Principe actif : Palonosétron
Palonosétron : pharmacodynamie (comment ça marche)
Classe pharmacothérapeutique : Antiémétiques et antinauséeux, antagonistes de la sérotonine (5HT3), bcode ATC : A04AA05
Le palonosétron est un antagoniste sélectif à haute affinité des récepteurs 5HT3 de la sérotonine. Lors de deux études randomisées en double aveugle menées chez 1 132 patients recevant une chimiothérapie modérément émétisante, incluant cisplatine à <= 50 mg/m2, carboplatine, cyclophosphamide à <= 1 500 mg/m2 et doxorubicine à > 25 mg/m2, le palonosétron (250 microgrammes et 750 microgrammes) a été comparé à ondansétron 32 mg (demi-vie de 4 heures) ou dolasétron 100 mg (demi-vie de 7,3 heures) administré par voie intraveineuse le premier jour, sans dexaméthasone. Lors d'une étude randomisée en double aveugle conduite sur 667 patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante incluant cisplatine à >= 60 mg/m2, cyclophosphamide à > 1 500 mg/m2 et dacarbazine, le palonosétron 250 microgrammes et 750 microgrammes a été comparé à ondansétron 32 mg administré par voie intraveineuse le premier jour. Un traitement prophylactique par la dexaméthasone a été administré avant la chimiothérapie chez 67 % des patients.
Les études pivots n'ont pas été conçues pour évaluer l'efficacité du palonosétron pour les nausées et les vomissements à apparition retardée. L'action antiémétique a été observée pendant 0-24 heures, 24-120 heures et 0-120 heures. Les résultats des études sur la chimiothérapie modérément émétisante et de l'étude sur la chimiothérapie hautement émétisante sont récapitulés dans les tableaux ci-dessous.
Dans les deux contextes, traitements modérément et hautement émétisante, le palonosétron n'a pas été inférieur aux comparateurs dans la phase aiguë des vomissements.
Bien que l'efficacité comparative du palonosétron lors de cycles multiples n'ait pas été démontrée dans des études cliniques contrôlées, 875 patients inclus dans les trois essais de phase III ont continué de recevoir du palonosétron, à la dose de 750 microgrammes, dans le cadre d'un essai en ouvert visant à suivre la tolérance du produit, au maximum lors des 9 cycles supplémentaires de chimiothérapies. Le palonosétron a été bien toléré pendant tous les cycles.
Tableau 1 : Pourcentage de patientsa répondeurs par groupe de traitement et par phase (dans les études de chimiothérapie modérément émétisante versus ondansétron)
Aloxi
250 microgrammes
(n = 189)
Ondansétron
32 milligrammes
(n = 185)
Delta
%
%
%
Réponse complète (absence de vomissements et pas de médicament de secours)
IC à 97,5 %b
0 - 24 heures
81,0
68,6
12,4
[1,8 %, 22,8 %]
24 - 120 heures
74,0
55,1
19,0
[7,5 %, 30,3 %]
0 - 120 heures
69,3
50,3
19,0
[7,4 %, 30,7 %]
Contrôle complet (réponse complète et seulement quelques nausées modérées)
Valeur pc
0 - 24 heures
76,2
65,4
10,8
NS
24 - 120 heures
66,7
50,3
16,4
0,001
0 - 120 heures
63,0
44,9
18,1
0,001
Absence de nausées (échelle de Likert)
valeur pc
0 - 24 heures
60,3
56,8
3,5
NS
24 - 120 heures
51,9
39,5
12,4
NS
0 - 120 heures
45,0
36,2
8,8
NS
a Cohorte Intention de traiter.
b L'étude visait à démontrer la non-infériorité. Une limite inférieure supérieure à -15 % démontre la
non-infériorité entre Aloxi et le comparateur.
c Test du chi-deux. Niveau de significativité à alpha=0,05.
Tableau 2 : Pourcentage de patients a répondeurs par groupe de traitement et par phase (dans l'étude de chimiothérapie modérément émétisante versus dolasétron)
Aloxi
250 microgrammes
(n = 185)
Dolasétron
100 milligrammes
(n = 191)
Delta
%
%
%
Réponse complète (absence de vomissements et pas de médicament de secours)
IC à 97,5 %b
0 - 24 heures
63,0
52,9
10,1
[-1,7 %, 21,9 %]
24 - 120 heures
54,0
38,7
15,3
[3,4 %, 27,1 %]
0 - 120 heures
46,0
34,0
12,0
[0,3 %, 23,7 %]
Contrôle complet (réponse complète et seulement quelques nausées modérées)
Valeur pc
0 - 24 heures
57,1
47,6
9,5
NS
24 - 120 heures
48,1
36,1
12,0
0,018
0 - 120 heures
41,8
30,9
10,9
0,027
Absence de nausées (échelle de Likert)
valeur pc
0 - 24 heures
48,7
41,4
7,3
NS
24 - 120 heures
41,8
26,2
15,6
0,001
0 - 120 heures
33,9
22,5
11,4
0,014
a Cohorte Intention de traiter.
b Les études visaient à démontrer la non-infériorité. Une limite inférieure supérieure à -15 % démontre la non-infériorité entre Aloxi et le comparateur.
c Test du chi-deux. Niveau de significativité à alpha = 0,05.
Tableau 3 : Pourcentage de patients a répondeurs par groupe de traitement et par phase (dans l'étude de chimiothérapie fortement émétisante versus ondansétron)
Aloxi
250 microgrammes
(n = 223)
Ondansétron
32 milligrammes
(n = 221)
Delta
%
%
%
Réponse complète (absence de vomissements et pas de médicament de secours)
IC à 97,5 %b
0 - 24 heures
59,2
57,0
2,2
[-8,8 %, 13,1 %]
24 - 120 heures
45,3
38,9
6,4
[-4,6 %, 17,3 %]
0 - 120 heures
40,8
33,0
7,8
[-2,9 %, 18,5 %]
Contrôle complet (réponse complète et seulement quelques nausées modérées)
Valeur pc
0 - 24 heures
56,5
51,6
4,9
NS
24 - 120 heures
40,8
35,3
5,5
NS
0 - 120 heures
37,7
29,0
8,7
NS
Absence de nausées (échelle de Likert)
valeur pc
0 - 24 heures
53,8
49,3
4,5
NS
24 - 120 heures
35,4
32,1
3,3
NS
0 - 120 heures
33,6
32,1
1,5
NS
a Cohorte Intention de traiter.
b Les études visaient à démontrer la non-infériorité. Une limite inférieure supérieure à -15 % démontre la non-infériorité entre Aloxi et le comparateur.
c Test du chi-deux. Niveau de significativité à alpha = 0,05.
L'effet du palonosétron sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque et les paramètres ECG, incluant l'intervalle QTc, a été comparable à celui de l'ondansétron et du dolasétron au cours des études cliniques des NVIC. Lors des études précliniques, le palonosétron peut inhiber les canaux ioniques impliqués dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires et prolonger la durée du potentiel d'action. L'effet du palonosétron sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle versus placebo et comparateur actif (moxifloxacine) sur des groupes parallèles composés d'hommes et de femmes adultes. L'objectif était d'évaluer les effets du palonosétron sur les paramètres ECG lorsqu'il est administré par voie IV en doses uniques de 0,25 mg, 0,75 mg ou 2,25 mg chez 221 volontaires sains. L'étude a démontré l'absence d'effet du palonosétron à des doses allant jusqu'à 2,25 mg sur la durée de l'intervalle QT/QTc et sur tous les autres intervalles ECG. Aucune modification cliniquement significative de la fréquence cardiaque, de la conduction auriculo-ventriculaire (AV) et de la repolarisation cardiaque n'a été observée.
Population pédiatrique
Prévention des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC)
La sécurité et l'efficacité du palonosétron administré par voie IV en doses uniques de 3 µg/kg et 10 µg/kg ont été évaluées lors d'une étude clinique menée chez 72 patients des tranches d'âge suivantes, > 28 jours à 23 mois (12 patients), 2 à 11 ans (31 patients) et 12 à 17 ans (29 patients), recevant une chimiothérapie modérément ou fortement émétisante. Aucun problème de tolérance n'a été observé, quelle que soit la dose. Le critère principal d'efficacité était le pourcentage de patients présentant une réponse complète (définie par l'absence de vomissements et l'absence de recours à un médicament de secours) au cours des premières 24 heures suivant le début de l'administration de la chimiothérapie. L'efficacité a été respectivement de 54,1 % et 37,1 % avec le palonosétron 10 µg/kg et 3 µg/kg. Les données pharmacocinétiques sont présentées à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques.
Prévention des nausées et vomissements postopératoires (NVPO)
La sécurité et l'efficacité du palonosétron administré par voie IV en doses uniques de 1 µg/kg et 3 µg/kg ont été évaluées lors d'une étude clinique menée chez 150 patients des tranches d'âge suivantes, > 28 jours à 23 mois (7 patients), 2 à 11 ans (96 patients) et 12 à 16 ans (47 patients), devant subir une intervention chirurgicale programmée. Aucun problème de tolérance n'a été observé dans les groupes de traitement. Les pourcentages de patients exempts de vomissements pendant la période postopératoire de 0 à 72 heures ont été similaires avec le palonosétron 1 µg/kg ou 3 µg/kg (88 % versus 84 %).
Se reporter à la rubrique Posologie et mode d'administration pour des informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique.
Palonosétron : ses indications
Aloxi est indiqué chez l'adulte dans
• la prévention des nausées et vomissements aigus associés aux chimiothérapies anti-cancéreuses hautement émétisantes,
• la prévention des nausées et vomissements associés aux chimiothérapies anti-cancéreuses modérément émétisantes.
i