Principe actif : Plérixafor
Plérixafor : pharmacodynamie (comment ça marche)
Classe pharmacothérapeutique : Autres immunostimulants ; code ATC : L03AX16
Mécanisme d'action
Le plérixafor, dérivé du bicyclame, est un antagoniste réversible et sélectif du récepteur de chimiokine CXCR4. Il bloque la liaison de son ligand analogue, le facteur dérivé des cellules stromales-1alpha (SDF-1alpha), également connu sous le nom de CXCL12. La leucocytose résultant de l'administration du plérixafor et l'élévation du nombre de cellules souches hématopoïétiques circulantes semblent résulter d'une rupture de la liaison entre CXCR4 et son ligand analogue, se traduisant par la présence de cellules à la fois matures et pluripotentes dans la circulation systémique. Les cellules CD34+ mobilisées par le plérixafor sont fonctionnelles et permettent la reconstitution hématopoiétique et sont caractérisées par leur capacité d'autorenouvellement à long terme.
Efficacité clinique
Lors des deux essais de phase III contrôlés et randomisés, chez les patients présentant un lymphome non hodgkinien ou un myélome multiple, la dose de Mozobil ou de placebo était de 0,24 mg/kg administrée chaque soir précédant la cytaphérèse. Les patients ont reçu une dose matinale quotidienne de G-CSF de 10 µg/kg pendant 4 jours avant l'administration de leur première dose de plérixafor ou de placebo, ainsi que chaque matin avant la cytaphérèse. Les nombres optimum (5 ou 6 x 106 cellules/kg) et minimum (2 x 106 cellules/kg) de cellules CD34+/kg recueillis en un nombre donné de jours, ainsi que les critères composites principaux d'évaluation incluant la prise de greffe réussie sont présentés dans les Tableaux 2 et 4 ; la proportion de patients atteignant le nombre optimum de cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse est présenté dans les Tableaux 3 et 5.
Tableau 2. Résultats d'efficacité de l'étude AMD3100-3101 - Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien
Critère d'évaluation de l'efficacitéb
Mozobil et G-CSF (n = 150)
Placebo et G-CSF (n = 148)
valeur pa
Patients atteignant >= 5 x 106 cellules/kg en <= 4 jours de cytaphérèse avec la prise de greffe réussie
86 (57,3 %)
28 (18,9 %)
< 0,001
Patients atteignant >= 2 x 106 cellules/kg en <= 4 jours de cytaphérèse avec prise de greffe réussie
126 (84,0 %)
64 (43,2 %)
< 0,001
a valeur p calculée par le test Chi² de Pearson.
b D'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu >= 5 x 106cellules/kg en <= 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 89 ; 59,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 29 ; 19,6 %), p < 0,001 ; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu >= 2 x 106 cellules/kg en <= 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 130 ; 86,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 70 ; 47,3 %), p < 0,001.
Tableau 3. Etude AMD3100-3101 - Proportion de patients atteints de lymphome non hodgkinien ayant obtenu >= 5 x 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse
Jours
Proportion de patients a dans le groupe Mozobil et G-CSF
(n = 147b)
Proportion de patients a dans le groupe placebo et G-CSF
(n = 142b)
1
27,9 %
4,2 %
2
49,1 %
14,2 %
3
57,7 %
21,6 %
4
65,6 %
24,2 %
a Pourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier
b n inclut tous les patients ayant eu au moins une cytaphérèse
Tableau 4. Résultats d'efficacité de l'étude AMD3100-3102 - Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de myélome multiple
Critère d'évaluation de l'efficacitéb
Mozobil et G-CSF
(n = 148)
Placebo et G-CSF (n = 154)
valeur pa
Patients atteignant >= 6 x 106 cellules/kg en <= 2 jours de cytaphérèse avec prise de greffe réussie
104 (70,3 %)
53 (34,4 %)
< 0,001
a valeur p calculée par le test statistique de Cochran-Mantel-Haenszel ajustée sur le nombre initial de plaquettes
b D'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu >= 6 x 106 cellules/kg en <= 2 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 106 ; 71,6 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 53 ; 34,4 %), p <= 0,001 ; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu >= 6 x 106 cellules/kg en < 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 112 ; 75,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 79 ; 51,3 %), p < 0,001 ; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu >= 2 x 106 cellules/kg en <= 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 141 ; 95,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 136 ; 88,3 %), p = 0,031.
Tableau 5. Etude AMD3100-3102 - Proportion de patients atteints de myélome multiple ayant obtenu > 6 x 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse
Jours
Proportion de patients a dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 144b)
Proportion de patients a dans le groupe placebo et G-CSF (n = 150b)
1
54,2 %
17,3 %
2
77,9 %
35,3 %
3
86,8 %
48,9 %
4
86,8 %
55,9 %
a Pourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier
b n inclut tous les patients ayant eu au moins une cytaphérèse
Protocole de rattrapage
Lors de l'essai AMD3100-3101, 62 patients (10 dans le groupe Mozobil + G-CSF et 52 dans le groupe de Placebo + G-CSF) qui n'étaient pas en mesure de mobiliser un nombre suffisant de cellules CD34+ et qui, par conséquent, ne pouvaient pas être transplantés, ont participé à un protocole de rattrapage en ouvert utilisant Mozobil et G-CSF. Parmi ces patients, 55 % (34 sur 62) ont mobilisé >= 2 x 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès. Lors de l'essai AMD3100-3102, 7 patients (tous appartenant au groupe Placebo + G-CSF) ont participé au protocole de rattrapage. 100 % des patients, (7 sur 7) ont mobilisé >= 2 x 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès.
La quantité de cellules souches hématopoïétiques transplantée a été déterminée par l'investigateur et la totalité des cellules souches hématopoïétiques collectées n'était pas nécessairement transplantée. Lors des essais de phase III, le délai médian de récupération des neutrophiles (10 à 11 jours), le délai médian de récupération des plaquettes (18 à 20 jours) et le maintien de la prise de greffe jusqu'à 12 mois après la transplantation étaient identiques dans les deux groupes Mozobil et placebo.
Les données sur la mobilisation et la prise de greffe issues des études de phase II (plérixafor à la dose de 0,24 mg/kg administré le soir ou le matin précédant la cytaphérèse) chez les patients présentant un lymphome non hodgkinien, une maladie de Hodgkin ou un myélome multiple étaient identiques à celles des études de phase III.
Lors des essais contrôlés par placebo, l'augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique (cellules/µl) a été évaluée dans les 24 heures entre le jour précédant la première cytaphérèse et la première cytaphérèse. (Tableau 6). Pendant cette période de 24 heures, la première dose de plérixafor 0,24 mg/kg ou de placebo a été administrée 10 à 11 heures avant l'aphérèse.
Tableau 6. Augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique suite à l'administration de Mozobil
Etude
Mozobil et G-CSF
Placebo et G-CSF
Médiane
Moyenne (DS)
Médiane
Moyenne (DS)
AMD3100-3101
5,0
6,1 (5,4)
1,4
1,9 (1,5)
AMD3100-3102
4,8
6,4 (6,8)
1,7
2,4 (7,3)
Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains, le pic de mobilisation des cellules CD34+ a été observé entre 6 et 9 heures après administration du plérixafor en monothérapie. Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains recevant plérixafor et G-CSF selon le même schéma d'administration que celui utilisé lors des études menées chez des patients, l'augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique s'est maintenue entre 4 et 18 heures après l'administration du plérixafor, le pic étant atteint entre 10 et 14 heures.
Plérixafor : ses indications
Mozobil est indiqué en association avec le G-CSF pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique avant leur collecte en vue d'une autogreffe chez les patients atteints de lymphome ou de myélome multiple dont les cellules se mobilisent mal (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
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