Principe actif : Clofarabine
Clofarabine : pharmacodynamie (comment ça marche)
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques
Code ATC : L01BB0680
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à ce médicament. Cela signifie qu'à cause de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes de cette spécialité pharmaceutique. L'Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être fournie, et si nécessaire ce RCP sera mis à jour.
Mécanisme d'action : La clofarabine est un antimétabolite nucléoside purique. Son activité antitumorale serait due à 3 mécanismes :
" Inhibition de l'ADN polymérase alpha entraînant la terminaison de l'élongation d'une chaîne
d'ADN et/ou la synthèse/réparation de l'ADN.
" Inhibition de la ribonucléotide réductase avec réduction de la concentration cellulaire en
désoxynucléotide triphosphate (dNTP).
" Rupture de l'intégrité de la membrane mitochondriale avec libération du cytochrome C et
d'autres facteurs pro-apoptotiques entraînant l'apoptose même chez des lymphocytes non en
division.
La clofarabine doit tout d'abord se répandre ou être transportée dans les cellules cibles où elle va être séquentiellement phosphorylée en mono- et diphosphate par des kinases intracellulaires pour finalement donner le conjugué actif : le clofarabine 5'-triphosphate. La clofarabine montre une forte affinité pour l'une des enzymes phosphorylantes d'activation, la désoxycytidine kinase, dépassant celle du substrat naturel, la désoxycytidine.
En outre, la clofarabine présente une résistance plus forte à la dégradation cellulaire par l'adénosine désaminase et une sensibilité moindre au clivage phosphorolytique comparé aux autres substances actives de sa classe. Par contre, l'affinité du clofarabine triphosphate pour l'ADN polymérase alpha et la ribonucléotide réductase est similaire, voire supérieure à celle de la désoxyadénosine triphosphate.
Effets pharmacodynamiques : Les études in vitro ont montré que la clofarabine inhibe la croissance cellulaire et qu'elle est cytotoxique envers un grand nombre de lignées cellulaires de tumeurs solides et de tumeurs hématologiques prolifératives. On a également observé son activité contre les lymphocytes et les macrophages en phase de quiescence. En outre, on a observé que la clofarabine retardait la croissance tumorale et, dans certains cas, entraînait la régression tumorale chez toute une gamme de xénogreffes tumorales murines et humaines implantées chez la souris.
Efficacité et sécurité cliniques :
Efficacité clinique : Afin de permettre une évaluation systématique des réponses observées chez les patients, un comité indépendant chargé de l'analyse des réponses en ouvert (Independent Response Review Panel - IRRP) a déterminé les taux de réponse suivants en se basant sur les définitions du Children's Oncology Group :
RC = Rémission complète
Patients répondant à chacun des critères suivants :
" Pas d'argument en faveur de blastes circulants ou d'affection extramédullaire
" Moelle osseuse M1 (<= 5% de blastes)
" Récupération des taux systémiques (plaquettes >= 100 x 109/l et nombre absolu des neutrophiles >= 1,0 x 109/l)
RCp = Rémission complète en l'absence de récupération totale des plaquettes
" Patients répondant à tous les critères de RC à l'exception d'une récupération de la numération plaquettaire à > 100 x 109/l
RP = Rémission partielle
Patients répondant à chacun des critères suivants :
" Disparition totale des blastes circulants
" Moelle osseuse M2 (>= 5 % et <= 25 % de blastes) et apparition de cellules progéniteurs normales
" Moelle M1 ne pouvant être classifiée RC ou RCp
Taux de Rémission Globale (RG)
" (Nombre de patients en RC + Nombre de patients en RCp) ÷ Nombre de patients éligibles ayant reçu de la clofarabine
La sécurité et l'efficacité de la clofarabine ont été évaluées au cours d'une étude non-comparative en ouvert de phase I à doses croissantes portant sur 25 patients pédiatriques atteints de leucémie en rechute ou réfractaire (17 LAL ; 8 LAM) ayant connu un échec au traitement standard ou chez qui aucun autre traitement n'existait. L'administration de doses a débuté à 11,25 avec une progression à 15, 30, 40, 52 et 70 mg/m²/jour par perfusion intraveineuse pendant 5 jours toutes les 2 à 6 semaines selon la toxicité et la réponse. 9 des 17 patients atteints de LAL ont été traités par clofarabine, à raison d'une dose de 52 mg/m2/jour. Sur les 17 patients atteints de LAL, 2 ont réussi à obtenir une rémission complète (12 % ; RC) et 2 une rémission partielle (12 % ; RP) à des doses variables. Les facteurs dose-limitants de cette étude étaient l'hyperbilirubinémie, des transaminases élevées et une éruption maculopapulaire apparus à une dose de 70 mg/m²/jour (2 patients LAL ; voir rubrique Surdosage).
Une étude multicentrique non-comparative de phase II en ouvert de la clofarabine a été menée afin de déterminer le taux de rémission globale (RG) chez des patients lourdement prétraités (<= 21 ans au moment du diagnostic initial) avec LAL en rechute ou réfractaire selon la classification FAB (French-American-British classification). La dose maximum tolérée identifiée au cours de l'étude de phase I décrite ci-dessus de 52 mg/m²/jour de clofarabine a été administrée par perfusion intraveineuse pendant 5 jours consécutifs toutes les 2 à 6 semaines. Le tableau ci-dessous résume les résultats d'efficacité clé de cette étude.
Les patients atteints de LAL ne devaient pas avoir été éligibles pour un traitement au potentiel curatif supérieur et devaient avoir vécu au moins deux récidives et/ou être réfractaire à deux traitements, c'est à dire qu'ils n'ont pas réussi à obtenir de rémission suite à au moins deux régimes thérapeutiques antérieurs. Avant d'être inclus dans cette étude, 58 des 61 patients (95 %) ont reçu entre 2 et 4 traitements d'induction différents et 18/61 (30 %) de ces patients ont reçu au moins 1 greffe antérieure de cellules souches hématopoïétiques. L'âge médian des patients traités (37 de sexe masculin, 24 de sexe féminin) était de 12 ans.
L'administration de la clofarabine a entraîné une réduction spectaculaire et rapide des cellules leucémiques périphériques chez 31 des 33 patients (94 %) dont le nombre absolu de blastes était mesurable à la baseline. Les 12 patients ayant obtenu une rémission globale (RC + RCp) montraient un temps de survie médian de 66,6 semaines à la date de recueil des données. Des réponses ont été observées chez les différents immunophénotypes de LAL, notamment ceux du type pré-B et T. Bien que le taux de transplantation ne constituait pas un critère d'évaluation pour cette étude, 10/61 patients (16 %) ont pu subir une greffe de cellules souches hématopoïétiques après le traitement par clofarabine (3 ayant obtenu une RC, 2 après une RCp, 3 après une RP, 1 patient considéré comme en échec du traitement par le comité indépendant d'analyse des réponses et 1 considéré comme impossible à évaluer par ce même comité). Les durées de réponse ne sont pas comparables car certains patients ont reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Résultats d'efficacité issus de l'étude pivot portant sur des patients (<= 21 ans au moment du diagnostic initial) atteints de LAL en rechute ou réfractaire après au moins deux régimes
thérapeutiques antérieurs
Catégorie de Réponse
ITT* patients
(n = 61)
Durée médiane de la
rémission
(semaines)
(IC à 95 %)
Temps de progression
médian (semaines)**
(IC à 95 %)
Survie globale
médiane (semaines)
(IC à 95 %)
Rémission globale (RC + RCp)
12
(20 %)
32,0
(9,7 à 47,9)
38,2
(15,4 à 56,1)
69,5
(58,6 à -)
RC
7
(12 %)
47,9
(6,1 à -)
56,1
(13,7 à -)
72,4
(66,6 à -)
RCp
5
(8 %)
28,6
(4,6 à 38,3)
37,0
(9,1 à 42)
53,7
(9,1 à -)
RP
6
(10 %)
11,0
(5,0 à -)
14,4
(7,0 à -)
33,0
(18,1 à -)
RC + RCp + RP
18
(30 %)
21,5
(7,6 à 47,9)
28,7
(13,7 à 56,1)
66,6
(42,0 à -)
Échec au traitement
33
(54 %)
N/A
4,0
(3,4 à 5,1)
7,6
(6,7 à 12,6)
Impossibles à évaluer
10
(16 %)
N/A
Totalité des patients
61
(100 %)
N/A
5,4
(4,0 à 6,1)
12,9
(7,9 à 18,1)
*ITT = en intention de traiter.
** Les patients en vie et en rémission au moment du dernier suivi ont été censurés dans l'analyse à ce même moment.
Durée de rémission in dividuelle et données de su rvie des patients ayant obtenu une RC ou RCp
Meilleure réponse
Temps écoulé jusqu'à
rémission globale
(semaines)
Durée de rémission (semaines)
Survie globale (semaines)
Patients n'ayant pas subi de transplantation
RC
5,7
4,3
66,6
RC
14,3
6,1
58,6
RC
8,3
47,9
66,6
RCp
4,6
4,6
9,1
RC
3,3
58,6
72,4
RCp
3,7
11,7
53,7
Patients ayant subi une transplantation alors qu'ils étaient en rémission continue*
RCp
8,4
11,6+
145,1+
RC
4,1
9,0+
111,9+
RCp
3,7
5,6+
42,0
RC
7,6
3,7+
96,3+
Patients ayant subi une transplantation après un traitement alternatif ou une rechute*
RCp
4,0
35,4
113,3+**
RC
4,0
9,7
89,4***
* Durée de rémission censurée au moment de la transplantation
** Patient ayant subi une transplantation suite à un traitement alternatif
*** Patient ayant subi une transplantation suite à une rechute
Clofarabine : ses indications
Traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez des patients pédiatriques en rechute ou réfractaires après au moins deux lignes de traitement et pour lesquels aucune alternative thérapeutique ne permet d'envisager une réponse durable. La sécurité et l'efficacité ont été évaluées au cours d'études incluant des patients de <= 21 ans au moment du diagnostic initial (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
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