MIDAZOLAM AGUETTANT cinq (5) milligrammes/millilitre, solution injectable, boîte de dix (10) ampoules de un(e) (1) mL

MIDAZOLAM AGUETTANT est un hypnotique et un sédatif à action rapide dont les indications sont :

Chez l'adulte

• SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostique ou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.
• ANESTHESIE

• Prémédication avant l'induction de l'anesthésie,
• Induction de l'anesthésie,
• Agent sédatif en association avec d'autres agents anesthésiques/analgésiques.

• SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.

· SEDATION EN SOINS PALLIATIFS

• Sédation proportionnée
• Sédation profonde et continue

Il convient de tenir compte des dispositions légales et des recommandations officielles sur l'utilisation appropriée du midazolam en soins palliatifs.

Chez l'enfant

• SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostique ou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.
• ANESTHESIE

• Prémédication avant l'induction de l'anesthésie,
• SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.

Posologie

Posologies standard

Le
midazolam est un agent sédatif puissant qui nécessite d'être administré
lentement et en appliquant la méthode de titration. La titration est
fortement recommandée pour obtenir le niveau de sédation recherché en
fonction du besoin clinique, de l'état physique, de l'âge et des
médicaments associés. Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, ou l'adulte
en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique,
d'insuffisance d'organe, de dénutrition sévère ou de déshydratation, et
en pédiatrie, la posologie doit être déterminée avec prudence et les
facteurs de risque individuels doivent être pris en compte
systématiquement. Les posologies standard sont fournies dans les
tableaux ci-dessous à titre indicatif. Pour plus de détails
référez-vous au texte après les tableaux.

Indication	Adultes < 60 ans	Adultes ≥ 60 ans ou adulte en mauvais état général ou adulte avec maladie chronique	Population pédiatrique
Sédation vigile	I.V.	I.V.	I.V. (de 6 mois à 5 ans)
	Dose initiale : 2-2,5 mg	Dose initiale : 0,5-1 mg	Dose initiale : 0,05 - 0,1 mg/kg
	Dose de titration : 1 mg	Dose de titration : 0,5 - 1 mg
	Dose totale : 3,5-7,5 mg	Dose totale : < 3,5 mg	Dose totale : < 6 mg
			I.V. : de 6 à 12 ans
			Dose initiale : 0,025 - 0,05 mg/kg
			Dose totale : < 10 mg
			Voie rectale : > 6 mois
			0,3-0,5 mg/kg
			I.M. : de 1 à 15 ans
			0,05-0,15 mg/kg
Anesthésie prémédication	I.V.	I.V.
	1-2 mg à renouveler	Dose initiale : 0,5 mg. Doses supplémentaires par titration lente si besoin
	I.M.	I.M	I.M. : de 1 à 15 ans
	0,07-0,1 mg/kg	0,025-0,05 mg/kg	0,08-0,2 mg/kg
			Voie rectale : > 6 mois
			0,3-0,5 mg/kg
Anesthésie induction	I.V.	I.V.
	0,15-0,2 mg/kg (0,3 - 0,35 sans prémédication)	0,05-0,15 mg/kg (0,15 -0,3 sans prémédication)
Anesthésie agent sédatif en association avec d'autres agents anesthésiques/ analgésiques	I.V.	I.V.
	Doses intermittentes de 0,03-0,1 mg/kg ou perfusion continue de 0,03-0,1 mg/kg/h	Doses inférieures à celles recommandées pour l'adulte < 60 ans
Sédation en unité de soins intensifs	I.V.		I.V. : nouveau-nés < 32 semaines d'âge de gestation
	Dose de charge : 0,03-0,3 mg/kg par fractions de 1 -2,5 mg
	Dose d'entretien : 0,03-0,2 mg/kg/h		0,03 mg/kg/h
			I.V. : nouveau-nés > 32 semaines et enfants jusqu'à 6 mois
			0,06 mg/kg/h
			I.V. : > 6 mois
			Dose de charge : 0,05 -0,2 mg/kg
			Dose d'entretien : 0,06 -0,12 mg/kg/h

Posologie en soins palliatifs
Indication	Adultes <65 ans	Adultes ≥65 ans ou en cas d'insuffisance d'organe, de dénutrition sévère ou de déshydratation
Sédation proportionnée en soins palliatifs	Schéma pour une administration en bolus
	I.V. Avec titration : 0,5 à 1 mg à renouveler toutes les 2-3 min jusqu'à obtention de la profondeur de sédation nécessaire. Dose d'entretien (en mg/h et si nécessaire): dose horaire à 50% de la dose cumulée ayant permis la sédation lors de la titration S.C. Dose de charge : 0,05 mg à 0,1 mg/kg à renouveler toutes les 20-30 minutes jusqu'à l'obtention de la profondeur de sédation souhaitée. Dose d'entretien : dose horaire de 50% de la dose cumulée ayant permis la sédation lors de la titration	I.V Avec titration : 0,5 mg à renouveler. Le délai d'administration entre deux doses est à adapter et peut atteindre 5 min Dose d'entretien (en mg/h et si nécessaire): dose horaire à50% de la dose cumulée ayant permis la sédation.
	Schéma pour une administration en continu
	I.V. - S.C. Dose de 0,5 à 1 mg/h avec évaluation toutes les 30 min. Une adaptation du débit devra être pratiquée jusqu'à obtention de la profondeur de sédation nécessaire	Dose réduite chez le sujet âgé ou fragilisé.
Sédation profonde et continue en soins palliatifs	Schéma pour une administration en bolus
	I.V.(ou SC) Dose initiale : 1 mg à renouveler toutes les 2-3 min jusqu'à obtention de la profondeur de sédation nécessaire  (score RASS -4 ou -5) Dose d'entretien (mg/h): dose horaire de 50 à 100% de la dose cumulée ayant permis la sédation lors de la titration.	I.V. Dose initiale : 0,5 mg à renouveler. Le délai d'administration entre deux doses peut être allongé.
	Schéma pour une administration en continu
	I.V. Dose de 1 mg/h en cas de besoin la même dose peut être répétée toutes les 30 min jusqu'à l'obtention de la profondeur de la sédation nécessaire (RASS -4 à -5) Dose d'entretien (mg/kg) : dose horaire de 50 à 100% de la dose cumulée ayant permis la sédation lors de la titration.

Posologie en sédation vigile

Pour
la sédation vigile avant une procédure à visée diagnostique ou
thérapeutique, le midazolam est administré par voie I.V. La posologie
doit être déterminée individuellement, administrée par la méthode de
titration et en aucun cas par injection rapide ou en bolus unique.

L'obtention
de la sédation peut varier de façon individuelle et dépend de l'état
physique du patient et des modalités précises d'administration (vitesse
d'administration, dose administrée). Si cela s'avère nécessaire,
d'autres doses fractionnées peuvent être administrées en fonction des
besoins individuels. L'effet commence environ 2 minutes après
l'injection. L'effet maximal est obtenu dans les 5 à 10 minutes environ.

Adultes

L'injection I.V. doit être administrée lentement à une vitesse d'environ 1 mg en 30 secondes.

·
Chez l'adulte âgé de moins de 60 ans, la dose initiale est de 2 à 2,5
mg administrée en 5 à 10 minutes avant le début de la procédure. Des
doses complémentaires de 1 mg peuvent être données, si nécessaire. En
moyenne, les doses utilisées sont comprises entre 3,5 et 7,5 mg. En
général une dose totale supérieure à 5 mg n'est pas nécessaire.

·
Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général
ou l'adulte atteint de maladie chronique, la dose initiale devra être
réduite à 0,5 - 1,0 mg et administrée 5 à 10 minutes avant le début de
la procédure. Des doses complémentaires de 0,5 mg à 1 mg peuvent être
administrées, si nécessaire. L'effet maximal pouvant être atteint moins
rapidement chez ces patients, les doses complémentaires de midazolam
devront être titrées très lentement et prudemment. En général, une dose
totale supérieure à 3,5 mg n'est pas nécessaire.

Population pédiatrique

Administration I.V.
: le midazolam doit être administré lentement selon la méthode de
titration jusqu'à l'obtention de l'effet clinique recherché. La dose
initiale de midazolam doit être administrée en 2 à 3 minutes. Il faut
ensuite attendre entre 2 et 5 minutes pour pouvoir pleinement évaluer
l'effet sédatif avant de commencer la procédure prévue ou de répéter la
dose. Si un niveau de sédation plus important est nécessaire, continuer
d'utiliser la méthode de titration avec augmentation croissante de la
dose par petits paliers jusqu'à l'obtention du niveau de sédation
recherché. Chez les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 5
ans, des doses sensiblement plus élevées (mg/kg) que chez les enfants
plus âgés et chez les adolescents peuvent être nécessaires.

· Enfants de moins de 6 mois
: ces enfants sont particulièrement sensibles aux obstructions des
voies aériennes et à l'hypoventilation. Pour cette raison,
l'utilisation dans la sédation vigile chez les enfants de moins de 6
mois n'est pas recommandée.

· Enfants de 6 mois à 5 ans
: dose initiale de 0,05 à 0,1 mg/kg. Une dose totale allant jusqu'à 0,6
mg/kg peut être nécessaire pour obtenir l'effet recherché, mais la dose
totale ne doit pas dépasser 6 mg. Aux doses plus élevées une sédation
prolongée et un risque d'hypoventilation peuvent être associés.

· Enfants de 6 à 12 ans :
dose initiale de 0,025 à 0,05 mg/kg. Une dose totale allant jusqu'à 0,4
mg/kg avec un maximum de 10 mg peut être nécessaire. Aux doses plus
élevées une sédation prolongée et un risque d'hypoventilation peuvent
être associés.

• Enfants entre 12 et 16 ans : la posologie de l'adulte doit être appliquée.

Administration rectale
: la dose totale de midazolam utilisée habituellement est comprise
entre 0,3 et 0,5 mg/kg. L'administration rectale de la solution en
ampoule se fait par l'intermédiaire d'un dispositif plastique fixé à
l'extrémité d'une seringue. Si le volume à administrer est trop faible,
de l'eau peut être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 ml.

La dose totale doit être administrée en une fois, l'administration répétée par voie rectale devant être évitée.

L'utilisation
chez l'enfant de moins de 6 mois n'est pas recommandée, les données
disponibles dans cette population étant limitées.

Administration I.M.
: la dose utilisée est comprise entre 0,05 et 0,15 mg/kg. Une dose
totale supérieure à 10 mg n'est habituellement pas nécessaire. Cette
voie ne doit être utilisée qu'exceptionnellement. Il est préférable
d'utiliser la voie rectale, car l'injection I.M. est douloureuse.

Chez
les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pas
recommandé d'utiliser les solutions de midazolam de concentration
supérieure à 1 mg/ml. Les concentrations plus élevées doivent être
diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/ml.

Posologie en anesthésie

PREMEDICATION

La
prémédication avec le midazolam administré peu de temps avant une
procédure anesthésique permet d'obtenir une sédation (induction de
l'endormissement ou somnolence et diminution de l'appréhension) et une
diminution de la mémorisation préopératoire. Le midazolam peut
également être administré en association avec des anti-cholinergiques.
Dans cette indication, le midazolam doit être administré par voie
intraveineuse ou par voie intramusculaire profonde dans une masse
musculaire importante 20 à 60 minutes avant l'induction de
l'anesthésie, ou de préférence par voie rectale chez les enfants (voir
ci-dessous).

Après administration de
la prémédication, une surveillance étroite et continue du patient est
obligatoire, car la sensibilité interindividuelle est variable et des
symptômes de surdosage peuvent survenir.

Adultes

Pour
obtenir une sédation préopératoire et une diminution de la mémorisation
préopératoire, la dose recommandée pour les adultes âgés de moins de 60
ans, ASA I - II, est de 1 - 2 mg I.V. à renouveler si besoin ou de 0,07
à 0,1 mg/kg en injection I.M. La dose doit être réduite et adaptée
individuellement lorsque le midazolam est administré chez des adultes
âgés de plus de 60 ans, des adultes en mauvais état général ou des
adultes atteints de maladie chronique. La dose initiale I.V.
recommandée est de 0,5 mg et doit être complétée par titration lente si
besoin. Une dose de 0,025 à 0,05 mg/kg administrée par voie I.M. est
recommandée. La dose de midazolam doit être réduite en cas
d'administration concomitante avec un narcotique. La dose usuelle est
de 2 à 3 mg.

Population pédiatrique

Nouveau-nés et enfants jusqu'à 6 mois

L'utilisation
chez les enfants de moins de 6 mois n'est pas recommandée car les
données disponibles dans cette population sont limitées.

Enfants de plus de 6 mois

Administration par voie rectale
: la dose totale de midazolam, est habituellement comprise entre 0,3 et
0,5 mg/kg, elle doit être administrée 15 à 30 minutes avant l'induction
de l'anesthésie. L'administration rectale de solution en ampoule est
effectuée à l'aide d'un dispositif plastique fixé à l'extrémité d'une
seringue. Si le volume à administrer est trop faible, de l'eau peut
être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 ml.

Administration par voie I.M.
: l'administration par voie I.M. étant douloureuse, cette voie ne doit
être utilisée que dans des cas exceptionnels. On doit lui préférer
l'administration par voie rectale. Cependant, l'efficacité et la
sécurité d'emploi d'une dose comprise entre 0,08 et 0,2 mg/kg de
midazolam administrée en I.M. ont été démontrées. Chez les enfants
entre 1 et 15 ans, des doses proportionnellement plus élevées en
fonction du poids corporel que chez l'adulte sont nécessaires.

Chez
les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pas
recommandé d'utiliser les solutions de midazolam dont les
concentrations sont supérieures à 1 mg/ml. Les concentrations
supérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1
mg/ml.

INDUCTION

Adultes

Quand
le midazolam est utilisé en induction de l'anesthésie avant
l'administration d'autres agents anesthésiques, la réponse individuelle
est variable. La dose doit donc être administrée par la méthode de
titration en tenant compte de l'âge et de l'état clinique du patient.
Lorsque le midazolam est administré avant ou en association avec
d'autres agents I.V. ou par inhalation en induction de l'anesthésie, la
dose initiale de chaque agent doit être significativement réduite,
parfois jusqu'à 25% de moins que la dose initiale usuelle de chaque
agent. La méthode de titration permet d'atteindre le niveau
d'anesthésie recherché. La dose d'induction de midazolam par voie I.V.
doit être administrée lentement par doses fractionnées. Chaque fraction
doit être inférieure à 5 mg et injectée en 20 à 30 secondes en laissant
2 minutes entre chaque palier successif.

· Chez l'adulte prémédiqué âgé de moins de 60 ans,
une dose I.V. de 0,15 à 0,2 mg/kg est normalement suffisante. Chez
l'adulte âgé de moins de 60 ans non prémédiqué, la dose peut être
supérieure (0,3 à 0,35 mg/kg I.V.). Pour compléter l'induction si
nécessaire, des fractions d'environ 25 % de la dose initiale utilisée
pourront être administrées. L'induction peut aussi être complétée par
des agents anesthésiques par inhalation. Dans des cas résistants, une
dose totale allant jusqu'à 0,6 mg/kg peut être utilisée pour obtenir
l'induction, mais de telles doses peuvent entraîner un retard de réveil.

· Chez l'adulte prémédiqué âgé de plus de 60 ans,
l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie
chronique, la dose doit être significativement réduite, par exemple à
0,05 - 0,15 mg/kg, administrée en I.V. en 20 - 30 secondes permettant
un effet au bout de deux minutes. L'adulte âgé de plus de 60 ans non
prémédiqué nécessite habituellement une dose supérieure de midazolam
pour l'induction ; une dose initiale de 0,15 à 0,30 mg/kg est
recommandée. Le patient non prémédiqué atteint d'une maladie systémique
sévère ou autre facteur débilitant, requiert habituellement une dose
moindre de midazolam pour l'induction. Une dose initiale de 0,15 à 0,25
mg/kg est habituellement suffisante.

Agent sédatif en association avec d'autres agents anesthésiques / analgésiques

Adultes

Le
midazolam peut être donné comme agent sédatif en association avec
d'autres agents anesthésiques en l'administrant soit par petites doses
I.V. intermittentes (comprises entre 0,03 et 0,1 mg/kg) soit en
perfusion continue (entre 0,03 et 0,1 mg/kg/h) généralement en
association avec des analgésiques. La dose et les intervalles entre les
doses varient en fonction de la réponse individuelle du patient.

Chez
l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou
l'adulte atteint de maladie chronique, des doses d'entretien plus
faibles peuvent être nécessaires.

Sédation en unité de soins intensifs

Le
niveau de sédation recherché est atteint par la méthode de titration
(doses fractionnées de midazolam), suivie soit par une perfusion
continue soit par des injections intermittentes en bolus, en fonction
du besoin clinique, de l'état physique, de l'âge et des médicaments
associés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Adultes

La
dose de charge I.V. de 0,03 à 0,3 mg/kg doit être administrée lentement
par fractions. Chaque fraction de 1 à 2,5 mg doit être injectée en 20 à
30 secondes en attendant 2 minutes entre deux injections successives.
Chez les patients en hypovolémie, ou en vasoconstriction, ou en
hypothermie, la dose de charge devra être réduite ou supprimée.

Lorsque
le midazolam est associé à des analgésiques puissants, ces derniers
doivent être administrés en premier de façon à ce que l'effet sédatif
du midazolam puisse être contrôlé par titration par rapport à la
sédation provoquée par les analgésiques.

Dose
d'entretien I.V. : les doses peuvent être comprises entre 0,03 et 0,2
mg/kg/h. Chez les patients en hypovolémie, en vasoconstriction, ou en
hypothermie, la dose d'entretien devra être réduite. Le niveau de
sédation devra être réévalué régulièrement. Lors d'une sédation
prolongée, un phénomène d'échappement thérapeutique peut se développer
et une augmentation de la dose peut être nécessaire.

Nouveau-nés et enfants jusqu'à 6 mois

Le
midazolam doit être administré en perfusion I.V. continue, en
commençant par 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min) chez les nouveau-nés avec
un âge de gestation < 32 semaines ou 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min) chez
les nouveau-nés avec un âge de gestation > 32 semaines et chez les
enfants jusqu'à 6 mois.

Une dose de
charge intraveineuse n'est pas recommandée chez les prématurés, les
nouveau-nés et les enfants jusqu'à 6 mois ; en conséquence la vitesse
de perfusion continue peut être plus rapide pendant les premières
heures afin d'atteindre les taux plasmatiques thérapeutiques. Cette
vitesse de perfusion doit être prudemment et fréquemment réévaluée, en
particulier après les premières 24 heures, de manière à administrer la
plus petite dose efficace et à réduire le risque d'accumulation du
produit.

Il est nécessaire de surveiller étroitement la fréquence respiratoire et la saturation en oxygène.

 Enfants de plus de 6 mois

Chez
les enfants intubés ou ventilés, une dose de charge de 0,05 à 0,2 mg/kg
en I.V. doit être administrée lentement en au moins 2 à 3 minutes afin
d'obtenir l'effet clinique recherché. Le midazolam ne doit pas être
administré en injection intraveineuse rapide. La dose de charge est
suivie d'une perfusion continue de 0,06 à 0,12 mg/kg/h (1 à 2
µg/kg/min). La vitesse de perfusion peut être augmentée ou diminuée
(généralement de 25 % de la vitesse initiale ou en cours) si
nécessaire, ou des doses supplémentaires de midazolam I.V. peuvent être
administrées pour augmenter ou entretenir l'effet recherché.

Lorsque
l'on instaure une perfusion avec le midazolam chez des patients dont
l'équilibre hémodynamique est instable, la dose de charge habituelle
doit être administrée selon la méthode de titration avec des doses
fractionnées faibles et le patient doit être surveillé à la recherche
d'une instabilité hémodynamique, par exemple une hypotension. Ces
patients sont particulièrement sensibles aux effets dépresseurs
respiratoires du midazolam et nécessitent une surveillance étroite de
la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène.

Chez
les prématurés, les nouveau-nés et les enfants dont le poids est
inférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser les solutions de
midazolam dont la concentration est supérieure à 1 mg/ml. Les
concentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une
concentration de 1 mg/ml.

Posologie en soins palliatifs chez l'adulte

L'administration
se fait autant que possible par voie intraveineuse. Si aucun abord
veineux n'est accessible, la voie sous-cutanée peut être envisagée.

Sédation proportionnée

Par voie I.V., une induction par titration intraveineuse directe est souhaitable.

Adulte :

Chez l'adulte (<65 ans) :

• Schéma pour une administration en bolus :

• Dose initiale : 0,5 à 1 mg à renouveler toutes les 2 à 3 minutes jusqu'à obtention de la profondeur de sédation nécessaire
• Dose d'entretien (mg/h et si nécessaire) : dose horaire à 50% de la dose cumulée ayant permis la sédation lors de la titration

• Schéma pour une administration en continu :

o
Dose de 0,5 à 1 mg/h avec évaluation toutes les 30 minutes. Une
adaptation du débit devra être pratiquée jusqu'à obtention de la
profondeur de sédation nécessaire

Chez l'adulte≥65 ans ou en cas d'insuffisance d'organe, de dénutrition sévère ou de déshydratation :

• Schéma pour une administration en bolus

• La dose initiale est de 0,5 mg et le délai d'administration entre deux doses est à adapter et peut atteindre 5 minutes.

• Schéma pour une administration en continu

• La dose sera réduite chez le sujet âgé ou fragilisé

Schéma pour une administration en bolus par voie S.C. (si voie I.V. impossible) :

·
Dose initiale : 0,05 à 0,1 mg/kg à renouveler toutes les 20 à 30
minutes jusqu'à obtention de la profondeur de sédation nécessaire

• Dose d'entretien (mg/h et si nécessaire) : dose horaire à 50% de la dose cumulée ayant permis la sédation lors de la titration

Schéma pour une administration continue par voie S.C. (si voie I.V. impossible) :

·
Dose de 0,5 à 1 mg/h avec évaluation toutes les 30 minutes. Une
adaptation du débit devra être pratiquée jusqu'à obtention de la
profondeur de sédation nécessaire

Suivi de sédation :
des doses de secours de midazolam, en bolus I.V. (toutes les 2 à 3
minutes) ou S.C. (toutes les 20 à 30 minutes) selon la voie
d'administration de la sédation, égales à la dose reçue en une heure,
sont possible. Ces bolus sont à prescrire de manière anticipée afin
qu'ils soient rapidement administrés si nécessaire.

En
I.V. comme en S.C., la dose d'entretien devra être réadaptée
régulièrement, proportionnellement au besoin de soulagement et au
nombre de doses de secours nécessaires.

Dans
les situations de détresse nécessitant un soulagement urgent (syndrome
d'asphyxie, hémorragie grave par exemple) et après avis d'un médecin
expérimenté dans les pratiques sédatives, une dose de charge de
midazolam entre 2 et 5 mg peut être administrée en début de titration.

Dans
ces situations et également après avis d'un médecin expérimenté dans
les pratiques sédatives, une association d'opioïde et de midazolam peut
être pratiquée de manière synchrone, en particulier en présence d'une
douleur ou d'une détresse respiratoire.

De
plus, en cas d'administration veineuse impossible avec un besoin de
soulagement urgent, une dose de charge de 2 à 5 mg peut être
administrée par voie I.M. plutôt que S.C. afin de diminuer le délai
d'action. La dose d'entretien se fera néanmoins par voie S.C.

Sédation profonde et continue

L'association à un antalgique est préconisée pour éviter tout risque de douleur.

La titration est souhaitable et en cas d'administration intraveineuse impossible, la voie sous-cutanée peut être envisagée.

Adulte :

Chez l'adulte (<65 ans) :

• Schéma pour une administration en bolus :

o
Dose initiale : 1 mg à renouveler toutes les 2-3 minutes jusqu'à
obtention de la profondeur de sédation nécessaire (Score RASS -4 ou -5)

o
Dose d'entretien : est nécessaire et débute à une dose horaire de
50 à 100% de la dose cumulée ayant permis la sédation lors de la
titration

• Schéma pour une administration en continu :

• Dose initiale : 1 mg/h  en cas de besoin la même dose peut être répétée toutes les 30 minutes jusqu'à obtention de la profondeur de sédation nécessaire

Chez l'adulte ≥65 ans ou en cas d'insuffisance d'organe :

• La dose initiale est de 0,5 mg et le délai d'administration entre deux doses peut être plus long.

Suivi de sédation : si le patient se réveille, des bolus par voie I.V. de 1 mg en 30 secondes toutes les 2 minutes peuvent être administrés.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

Chez
des patients présentant une insuffisance rénale sévère, le midazolam
peut s'accompagner d'une sédation plus prononcée et plus prolongée
pouvant comporter une dépression respiratoire et cardiovasculaire
cliniquement significative. Le midazolam doit donc être soigneusement
dosé dans cette population de patients et titré afin d'obtenir l'effet
souhaité.

Insuffisants hépatiques

Une
insuffisance hépatique réduit la clairance du midazolam I.V., et par
conséquent augmente la demi-vie terminale. L'effet clinique peut donc
être plus important et plus prolongé. La dose requise de midazolam peut
être réduite, et une surveillance adaptée des signes vitaux doit être
effectuée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Voir ci-dessus et rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

• Hypersensibilité
• Angioedème
• Choc anaphylactique
• Etat confusionnel
• Désorientation
• Trouble émotionnel
• Trouble de l'humeur

Les effets indésirables suivants ont
été rapportés avec une fréquence indéterminée (qui ne peut être estimée
sur la base des données disponibles) lors de l'administration du
midazolam :

• Très fréquent : ≥1/10 ;
• Fréquent : ≥1/100 à <1/10 ;
• Peu fréquent : ≥1/1 000 à <1/100 ;
• Rare : ≥1/10 000 à <1/1 000 ;
• Très rare : <1/10 000 ;
• Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée	Hypersensibilité, angio-oedème, choc anaphylactique
Affections psychiatriques
Fréquence indéterminée	Etat confusionnel, désorientation, troubles émotionnels et de l'humeur.Modifications de la libido.
	Agitation*, hostilité*, colère*, agressivité*, excitation*.
	Dépendance physique au médicament et syndrome de sevrage.Abus.
Affections du système nerveux
Fréquence indéterminée	Mouvements involontaires (incluant des mouvements toniques/cloniques et des tremblements musculaires)*, hyperactivité*.
	Sédation prolongée et sédation post-opératoire, diminution de la vigilance, somnolence, céphalée, étourdissements, ataxie, amnésie antérograde**. La durée de ces effets est directement liée à la dose administrée.
	Des convulsions ont été rapportées chez des prématurés et des nouveau-nés. L'arrêt du médicament peut s'accompagner de convulsions.
Affections cardiaques
Fréquence indéterminée	Arrêt cardiaque, bradycardie, syndrome de Kounis****.
Affections vasculaires
Fréquence indéterminée	Hypotension, vasodilatation, thrombophlébite, thrombose
Affections respiratoires
Fréquence indéterminée	Dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire, dyspnée, spasme laryngé, hoquet.
Affections gastro-intestinales
Fréquence indéterminée	Nausées, vomissements, constipation, sécheresse buccale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée	Eruption cutanée, urticaire, prurit.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquence indéterminée	Fatigue, érythème et douleur au point d'injection
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquence indéterminée	Chute, fracture***
Caractéristiques socio-environnementales
Fréquence indéterminée	Agressions*.

* De telles réactions paradoxales ont été rapportées particulièrement chez les enfants et les sujets âgés (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

**
L'amnésie antérograde peut encore être présente à la fin de la
procédure et dans des cas isolés, une amnésie prolongée a été rapportée
(voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

***
: Le risque de chutes et de fractures augmente lors de l'utilisation
concomitante de sédatifs (incluant les boissons alcoolisées) et chez
les personnes âgées.

**** : En particulier après administration parentérale.

Dépendance
: l'utilisation du midazolam, même aux doses thérapeutiques, peut
entraîner une dépendance physique. Après une administration I.V.
prolongée, l'arrêt notamment brutal du midazolam peut s'accompagner
d'un syndrome de sevrage et notamment de convulsions (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des
événements indésirables cardio-respiratoires sévères sont survenus. Les
incidents menaçant le pronostic vital sont plus fréquents chez les
adultes de plus de 60 ans et chez les personnes ayant une insuffisance
respiratoire préexistante ou une insuffisance cardiaque,
particulièrement lorsque l'injection est réalisée trop rapidement ou
lorsqu'une dose élevée est administrée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des
produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de
Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

• Insuffisance respiratoire sévère dans l'indication sédation vigile
• Dépression respiratoire aiguë dans l'indication sédation vigile
• Allaitement
• Grossesse
• Consommation d'alcool

• Hypersensibilité aux benzodiazépines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
• Utilisation de ce produit pour la sédation vigile de patients avec une insuffisance respiratoire sévère ou une dépression respiratoire aiguë.

• Insuffisance respiratoire chronique
• Myasthénie grave
• Antécédent d'alcoolisme
• Antécédent de toxicomanie
• Syndrome d'apnée du sommeil (SAOS)
• Prématuré
• Déshydratation

Le midazolam doit être administré uniquement par des médecins expérimentés dans un lieu totalement équipé pour la surveillance et le maintien des fonctions cardio-respiratoires, et par des personnes formées spécifiquement à la reconnaissance et à la prise en charge des événements indésirables attendus et ayant l'expérience de la réanimation cardio-respiratoire.

Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères ont été rapportés. Ces effets étaient dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou arrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronostic vital surviennent plus volontiers lorsque l'injection est trop rapide ou lorsqu'une dose élevée est administrée (voir rubrique Effets indésirables).

Lorsque le midazolam est indiqué pour une sédation en soins palliatif, l'administration peut être réalisée en tout lieu de soins, y compris au domicile. Elle nécessite systématiquement l'appui d'une équipe spécialisée en soins palliatifs. L'équipe qui prend en charge le patient doit s'appuyer sur les structures disponibles disposant d'une équipe ayant les compétences en soins palliatifs (notamment les réseaux, les équipes mobiles de soins palliatifs (EMSP) extrahospitalières et/ou HAD lorsque le patient est à domicile). En leur absence, elle doit prendre contact avec une équipe spécialisée en soins palliatifs pour avoir un médecin référent, compétent en soins palliatifs, prévenu et joignable pour des conseils pharmacologiques. Un médecin et un(e) infirmier(ère) doivent être joignables 24 h/24, l'infirmier(ère) devant pouvoir se déplacer.

En cas de pratiques sédatives, y compris la sédation profonde et continue maintenue jusqu'au décès (SPCMD), réalisées hors secteur hospitalier et du fait des contraintes décrites précédemment, la possibilité d'une hospitalisation de recours doit être envisagée.

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement de première intention des maladies psychotiques.

Une attention particulière est nécessaire dans l'indication sédation vigile chez les patients présentant une altération de la fonction respiratoire.

Les enfants de moins de 6 mois sont particulièrement sensibles à l'obstruction des voies aériennes et à l'hypoventilation, par conséquent la titration qui consiste à fractionner la dose par paliers jusqu'à l'obtention de l'effet clinique, et la surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles.

Lorsque le midazolam est utilisé en prémédication, une surveillance appropriée du patient après administration est obligatoire, du fait de la variabilité interindividuelle et de la survenue possible de symptômes de surdosage.

Une prudence particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à des patients à haut risque :

• adultes âgés de plus de 60 ans,
• patients atteints de maladie chronique ou en mauvais état général, par exemple :
• patients atteints d'insuffisance respiratoire chronique,
• patients atteints d'insuffisance rénale chronique, d'insuffisance hépatique (les benzodiazépines peuvent précipiter ou exacerber une encéphalopathie chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère) ou d'insuffisance cardiaque,
• patients atteints de dénutrition sévère ou de déshydratation,
• enfants, particulièrement ceux ayant une instabilité cardio-vasculaire.

Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et doivent être sous surveillance continue afin de détecter les premiers signes d'altération des fonctions vitales.

Comme avec tout médicament dépresseur du SNC et/ou ayant des propriétés myorelaxantes, une attention particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à un patient atteint de myasthénie grave.

Tolérance

Des échappements thérapeutiques ont été rapportés lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs.

Dépendance

Lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs, la survenue d'une dépendance physique au midazolam est à envisager.

Le risque de dépendance augmente en fonction de la dose et la durée du traitement. Ce risque est également plus élevé chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie (voir rubrique Effets indésirables).

Syndrome de sevrage

Au cours d'un traitement prolongé avec le midazolam en unité de soins intensifs, une dépendance physique peut se développer. Par conséquent, un arrêt brutal du traitement pourra s'accompagner de symptômes de sevrage. Les symptômes suivants peuvent survenir : céphalées, diarrhée, myalgies, anxiété extrême, tension, agitation, confusion, irritabilité, troubles du sommeil, changements d'humeur, hallucinations et convulsions. Dans les cas sévères, les symptômes suivants peuvent survenir : dépersonnalisation, engourdissement et picotements dans les extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique. Le risque des symptômes de sevrage étant augmenté après arrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement les doses.

Amnésie

Une amnésie antérograde peut se produire aux doses thérapeutiques, avec majoration du risque aux doses plus fortes (cet effet est fréquemment souhaitable dans certaines situations telles que les chirurgies ou les procédures à visée diagnostique), sa durée est directement liée à la dose administrée. Une amnésie prolongée peut présenter des problèmes chez les patients ambulatoires, qui sont renvoyés chez eux après l'intervention. Après l'administration du midazolam par voie parentérale, les patients peuvent sortir de l'hôpital ou de la consultation uniquement s'ils sont accompagnés.

Réactions paradoxales

Les réactions paradoxales telles qu'impatience, agitation, irritabilité, mouvements involontaires (y compris convulsions toniques/cloniques et tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, idées délirantes, colère, agressivité, anxiété, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets indésirables comportementaux, excitation paroxystique et accès de violence, ont été rapportées avec le midazolam. Ces réactions peuvent apparaître avec des doses élevées et/ou lorsque l'injection est trop rapide. Ces réactions ont été plus fréquemment rapportées chez l'enfant et le sujet âgé. Si ces manifestations se produisent, l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Modification de l'élimination du midazolam

L'élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevant des produits qui inhibent ou induisent le CYP3A4 et il peut être nécessaire d'adapter la dose de midazolam en conséquence (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'élimination du midazolam peut être également prolongée chez des patients ayant une insuffisance hépatique, un débit cardiaque bas et chez les nouveau-nés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Apnée du sommeil

Les ampoules de midazolam doivent être utilisées avec une extrême prudence chez les patients souffrant d'un syndrome d'apnée du sommeil et ces patients doivent être régulièrement surveillés.

Risque lié à l'utilisation concomitante d'opioïdes

L'utilisation concomitante de midazolam et d'opioïdes peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés tels que midazolam avec des opioïdes doit être réservée aux patients pour lesquels d'autres options thérapeutiques ne sont pas possibles. Si la décision de prescrire midazolam en même temps que des opioïdes est prise, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée de traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants afin qu'ils connaissent ces symptômes (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)."

Prise concomitante d'alcool/Dépresseurs du SNC

L'association du midazolam et de l'alcool et/ou de dépresseurs du SNC doit être évitée. Une telle association est susceptible d'accroître les effets cliniques du midazolam, pouvant comporter une sédation sévère susceptible de provoquer un coma ou le décès ou une dépression respiratoire cliniquement significative (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Antécédents d'alcool ou de toxicomanie

Comme les autres benzodiazépines, le midazolam doit être évité chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.

Critères de sortie de l'hôpital

Les patients ayant reçu du midazolam ne doivent sortir de l'hôpital ou de la salle de consultation qu'après autorisation du médecin et s'ils sont accompagnés. Il est recommandé que les patients soient raccompagnés à leur domicile après leur sortie.

Population pédiatrique

Prématurés et nouveau-nés

Du fait d'un risque augmenté d'apnée, une extrême prudence est conseillée lors de la sédation des patients prématurés non intubés. Une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène est nécessaire.

Une injection rapide doit être évitée chez les nouveau-nés.

Les nouveau-nés ont des fonctions organiques réduites et/ou immatures et sont également plus sensibles aux effets respiratoires importants et/ou prolongés du midazolam.

Des effets indésirables hémodynamiques ont été rapportés chez les enfants ayant une instabilité cardio-vasculaire ; une injection intraveineuse rapide (bolus) doit être évitée dans cette population.

Enfants de moins de 6 mois

Dans cette population, le midazolam est uniquement indiqué dans la sédation en unité de soins intensifs. Les enfants de moins de six mois sont particulièrement exposés à une obstruction bronchique et à une hypoventilation. Par conséquent, une titration lente jusqu'à obtention de l'effet clinique ainsi qu'une surveillance attentive de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles (voir également rubrique « Prématurés et nouveau-nés » plus haut).

Ampoules de 1 ml, 2ml, 3ml :

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par ampoule, c'est-à-dire « sans sodium ».

Ampoules de 10 ml :

Ce médicament contient 30,2 mg de sodium par ampoule de 10 ml, ce qui équivaut à 1,5% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Symptômes

Comme toutes les autres benzodiazépines, le midazolam induit fréquemment une somnolence, une ataxie, une dysarthrie et un nystagmus. Un surdosage en midazolam engage rarement le pronostic vital si ce produit est pris seul, mais un surdosage peut provoquer une aréflexie, une apnée, une hypotension, une dépression cardiorespiratoire et dans de rares cas un coma. S'il survient, le coma est habituellement d'une durée de quelques heures, mais peut être plus long et cyclique, notamment chez les patients âgés. Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez les patients atteints d'une affection respiratoire.

Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs du système nerveux central, dont l'alcool.

Traitement

Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutien selon l'état clinique du patient. Le patient peut notamment nécessiter un traitement symptomatique en raison d'effets cardiorespiratoires ou centraux.

Lorsque le midazolam a été pris par voie orale, une absorption supplémentaire devra être prévenue au moyen d'une méthode appropriée, par exemple par un traitement avec du charbon activé dans les 1 à 2 heures. En cas d'administration de charbon activé, une protection des voies aériennes est impérative chez les patients somnolents. Un lavage gastrique peut être envisagé en cas d'ingestion mixte, mais n'est pas une mesure de routine.

Si la dépression du SNC est sévère, envisager l'administration de flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines.

Ce traitement doit être uniquement administré sous étroite surveillance. La demi-vie du flumazénil est courte (environ une heure), ce qui nécessite une surveillance après la disparition de l'effet de ce produit. Le flumazénil doit être administré avec une extrême prudence en présence de médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (antidépresseurs tricycliques par exemple). Consulter le résumé des caractéristiques du produit du flumazénil pour des informations supplémentaires relatives à une utilisation correcte de ce produit.

Grossesse

De nombreuses données issues d'étude de cohorte n'ont pas mis en évidence la survenue d'effets malformatifs lors d'une exposition aux benzodiazépines au cours du 1er trimestre de la grossesse.

Cependant, dans certaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de la survenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines. Selon ces données, l'incidence des fentes la bio-palatines chez les nouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population générale est de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2ème et/ou 3ème trimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs foetaux et une variabilité du rythme cardiaque foetal ont été décrits. Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation de midazolam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

En cas de prescription de midazolam à une femme en âge de procréer, celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin si une grossesse est envisagée ou débutée afin qu'il réévalue l'intérêt du traitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer un traitement par midazolam, éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

Allaitement

Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Les mères qui allaitent doivent être informées de la nécessité de suspendre l'allaitement pendant les 24 heures qui suivent une administration du midazolam.

Fertilité

Sans objet

Autres formes

• MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable, boîte de 10 ampoules de 5 ml
• MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable, boîte de 50 ampoules de 5 ml
• MIDAZOLAM AGUETTANT 5 mg/ml, solution injectable, boîte de 10 ampoules de 1 mL
• MIDAZOLAM AGUETTANT 5 mg/ml, solution injectable, boîte de 50 ampoules de 1 mL
• MIDAZOLAM AGUETTANT 5 mg/ml, solution injectable, boîte de 50 ampoules de 3 ml

Principe actif	Solution injectable
Midazolam	5 mg *

* par dose unitaire

Classe pharmacothérapeutique : HYPNOTIQUES ET SEDATIFS : dérivés des benzodiazépines, Code ATC : N05CD08.

Le midazolam présente des effets hypnotiques et sédatifs caractérisés par une apparition rapide et une durée courte. Il exerce également des effets anxiolytiques, anticonvulsivants et myorelaxants. Le midazolam entraîne une altération de la fonction psychomotrice après l'administration de doses uniques et/ou répétées, mais il provoque des changements hémodynamiques minimes.

Les actions centrales des benzodiazépines sont médiées par une augmentation de la neurotransmission GABAergique au niveau des synapses inhibitrices. En présence de benzodiazépines, l'affinité du récepteur GABA pour le neurotransmetteur est renforcée par modulation allostérique positive entraînant une augmentation de l'action du GABA libéré sur le flux transmembranaire postsynaptique des ions chlore.

Au plan chimique, le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodiazépines. Bien que la base libre soit une substance lipophile peu soluble dans l'eau,la base azotée en position 2 du noyau imidazobenzodiazépine permet à la partie active du midazolam de former avec des composés acides des sels hydrosolubles. Cela produit une solution pour injection stable et bien tolérée.

Associé à une transformation métabolique rapide, cela explique l'apparition rapide et la courte durée des effets. En raison de sa faible toxicité, le midazolam a une large marge thérapeutique.

Après une administration par voie I.V. ou I.M. il apparaît une amnésie antérograde de courte durée (le patient ne se souvient plus des évènements qui se sont produits lors de l'activité maximale du produit).

• Forme pharmaceutique : Solution injectable
• Voie d'administration : Iv , Im , Rectale , Sc
• Code ATC : N05CD08
• Classe pharmacothérapeutique : Midazolam
• Conditions de prescription et de délivrance : Liste IPrescription sur ordonnance sécurisée.Prescription limitée à 28 jours.Délivrance fractionnée de 7 jours.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 63020895
• Service médical rendu (SMR) : Important , Important
• Laboratoire titulaire AMM : Aguettant (11/06/2003)
• Laboratoire exploitant : Aguettant

Sources :