JARDIANCE 25 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30 plaquettes de 1

Diabète de
type 2

Jardiance est
indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 10 ans et plus pour le
traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé en complément d'un
régime alimentaire et d'une activité physique

-     en
monothérapie, quand l'utilisation de la metformine est considérée comme
inappropriée en raison d'une intolérance

-     en
association avec d'autres médicaments destinés au traitement du diabète

Pour les
résultats des études concernant les associations de traitements, les effets sur
le contrôle glycémique, les événements cardiovasculaires et rénaux, ainsi que
sur les populations étudiées, voir les rubriques Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres
formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques.

Insuffisance
cardiaque

Jardiance est
indiqué chez les adultes pour le traitement de l'insuffisance cardiaque
chronique symptomatique.

Maladie
rénale chronique

Jardiance est
indiqué chez les adultes pour le traitement de la maladie rénale chronique.

Posologie

Diabète de type 2

La dose initiale recommandée est de 10 mg d'empagliflozine une fois par
jour pour la monothérapie et pour l'association avec d'autres
médicaments antidiabétiques. Chez les patients qui tolèrent
l'empagliflozine à 10 mg une fois par jour, qui présentent un DFGe
(débit de filtration glomérulaire estimé) ≥60 ml/min/1,73 m² et qui
nécessitent un contrôle glycémique plus strict, la dose peut être
augmentée à 25 mg une fois par jour. La dose quotidienne maximale est
de 25 mg (voir ci-dessous et rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance cardiaque

La dose recommandée est de 10 mg d'empagliflozine une fois par jour.

Maladie rénale chronique

La dose recommandée est de 10 mg d'empagliflozine une fois par jour.

Toutes les indications

Lorsque l'empagliflozine est associée à un sulfamide hypoglycémiant ou
à l'insuline, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant
ou de l'insuline peut être envisagée pour diminuer le risque
d'hypoglycémie (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

Si
le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre
dès qu'il s'en aperçoit, cependant, il ne doit pas prendre une double
dose le même jour.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

En raison de
l'expérience limitée, l'instauration d'un traitement par empagliflozine
n'est pas recommandée chez les patients présentant un DFGe inférieur à
20 mL/min/1,73 m2.

Chez les patients présentant un DFGe inférieur à 60 mL/min/1,73 m2, la dose quotidienne d'empagliflozine est de 10 mg.

Chez
les patients souffrant de diabète de type 2, l'efficacité de
l'empagliflozine en termes de réduction glycémique est diminuée en cas
de DFGe inférieur à 45 mL/min/1,73 m2, et probablement absente si le DFGe est inférieur à 30 mL/min/1,73 m2. De ce fait, si le DFGe descend en dessous de 45 mL/min/1,73 m2, l'association d'un autre traitement hypoglycémiant doit être envisagée, si nécessaire (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants hépatiques

Aucune
adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant
une insuffisance hépatique. L'exposition à l'empagliflozine est plus
importante chez les patients présentant une insuffisance hépatique
sévère. L'expérience thérapeutique chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère est limitée ; l'utilisation de ce
médicament n'est donc pas recommandée dans cette population (voir
rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients âgés

Aucune
adaptation posologique n'est recommandée en fonction de l'âge. Chez les
patients âgés de 75 ans et plus, le risque accru d'hypovolémie doit
être pris en compte (voir les rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Population pédiatrique

La
dose initiale recommandée est de 10 mg d'empagliflozine une fois par
jour. Chez les patients qui tolèrent l'empagliflozine à 10 mg une fois
par jour et qui nécessitent un contrôle glycémique plus strict, la dose
peut être augmentée à 25 mg une fois par jour (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).
Aucune donnée n'est disponible chez les enfants qui présentent un DFGe
< 60 mL/min/1,73 m² et chez les enfants âgés de moins de 10 ans.

La
sécurité et l'efficacité de l'empagliflozine pour le traitement de
l'insuffisance cardiaque ou de la maladie rénale chronique chez les
enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée
n'est disponible.

Mode d'administration

Les comprimés peuvent être pris avec ou sans aliments, avalés entiers avec de l'eau.

• Candidose vaginale
• Vulvovaginite
• Balanite
• Infection génitale
• Infection des voies urinaires
• Pyélonéphrite
• Urosepsis

Résumé du profil de sécurité

Diabète de type 2

Un total de 15 582 patients avec un diabète de type 2ont été inclus dans des
études cliniques afin d'évaluer la sécurité d'emploi de l'empagliflozine, parmi
lesquels 10 004 patients ont reçu l'empagliflozine soit seule soit en
association avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant, la pioglitazone,
des inhibiteurs de la DPP-4 ou l'insuline.

Dans
6 études contrôlées versus placebo d'une durée de 18 à 24 semaines, 3 534
patients ont été inclus ; 1 183 d'entre eux ont pris un placebo, et 2 351 ont
été traités par empagliflozine. L'incidence globale des événements indésirables
chez les patients traités par empagliflozine a été similaire à celle des
patients sous placebo. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été
l'hypoglycémie lors de l'utilisation de l'empagliflozine en association à un
sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline (voir«
Description de certains effets indésirables »).

Insuffisance cardiaque

Les études EMPEROR ont inclus des patients atteints d'insuffisance cardiaque
associée à une fraction d'éjection réduite (N = 3 726) ou préservée (N = 5 985)
et traités par empagliflozine 10 mg ou placebo. Environ la moitié des patients
présentaient un diabète de type 2. L'effet indésirable le plus fréquemment
observé dans les études EMPEROR-Reduced et EMPEROR-Preserved combinées était
l'hypovolémie (empagliflozine 10 mg : 11,4 %, placebo : 9,7 %).

Maladie rénale chronique

L'étude EMPA-KIDNEY a inclus des patients présentant une maladie rénale
chronique (N = 6 609) et traités par empagliflozine 10 mg ou placebo. Environ
44 % des patients présentaient un diabète de type 2. Les effets indésirables
les plus fréquemment observés dans l'étude EMPA-KIDNEY étaient la goutte
(empagliflozine : 7,0 %, placebo : 8,0 %) et l'insuffisance rénale aiguë
(empagliflozine : 2,8 %, placebo : 3,5 %), qui ont été plus fréquentes chez les
patients du groupe placebo.

Le
profil de sécurité général de l'empagliflozine était globalement homogène dans
les différentes indications étudiées.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables, présentés par classe de système d'organe et termes
préférentiels MedDRA, rapportés chez les patients ayant reçu de
l'empagliflozine au cours d'études contrôlées versus placebo, sont présentés
dans le tableau ci-dessous (Tableau 1).

Les
effets indésirables sont présentés par fréquence absolue. Les fréquences sont
définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥
1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥
1/10 000 à < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000), et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau
1 : Liste tabulée des effets indésirables (MedDRA) rapportés dans les études
contrôlées

                
versus placebo et issus des données après commercialisation

Description de certains effets indésirables

Hypoglycémie

La fréquence des hypoglycémies dépendait du traitement de fond selon les études
et a été similaire pour l'empagliflozine et le placebo en monothérapie, en
association avec la metformine, en association avec la pioglitazone avec ou
sans metformine, en association avec la linagliptine et avec la metformine, et
en complément d'un traitement de référence et pour l'association de
l'empagliflozine et de la metformine chez des patients naïfs du traitement
comparativement à des patients traités avec l'empagliflozine et la metformine
pris séparément. Une augmentation de la fréquence a été observée quand
l'empagliflozine a été associée à un traitement par metformine et sulfamide
hypoglycémiant (empagliflozine 10 mg : 16,1 %, empagliflozine 25 mg : 11,5 %,
placebo : 8,4 %), associée à un traitement par insuline basale, avec ou sans
metformine et avec ou sans sulfamide hypoglycémiant (pendant les 18 premières
semaines de traitement quand l'insuline ne pouvait pas être ajustée :
empagliflozine 10 mg : 19,5 %, empagliflozine 25 mg : 28,4 %, placebo : 20,6 %
; tout au long des 78 semaines de l'étude : empagliflozine 10 mg et 25 mg :
36,1 %, placebo 35,3 %), et associée à l'insuline en
multiples injections journalières (MIJ) avec ou sans metformine (pendant les 18
premières semaines de traitement quand l'insuline ne pouvait pas être ajustée :
empagliflozine 10 mg : 39,8 %, empagliflozine 25 mg : 41,3 %, placebo : 37,2 %
; tout au long des 52 semaines de l'étude : empagliflozine 10 mg : 51,1 %,
empagliflozine 25 mg : 57,7 %, placebo 58 %).

Dans
les études EMPEROR sur l'insuffisance cardiaque, l'hypoglycémie a été observée
à une fréquence similaire en cas d'association à un sulfamide hypoglycémiant ou
à l'insuline (empagliflozine 10 mg : 6,5 %, placebo : 6,7 %).

Hypoglycémie majeure (événements nécessitant une
assistance)

Aucune augmentation des hypoglycémies majeures n'a été observée avec
l'empagliflozine par rapport au placebo en monothérapie, en association avec la
metformine, en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant,
en association avec la pioglitazone avec ou sans metformine, en association
avec la linagliptine et avec la metformine, en complément d'un traitement de
référence et pour l'association de l'empagliflozine et de la metformine chez
des patients naïfs du traitement comparativement à des patients traités avec
l'empagliflozine et la metformine pris séparément. Une augmentation de la
fréquence a été observée quand l'empagliflozine a été associée à un traitement
par insuline basale, avec ou sans metformine et avec ou sans sulfamide
hypoglycémiant (pendant les18 premières semaines de traitement quand l'insuline
ne pouvait pas être ajustée : empagliflozine 10 mg : 0 %, empagliflozine 25 mg
: 1,3 %, placebo : 0 % ; tout au long des 78 semaines de l'étude : empagliflozine
10 mg : 0 %, empagliflozine 25 mg : 1,3 %, placebo : 0 %) et associée à
l'insuline MIJ avec ou sans metformine (pendant les 18 premières semaines de
traitement quand l'insuline ne pouvait pas être ajustée : empagliflozine 10 mg
: 0,5 %, empagliflozine 25 mg : 0,5 %, placebo : 0,5 % ; tout au long des 52
semaines de l'étude : empagliflozine 10 mg : 1,6 %, empagliflozine 25 mg : 0,5
%, placebo : 1,6 %).

Dans
les études EMPEROR sur l'insuffisance cardiaque, les cas d'hypoglycémie majeure
ont été observés à une fréquence similaire chez les patients diabétiques
traités par empagliflozine et par placebo en association à un sulfamide
hypoglycémiant ou à l'insuline (empagliflozine 10 mg : 2,2 %, placebo : 1,9 %).

Candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres
infections génitales

Des candidoses vaginales, vulvovaginites, balanites et autres infections
génitales ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités par
empagliflozine (empagliflozine 10 mg : 4,0 %, empagliflozine 25 mg : 3,9 %)
comparativement au placebo (1,0 %). Ces infections ont été rapportées plus
fréquemment chez les femmes traitées par l'empagliflozine comparativement au
placebo, et la différence de fréquence était moins prononcée chez les hommes.
Les infections des voies génitales étaient d'intensité légère à modérée.

Dans
les études EMPEROR sur l'insuffisance cardiaque, la fréquence de ces infections
était plus importante chez les patients diabétiques (empagliflozine 10 mg : 2,3
%, placebo : 0,8 %) que chez les patients sans diabète (empagliflozine 10 mg :
1,7 %, placebo : 0,7 %) lorsqu'ils étaient traités par empagliflozine comparé
au placebo.

Augmentation des mictions

Une augmentation des mictions (comprenant les termes prédéfinis de pollakiurie,
polyurie et nycturie) a été observée plus fréquemment chez les patients traités
par empagliflozine (empagliflozine 10 mg : 3,5 %, empagliflozine 25 mg : 3,3 %)
comparativement au placebo (1,4 %). L'augmentation des mictions était
principalement d'intensité légère à modérée. La fréquence de la nycturie
rapportée était similaire pour le placebo et l'empagliflozine (<1 %).

Dans
les études EMPEROR sur l'insuffisance cardiaque, l'augmentation des mictions a
été observée à une fréquence similaire chez les patients traités par
empagliflozine et par placebo (empagliflozine10 mg : 0,9 %, placebo : 0,5 %).

Infection des voies urinaires

La fréquence globale des infections des voies urinaires rapportées comme un
événement indésirable a été similaire chez les patients traités par
empagliflozine 25 mg et les patients sous placebo (7,0 % et 7,2 %), et plus
élevée chez les patients traités par empagliflozine 10 mg (8,8 %). Comme avec
le placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées plus fréquemment
pour l'empagliflozine chez les patients avec des antécédents d'infections des
voies urinaires chroniques ou récurrentes.

L'intensité (légère, modérée, sévère) des infections des voies urinaires était
similaire chez les patients sous empagliflozine et sous placebo. Des infections
des voies urinaires ont été rapportées plus fréquemment chez les femmes
traitées par empagliflozine comparativement au placebo ; aucune différence n'a
été observée chez les hommes.

Hypovolémie

La fréquence globale des hypovolémies (comprenant les termes prédéfinis de
diminution de la pression artérielle (ambulatoire), diminution de la pression
artérielle systolique, déshydratation, hypotension, hypovolémie, hypotension
orthostatique et syncope) a été similaire chez les patients traités par
empagliflozine (empagliflozine 10 mg : 0,6 %, empagliflozine 25 mg : 0,4 %) et
sous placebo (0,3 %). La fréquence des événements hypovolémiques était plus
élevée chez les patients âgés de 75 ans et plus traités par empagliflozine 10
mg (2,3 %) ou empagliflozine 25 mg (4,3 %) comparativement au placebo (2,1 %).

Augmentation de la créatinine sanguine/baisse du débit de
filtration glomérulaire

La fréquence globale des patients présentant une augmentation de la créatinine
sanguine et une baisse du débit de filtration glomérulaire a été comparable
dans les groupes recevant l'empagliflozine ou le placebo (augmentation de la
créatinine sanguine : empagliflozine 10 mg 0,6 %, empagliflozine 25 mg 0,1 %,
placebo 0, 5% ; baisse du débit de filtration glomérulaire : empagliflozine 10
mg 0,1 %, empagliflozine 25 mg 0 %, placebo 0,3 %).

Les augmentations initiales de la créatinine et les baisses initiales du débit
de filtration glomérulaire estimé chez les patients traités par empagliflozine
ont été en général transitoires en cas de poursuite du traitement ou
réversibles après l'arrêt du traitement.

Régulièrement, dans l'étude EMPA-REG OUTCOME, les patients traités par
empagliflozine ont tout d'abord présenté une chute du DFG estimé (moyenne : 3
ml/min/1,73 m2). Par la suite, le DFGe s'est maintenu pendant la
poursuite du traitement. Le DFGe moyen est revenu aux valeurs initiales après
l'arrêt du traitement, ce qui suggère que des modifications hémodynamiques
aiguës pourraient jouer un rôle dans ces variations de la fonction rénale. Ce
phénomène a également été observé dans les études EMPEROR sur l'insuffisance
cardiaque et dans l'étude EMPA-KIDNEY.

Augmentation des lipides sériques

Les augmentations moyennes en pourcentage par rapport à l'inclusion étaient
respectivement, pour l'empagliflozine 10 mg et 25 mg par rapport au placebo, de
4,9 % et 5,7 % contre 3,5 % pour le cholestérol total ; de 3,3 % et 3,6 %
contre 0,4 % pour le HDL-cholestérol ; de 9,5 % et 10,0 % contre 7,5 % pour le
LDL-cholestérol ; et de 9,2 % et 9,9 % contre 10,5 % pour les triglycérides.

Augmentation de l'hématocrite

Les augmentations moyennes de l'hématocrite, par rapport à l'inclusion, étaient
de 3,4 % et 3,6 % pour l'empagliflozine 10 mg et 25 mg respectivement, contre
0,1 % pour le placebo. Dans l'étude EMPA-REG Outcome, les valeurs de
l'hématocrite sont revenues à peu près aux valeurs initiales après une période
de suivi de 30 jours après la fin du traitement.

Population pédiatrique

L'étude
DINAMO a inclus 157 enfants âgés de 10 ans et plus présentant un diabète de
type 2. Parmi eux, 52 patients ont reçu l'empagliflozine, 52 la linagliptine et
53 le placebo (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Durant la phase contrôlée contre placebo, l'effet indésirable le plus
fréquemment rapporté a été l'hypoglycémie, dont les taux globaux étaient plus
élevés dans les groupes empagliflozine poolés par rapport au groupe placebo
(données poolées pour l'empagliflozine 10 mg et 25 mg : 23,1 % ; placebo : 9,4 %).
Aucun de ces événements n'était sévère et n'a nécessité d'assistance.

Globalement,
le profil de sécurité chez l'enfant était similaire à celui observé chez les
adultes atteints de diabète de type 2.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament
est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport
bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V

• Allaitement
• Patient de moins de 6 ans
• Insuffisance rénale (DFG <= 60 ml/min/1,73m²)
• Insuffisance hépatique sévère
• Intolérance au lactose
• Grossesse
• Patient de 6 à 10 ans

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

• Nausée
• Vomissement
• Anorexie
• Douleur abdominale
• Soif excessive
• Difficulté à respirer
• Confusion

Généralités

L'empagliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un diabète de type 1 (voir en rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi « Acidocétose »).

Acidocétose

Des
cas d'acidocétose, y compris des cas pouvant engager le pronostic vital
et des cas d'issue fatale, ont été décrits chez des patients
diabétiques traités par des inhibiteurs du SGLT2, y compris
l'empagliflozine. Dans un certain nombre de cas, la symptomatologie
était atypique, avec des glycémies seulement modérément augmentées,
inférieures à 14 mmol/l (250 mg/dl). On ignore si une acidocétose est
plus probable de survenir avec des doses plus élevées d'empagliflozine.
Bien que les patients non diabétiques soient moins susceptibles de
présenter une acidocétose, des cas ont également été signalés dans
cette population.

Le
risque d'acidocétose doit être envisagé en présence de symptômes non
spécifiques tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs
abdominales, soif excessive, difficultés à respirer, confusion, fatigue
inhabituelle ou somnolence. L'acidocétose doit être immédiatement
recherchée chez les patients en cas de survenue de ces symptômes,
indépendamment de la glycémie.

Si
une acidocétose est suspectée ou diagnostiquée chez un patient, le
traitement par empagliflozine doit être immédiatement arrêté.

Le
traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés
pour des interventions chirurgicales lourdes ou des pathologies
médicales aiguës graves. La surveillance des corps cétoniques est
recommandée chez ces patients. Le contrôle de la cétonémie (taux de
cétone dans le sang) est préféré à la cétonurie (taux de cétone dans
l'urine). Le traitement par empagliflozine ne peut être repris que
quand les taux de corps cétoniques sont normaux et après une
stabilisation de l'état du patient.

Avant
de débuter un traitement par empagliflozine, les antécédents du patient
pouvant prédisposer à l'acidocétose doivent être pris en considération.

Les
patients susceptibles de présenter un risque accru d'acidocétose
incluent les patients avec un faible capital de cellules bêta
fonctionnelles (par exemple, des patients ayant un diabète de type 2,
avec un faible taux de peptide C, ayant un diabète auto-immun de
l'adulte [LADA] ou des antécédents de pancréatite), les patients avec
des affections entraînant une diminution de la prise alimentaire ou une
déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d'insuline ont
été réduites et ceux dont les besoins en insuline sont accrus en raison
d'une maladie aiguë, d'une intervention chirurgicale ou d'une
consommation excessive d'alcool. Chez ces patients, les inhibiteurs du
SGLT2 doivent être utilisés avec prudence.

La
reprise d'un traitement par un inhibiteur du SGLT2 chez des patients
pour lesquels un antécédent d'acidocétose est survenu en cours de
traitement par inhibiteur du SGLT2, n'est pas recommandée à moins qu'un
autre facteur déclenchant ait pu être clairement identifié et corrigé.

Jardiance
ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un diabète de
type 1. Les données issues d'un programme d'essais cliniques mené chez
des patients atteints d'un diabète de type 1 ont montré que
l'acidocétose survient plus souvent chez les patients traités par
empagliflozine 10 mg et 25 mg en complément d'un traitement par
insuline par rapport au placebo.

Insuffisance rénale

En
raison de l'expérience limitée, l'instauration d'un traitement par
empagliflozine n'est pas recommandée chez les patients présentant un
DFGe inférieur à 20 mL/min/1,73 m2.

Chez les patients présentant un DFGe inférieur à 60 mL/min/1,73 m2, la dose quotidienne d'empagliflozine est de 10 mg (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'efficacité
de l'empagliflozine en termes de réduction glycémique dépend de la
fonction rénale ; elle est diminuée en cas de DFGe inférieur à 45
mL/min/1,73 m2, et probablement absente si le DFGe est inférieur à 30 mL/min/1,73 m2 (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Surveillance de la fonction rénale

Une évaluation de la fonction rénale est recommandée comme suit :

-         Avant
l'instauration du traitement par empagliflozine et à intervalles
réguliers pendant le traitement, c.-à-d. au moins une fois par an (voir
rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

-        
Avant l'instauration de tout traitement médicamenteux concomitant
pouvant avoir un impact négatif sur la fonction rénale.

Risque d'hypovolémie

Du
fait du mécanisme d'action des inhibiteurs du SGLT2, la diurèse
osmotique qui accompagne la glycosurie peut entraîner une légère
diminution de la pression artérielle (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Par conséquent, une attention particulière devra être portée aux
patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par
l'empagliflozine peut représenter un risque, tels que les patients
présentant une maladie cardiovasculaire avérée, les patients sous
traitement antihypertenseur avec des antécédents d'hypotension ou les
patients âgés de 75 ans et plus.

Dans
le cas d'affections pouvant entraîner une perte hydrique (par ex. les
maladies gastro-intestinales), une surveillance attentive de l'état
volémique (par ex. examen physique, mesures de la pression artérielle,
analyses biologiques incluant l'hématocrite) et des électrolytes est
recommandée chez les patients recevant de l'empagliflozine.
L'interruption temporaire du traitement par empagliflozine doit être
envisagée jusqu'à ce que la perte hydrique soit corrigée.

Patients âgés

L'effet
de l'empagliflozine sur l'élimination urinaire du glucose est associé à
une diurèse osmotique, qui peut affecter l'état d'hydratation du
patient. Les patients âgés de 75 ans et plus peuvent avoir un risque
accru d'hypovolémie. Un plus grand nombre de ces patients traités par
empagliflozine ont eudes effets indésirables liés à une hypovolémie, comparé au placebo (voir rubrique Effets indésirables).
Par conséquent, il faut particulièrement veiller au volume de leurs
apports hydriques dans le cas d'une administration concomitante avec
des médicaments qui peuvent entraîner une hypovolémie (par exemple,
diurétiques, IEC).

Infections urinaires compliquées

Des
cas d'infection des voies urinaires avec des complications incluant des
pyélonéphrites et des urosepsis, ont été signalés chez les patients
traités par empagliflozine (voir rubrique Effets indésirables).
Une interruption temporaire de l'empagliflozine doit être envisagée
chez les patients ayant une infection des voies urinaires avec des
complications.

Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)

Des
cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée « gangrène de
Fournier ») ont été rapportés chez des patients diabétiques de sexe
masculin et féminin prenant des inhibiteurs du SGLT2. Cet événement
rare mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital
des patients nécessite une intervention chirurgicale et un traitement
antibiotique en urgence.

Il
convient de recommander aux patients de consulter un médecin s'ils
développent des symptômes tels qu'une douleur, une sensibilité, un
érythème ou une tuméfaction au niveau de la zone génitale ou périnéale,
accompagnés de fièvre ou de malaises. Il convient de garder à l'esprit
que la fasciite nécrosante peut être précédée d'une infection
urogénitale ou d'un abcès périnéal. En cas de suspicion de gangrène de
Fournier, le traitement par Jardiance doit être interrompu et un
traitement rapide (comprenant des antibiotiques et un débridement
chirurgical) doit être instauré.

Amputations des membres inférieurs

Une
augmentation du nombre de cas d'amputation des membres inférieurs
(principalement d'un orteil) a été observée au cours d'études cliniques
à long terme menées avec un autre inhibiteur du SGLT2. On ignore s'il
s'agit d'un effet de classe. Comme pour tous les patients diabétiques,
il est important de sensibiliser les patients sur l'importance des
soins préventifs de routine pour les pieds.

Atteinte hépatique

Des
cas d'atteinte hépatique ont été rapportés avec l'empagliflozine au
cours des essais cliniques. Il n'a pas été établi de lien de causalité
entre l'empagliflozine et l'atteinte hépatique.

Augmentation de l'hématocrite

Une augmentation de l'hématocrite a été observée au cours du traitement avec l'empagliflozine (voir rubrique Effets indésirables).

Maladie rénale chronique

Les patients présentant une albuminurie pourraient tirer un plus grand bénéfice du traitement par empagliflozine.

Cardiopathie infiltrative ou cardiomyopathie de Takotsubo

Aucune
étude n'a été menée spécifiquement chez des patients atteints d'une
cardiopathie infiltrative ou d'une cardiomyopathie de Takotsubo.
L'efficacité chez ces patients n'est donc pas établie.

Bilan urinaire

En raison de son mécanisme d'action, les patients sous Jardiance auront un test de dépistage du glucose urinaire positif.

Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Il
n'est pas recommandé d'utiliser le dosage du 1,5-AG pour la
surveillance du contrôle glycémique, car il ne constitue pas une mesure
fiable pour l'évaluation du contrôle glycémique chez les patients qui
prennent des inhibiteurs du SGLT2. Il est recommandé d'utiliser
d'autres méthodes pour surveiller le contrôle glycémique.

Lactose

Les
comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant des troubles
héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en
lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou galactose, ne
doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Symptômes

Dans
les études cliniques contrôlées, des doses uniques allant jusqu'à 800
mg d'empagliflozine chez des volontaires sains et des doses
quotidiennes réitérées allant jusqu'à 100 mg d'empagliflozine chez des
patients présentant un diabète de type 2 n'ont montré aucune toxicité.
L'empagliflozine a augmenté l'excrétion du glucose dans les urines,
entraînant ainsi une augmentation du volume d'urine. L'augmentation
observée du volume d'urine n'était pas dépendante de la dose et n'est
pas cliniquement significative. On ne dispose d'aucune expérience pour
des doses supérieures à 800 mg chez l'homme.

Traitement

En
cas de surdosage, un traitement approprié doit être mis en place en
fonction de l'état clinique du patient. L'élimination de
l'empagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.

Grossesse

Il
n'existe pas de donnée sur l'utilisation de l'empagliflozine chez la
femme enceinte. Les études chez l'animal montrent que l'empagliflozine
traverse le placenta dans une très faible proportion au cours de la
phase tardive de gestation, mais n'ont pas mis en évidence d'effets
nocifs directs ou indirects sur le développement précoce de l'embryon.
Cependant, les études chez l'animal ont montré des effets indésirables
sur le développement postnatal (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Jardiance au cours de la grossesse.

Allaitement

Il
n'y a pas de donnée disponible sur l'excrétion de l'empagliflozine dans
le lait maternel humain. Les données toxicologiques disponibles chez
l'animal ont montré une excrétion d'empagliflozine dans le lait. Un
risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu.
Jardiance ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Aucune
étude n'a été menée sur les effets de Jardiance sur la fertilité
humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence
d'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Classe
pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le traitement du diabète,
inhibiteurs du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2), Code ATC :
A10BK03

Mécanisme d'action

L'empagliflozine
est un inhibiteur compétitif sélectif, réversible et très puissant (CI50
de 1,3 nmol) du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2).
L'empagliflozine n'inhibe pas les autres transporteurs du glucose, importants
pour le transport du glucose dans les tissus périphériques, et elle est 5 000
fois plus sélective pour SGLT2 que pour SGLT1, le principal transporteur
responsable de l'absorption intestinale du glucose. SGLT2 est fortement exprimé
dans les reins, alors que son expression dans les autres tissus est inexistante
ou très faible. En tant que transporteur prédominant, il est responsable de la
réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation générale.
Chez les patients avec un diabète de type 2 et une hyperglycémie, une plus
grande quantité de glucose est filtrée et réabsorbée.

L'empagliflozine
améliore le contrôle glycémique chez les patients avec un diabète de type 2 en
réduisant la réabsorption rénale du glucose. La quantité de glucose éliminée
par le rein via ce mécanisme glycosurique est dépendante de la glycémie et du
DFG. L'inhibition du SGLT2 chez les patients avec un diabète de type 2 et une
hyperglycémie conduit à l'excrétion du glucose excédentaire dans les urines. De
plus, l'instauration du traitement par empagliflozine augmente l'excrétion de
sodium, entraînant une diurèse osmotique et une réduction du volume
intravasculaire.

Chez
les patients avec un diabète de type 2, l'élimination urinaire du glucose a
augmenté immédiatement après la première dose d'empagliflozine et a été
maintenue au cours des 24h entre deux prises. L'augmentation de la glycosurie,
d'environ 78 g/jour en moyenne, a été maintenue à la fin de la période de 4
semaines de traitement. L'augmentation de la glycosurie a entraîné une réduction
immédiate de la concentration plasmatique de glucose chez les patients avec un
diabète de type 2.

L'empagliflozine
améliore la glycémie à jeun et post-prandiale. Le mécanisme d'action de
l'empagliflozine est indépendant de la fonction des cellules bêta et des voies
d'action de l'insuline, ce qui contribue au faible risque d'hypoglycémie. Une
amélioration des marqueurs de substitution de la fonction des cellules bêta,
notamment l'indice HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), a été
observée. De plus, la glycosurie induit une perte de calories, associée à une
perte de tissu graisseux et à une réduction du poids corporel. La glycosurie
observée avec l'empagliflozine est accompagnée d'une diurèse qui peut
contribuer à une réduction modérée et durable de la pression artérielle.

L'empagliflozine
réduit également la réabsorption du sodium et augmente l'apport en sodium au
niveau du tubule distal. Ce processus peut influencer plusieurs fonctions
physiologiques, notamment : l'augmentation du rétrocontrôle tubuloglomérulaire
et la réduction de la pression intraglomérulaire, la diminution de la pré et
postcharge du cœur, la régulation négative de l'activité sympathique et la
réduction de la pression transpariétale (comme en témoigne la diminution des
valeurs de NT-proBNP), qui pourraient avoir des effets bénéfiques sur le
remodelage cardiaque, les pressions de remplissage et la fonction diastolique,
de même que sur la préservation de la structure et de la fonction rénales.

D'autres
effets, tels qu'une augmentation de l'hématocrite, une perte de poids et une
réduction de la pression sanguine, pourraient contribuer encore davantage aux
effets bénéfiques sur le cœur et les reins.

Efficacité et sécurité cliniques

Diabète de type 2

L'amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbi-mortalité
cardiovasculaire font intégralement parties du traitement du diabète de type 2.

L'efficacité
sur la glycémie et les résultats cardiovasculaires ont été évalués sur un total
de 14 663 patients présentant un diabète de type 2 qui ont été traités dans 12
études cliniques en double insu, contrôlées versus placebo ou versus
comparateurs actifs ; 9 295 de ces patients ont reçu l'empagliflozine
(empagliflozine 10 mg : 4 165 patients ; empagliflozine 25 mg : 5 130
patients). Cinq études avaient des durées de traitement de 24 semaines ; des
extensions de ces études ainsi que d'autres études ont eu des patients exposés
à l'empagliflozine pour une durée allant jusqu'à102 semaines.

Le
traitement par empagliflozine en monothérapie et en association avec la
metformine, la pioglitazone, un sulfamide hypoglycémiant, des inhibiteurs de la
DPP-4 ou l'insuline, a entrainé des améliorations cliniquement significatives
de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle
systolique et diastolique. L'administration d'empagliflozine 25 mg a permis
qu'une proportion plus importante de patients atteigne la valeur cible d'HbA1c
de moins de 7 %, et que moins de patients aient besoin de traitement de secours
glycémique, comparé à l'empagliflozine 10 mg et au placebo. Une valeur initiale
d'HbA1c plus élevée était associée à une réduction plus importante de l'HbA1c.
De plus, l'association de l'empagliflozine au traitement de référence a réduit
la mortalité cardiovasculaire chez les patients ayant un diabète de type 2 et
une maladie cardiovasculaire avérée.

Monothérapie

L'efficacité
et la tolérance de l'empagliflozine en monothérapie ont été évaluées au cours
d'une étude en double insu, contrôlée versus placebo et comparateur actif,
d'une durée de 24 semaines, chez des patients naïfs de traitement
antidiabétique. Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction
statistiquement significative (p<0,0001) de l'HbA1c par rapport au placebo
(Tableau 2) et une diminution cliniquement significative de la glycémie à jeun.

Dans
une analyse pré-définie des patients (N=201) avec une valeur initiale d'HbA1c ≥8,5
%, le traitement a entrainé une réduction de l'HbA1c par rapport à la valeur
initiale de -1,44 % pour l'empagliflozine 10 mg, -1,43 % pour l'empagliflozine
25 mg, -1,04 % pour la sitagliptine et une augmentation de 0,01 % pour le
placebo.

Dans
l'étude d'extension de cette étude, menée en double insu et contrôlée versus
placebo, les réductions de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression
artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 76.

Association thérapeutique

Empagliflozine en association à la metformine, un sulfamide
hypoglycémiant et la pioglitazone

L'empagliflozine, en association à la metformine, la metformine et un sulfamide
hypoglycémiant, ou la pioglitazone avec ou sans metformine, a entraîné des
réductions statistiquement significatives (p<0,0001) de l'HbA1c et du poids
corporel par rapport au placebo (Tableau 3). De plus, elle a entrainé une
réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun et de la pression
artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.

Dans l'étude d'extension de ces études, menée en double insu et contrôlée
versus placebo, des réductions de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression
artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 76.

En association avec la metformine chez des patients naïfs
du traitement

Une étude d'une durée de 24 semaines à plan factoriel a été menée pour évaluer
l'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine chez des patients naïfs du
traitement. Le traitement avec l'empagliflozine associée à la metformine
(respectivement, 5 mg et 500 mg, 5 mg et 1 000 mg, 12,5 mg et 500 mg, 12,5 mg
et 1 000 mg, administrés deux fois par jour) a entraîné des améliorations
statistiquement significatives de l'HbA1c (Tableau 4) et des réductions plus
importantes de la glycémie à jeun (comparativement à ces médicaments pris
individuellement) et du poids corporel (comparativement à la metformine).

Empagliflozine chez les patients insuffisamment contrôlés
avec la metformine et la linagliptine

Chez
les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5
mg, un traitement avec l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg a entraîné des
réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l'HbA1c et du
poids corporel par rapport au placebo (Tableau 5). De plus, ce traitement a
réduit de façon cliniquement significative la glycémie à jeun, la pression
artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.

Dans
un sous-groupe prédéfini de patients ayant une HbA1c initiale supérieure ou
égale à 8,5 %, la réduction de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale a été
-1,3 % avec l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg à 24 semaines (p < 0,0001)
comparativement au placebo.

Empagliflozine en association à la metformine par rapport
au glimépiride, données à 24 mois

Dans
une étude comparant l'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine 25 mg par
rapport au glimépiride (jusqu'à 4 mg par jour) chez des patients présentant un
contrôle glycémique insuffisant sous metformine seule, le traitement quotidien
par empagliflozine a entrainé une réduction supérieure de l'HbA1c (Tableau 6),
et une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun,
comparativement au glimépiride. L'administration quotidienne d'empagliflozine a
entrainé une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la
pression artérielle systolique et diastolique ; et une proportion de patients
ayant présenté des événements hypoglycémiques statistiquement et
significativement inférieure par rapport au glimépiride (2,5 % pour
l'empagliflozine, 24,2 % pour le glimépiride, p<0,0001).

Association à l'insuline

Empagliflozine en association à l'insuline administrée plusieurs
fois par jour

L'efficacité
et la tolérance de l'empagliflozine en association à l'insuline administrée
plusieurs fois par jour avec ou sans traitement associé par metformine ont été
évaluées au cours d'une étude en double insu contrôlée versus placebo d'une
durée de 52 semaines. Pendant les 18 premières semaines et les 12 dernières
semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée
entre les semaines 19 et 40 pour obtenir des glycémies pré-prandiales <100 
mg/dl [5,5 mmol/l], et des glycémies post-prandiales <140 mg/dl [7,8
mmol/l].

A la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement
significative de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 7).

A la semaine 52, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction
statistiquement significative de l'HbA1c et une épargne insulinique par rapport
au placebo, ainsi qu'une réduction de la glycémie à jeun et du poids corporel.

Empagliflozine en association à l'insuline basale

L'efficacité
et la tolérance de l'empagliflozine en association à l'insuline basale avec ou
sans co- administration de metformine et/ou sulfamide hypoglycémiant ont été
évaluées au cours d'une étude en double insu contrôlée versus placebo d'une durée
de 78 semaines. Pendant les 18 premières semaines, la dose d'insuline a été
maintenue constante, mais elle a été ajustée pendant les 60 semaines suivantes
pour obtenir une glycémie à jeun <110 mg/dl.

A la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement
significative de l'HbA1c (Tableau 8).

A la semaine 78, l'empagliflozine a entraîné une diminution statistiquement
significative de l'HbA1c et une épargne insulinique par rapport au placebo. De
plus, l'empagliflozine a entrainé une réduction de la glycémie à jeun, du poids
corporel et de la pression artérielle.

Patients insuffisants rénaux, données contrôlées versus
placebo sur 52 semaines

L'efficacité
et la tolérance de l'empagliflozine en association à un traitement
antidiabétique ont été évaluées chez des patients insuffisants rénaux au cours
d'une étude en double insu contrôlée versus placebo d'une durée de 52 semaines.
Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement
significative de l'HbA1c (Tableau 9) et une amélioration cliniquement
significative de la glycémie à jeun par rapport au placebo à la semaine 24.
L'amélioration de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle a été
maintenue jusqu'à 52 semaines.

A
la 12e semaine on a observé une amélioration moyenne ajustée de l'HbA1c par
rapport à la valeur initiale de 0,11 % (0,02) dans le groupe placebo, et
respectivement de 0,65 % (0,02) et 0,71 % (0,02) dans les groupes
empagliflozine 10 mg et 25 mg. Après les 12 premières semaines, le contrôle
glycémique a été optimisé indépendamment du traitement expérimental. Par
conséquent l'effet était atténué à la 94e semaine avec une amélioration moyenne
ajustée de l'HbA1c de 0,08 % (0,02) dans le groupe placebo, de 0,50 % (0,02) et
0,55 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg.

L'empagliflozine
était supérieure au placebo en ce qui concerne la prévention du critère
d'évaluation composite principal associant les décès de cause cardiovasculaire,
les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux non
fatals. L'effet thérapeutique a été entraîné par une baisse significative des
décès de cause cardiovasculaire sans modification significative des infarctus
et accidents vasculaires cérébraux non fatals. La réduction des décès
cardiovasculaires a été comparable pour l'empagliflozine 10 mg et 25 mg (Figure
1) et confirmée par une amélioration globale de la survie (Tableau 10). L'effet
de l'empagliflozine sur le critère d'évaluation composite principal associant
les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals ou
les accidents vasculaires cérébraux non fatals était largement indépendant du
contrôle glycémique et de la fonction rénale (DFGe), et généralement homogène
dans les différentes catégories de DFGe jusqu'à un DFGe de 30 mL/min/1,73 m2
dans l'étude EMPA-REG OUTCOME.

L'efficacité
sur la prévention de la mortalité cardiovasculaire n'a pas été établie de
manière définitive chez les patients qui prennent de l'empagliflozine en
association à des inhibiteurs de la DPP-4 ou chez les patients noirs en raison
de la représentation limitée de ces groupes dans l'étude EMPA-REG OUTCOME.

Figure
1 - Délai de survenue des décès cardiovasculaires dans l'étude EMPA-REG OUTCOME

Insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation

Dans
l'étude EMPA-REG OUTCOME, l'empagliflozine a réduit le risque d'insuffisance
cardiaque nécessitant une hospitalisation par rapport au placebo
(empagliflozine 2,7 % ; placebo 4,1 % ; HR 0,65, IC à 95 % 0,50, 0,85).

Néphropathie

Dans
l'étude EMPA-REG OUTCOME, en ce qui concerne le délai de survenue du premier
événement de type néphropathie, le HR était de 0,61 (IC à 95 % 0,53, 0,70) pour
l'empagliflozine (12,7 %) par rapport au placebo (18,8 %).

En
outre, l'empagliflozine a été associée à une survenue plus importante (HR 1,82,
IC à 95 % 1,40, 2,37) de normo- ou micro-albuminurie durable (49,7 %) chez les
patients qui présentaient au départ une macro-albuminurie par rapport au
placebo (28,8 %).

Glycémie à jeun

Dans
quatre études contrôlées versus placebo, le traitement par
empagliflozine en
monothérapie ou en association à la metformine, la pioglitazone, ou la
metformine plus un sulfamide hypoglycémiant, a entrainé des variations
moyennes
de la glycémie à jeun par rapport à la valeur initiale de -20,5 mg/dl
[-1,14 mmol/l] pour l'empagliflozine 10 mg et de -23,2 mg/dl
[-1,29 mmol/l] pour
l'empagliflozine 25 mg, par rapport au placebo (7,4 mg/dl [0,41
mmol/l]). Cet
effet a été observé après 24 semaines et a été maintenu pendant 76
semaines.

Glycémie post-prandiale à 2 heures

Le
traitement par empagliflozine en association à la metformine ou à la
metformine
et un sulfamide hypoglycémiant a entrainé une réduction cliniquement
significative de la glycémie post-prandiale à 2 heures (test de
tolérance au
repas) à 24 semaines (en association à la metformine : placebo +5,9
mg/dl,
empagliflozine 10 mg : -46,0 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -44,6 mg/dl,
en
traitement associé à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant :
placebo-2,3 mg/dl, empagliflozine10 mg : -35,7 mg/dl,
empagliflozine 25 mg : -36,6
mg/dl).

Patients avec une valeur initiale d'HbA1c élevée >10 %

Dans
une analyse poolée pré-définie de trois études de phase III, le traitement par
empagliflozine 25 mg en ouvert chez des patients présentant une hyperglycémie
sévère (N=184, valeur initiale moyenne d'HbA1c : 11,15 %) a entrainé une
réduction cliniquement significative de l'HbA1c de 3,27 % à la semaine 24 par
rapport à la valeur initiale ; ces études ne comportaient ni bras placebo ni
bras empagliflozine 10 mg.

Poids corporel

Dans
une analyse poolée pré-définie de 4 études contrôlées versus placebo, le
traitement par empagliflozine a entrainé une réduction du poids corporel (-0,24
kg pour le placebo, -2,04 kg pour l'empagliflozine 10 mg et -2,26 kg pour
l'empagliflozine 25 mg) à la semaine 24, qui était maintenue jusqu'à la semaine
52 (-0,16 kg pour le placebo, -1,96 kg pour l'empagliflozine 10 mg et -2,25 kg
pour l'empagliflozine 25 mg).

Pression artérielle

L'efficacité
et la tolérance de l'empagliflozine ont été évaluées au cours d'une étude en
double insu, contrôlée versus placebo d'une durée de 12 semaines chez des
patients avec un diabète de type 2 et une hypertension artérielle, traités par
divers médicaments antidiabétiques et jusqu'à 2 médicaments antihypertenseurs.
Le traitement par empagliflozine une fois par jour a entrainé une amélioration
statistiquement significative de l'HbA1c et de la pression artérielle
systolique et diastolique moyenne sur 24 heures, déterminée par un suivi
ambulatoire de la pression artérielle (Tableau 11). Le traitement par
empagliflozine a entrainé une réduction de la PAS et de la PAD en position
assise.