ENTRESTO 15 mg/16 mg, granulés en gélule à ouvrir, gélules boîte de 60

Insuffisance cardiaque pédiatrique

Entresto est indiqué chez les enfants et adolescents âgés d'un an ou plus dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec dysfonction systolique ventriculaire gauche (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie

Observations générales

Entresto
ne doit pas être administré de façon concomitante avec un inhibiteur de
l'enzyme de conversion (IEC) ou un antagoniste du récepteur de
l'angiotensine II (ARAII). Compte tenu du risque potentiel d'angiœdème
lors de l'administration concomitante d'un IEC, il doit être initié au
moins36 heures après l'arrêt du traitement par IEC (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le
valsartan contenu dans Entresto a une bioéquivalence supérieure à celle
du valsartan contenu dans d'autres formulations de comprimés
commercialisés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

En cas d'oubli d'une dose d'Entresto, le patient doit prendre la dose suivante à l'heure habituelle.

Insuffisance cardiaque pédiatrique

Le
tableau 1 présente la dose recommandée pour les patients pédiatriques.
La dose recommandée doit être prise oralement deux fois par jour. La
dose d'Entresto doit être augmentée toutes les 2 à4 semaines jusqu'à la dose cible, en fonction de la tolérance du patient.

La
dose la plus faible recommandée est de 6 mg/6 mg. Les doses peuvent
être arrondies à la combinaison la plus proche de gélule entière de 6
mg/6 mg ou de 15 mg/16 mg. Lorsqu'on arrondit la dose vers le haut ou
vers le bas pendant la phase d'augmentation de la dose, il convient de
veiller à garantir une augmentation progressive jusqu'à la dose cible.

Pour les patients pesant plus de 40 kg, les comprimés pelliculés d'Entresto peuvent être utilisés.

Tableau 1 Recommandations de titration de dose

Chez les patients
actuellement non traités par un IEC ou un ARA II ou prenant des faibles
doses de ces derniers, la moitié de la dose initiale est recommandée.
Pour les enfants de 40 kg à moins de 50 kg, une dose initiale de 0,8
mg/kg deux fois par jour (sous forme de granulés) est recommandée.
Après initiation, la dose doit être augmentée jusqu'au palier suivant
en suivant les recommandations de titration de dose du Tableau 1 et
être ajustée toutes les 3 à 4 semaines.

Par
exemple, un patient pédiatrique pesant 25 kg non traité précédemment
par un IEC doit débuter avec la moitié de la dose initiale standard,
correspondant à 20 mg (25 kg x0,8 mg/kg) deux fois par jour, sous forme
de granulés. Après avoir arrondi au nombre le plus proche de gélules
entières, cela correspond à 2 gélules de sacubitril/valsartan de 6 mg/6
mg deux fois par jour.

Le
traitement ne doit pas être instauré chez les patients ayant une
kaliémie >5,3 mmol/l ou une pression artérielle systolique (PAS)
<5ème percentile de l'âge du patient. Si les patients présentent des problèmes de tolérance (PAS <5ème
percentile de l'âge du patient, hypotension symptomatique,
hyperkaliémie, dysfonctionnement rénal), un ajustement des médicaments
concomitants, une diminution temporaire de la dose ou l'arrêt
d'Entresto est recommandé (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Populations particulières Insuffisance rénale

Aucune
adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints
d'insuffisance rénale légère (Débit de Filtration Glomérulaire [DFGe]
de 60-90 ml/min/1,73 m2).

La
moitié de la dose initiale doit être envisagée chez les patients
atteints d'insuffisance rénale modérée (DFGe de 30-60 ml/min/1,73 m2). L'expérience clinique étant très limitée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques),
Entresto doit être administré avec précaution et la moitié de la dose
initiale est recommandée. Chez les enfants de 40 kg à moins de 50 kg,
une dose initiale de 0,8 mg/kg deux fois par jour est recommandée.
Après initiation, la dose doit être augmentée en suivant les
recommandations de titration toutes les 2 à 4 semaines.

Il
n'y a pas d'expérience chez les patients atteints d'insuffisance rénale
terminale et l'administration d'Entresto n'est pas recommandée.

Insuffisance hépatique

Aucune
adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant
une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh).

En
raison de l'expérience limitée chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou ayant des
valeurs des aspartate aminotransférase (ASAT)/ alanine aminotransférase
(ALAT) deux fois supérieures à la limite normale supérieure, Entresto
doit être utilisé avec précaution chez ces patients et la moitié de la
dose initiale recommandée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Chez les enfants de 40 kg à moins de 50 kg, une dose initiale de 0,8
mg/kg deux fois par jour est recommandée. Après initiation, la dose
doit être augmentée en suivant les recommandations de titration toutes
les 2 à 4 semaines.

Entresto
est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
sévère, d'une cirrhose biliaire ou d'une cholestase (classe C de
Child-Pugh) (voir rubrique Contre-indications).

Population pédiatrique

La
sécurité et l'efficacité d'Entresto chez les enfants de moins de 1 an
n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles
sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration

Voie orale.

Les
granulés d'Entresto sont administrés en ouvrant la gélule et en
saupoudrant le contenu sur une petite quantité d'aliments mous (1 à 2
cuillères à café). L'aliment contenant les granulés doit être
immédiatement consommé. Les patients peuvent recevoir soit les gélules
de 6 mg/6 mg (tête blanche) soit les gélules de 15 mg/16 mg (tête
jaune) ou les deux pour atteindre les doses requises (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation). La gélule ne doit pas être avalée. Les enveloppes vides doivent être jetées après utilisation et ne doivent pas être avalées.

• Anémie
• Hypersensibilité
• Hyperkaliémie
• Hypokaliémie
• Hypoglycémie
• Hyponatrémie
• Hallucination

Résumé du profil de tolérance

Les
effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les adultes
pendant le traitement par sacubitril/valsartan ont été l'hypotension
(17,6 %), l'hyperkaliémie (11,6 %) et une altération de la fonction
rénale (10,1 %) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Des angiœdèmes ont été rapportés chez les patients traités avec
sacubitril/valsartan (0,5 %) (voir description des effets indésirables
spécifiques).

Tableau des effets indésirables

Les
effets indésirables sont classés selon le système de classification par
organe et au sein de chaque classe par ordre décroissant de fréquence,
selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥
1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10
000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Dans chaque catégorie de
fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant
de gravité.

Tableau 2 Liste des effets indésirables

*Voir description d'effets indésirables spécifiques.

**Y compris les hallucinations auditives et visuelles

Description d'effets indésirables spécifiques

Angiœdème

Des
cas d'angiœdème ont été rapportés chez des patients traités par
sacubitril/valsartan. Dans PARADIGM-HF, des angiœdèmes ont été
rapportés chez 0,5 % des patients traités par sacubitril/valsartan en
comparaison à 0,2 % des patients traités par énalapril. Une incidence
plus élevée des angiœdèmes a été observée chez les patients noirs traités par sacubitril/valsartan (2,4 %) et énalapril (0,5 %) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Hyperkaliémie et kaliémie

Dans
l'étude PARADIGM-HF, l'hyperkaliémie et la kaliémie>5.4 mmol/l ont
été rapportées chez 11,6 % et 19,7 % des patients traités par
sacubitril/valsartan et chez 14,0 % et 21,1 % des patients traités par
énalapril, respectivement.

Pression artérielle

Dans
PARADIGM-HF, l'hypotension et les diminutions de pression artérielle
systolique cliniquement significatives (<90 mmHg et diminution par
rapport à l'état initial de >20 mmHg) ont été rapportées chez 17,6 %
et 4,76 % des patients traités par sacubitril/valsartan en comparaison
à 11,9 % et 2,67 % des patients traités par énalapril, respectivement.

Insuffisance rénale

Dans
PARADIGM-HF, l'altération de la fonction rénale a été rapportée chez
10,1 % des patients traités par sacubitril/valsartan et 11,5 % des
patients traités par énalapril.

Population pédiatrique

Dans
l'étude PANORAMA-HF, la sécurité de sacubitril/valsartan a été évaluée
dans une étude randomisée, contrôlée par un comparateur actif, d'une
durée de 52 semaines portant sur 375 patients pédiatriques insuffisants
cardiaques (IC) âgés de 1 mois à <18 ans par rapport à l'énalapril.
Le profil de sécurité observé chez les patients pédiatriques âgés de 1
mois à <18 ans qui ont reçu le traitement par sacubitril/valsartan
était similaire à celui observé chez les patients adultes. Les données
de sécurité chez les patients âgés de 1 mois à <1 an étaient
limitées.

Les
données de sécurité disponibles dans la population pédiatrique ayant
une insuffisance hépatique modérée ou une insuffisance rénale modérée à
sévère sont limitées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

• Antécédent d'angioedème lié à un traitement antérieur par un IEC
• Angioedème héréditaire
• Angioedème idiopathique
• Insuffisance hépatique sévère
• Cirrhose biliaire
• Cholestase
• Grossesse à partir du 2ème trimestre

• Hypersensibilité aux substances actives, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

• Utilisation concomitante d'IEC (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Entresto ne doit être administré que 36 heures après l'arrêt de l'IEC.

• Antécédent d'angiœdème lié à un traitement antérieur par IEC ou ARA II (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

• Angiœdème héréditaire ou idiopathique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

• Utilisation
  concomitante de médicaments contenant de l'aliskiren chez les patients
  atteints de diabète ou d'insuffisance rénale (DFGe < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

• Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire ou cholestase (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

• Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

• Sujet âgé
• Maladie rénale
• Hypotension
• Déplétion sodique
• Hypovolémie secondaire à un traitement diurétique
• Diarrhée
• Vomissement

Double
blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

· L'association
de sacubitril/valsartan avec un IEC est contre-indiquée en raison d'un risque
accru d'angiœdème (voir rubrique Contre-indications).
Sacubitril/valsartan ne doit être initié que 36 heures après la prise de la
dernière dose d'IEC. En cas d'arrêt de traitement par sacubitril/valsartan, le
traitement par IEC ne devra être initié que 36 heures après la dernière dose de
sacubitril/valsartan (voir rubriques Posologie et mode d'administration,
Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et
autres formes d'interactions).

· L'association
de sacubitril/valsartan avec des inhibiteurs directs de la rénine, tel que
l'aliskiren n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres
médicaments et autres formes d'interactions). L'association de
sacubitril/valsartan avec des produits contenant de l'aliskiren chez les
patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale (DFGe < 60 ml/min/1,73
m2) est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

· Entresto
contient du valsartan, et ne doit donc pas être administré avec un produit
contenant un autre ARAII (voir rubriques Posologie et mode d'administration
et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Hypotension

Le traitement
ne doit pas être initié tant que la PAS n'est pas ≥100 mmHg pour l'adulte
ou ≥5ème percentile de PAS de l'âge du patient dans la population
pédiatrique. Les patients ayant une PAS en dessous de ces valeurs n'ont pas été
étudiés (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Des cas
d'hypotension symptomatique ont été rapportés chez des patients adultes traités
par sacubitril/valsartan lors des études cliniques (voir rubrique Effets
indésirables), en particulier chez les patients ≥65 ans, chez les
patients ayant une maladie rénale et chez ceux ayant une PAS basse (<112
mmHg). Lors de l'initiation du traitement ou l'adaptation de dose de
sacubitril/valsartan, la pression artérielle doit être surveillée en routine.
En cas d'hypotension, une diminution de dose ou un arrêt temporaire de
sacubitril/valsartan est recommandé (voir rubrique Posologie
et mode d'administration). L'ajustement de la posologie des diurétiques,
des traitements antihypertenseurs concomitants et le traitement des autres
causes de l'hypotension (par exemple, l'hypovolémie) doivent être envisagés.
Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir en cas
d'hypovolémie, par exemple à la suite d'un traitement diurétique, d'un régime
alimentaire hyposodé, d'une diarrhée ou de vomissements. La déplétion sodique
et/ou volémique doit être corrigée avant d'instaurer le traitement par sacubitril/valsartan,
néanmoins ces mesures doivent être évaluées avec précaution en tenant compte du
risque de surcharge volémique.

Insuffisance
rénale

La fonction
rénale des patients atteints d'insuffisance cardiaque doit toujours être
évaluée. Les patients atteints d'insuffisance rénale légère et modérée ont plus
de risque de développer une hypotension (voir rubrique Posologie et mode
d'administration). L'expérience clinique est limitée chez les patients
atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) et ils
peuvent être plus exposés à un risque d'hypotension (voir

rubrique Posologie
et mode d'administration). Il n'y a pas d'expérience chez les patients en
insuffisance rénale terminale et l'administration de sacubitril/valsartan n'est
pas recommandée.

Dégradation
de la fonction rénale

L'administration
de sacubitril/valsartan peut être associée à une dégradation de la fonction
rénale. Ce risque peut être accru par la déshydratation ou l'utilisation
concomitante d'antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) (voir rubrique Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une diminution
de dose doit être envisagée chez les patients qui développent une diminution
cliniquement significative de la fonction rénale.

Hyperkaliémie

Le traitement
ne doit pas être initié si la kaliémie est >5,4 mmol/l chez les adultes et
>5,3 mmol/l chez les patients pédiatriques. L'administration de
sacubitril/valsartan peut être associée à un risque accru d'hyperkaliémie bien
qu'une hypokaliémie puisse aussi survenir (voir rubrique Effets indésirables).
Il est recommandé de surveiller la kaliémie, en particulier chez les patients
présentant des facteurs de risque tels qu'une insuffisance rénale, un diabète,
un hypoaldostéronisme ou chez ceux ayant un régime alimentaire riche en
potassium ou prenant des antagonistes du récepteur des minéralocorticoïdes
(voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas
d'hyperkaliémie cliniquement significative, une adaptation des traitements
concomitants, une diminution de la posologie ou un arrêt est recommandé. En cas
de kaliémie >5,4
mmol/l, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Angiœdème

Des cas
d'angiœdème sont survenus chez des patients traités par sacubitril/valsartan.
En cas d'angiœdème, le traitement par sacubitril/valsartan doit être arrêté
immédiatement. Un traitement et une surveillance appropriés doivent être mis en
place jusqu'à la disparition totale et durable des signes et symptômes. Il ne
doit pas être ré-administré. Dans les cas confirmés d'angiœdème où l'œdème
était limité au visage et aux lèvres, celui-ci a disparu généralement sans
traitement, bien que des antihistaminiques se soient avérés utiles pour
soulager les symptômes.

Un angiœdème
associé à un œdème laryngé peut s'avérer fatal. En cas d'atteinte de la langue,
de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction des voies
respiratoires, un traitement approprié, tel qu'une injection de solution
d'adrénaline à 1 mg/1 ml (de 0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures visant à dégager
les voies respiratoires, doivent être administrées rapidement.

L'administration
de sacubitril/valsartan chez les patients ayant des antécédents connus
d'angiœdème n'a pas été étudiée. Ces patients étant plus exposés au risque
d'angiœdème, l'administration de sacubitril/valsartan doit se faire avec
prudence. Sacubitril/valsartan est contre-indiqué chez les patients ayant un
antécédent d'angiœdème lié à un traitement antérieur par IEC ou ARA II ou chez
ceux ayant des angiœdèmes héréditaires ou idiopathiques (voir rubrique Contre-indications).

Les patients
noirs présentent un risque accru de développer un angiœdème (voir rubrique Effets
indésirables).

Sténose de l'artère rénale

Sacubitril/valsartan
peut augmenter l'urémie et la créatininémie chez les patients présentant une
sténose artérielle rénale unilatérale ou bilatérale. Une prudence particulière
s'impose en cas de sténose de l'artère rénale et une surveillance de la
fonction rénale est recommandée.

Patients de
classe fonctionnelle New York Heart Association (NYHA) IV

En raison de
l'expérience clinique limitée chez les patients de classe fonctionnelle NYHA
IV, l'initiation du traitement par sacubitril/valsartan devra être effectuée
avec précaution chez ces patients.

Peptide
natriurétique de type B (BNP)

Le BNP n'est
pas un biomarqueur approprié chez les patients atteints d'insuffisance
cardiaque traités par sacubitril/valsartan car c'est un substrat de la
néprilysine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Patients
ayant une insuffisance hépatique

L'expérience
clinique est limitée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
modérée (classe B de Child-Pugh) ou ayant des valeurs d'ASAT/ALAT deux fois
supérieures à la limite normale supérieure. Chez ces patients, l'exposition
peut être augmentée et la sécurité d'emploi n'est pas établie. Par conséquent,
la prudence est recommandée lors de l'administration chez ces patients (voir
rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés
pharmacocinétiques). Sacubitril/valsartan est contre-indiqué chez les
patients ayant une insuffisance hépatique sévère, une cirrhose biliaire ou une
cholestase (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique Contre-indications).

Troubles
psychiatriques

Des évènements
psychiatriques tels que des hallucinations, une paranoïa et des troubles du
sommeil, dans un contexte d'évènements psychotiques, ont été associés à
l'utilisation du sacubitril/valsartan. Si un patient présente de tels
évènements, l'arrêt du traitement par sacubitril/valsartan doit être envisagé.

Sodium

Ce médicament
contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 97 mg/103 mg, c-à-d.
qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Les données
disponibles concernant le surdosage chez l'homme sont limitées. Des
doses uniques de 583 mg de sacubitril/617 mg de valsartan et des doses
multiples de 437 mg de sacubitril/463 mg de valsartan (14 jours) ont
été étudiées chez les volontaires sains adultes et ont été bien
tolérées.

Le
symptôme de surdosage le plus probable est l'hypotension liée à l'effet
antihypertenseur de sacubitril/valsartan. Un traitement symptomatique
doit être administré.

Il
est peu probable que ce médicament puisse être éliminé par hémodialyse
en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques (voir rubrique
Propriétés pharmacocinétiques).

Grossesse

L'administration
de sacubitril/valsartan n'est pas recommandée pendant le premier
trimestre de la grossesse et elle est contre-indiquée pendant les
deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubrique Contre-indications).

Valsartan

Les
données épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à
l'exposition aux IEC pendant le premier trimestre de la grossesse ne
sont pas concluantes, néanmoins une augmentation légère du risque ne
peut être exclue. Alors qu'il n'y a pas de données épidémiologiques
contrôlées sur le risque avec les ARAII, des risques similaires peuvent
exister avec cette classe de médicament. A moins que le traitement par
ARAII ne soit considéré comme essentiel, les patientes envisageant une
grossesse doivent prendre des traitements antihypertenseurs alternatifs
avec un profil de sécurité établi chez les femmes enceintes. Lorsque la
grossesse est confirmée, le traitement par ARAII doit être arrêté
immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif doit être
initié. L'exposition à un traitement par ARAII pendant les deuxième et
troisième trimestres de la grossesse est connue pour induire une
foetotoxicité chez l'homme (diminution de la fonction rénale,
oligoamnios, retardement de l'ossification crânienne) et toxicité
néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

En
cas d'exposition aux ARAII à partir du deuxième trimestre de grossesse,
un contrôle de la fonction rénale et du crâne par ultrasons est
recommandé. Les nourrissons nés de femmes ayant pris des ARAII doivent
être étroitement observés pour l'hypotension (voir rubrique Contre-indications).

Sacubitril

Il
n'existe pas de données concernant l'administration de sacubitril chez
la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur
la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Sacubitril/valsartan

Il
n'existe pas de données concernant l'administration de
sacubitril/valsartan chez la femme enceinte. Les études chez l'animal
avec sacubitril/valsartan ont montré une toxicité sur la reproduction
(voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Allaitement

On
ne sait pas si sacubitril/valsartan est excrété dans le lait maternel.
Les composants d'Entresto, le sacubitril et le valsartan, ont été
excrétés dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez les
nouveau-nés/nourrissons allaités, son utilisation est déconseillée
pendant l'allaitement. La décision doit être prise de soit s'abstenir
de l'allaitement, soit de s'abstenir du traitement par Entresto, en
prenant en compte l'importance du traitement par sacubitril/valsartan
pour la mère.

Fertilité

Il
n'y a pas de données disponibles concernant l'effet de
sacubitril/valsartan sur la fertilité humaine. Aucune altération de la
fertilité n'a été mise en évidence lors des études réalisées chez des
rats mâles et femelles (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Autres formes

• ENTRESTO 49 mg/51 mg, comprimé pelliculé, boîte de 4 plaquettes de 14
• ENTRESTO 97 mg/103 mg, comprimé pelliculé, boîte de 4 plaquettes de 14
• ENTRESTO 6 mg/6 mg, granulés en gélule à ouvrir, gélules boîte de 60

Classe
pharmacothérapeutique: Médicaments agissant sur le système
rénine-angiotensine, antagonistes du récepteur de l'angiotensine II
(ARAII), autres associations, Code ATC: C09DX04.

Mécanisme d'action

Sacubitril/valsartan
présente le mécanisme d'action d'un inhibiteur du récepteur de
l'angiotensine et de la néprilysine en inhibant à la fois la
néprilysine (neutral endopeptidase, NEP) via le LBQ657,
métabolite actif du promédicament sacubitril et en bloquant le
récepteur de type 1 de l'angiotensine II (AT1) via le valsartan. Les
effets cardiovasculaires complémentaires de sacubitril/valsartan chez
les patients atteints d'insuffisance cardiaque sont attribués à
l'augmentation des peptides qui sont dégradés par la néprilysine tels
que les peptides natriurétiques (NP) par LBQ657 et l'inhibition
simultanée des effets de l'angiotensine II par le valsartan. Les NP
exercent leurs effets physiologiques en activant des récepteurs
membranaires à activité guanylate-cyclase, entraînant une augmentation
des concentrations du second messager hormonal, la guanosine
monophosphate cyclique (GMPc). Ceci peut entraîner une vasodilatation,
une natriurèse et une diurèse, une augmentation de la filtration
glomérulaire et du débit sanguin rénal, une inhibition de la libération
de rénine et d'aldostérone ainsi qu'une diminution de l'activité
sympathique, et des effets anti-hypertrophique et anti-fibrotique.

Le
valsartan empêche les effets néfastes cardiovasculaires et rénaux de
l'angiotensine II en bloquant sélectivement les récepteurs AT1 ainsi
que la libération d'aldostérone dépendante de l'angiotensine II. Cela
prévient l'activation continue du système
rénine-angiotensine-aldostérone et provoque une vasoconstriction, une
rétention hydrosodée, une activation de la croissance et de la
prolifération des cellules entraînant un remodelage cardiovasculaire
mal adapté.

Effets pharmacodynamiques

Les
effets pharmacodynamiques de sacubitril/valsartan ont été évalués après
l'administration de doses uniques et multiples chez des sujets sains et
chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque et sont en accord
avec une inhibition simultanée de la néprilysine et du SRAA. Dans une
étude de 7 jours menée chez des patients présentant une insuffisance
cardiaque à fraction d'éjection réduite (ICFEr), l'administration de
sacubitril/valsartan a entraîné une augmentation initiale de la
natriurèse, a augmenté le taux de GMPc urinaire et diminué les taux
plasmatiques du peptide mi-régional pro- natriurétique auriculaire
(MR-proANP) et du N-terminal pro peptide natriurétique de type B (NT-
proBNP), en comparaison au valsartan. Dans une étude de 21 jours chez
ces mêmes patients atteints d'ICFEr, sacubitril/valsartan a augmenté
significativement les taux urinaires d'ANP et de GMPc et le taux
plasmatique de GMPc et a diminué les taux plasmatiques de NT-proBNP,
d'aldostérone et d'entholéline-1, par rapport à l'état initial. Le
récepteur AT1 a aussi été bloqué comme le montre l'augmentation de
l'activité rénine plasmatique et les concentrations de rénine
plasmatiques. Dans l'étude PARADIGM-HF, sacubitril/valsartan a diminué
le taux de NT-proBNP et augmenté le taux plasmatique de BNP ainsi que
le taux urinaire de GMPc de façon plus importante par rapport à
l'énalapril. Dans l'étude PANORAMA-HF, une diminution du NT-proBNP a
été observée aux semaines 4 et 12 pour le sacubitril/valsartan (40,2 %
et 49,8 %) et l'énalapril (18,0 % et 44,9 %) par rapport à l'état
initial. Les taux de NT-proBNP ont continué à diminuer tout au long de
l'étude avec une diminution de 65,1 % pour le sacubitril/valsartan et
61,6 % pour l'énalapril à la semaine 52 par rapport à l'état initial.
Le BNP n'est pas un biomarqueur approprié chez les patients atteints
d'insuffisance cardiaque traités par sacubitril/valsartan car c'est un
substrat de la néprilysine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le NT-proBNP n'étant pas un substrat de la néprilysine, il est un biomarqueur plus adapté.

Dans
une étude clinique approfondie de l'intervalle QTc menée chez des
sujets masculins sains, des doses uniques de sacubitril/valsartan de
194 mg de sacubitril/206 mg de valsartan et 583 mg de sacubitril/617 mg
de valsartan n'ont eu aucun effet sur la repolarisation cardiaque.

La
néprilysine est l'une des enzymes impliquées dans la clairance du
peptide β-amyloïde (Aβ) du cerveau et du liquide céphalo-rachidien
(LCR). L'administration de sacubitril/valsartan à des sujets sains à
raison de 194 mg de sacubitril/206 mg de valsartan une fois par jour
pendant deux semaines a été accompagnée d'une augmentation de la
concentration d'Aβ1-38 dans le LCR par rapport au placebo ; les
concentrations d'Aβ1-40 et 1-42 dans le LCR n'ont pas été modifiées. La
signification clinique de ces observations n'est pas connue (voir
rubrique Données de sécurité préclinique).

Efficacité et sécurité cliniques

Les dosages 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg et 97 mg/103 mg correspondent à 50 mg, 100 mg et 200 mg dans certaines publications.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF,
l'étude pivot de phase III, était une étude multinationale, randomisée,
en double aveugle, comparant sacubitril/valsartan à l'énalapril chez 8
442 patients, les deux ayant été administrés en complément d'un autre
traitement contre l'insuffisance cardiaque à des patients adultes
atteints d'insuffisance cardiaque chronique de classe II-IV de la NYHA
avec réduction de la fraction d'éjection (fraction d'éjection du
ventricule gauche [FEVG] ≤ 40 %, amendée plus tard à ≤ 35 %). Le
critère d'évaluation principal était un critère composite regroupant
les décès d'origine cardiovasculaire (CV) ou les hospitalisations pour
insuffisance cardiaque (IC). Les patients ayant une PAS<100 mmHg,
une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) et une insuffisance hépatique sévère étaient exclus au moment de la sélection et par conséquent n'ont pas été étudiés.

Avant
inclusion dans l'étude, les patients étaient traités de façon optimale
par un traitement de référence comprenant des IEC/ARA II (> 99 %),
des bêta-bloquants (94 %), des antagonistes de l'aldostérone (58 %) et
des diurétiques (82 %). La durée médiane du suivi était de 27 mois et
les patients ont été traités pendant une période maximale de 4,3 ans.

Les
patients devaient arrêter leur traitement par IEC ou ARA II pour entrer
dans une période de présélection en simple aveugle pendant laquelle ils
recevaient d'abord l'énalapril 10 mg deux fois par jour suivi d'un
traitement en simple aveugle par sacubitril/valsartan 100 mg deux fois
par jour, augmenté jusqu'à 200 mg deux fois par jour (voir rubrique Effets indésirables
pour les arrêts pendant cette période). Les patients ont ensuite été
randomisés dans la période en double aveugle de l'étude pour recevoir
sacubitril/valsartan 200 mg ou l'énalapril 10 mg deux fois par jour
[sacubitril/valsartan (n 4 209) ; énalapril (n=4 233)].

L'âge
moyen de la population étudiée était de 64 ans et 19% étaient âgés de
75 ans ou plus. Lors de la randomisation, 70 % des patients étaient en
classe II de la NYHA, 24 % en classe III et 0,7 % en classe IV. La FEVG
moyenne était de 29 % et 963 (11,4 %) patients avaient une FEVG
initiale >35 % et ≤ 40 %.

Dans
le groupe sacubitril/valsartan, 76 % des patients sont restés à la
posologie cible de 200 mg deux fois par jour jusqu'à la fin de l'étude
(dose journalière moyenne de 375 mg). Dans le groupe énalapril, 75 %
des patients sont restés à la posologie cible de 10 mg deux fois par
jour jusqu'à la fin de l'étude (dose journalière moyenne de 18,9 mg).

Sacubitril/valsartan
était supérieur à l'énalapril en réduisant le risque de décès d'origine
cardiovasculaire ou d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque de
21,8 % par rapport à 26,5 % avec l'énalapril. Les réductions du risque
absolu étaient de 4,7 % pour le critère composite des décès d'origine
CV ou des hospitalisations pour IC, de 3,1 % pour la mortalité CV seule
et de 2,8 % pour la 1ère
hospitalisation pour IC seule. La réduction du risque relatif était de
20 % par rapport à l'énalapril (voir tableau 3). Cet effet a été
observé précocement et s'est maintenu pendant toute la durée de l'essai
(voir figure 1). Les deux composantes du critère ont contribué à la
réduction du risque. La mort subite a contribué à 45 % des décès
d'origine cardiovasculaire et a été diminuée de 20 % chez les patients
traités par sacubitril/valsartan en comparaison aux patients traités
par l'énalapril (hasard ratio [HR] : 0,80, p=0,0082). La défaillance
cardiaque a contribué à 26 % des décès d'origine cardiovasculaire et a
été diminuée de 21 % chez les patients traités par sacubitril/valsartan
en comparaison aux patients traités par l'énalapril (HR : 0,79,
p=0,0338).

Cette
réduction du risque a été observée de façon cohérente et homogène dans
l'ensemble des sous- groupes incluant : le sexe, l'âge, l'origine
ethnique, la situation géographique, la classe de la NYHA (II/III), la
fraction d'éjection, la fonction rénale, les antécédents de diabète ou
d'hypertension artérielle, le traitement antérieur de l'insuffisance
cardiaque et la fibrillation auriculaire.

Sacubitril/valsartan
a amélioré la survie en diminuant significativement la mortalité toutes
causes confondues de 2,8 % (sacubitril/valsartan 17 %, énalapril 19,8
%). La réduction du risque relatif était de 16 % par rapport à
l'énalapril (voir tableau 3).

Tableau
3 Effet du traitement concernant le critère d'évaluation principal
composite, ses composantes et la mortalité toutes causes confondues au
cours de la période moyenne de suivi de 27 mois

TITRATION

TITRATION
était une étude de tolérance, d'une durée de 12 semaines, menée chez
538 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique (classe II-IV
de la NYHA) avec altération de la fonction systolique (fraction
d'éjection du ventricule gauche ≤ 35 %), n'ayant jamais reçu un
traitement par IEC ou ARA II ou recevant des doses variables d'IEC ou
d'ARA II, avant d'être inclus dans l'étude. Les patients ont débuté
leur traitement par une de dose de 50 mg deux fois par jour de
sacubitril/valsartan, qui a été augmentée à 100 mg deux fois par jour
jusqu'à la dose cible de 200 mg pendant soit 3 semaines soit 6 semaines.

Le nombre de patients n'ayant jamais reçu un traitement par IEC ou ARA II ou les ayant reçu à dose faible (équivalent à < 10 mg d'énalapril/jour), et capables d'atteindre et de maintenir la dose de 200
mg de sacubitril/valsartan a été plus élevé lorsque la dose était
augmentée en 6 semaines (84,8 %) plutôt qu'en 3 semaines (73,6 %).
Globalement, 76 % des patients ont été capables d'atteindre et de
maintenir la dose cible de 200 mg de sacubitril/valsartan deux fois par
jour sans aucune interruption ou diminution de la dose du traitement au
cours des 12 semaines.

Population pédiatrique

PANORAMA-HF

PANORAMA-HF,
une étude de phase 3, était une étude multinationale, randomisée, en
double aveugle comparant le sacubitril/valsartan et l'énalapril chez
375 patients pédiatriques âgés de 1 mois à <18 ans atteints
d'insuffisance cardiaque due à une dysfonction systolique ventriculaire
gauche systémique (FEVG ≤45 % ou raccourcissement fractionnaire ≤22,5
%). L'objectif principal était de déterminer si le sacubitril/valsartan
était supérieur à l'énalapril chez les patients pédiatriques atteints
d'IC pour une durée de traitement de 52 semaines sur la base d'un
critère de classement global. Le critère d'évaluation principal de
classement global a été obtenu en classant les patients (du plus
mauvais au meilleur résultat) en fonction d'événements cliniques tels
que le décès, la mise en place d'une assistance respiratoire mécanique,
l'inscription pour une transplantation cardiaque urgente, l'aggravation
de l'IC, les mesures de la capacité fonctionnelle (scores NYHA/ROSS),
et des symptômes d'IC rapportés par le patient (Patient Global
Impression Scale [PGIS]). Les patients avec des ventricules droits
systémiques ou des ventricules simples et les patients avec une
cardiomyopathie restrictive ou hypertrophique ont été exclus de
l'étude. La dose cible d'entretien de sacubitril/valsartan était de 2,3
mg/kg deux fois par jour chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois
à <1 an et de 3,1 mg/kg deux fois par jour chez les patients âgés de
1 à <18 ans avec une dose maximale de 200 mg deux fois par jour. La
dose cible d'entretien d'énalapril était de 0,15 mg/kg deux fois par
jour chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois à <1 an et de 0,2
mg/kg deux fois par jour chez les patients âgés de 1 à <18 ans avec
une dose maximale de 10 mg deux fois par jour.

Dans
l'étude, 9 patients étaient âgés de 1 mois à <1 an, 61 patients
étaient âgés de 1 an à <2 ans, 85 patients étaient âgés de 2 à <6
ans et 220 patients étaient âgés de 6 à <18 ans. Au moment de
l'inclusion, 15,7 % des patients étaient de classe NYHA/ROSS I, 69,3 %
étaient de classe II, 14,4 % étaient de classe III et 0,5 % étaient de
classe IV. La FEVG moyenne était de 32 %. Les causes sous- jacentes les
plus fréquentes d'insuffisance cardiaque étaient liées à la
cardiomyopathie (63,5 %). Avant la participation à l'étude, les
patients étaient le plus souvent traités avec des IEC/ARA II (93 %),
des bêta-bloquants (70 %), des antagonistes de l'aldostérone (70 %) et
des diurétiques (84 %).

L'Odds
ratio de Mann-Whitney du critère d'évaluation principal de classement
global était de 0,907 (intervalle de confiance à 95 %, 0,72-1,14),
numériquement en faveur du sacubitril/valsartan (voir tableau 4). Le
sacubitril/valsartan et l'énalapril ont montré des améliorations
cliniquement pertinentes comparables dans les critères d'évaluation
secondaires de la classe NYHA/ROSS et la modification du score PGIS par
rapport à l'état initial. À la semaine 52, les changements de la classe
fonctionnelle NYHA/ROSS par rapport à l'état initial étaient :
améliorés chez 37,7 % et 34,0 % ; inchangés chez 50,6 % et 56,6 % ;
aggravés chez 11,7 % et 9,4 % des patients sous sacubitril/valsartan et
énalapril respectivement. De même, les changements de score PGIS par
rapport à l'état initial étaient : améliorés chez 35,5 % et 34,8 % ;
inchangés chez 48,0 % et 47,5 % ; aggravés chez 16,5 % et 17,7 % des
patients sous sacubitril/valsartan et énalapril respectivement. Le NT
proBNP a été considérablement réduit par rapport à l'état initial dans
les deux groupes de traitement. L'ampleur de la réduction du NT-proBNP
avec Entresto était similaire à celle observée chez les patients
adultes souffrant d'insuffisance cardiaque dans PARADIGM-HF. Étant
donné que le sacubitril/valsartan a amélioré les résultats et réduit le
NT-proBNP dans PARADIGM-HF, les réductions de NT-proBNP associées aux
améliorations symptomatiques et fonctionnelles observées dans
PANORAMA-HF ont été considérées comme une base raisonnable pour déduire
des bénéfices cliniques chez les patients pédiatriques insuffisants
cardiaques. Il y avait trop peu de patients âgés de moins de 1 an pour
évaluer l'efficacité du sacubitril/valsartan dans cette tranche d'âge.

Tableau 4 Effet du traitement pour le critère principal d'évaluation de classement global dans PANORAMA-HF

*
La probabilité de résultat favorable ou probabilité Mann Whitney (MWP)
pour un traitement donné était estimée sur la base du pourcentage de
réussite dans les comparaisons par paires du score de classement global
pour chaque patient entre les patients traités par le
sacubitril/valsartan et les patients traités par l'énalapril (chaque
score supérieur compte comme une réussite et chaque score égal compte
comme une demi-réussite).

**
L'Odds ratio de Mann Whitney a été calculé comme la MWP estimée pour
l'énalapril divisé par la MWP estimée pour le sacubitril/valsartan,
avec une cote <1 en faveur du sacubitril/valsartan et >1 en
faveur de l'énalapril.

• Forme pharmaceutique : Granulé en gélule à ouvrir
• Voie d'administration : Orale
• Code ATC : C09DX04
• Classe pharmacothérapeutique : Valsartan et sacubitril
• Conditions de prescription et de délivrance : Liste I Remboursement en fonction de l'indication (JO du 16/04/2024) : La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est chez les enfants et adolescents âgés d'un an ou plus dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec dysfonction systolique ventriculaire gauche.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 61428656
• Laboratoire titulaire AMM : Novartis pharma (26/05/2023)
• Laboratoire exploitant : Novartis pharma

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :