Classe pharmacothérapeutique: Autre médicament du système nerveux code ATC N07XX08 Tafamidis est un nouveau stabilisateur spécifique de la transthyrétine. La polyneuropathie amyloïde à TTR est une neuropathie dégénérative axonale à multiples facettes caractérisée par des dysfonctionnements du système nerveux sensitif, moteur et autonome. La dissociation du tétramère de transthyrétine (TTR) en monomères est l'étape limitante dans la pathogénie de la polyneuropathie amyloïde à TTR aussi connue comme polyneuropathie amyloïde familiale à TTR (TTR-FAP). Les monomères subissent une dénaturation partielle entraînant la production d'intermédiaires monomériques amyloïdogéniques. Ces intermédiaires s'assemblent de façon anormale en oligomères solubles, profilaments, filaments et fibrilles amyloïdes. Le tafamidis se lie de façon non spécifique aux deux sites de fixation de la thyroxine présents sur la forme native tétramérique de la TTR, empêchant sa dissociation en monomères. Le rationnel de l'utilisation de tafamidis pour ralentir la progression de la maladie, repose sur l'inhibition de la dissociation des tétramères de TTR. Efficacité clinique L'étude pivot de Vyndaqel était une étude d'une durée de 18 mois, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo évaluant la tolérance et l'efficacité d'une prise quotidienne unique de 20 mg de tafamidis chez 128 patients ayant une polyneuropathie amyloïde à TTR au stade 1 de la maladie (ne nécessitant pas d'assistance pour marcher), avec mutation V30M de la TTR. Les critères principaux d'évaluation étaient le score de déficience neuropathique des membres inférieurs (NIS-LL), et la qualité de vie évaluée par le test de Norfolk Qualité de vie - Neuropathie diabétique (QOL-DN).. Les autres critères d'évaluation comprenaient des scores composites évaluant la fonction des grosses fibres nerveuses (conduction nerveuse, seuil vibratoire et variation de la fréquence cardiaque lors de la respiration profonde) et des petites fibres nerveuses (sensibilité thermoalgique et variation de la fréquence cardiaque lors de la respiration profonde) et l'état nutritionnel grâce à l'indice de masse corporelle corrigé (IMCm - IMC multiplié par l'albumine sérique en g/l). Quatre-vingt-six des 91 patients ayant terminé la période de traitement de 18 mois ont ensuite été inclus dans une étude d'extension en ouvert au cours de laquelle ils ont tous reçu une fois par jour 20 mg de tafamidis pendant 12 mois supplémentaires. Après 18 mois de traitement, le nombre de patients répondeurs au score NIS-LL (variation du score de moins de 2 points) a été plus élevé dans le groupe Vyndaqel que dans le groupe placebo. Les résultats des analyses prédéfinies sur les principaux critères d'évaluation sont indiqués dans le tableau ci-dessous : Vyndaqel versus Placebo: NIS-LL et TQOL à 18 Mois (Etude Fx-005) Placebo Vyndaqel Analyse de la population ITT prédéfinie N=61 N=64 Répondeurs au score NIS-LL (% Patients) Différence (Vyndaqel moins Placebo) IC 95% de la différence (valeur p) 29.5% 45.3% 15.8% -0.9%, 32.5% (0.068) Modification du score TQOL par rapport à l'inclusion Moyennes (ES) Difference des moyennes (ES) IC 95%de la différence (valeur p ) 7.2 (2.36) 2.0 (2.31) -5.2 (3.31) -11.8, 1.3 (0.116) Analyse prédéfinie de l'efficacité : population évaluable N=42 N=45 Répondeurs au score NIS-LL (% Patients) Différence (Vyndaqel moins Placebo) IC 95% de la différence (valeur p) 38.1% 60.0% 21.9% 1.4%, 42.4% (0.041) Modification du score TQOL par rapport à l'inclusion Moyennes (ES) Difference des moyennes (ES) IC 95%de la différence (valeur p ) 8.9 (3.08) 0.1 (2.98) -8.8 (4.32) -17.4, -0.2 (0.045) Pour l'analyse prédéfinie ITT des répondeurs NIS-LL, les patients ayant arrêté l'étude avant la fin de la période de 18-mois du fait d'une transplantation hépatique ont été considérés comme non -répondeurs. L'analyse prédéfinie d'efficacité sur la population évaluable a utilisé les données des patients ayant terminé les 18 mois en conformité avec le protocole. Les critères d'évaluation secondaires ont démontré que le traitement par Vyndaqel entraînait une détérioration moins importante de la fonction neurologique et une amélioration du statut nutritionnel (IMCm) comparativement au placebo tel que présenté dans le tableau ci après : Variation des Critères d'Evaluation Secondaires de l'inclusion à 18 mois Moyenne (Erreurs Standards ) (Cas Observés) (Etude Fx-005) Placebo Vyndaqel Valeur p- Changement en % Vyndaqel par rapport au Placebo Variation du score NIS-LL par rapport à l'inclusion Moyenne (SE) 5.8 (0.96) 2.8 (0.95) 0.027 -51% Variation des Grosses Fibres par rapport à l'inclusion moyenne (SE) 3.2 (0.63) 1.5 (0.62) 0.066 -53% Variation des Petites Fibres par rapport à l'inclusion Moyenne (SE) 1.6 (0.32) 0.3 (0.31) 0.005 -81% Variation de l'IMCm par rapport à l'inclusion Moyenne (SE) -33.8 (11.8) 39.3 (11.5) <0.001 NA IMCm (indice de masse corporelle modifié) est le produit de l'Indice de Masse Corporelle ( IMC ) multiplié par l'albumine sérique NA=Non applicable Dans l'étude d'extension en ouvert, le pourcentage de changement du score NIS-LL pendant les 12 mois de traitement était similaire à celui observé chez les patients randomisés et traités par tafamidis pendant la période précédente de 18 mois en double aveugle. Bien que les données soient limitées (une étude ouverte chez 21 patients), si l'on prend en compte le mécanisme d'action du tafamidis et les résultats sur la stabilisation de la TTR , il est attendu que Vyndaqel apporte un bénéfice chez les patients présentant une polyneuropathie amyloïde à TTR de stade 1 due à une mutation autre que V30M, Les effets du tafamidis sur l'évolution de l'atteinte cardiaque n'ont pas encore été parfaitement caractérisés. L'Agence Européenne du Médicament (EMA) a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études avec Vyndaqel dans toutes les sous-classes de population pédiatrique atteinte de polyneuropathie amyloïde familiale héréditaire. (voir rubrique Posologie et mode d'administration l'information sur l'utilisation pédiatrique). Ce médicament a été autorisé sous « conditions exceptionnelles ». Cela signifie que suite à la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir une information complète sur ce médicament. Chaque année l'Agence Européenne évaluera toute nouvelle information disponible et le RCP de ce produit sera mis à jour si nécessaire.

Tafamidis meglumine est indiqué dans le traitement de l'amylose à transthyrétine (TTR) chez les patients adultes présentant une polyneuropathie symptomatique de stade 1 pour ralentir la progression de la neuropathie.