Principe actif : Trabectédine
Trabectédine : pharmacodynamie (comment ça marche)
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique, code ATC : L01CX01.
Mécanisme d'action
La trabectédine se lie au petit sillon de l'ADN inclinant ainsi l'hélice vers le grand sillon. Cette fixation à l'ADN déclenche une cascade d'événements qui affectent plusieurs facteurs de transcription, des protéines fixant l'ADN et les voies de réparation de l'ADN, perturbant ainsi le cycle cellulaire. Il est établi que la trabectédine exerce des effets antiprolifératifs in vitro et in vivo vis-à-vis de diverses lignées cellulaires tumorales humaines et tumeurs expérimentales, notamment des tumeurs malignes telles que sarcome, cancer du sein, cancer du poumon non à petites cellules, cancer de l'ovaire et mélanome.
Efficacité clinique
Les données relatives à l'efficacité et à la tolérance de la trabectédine dans le sarcome des tissus mous sont issues d'un essai randomisé ayant inclus des patients souffrant de liposarcome ou de léiomyosarcome localement évolué ou métastasé et dont la maladie avait progressé ou rechuté après traitement par au moins des anthracyclines et de l'ifosfamide. Dans cet essai, la trabectédine a été administrée à raison de 1,5 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 24 heures toutes les trois semaines, ou à raison de 0,58 mg/m2 en perfusion intraveineuse hebdomadaire de 3 heures pendant 3 semaines d'un cycle de 4 semaines. L'analyse finale du délai de progression (TTP), analyse spécifiée par le protocole, a montré une réduction de 26,6 % du risque relatif de progression chez les patients traités par une perfusion intraveineuse de 24 heures toutes les trois semaines [Hazard Ratio (HR) = 0,734, IC 0,554-0,974]. Les valeurs médianes du délai de progression étaient de 3,7 mois (IC : 2,1-5,4 mois) dans le groupe traité par une perfusion intraveineuse de 24 heures toutes les trois semaines et de 2,3 mois (IC : 2,0-3,5 mois) dans l'autre groupe (p=0,0302). Aucune différence significative n'a été constatée du point de vue de la survie globale. Sous traitement par une perfusion de 24 heures toutes les 3 semaines, la médiane de la survie globale a été de 13,9 mois (IC : 12,5-18,6) et 60,2 % des patients étaient en vie au bout d'un an (IC : 52,0-68,5 %).
D'autres données relatives à l'efficacité proviennent de 3 essais de phase II menés sans traitement de référence, sur des populations similaires traitées selon le même schéma. Ces essais ont porté sur un effectif global de 100 patients souffrant de liposarcome et de léiomyosarcome et 83 patients souffrant d'autres types de sarcome.
L'efficacité de l'association Yondelis/DLP dans la récidive du cancer des ovaires s'appuie sur l'étude ET743-OVA-301, une étude de phase 3, randomisée, sur 672 patientes ayant reçu soit de la trabectédine (1,1 mg/m2) et de la DLP (30 mg/rm) toutes les 3 semaines soit de la DLP (50 mg/m2) toutes les 4 semaines. L'analyse primaire de la survie sans progression (SSP) a été réalisée sur 645 patientes dont la maladie était évaluable et qui avaient bénéficié d'une évaluation radiologique indépendante. Le groupe de traitement avec l'association a obtenu une diminution de 21 % du risque de progression de la maladie par rapport au groupe de traitement par DLP seule (HR = 0,79, IC : 0,65-0,96, p=0,0190). Les analyses secondaires de la SSP et le taux de réponse ont également montré un bénéfice dans le groupe de traitement associé. Les résultats des analyses principales de l'efficacité sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Analyses d'efficacité de l'étude ET743-OVA-301
Yondelis+DLP
DLP
Risque relatif
valeur de p
Survie sans progression
Évaluation radiologique indépendante,
maladie évaluable *
n = 328
n = 317
SSP médiane (IC 95 %) (mois)
7,3 (5,9-7,9)
5,8 (5,5-7,1)
0,79 (0,65-0,96)
0,0190 a
Taux de SSP à 12 mois (IC 95 %) ( %)
25,8 (19,7-32,3)
18,5 (12,9-24,9)
Évaluation oncologique indépendante
ensemble des patientes randomisées
n = 336
n = 335
SSP médiane (IC 95 %) (mois)
7,4 (6,4-9,2)
5,6 (4,2-6,8)
0,72 (0,60-0,88)
0,0008 a
Survie globale (analyse intérimaire - n = 419 événements, 38 % groupe censuré)
Ensemble des patientes randomisés
n = 337
n = 335
SG médiane (IC 95 %) (mois)
22,4 (19,4-25,1)
19,5 (17,4-22,1)
0,85 (0,70-1,03)
0,0920 a
Taux de réponse global
Évaluation radiologique indépendante,
Ensemble des patientes randomisées
n = 337
n = 335
TRG (Taux de réponse global) (IC 95 %) (%)
27,6 (22,9-32,7)
18,8 (14,8-23,4)
1,65 (1,14-2,37)
0,0080 b
* Analyse principale de l'efficacité
a Test du log-rank
b Test de Fisher
Sur la base d'une évaluation oncologique indépendante, les patientes ayant un intervalle sans traitement à base de platine (ISP) < 6 mois (35 % dans le groupe Yondelis+DLP et 37 % dans le groupe DLP), présentaient des SSP similaires, les deux groupes de traitement ayant une SSP médiane de 3,7 mois (HR = 0,89, IC : 0,67-1,20). Chez les patientes dont l'ISP était >= 6 mois (65 % dans le groupe Yondelis+ DLP et 63 % dans le groupe DLP), la SSP médiane était de 9,7 mois dans le groupe Yondelis+DLP par rapport à 7,2 mois dans le groupe DLP seule (HR = 0,66, IC : 0,52-0,85).
Lors de l'analyse intérimaire, l'effet de l'association Yondelis+DLP sur la survie globale a été plus marquée chez les patientes dont l'ISP était >= 6 mois (27,0 vs. 24,3 mois, HR = 0,82, IC : 0,63-1,06) que chez celles dont l'ISP était < 6 mois (14,2 vs. 12,4 mois, HR = 0,90, IC : 0,68-1,20).
Lors des analyses multivariées comportant l'ISP, l'effet du traitement a été statistiquement en faveur de l'association Yondelis+DLP [SSP, p = 0,0157 ; SG (survie globale), p = 0,0407].
Il n'y a aucune donnée disponible comparant Yondelis+DLP à un traitement à base de platine chez des patientes sensibles au platine.
Aucune différence statistiquement significative n'a été retrouvée entre les groupes de traitement lors des évaluations globales de qualité de vie.
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à ce médicament. Cela signifie qu'il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes de Yondelis dans le sarcome des tissus mous à cause de la rareté de cette maladie.
L'Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être fournie. Ce résumé des caractéristiques du produit sera remis à jour si nécessaire.
Trabectédine : ses indications
Yondelis est indiqué chez les patients atteints de sarcome des tissus mous évolué, après échec de traitements à base d'anthracyclines et d'ifosfamide, ou chez les patients ne pouvant pas recevoir ces médicaments. Les données d'efficacité ont principalement été obtenues chez des patients atteints de liposarcome et de léiomyosarcome.
Yondelis en association avec la doxorubicine liposomale pégylée (DLP) est indiqué chez les patientes atteintes de cancer des ovaires récidivant sensible au platine.
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