Principe actif : Doripénème
Doripénème : pharmacodynamie (comment ça marche)
Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, Carbapénèmes, code ATC : J01DH04.
Mécanisme d'action
Le doripénème est un agent antibactérien de synthèse de la classe des carbapénèmes.
Le doripénème exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi bactérienne. Le doripénème inactive plusieurs protéines liant les pénicillines (PLP), ce qui entraîne une inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire aboutissant à la mort de la cellule.
In vitro, le doripénème a montré sa faible capacité à inhiber ou à être inhibé par d'autres agents antibactériens. Une activité additive ou une faible synergie a été démontrée avec l'amikacine et la lévofloxacine pour Pseudomonas aeruginosa, et avec la daptomycine, le linézolide, la lévofloxacine et la vancomycine pour les bactéries à Gram positif.
Relation entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie
Les études pré-cliniques de pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) ont montré que, comme pour les autres agents antimicrobiens de la famille des bêta-lactamines, le temps durant lequel la concentration plasmatique de doripénème dépasse la concentration minimale inhibitrice (%T>CMI) de la bactérie est le paramètre le mieux corrélé à l'efficacité. Les simulations de Monte Carlo à partir des résultats des antibiogrammes obtenus dans les essais de Phase III et des données pharmacocinétiques de population, ont indiqué que l'objectif d'obtention d'un %T>CMI d'au moins 35 % était atteint chez plus de 90 % des patients présentant une pneumonie nosocomiale, une infection compliquée des voies urinaires ou une infection intra-abdominale compliquée, quelle que soit la qualité de la fonction rénale.
Une durée de la perfusion en 4 heures optimise le %T>CMI pour une dose donnée, et c'est sur cette base que repose la recommandation d'administration de Doribax en perfusion de 4 heures chez les patients atteints d'une pneumonie nosocomiale, y compris les pneumonies acquises sous ventilation assistée. Chez les patients les plus sévèrement atteints ou présentant une altération de la réponse immune, une perfusion de 4 heures est mieux appropriée lorsque la CMI du doripénème pour les agents pathogènes en cause est vérifiée ou suspectée supérieure à 0,5 mg/L. L'objectif à atteindre est l'obtention de 50% du T>CMI chez au moins 95 % des patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les simulations de Monte Carlo sont en faveur de l'administration d'une dose de 500 mg perfusée en 4 heures toutes les 8 heures chez les sujets ayant une fonction rénale normale et infectés par des agents pathogènes présentant des CMI au doripénème <= 4 mg/l.
Mécanismes de résistance
Les mécanismes de résistance bactérienne au doripénème comprennent un mécanisme d' inactivation de la substance active par des enzymes hydrolysant les carbapénèmes, la mutation ou l'acquisition d'une PLP, la diminution de la perméabilité de la membrane externe et les mécanismes d'efflux actif. Le doripénème n'est pas hydrolysé par la plupart des bêta-lactamases, y compris par les pénicillinases et les céphalosporinases produites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, à l'exception des rares bêta-lactamases capables d'hydrolyser les carbapénèmes. Les espèces résistantes aux autres carbapénèmes expriment généralement une co-résistance au doripénème. Les staphylocoques résistants à la méticilline doivent toujours être considérés comme résistants au doripénème. Comme d'autres agents antimicrobiens, y compris les carbapénèmes, le doripénème peut sélectionner des souches bactériennes résistantes.
Concentrations critiques
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes :
Non liée à l'espèce
Staphylocoques
S <= 1 mg/l et R > 4 mg/l
déduite de la sensibilité à la méticilline
Enterobacteriaceae
S <= 1 mg/l et R > 4 mg/l
Acinetobacter spp.
S <= 1 mg/l et R > 4 mg/l
Pseudomonas spp.
S <= 1 mg/l et R > 4 mg/l
Streptococcus spp. autres que S. pneumoniae
S <= 1 mg/l et R > 1 mg/l
S. pneumoniae
S <= 1 mg/l et R > 1 mg/l
Entérocoques
« cible non appropriée »
Haemophilus spp.
S <= 1 mg/l et R > 1 mg/l
N. gonorrhoeae
DI (données insuffisantes)
Anaérobies
S <= 1 mg/l et R > 1 mg/l
Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces; il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
Des foyers d'infections localisées dues à des micro-organismes résistants aux carbapénèmes ont été rapportés dans l'Union Européenne. Les données fournies ci-dessous donnent une indication sur la sensibilité probable des micro-organismes au doripénème.
Espèces habituellement sensibles
Aérobies à Gram positif
Enterococcus faecalis*$
Staphylococcus aureus (seulement souches sensibles à la méticilline)*^
Staphylococcus spp. (seulement souches sensibles à la méticilline) ^
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus spp.
Aérobies à Gram négatif
Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae*
Haemophilus influenzae*
Escherichia coli*
Klebsiella pneumoniae*
Klebsiella oxytoca
Morganella morganii
Proteus mirabilis*
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Providencia stuartii
Salmonella spp.
Serratia marcescens
Shigella spp.
Anaérobies
Bacteroides fragilis*
Bacteroides caccae*
Bacteroides ovatus
Bacteroides uniformis*
Bacteroides thetaiotaomicron*
Bacteroides vulgatus*
Bilophila wadsworthia
Peptostreptococcus magnus
Peptostreptococcus micros*
Porphyromonas spp.
Prevotella spp.
Sutterella wadsworthenis
Espèces inconstamment sensibles
(Résistance acquise >= 10%)
Acinetobacter baumannii*
Acinetobacter spp.
Burkholderia cepacia$+
Pseudomonas aeruginosa*
Espèces naturellement résistantes
Aérobies à Gram positif
Enterococcus faecium
Aérobies à Gram négatif
Stenotrophomonas maltophila
Legionella spp.
*espèces pour lesquelles une activité a été démontrée dans les essais cliniques
$espèces naturellement intermédiaires
+espèces avec une prévalence de la résistance bactérienne acquise > 50% dans un ou plusieurs Etats-Membres
^ tous les staphylocoques résistants à la méticilline doivent être considérés comme résistants au doripénème
Doripénème : ses indications
Doribax est indiqué chez l'adulte pour le traitement des infections suivantes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques) :
• Pneumonies nosocomiales (incluant les pneumonies acquises sous ventilation mécanique)
• Infections intra-abdominales compliquées
• Infections des voies urinaires compliquées
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
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