MIRCERA 200 microgrammes/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 1 seringue préremplie de 0,30 mL

Traitement de l'anémie symptomatique associée à l'insuffisance rénale chronique (IRC) chez l'adulte (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Traitement de l'anémie symptomatique associée
à l'insuffisance rénale chronique (IRC) chez les patients pédiatriques
âgés de 3 mois à moins de 18 ans lors du passage depuis un autre Agent
Stimulant l'Erythropoïèse (ASE) après stabilisation de leur taux
d'hémoglobine par l'ASE précédent (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Le traitement doit
être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la
prise en charge de patients atteints d'insuffisance rénale.

Posologie

Traitement de l'anémie symptomatique de l'insuffisance rénale chronique

Les
symptômes et les séquelles de l'anémie pouvant varier avec l'âge, le
sexe et la gravité globale de la maladie, une évaluation au cas par cas
de l'évolution clinique et de l'état du patient par un médecin est
nécessaire. Le traitement doit être administré par voie sous-cutanée ou
intraveineuse pour atteindre un taux d'hémoglobine inférieur ou égal à
12 g/dl (7,45 mmol/l). La voie sous-cutanée est préférable chez les
patients non hémodialysés, pour préserver les veines périphériques.

En
raison de la variabilité intra-patient, le taux d'hémoglobine observé
peut parfois être supérieur ou inférieur à celui souhaité chez un
patient donné. La variabilité du taux d'hémoglobine doit être prise en
charge par une adaptation posologique destinée à maintenir le taux
d'hémoglobine cible, compris entre 10 g/dl (6,21 mmol/l) et 12 g/dl
(7,45 mmol/l). Un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,45 mmol/l)
doit être évité sur une période prolongée ; les recommandations
relatives à l'adaptation posologique appropriée lorsque le taux
d'hémoglobine observé est supérieur à 12 g/dl (7,45 mmol/l) sont
décrites ci-dessous.

Toute
augmentation du taux d'hémoglobine de plus de 2 g/dl (1,24 mmol/l) chez
les patients adultes et 1 g/dl (0,62 mmol/l) chez les patients
pédiatriques sur une période de quatre semaines doit être évitée. Si
elle se produit, une adaptation posologique appropriée doit être
instaurée.

Les
patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de
s'assurer que la dose efficace la plus faible approuvée du traitement
est utilisée pour permettre un contrôle satisfaisant des symptômes de
l'anémie, tout en maintenant un taux d'hémoglobine inférieur ou égal à
12 g/dl (7,45 mmol/l).

La
prudence s'impose lors de l'escalade de dose du traitement chez les
patients atteints d'insuffisance rénale chronique. Chez les patients
présentant une réponse faible du taux d'hémoglobine au traitement,
d'autres facteurs expliquant la faible réponse devront être envisagés
(voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Il
est recommandé de surveiller le taux d'hémoglobine toutes les deux
semaines jusqu'à sa stabilisation, puis périodiquement par la suite
(voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Patients adultes non actuellement traités par un Agent Stimulant l'Erythropoïèse (ASE) :

Afin
d'amener le taux d'hémoglobine au-dessus de 10 g/dl (6,21 mmol/l), la
dose initiale recommandée chez les patients non dialysés est de 1,2
microgramme par kg de poids corporel, administrée en une seule
injection sous-cutanée tous les mois.

De
façon alternative, une dose initiale de 0,6 microgramme par kg de poids
corporel peut être administrée en une seule injection intraveineuse ou
sous-cutanée toutes les deux semaines chez les patients dialysés ou non
dialysés.

La
dose peut être augmentée d'environ 25% par rapport à la dose précédente
si l'augmentation du taux d'hémoglobine est inférieure à 1,0 g/dl
(0,621 mmol/l) en un mois. Des augmentations ultérieures d'environ 25%
peuvent être effectuées à intervalles d'un mois jusqu'à l'obtention du
taux d'hémoglobine cible.

Si
l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2 g/dl (1,24
mmol/l) en un mois ou si le taux d'hémoglobine augmente pour approcher
12 g/dl (7,45 mmol/l), la dose doit être réduite d'environ 25%. Si le
taux d'hémoglobine continue d'augmenter, le traitement doit être
interrompu jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine redescende, puis le
traitement doit être repris à une dose réduite d'environ 25% par
rapport à la dose précédemment administrée. Après l'interruption du
traitement, une diminution de l'hémoglobine d'environ 0,35 g/dl (0,22
mmol/l) par semaine est attendue. Les adaptations de dose ne doivent
pas être réalisées plus d'une fois par mois.

Les patients traités une fois toutes les deux semaines dont le taux d'hémoglobine est supérieur à 10
g/dl (6,21 mmol/l) peuvent recevoir du méthoxy polyéthylène
glycol-epoetin beta une fois par mois à une dose double de celle
précédemment administrée une fois toutes les deux semaines.

Patients adultes en cours de traitement par un ASE :

Les
patients en cours de traitement par un ASE peuvent passer au méthoxy
polyéthylène glycol- epoetin beta administré une fois par mois par une
seule injection intraveineuse ou sous-cutanée. La dose initiale de
méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta est calculée sur la base de la
dose hebdomadaire de darbepoetin alfa ou d'epoetin précédemment
administrée au moment de la substitution, comme décrit dans le tableau
1. La première injection doit débuter à la date prévue dans le
précédent schéma d'administration comprenant la darbepoetin alfa ou
l'epoetin.

Tableau 1 : Doses initiales de méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta chez les patients adultes recevant actuellement un ASE

Dose hebdomadaire précédente intraveineuse ou sous-cutanée de darbepoetin alfa (microgrammes/semaine)	Dose hebdomadaire précédente intraveineuse ou sous-cutanée d'epoetin(UI/semaine)	Dose mensuelle intraveineuse ou sous- cutanée de méthoxy polyéthylène glycol- epoetin beta (microgrammes/unefois par mois)
< 40	< 8000	120
40 - 80	8000 - 16000	200
> 80	> 16000	360

Si
une adaptation de la dose est nécessaire afin de maintenir le taux
d'hémoglobine au-dessus de 10 g/dl (6,21 mmol/l), la dose mensuelle
peut être augmentée d'environ 25%.

Si
l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2 g/dl (1,24
mmol/l) en un mois ou si le taux d'hémoglobine augmente pour approcher
12 g/dl (7,45 mmol/l), la dose doit être réduite d'environ 25%. Si le
taux d'hémoglobine continue d'augmenter, le traitement doit être
interrompu jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine redescende, puis le
traitement doit être repris à une dose réduite d'environ 25% par
rapport à la dose précédemment administrée. Après l'interruption du
traitement, une diminution de l'hémoglobine d'environ 0,35 g/dl (0,22
mmol/l) par semaine est attendue. Les adaptations de dose ne doivent
pas être réalisées plus d'une fois par mois.

Dans
la mesure où l'expérience du traitement est limitée chez les patients
en dialyse péritonéale, la surveillance régulière de l'hémoglobine et
l'adhésion stricte à l'ajustement de dose sont recommandées chez ces
patients.

Patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 18 ans actuellement traités par un ASE :

Les
patients pédiatriques dont le taux d'hémoglobine a été stabilisé par un
traitement avec un ASE peuvent passer au méthoxy polyéthylène
glycol-epoetin beta administré une fois toutes les 4 semaines en
injection IV ou SC tout en gardant la même voie d'administration. La
dose initiale du méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta est calculée
sur la base de la dose hebdomadaire totale d'ASE au moment de la
conversion (Tableau 2).

Tableau
2 : Doses initiales de méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta pour
les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 18 ans recevant
actuellement un ASE

Dose hebdomadaire de darbepoetin alfa (microgrammes/semaine)	Dose hebdomadaire d'epoetin (UI/semaine)	Dose toutes les 4 semaines de méthoxy polyéthylène glycol- epoetin beta(microgrammes)
9 - < 12	2 000 - < 2 700	30
12 - < 15	2 700 - < 3 500	50
15 - < 24	3 500 - < 5 500	75
24 - < 30	5 500 - < 6 500	100
30 - < 35	6 500 - < 8 000	120
35 - < 47	8 000 - < 10 000	150
47 - < 60	10 000 - < 13 000	200
60 - < 90	13 000 - < 20 000	250
≥ 90	≥ 20 000	360

Les
seringues pré-remplies ne sont pas conçues pour l'administration de
doses partielles. En raison des dosages disponibles en seringue
préremplie, les patients pédiatriques ayant une dose d'ASE < 9
microgrammes/semaine (darbépoétine alfa) ou < 2000 UI/semaine
d'époétine ne doivent pas passer au méthoxy polyéthylène glycol-epoetin
beta.

Si une
adaptation de la dose est nécessaire afin de maintenir la concentration
d'hémoglobine cible au- dessus de 10 g/dl, la dose toutes les 4
semaines peut être ajustée d'environ 25 %.

Si
l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 1 g/dl (0,62
mmol/l) en 4 semaines ou si le taux d'hémoglobine augmente et approche
12 g/dl (7.45 mmol/l), la dose du méthoxy polyéthylène glycol-epoetin
beta doit être réduite d'environ 25%.

Si
le taux d'hémoglobine continue d'augmenter après la réduction de la
dose, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que le taux
d'hémoglobine commence à diminuer, moment auquel le traitement doit
être repris à une dose environ 25 % inférieure à la dose précédemment
administrée.

Les ajustements de doses ne doivent pas être fait plus souvent qu'une fois toutes les 4 semaines.

Interruption du traitement

Le traitement est habituellement à long terme mais peut être interrompu à tout moment, si nécessaire.

Omission d'une dose

Si
une dose de traitement est omise, la dose manquante doit être
administrée dès que possible et le traitement doit reprendre à la
fréquence d'administration prescrite.

Population pédiatrique

La
sécurité et l'efficacité de méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta
chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 mois n'ont pas été
établies. Aucune donnée n'est disponible.

Populations particulières

Patients insuffisants hépatiques

Il
n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale, ni de modifier
l'adaptation posologique chez les patients insuffisants hépatiques
(voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population âgée

Lors
des études cliniques, 24% des patients traités par le méthoxy
polyéthylène glycol-epoetin beta étaient âgés de 65 à 74 ans et 20 % de
75 ans et plus. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les
patients âgés de 65 ans et plus.

Mode d'administration

Le
traitement doit être administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse.
Il peut être injecté par voie sous-cutanée dans l'abdomen, le bras ou
la cuisse. Ces trois sites d'injection sont équivalents. Pour plus
d'instructions sur l'administration de ce médicament, se reporter à la
rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

• Thrombocytopénie
• Erythroblastopénie
• Hypersensibilité
• Réaction anaphylactique
• Céphalée
• Encéphalopathie hypertensive
• Hypertension

(a) Résumé du profil de
tolérance

Les données de
tolérance sont issues des essais cliniques incluant 3042 patients atteints
d'une IRC, dont 1939 traités par MIRCERA et 1103 par un autre ASE. Environ 6% des
patients traités par MIRCERA sont susceptibles de présenter des effets
indésirables. L'effet indésirable le plus souvent rapporté a été une
augmentation de la pression artérielle (fréquent).

(b) Liste tabulée des
effets indésirables

Les effets
indésirables répertoriés dans le tableau 2 sont listés par système
organe-classe MedDRA et fréquence. La convention
suivante a été utilisée pour la classification des fréquences :

très fréquent (≥1/10);
fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100);
rare (≥1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000);
fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Tableau 2 :
Effets indésirables attribués à MIRCERA chez des patients atteints d'une IRC,
les effets indésirables
observés après commercialisation sont marqués (*).

Système Organe Classe	Fréquence	Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique	Peu fréquent	Thrombocytopénie*
	Fréquence indéterminée	Erythroblastopénie*
Affections du système immunitaire	Rare	Hypersensibilité
	Fréquence indéterminée	Réaction anaphylactique*
Affections du système nerveux	Peu fréquent	Céphalées
	Rare	Encéphalopathie hypertensive
Affections vasculaires	Fréquent	Hypertension
	Rare	Bouffée de chaleur
	Peu fréquent	Thrombose*
	Rare	Embolie pulmonaire*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rare	Eruption maculo-papuleuse
	Fréquence indéterminée	Syndrôme de Stevens-Johnson/ nécrolyse épidermique toxique*
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Peu fréquent	Thrombose de l'abord vasculaire

(c) Description d'effets
indésirables particuliers

Des cas de thrombocytopénie ont été rapportés depuis la
commercialisation. Une légère diminution du taux de plaquettes demeurant dans
les limites de la normale a été observée au cours des études cliniques.

Un taux de
plaquettes inférieur à 100 x 109/l a été observé chez 7 % des patients traités
par MIRCERA et 4 % de ceux recevant un autre ASE au cours du développement
clinique. Lors d'une étude de tolérance après l'autorisation de mise sur le
marché avec une exposition prolongée au traitement allant jusqu'à 8,4 ans, des
taux de plaquettes initiaux inférieurs à 100 x 109/l ont été observés chez 2,1
% des patients traités par MIRCERA et chez 2,4 % des patients recevant un autre
ASE. Lors de cette étude, des taux de plaquettes inférieurs à 100 x 109/l ont
été observés chaque année chez 1,5 % à 3,0 % des patients traités par MIRCERA
et chez 1,6 % à 2,5 % des patients recevant un autre ASE.

Les données
d'un essai clinique contrôlé mené avec l'époétine
alfa ou la darbépoetine alfa ont rapporté une
incidence fréquente d'accidents vasculaires cérébraux. Une étude de tolérance
après l'autorisation de mise sur le marché a montré que l'incidence des
accidents vasculaires cérébraux entre MIRCERA (6,3 %) et les groupes recevant
les ASE de référence (époétine alfa, darbépoétine alfa et époétine
bêta) (7 %) étaient similaires.

Comme avec les
autres ASEs, des cas de thrombose, y compris des
embolies pulmonaires, ont été rapportés depuis la commercialisation (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des cas d'érythroblastopénie (PRCA) dus à des anticorps neutralisants
anti-érythropoïétine ont été rapportés. Leur fréquence est inconnue. Si une érythroblastopénie est diagnostiquée, le traitement par
MIRCERA doit être interrompu, et un traitement par une autre érythropoïétine
recombinante ne doit pas être instauré (voir rubrique Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi).

Déclaration
des effets indésirables suspectés

La déclaration
des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est
importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du
médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable
suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V*.

• Hypertension artérielle non contrôlée
• Présence d'anticorps neutralisants contre les érythropoïétines
• Allaitement
• Patient de moins de 3 mois

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (mentionnés à la rubrique Liste des excipients). Hypertension artérielle non contrôlée.

• Patient de moins de 18 ans
• Carence en fer
• Carence en acide folique
• Carence en vitamine B12
• Infection
• Syndrome inflammatoire
• Episode traumatique

La tolérance et
l'efficacité d'un traitement par le méthoxy polyéthylène glycol-epoetin
beta dans d'autres indications, notamment l'anémie des patients
atteints de cancer, n'a pas été établie.

La
prudence s'impose lors de l'escalade de dose du méthoxy polyéthylène
glycol-epoetin beta chez les patients atteints d'insuffisance rénale
chronique car des doses cumulées élevées d'époétines peuvent être
associées à un risque accru de mortalité, d'évènements graves
cardiovasculaires et cérébrovasculaires. Chez les patients présentant
une réponse faible du taux d'hémoglobine aux époétines, d'autres
facteurs expliquant la faible réponse devront être envisagés (voir
rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Population pédiatrique:

Les
patients pédiatriques, en particulier les enfants de moins de 1 an,
doivent être évalués attentivement et le taux d'hémoglobine doit être
stabilisé avant de changer de traitement par ASE. Après changement
d'ASE, il est recommandé de surveiller le taux d'hémoglobine toutes les
4 semaines.

Si la dose d'ASE est actuellement < 9 microgrammes/semaine de darbépoétine alfa ou <
2000 UI/semaine d'époétine, le patient ne doit pas changer de
traitement pour du méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta, car la
dose la plus faible en seringue pré-remplie disponible est de 30
microgrammes. L'administration de doses partielles avec des seringues
pré-remplies n'est pas recommandée.

Une supplémentation martiale
est recommandée chez tous les patients dont la ferritinémie est
inférieure à 100 microgrammes/l ou dont le cœfficient de saturation de
la transferrine est inférieur à 20%. Afin d'assurer une érythropoïèse
efficace, le statut martial doit être contrôlé chez tous les patients
avant et pendant le traitement.

L'absence de réponse au traitement doit conduire rapidement à en rechercher les causes. Des carences en fer, en acide folique ou en vitamine B12 diminuent l'efficacité des ASE et par conséquent doivent alors
être corrigées. Des infections intercurrentes, des épisodes
inflammatoires ou traumatiques, une perte de sang occulte, une
hémolyse, une intoxication sévère par l'aluminium, des insuffisances
hématologiques sous-jacentes ou une myélofibrose peuvent aussi altérer
la réponse erythropoïétique. La numération des réticulocytes doit être
prise en compte dans le cadre de l'évaluation. Si toutes les conditions
mentionnées ont été exclues et si le patient présente une soudaine
diminution du taux d'hémoglobine associée à une réticulocytopénie et à
des anticorps anti-érythropoïétine, un examen de la moelle osseuse à la
recherche d'une érythroblastopénie doit être envisagé. En cas de
diagnostic d'érythroblastopénie, l'administration du traitement doit
être impérativement arrêtée et le patient ne doit pas recevoir un autre
ASE.

Les
médecins peuvent demander au titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché de tester ou de re- tester les échantillons de sérum dans un
laboratoire de référence pour les cas suspectés ou confirmés
d'érythroblastopénie dûe aux anticorps anti-érythropoïétine ou pour les
cas de perte d'efficacité inexpliquée du traitement (par exemple une
perte d'efficacité observée cliniquement par une anémie sévère et un
faible taux de réticulocytes).

Des cas d'érythroblastopénie
dus à des anticorps anti-érythropoïétine ont été rapportés lors de
traitement par tous les ASE, dont le méthoxy polyéthylène
glycol-epoetin beta. Ces anticorps présentent une réaction croisée avec
les autres ASE et un traitement par le méthoxy polyéthylène
glycol-epoetin beta ne doit pas être instauré chez un patient pour
lequel la présence d'anticorps est suspectée ou confirmée (voir
rubrique Effets indésirables).

Erythroblastopénie chez les patients atteints d'hépatite C
: une diminution paradoxale du taux d'hémoglobine et l'apparition d'une
anémie sévère associée à un faible nombre de réticulocytes doit inciter
à interrompre le traitement par époétine et à effectuer une recherche
d'anticorps anti- érythropoïétine. Des cas ont été rapportés chez des
patients atteints d'hépatite C traités de façon concomitante par
interféron, ribavirine et époétines. Les époétines ne sont pas
indiquées dans la prise en charge de l'anémie associée à l'hépatite C.

Surveillance de la pression artérielle
: comme avec les autres ASE, la pression artérielle peut augmenter lors
d'un traitement par le méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta. La
pression artérielle doit être correctement contrôlée chez tous les
patients avant, à l'initiation et durant le traitement par le méthoxy
polyéthylène glycol-epoetin beta. Si l'hypertension est difficile à
contrôler par un traitement médicamenteux ou des mesures diététiques,
la posologie doit être réduite ou le traitement suspendu (voir rubrique
Posologie et mode d'administration).

Des
réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), dont le syndrome de
Stevens-Johnson (SSJ) et le syndrome de Lyell, pouvant engager le
pronostic vital ou être fatales ont été signalées dans le cadre de
traitements à base d'époétine (voir rubrique Effets indésirables).
Des cas plus graves ont été observés lors de l'utilisation d'époétines
à longue durée d'action. Au moment de la prescription, les patients
doivent être informés des signes et symptômes et faire l'objet d'une
surveillance étroite des réactions cutanées. Si des signes ou symptômes
évoquant l'une de ces réactions apparaissent, le méthoxy polyéthylène
glycol-epoetin beta doit être arrêté immédiatement et un traitement de
substitution doit être envisagé. Si le patient a développé une réaction
cutanée sévère telle que le SSJ ou le syndrome de Lyell en raison de
l'utilisation du méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta, il ne faut
jamais réintroduire un traitement à base d'ASE chez ce patient.

Taux d'hémoglobine
: chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique, le taux
d'hémoglobine atteint pendant la phase de maintien ne doit pas dépasser
la limite supérieure du taux d'hémoglobine cible recommandé dans la
rubrique Posologie et mode d'administration. Lors des essais cliniques, un risque accru de décès,
d'événements cardiovasculaires graves dont des thromboses ou
d'événements vasculaires cérébraux graves dont des accidents
vasculaires cérébraux (AVC) ont été observés lorsque l'administration
des ASEs visait à obtenir un taux d'hémoglobine cible supérieur à 12
g/dl(7,5 mmol/l) (voir rubrique Effets indésirables).

Les
essais cliniques contrôlés n'ont pas montré de bénéfices significatifs
attribuables à l'administration d'époïétines lorsque le taux
d'hémoglobine est augmenté au-delà du seuil nécessaire pour contrôler
les symptômes de l'anémie et pour éviter une transfusion sanguine.

La
tolérance et l'efficacité du traitement n'ont pas été établies chez les
patients présentant une hémoglobinopathie, des crises comitiales, une
hémorragie ou un antécédent hémorragique récent nécessitant une
transfusion ou un taux de plaquettes supérieur à 500 x 109/l. Par conséquent, la prudence est nécessaire chez ces patients.

Effets sur la croissance tumorale
: le méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta, comme les autres ASE,
est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production
des globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine pourraient
s'exprimer à la surface de différents types de cellules tumorales.
Comme tout facteur de croissance, les ASE pourraient stimuler la
croissance de tout type de tumeur maligne. Au cours de deux études
cliniques contrôlées dans lesquelles des érythropoïétines ont été
administrées à des patients atteints de différents types de cancers,
dont le cancer de la tête et du cou et le cancer du sein, une
augmentation inexpliquée de la mortalité a été observée.

Un usage détourné
du méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta chez des sujets sains peut
entraîner une augmentation excessive du taux d'hémoglobine. Ceci peut
être associé à des complications cardio- vasculaires mettant en jeu le
pronostic vital.

Traçabilité
: Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom
et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement
enregistrés.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

La
marge thérapeutique du méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta est
large. La capacité individuelle de réponse doit être prise en compte
lors de l'instauration du traitement. Un surdosage peut résulter en des
manifestations dues à l'exagération de l'effet pharmacodynamique, par
exemple une érythropoïèse excessive. Si le taux d'hémoglobine est trop
élevé, le traitement par le méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta
doit être interrompu temporairement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une phlébotomie peut être effectuée en cas de nécessité clinique.

Grossesse

Il n'y a pas de données sur l'utilisation de méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta chez la femme enceinte.

Les
études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs sur la
gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement et le
développement post-natal mais montrent une réduction reversible du
poids fœtal liée à la classe thérapeutique (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte.

Allaitement

On
ne sait pas si le méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta est excrété
dans le lait maternel. Une étude animale a montré que le méthoxy
polyéthylène glycol-epoetin beta passait dans le lait maternel. La
décision de poursuivre ou d'arrêter l'allaitement ou le traitement par
le méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta doit prendre en compte les
bénéfices de l'allaitement maternel pour l'enfant et ceux du méthoxy
polyéthylène glycol-epoetin beta pour la mère.

Fécondité

Aucune altération de la fécondité n'a été mise en évidence dans les études chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

Autres formes

• MIRCERA 50 microgrammes/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 1 seringue préremplie de 0,30 mL
• MIRCERA 75 microgrammes/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 1 seringue préremplie de 0,30 mL
• MIRCERA 100 microgrammes/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 1 seringue préremplie de 0,30 mL
• MIRCERA 150 microgrammes/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 1 seringue préremplie de 0,30 mL
• MIRCERA 250 microgrammes/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 1 seringue préremplie de 0,30 mL

Principe actif	Solution injectable
Méthoxy polyéthylène glycol-époiétine bêta	200 microgrammes** *

* par dose unitaire

Classe pharmacothérapeutique : Autres préparations antianémiques, code ATC : B03XA03

Mécanisme d'action

Le méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta stimule l'érythropoïèse en interagissant avec le récepteur de
l'érythropoïétine à la surface des progéniteurs médullaires. Le méthoxy
polyéthylène glycol-epoetin beta, substance active de MIRCERA, est un
activateur continu du récepteur de l'érythropoïétine qui montre une
activité au niveau du récepteur différente de celle de
l'érythropoïétine, caractérisée par une association plus lente et une
dissociation plus rapide du récepteur, une activité spécifique plus
faible in vitro et plus élevée in vivo ainsi qu'une
demi-vie plus longue. Le poids moléculaire moyen est d'environ 60 kDa,
la fraction protéique plus l'hydrate de carbone représentent environ 30
kDa.

Effets pharmacodynamiques

Principal
facteur de croissance pour le développement de la lignée
érythrocytaire, l'érythropoïétine est une hormone naturelle produite
par le rein et libérée dans la circulation sanguine en réponse à une
hypoxie. Elle interagit alors avec les progéniteurs érythroïdes afin
d'accroître la production d'érythrocytes.

Efficacité et tolérance cliniques

Population adulte

Les
données issues des études de correction chez des patients traités une
fois toutes les deux semaines et une fois toutes les quatre semaines
montrent que les taux de réponses de l'hémoglobine dans le groupe
méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta à la fin de la période de
correction étaient élevés et comparables aux comparateurs. Le temps
moyen de réponse était de 43 jours dans le groupe méthoxy polyéthylène
glycol-epoetin beta et de 29 jours dans le groupe comparateur avec des
augmentations du taux d'hémoglobine respectivement de 0,2 g/dl/semaine
et 0,3 g/dl/semaine au cours des 6 premières semaines.

Quatre
études randomisées et contrôlées ont été menées chez des patients
dialysés traités par la darbepoetin alfa ou l'epoetin à l'inclusion.
Les patients ont été randomisés avec poursuite du traitement lors de
l'inclusion ou substitution par le méthoxy polyéthylène glycol-epoetin
beta afin de maintenir la stabilité du taux d'hémoglobine. A la période
d'évaluation (semaines 29-36), les taux d'hémoglobine moyens et médians
des patients du groupe méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta étaient
identiques à leurs valeurs à l'inclusion.

Dans
une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo menée
chez 4038 patients atteints d'insuffisance rénale chronique non
dialysés et ayant un diabète de type II avec des taux d'hémoglobine ≤
11 g/dl, les patients recevaient soit un traitement par darbepoetin
alfa pour atteindre un taux d'hémoglobine de 13 g/dl soit un placebo
(voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
L'objectif principal visant à démontrer une diminution du risque de
mortalité toutes causes, de la morbidité cardiovasulaire, ou de
l'insuffisance rénale terminale (IRT) n'a pas été atteint. L'analyse
des composantes individuelles des critères d'évaluation composites a
montré les HR (IC 95 %) suivants : décès 1,05 (0,92-1,21), accident
vasculaire cérébral 1,92 (1,38-2,68), insuffisance cardiaque congestive
0,89 (0,74-1,08), infarctus dumyocarde 0,96 (0,75-1,23), hospitalisation pour ischémie myocardique 0,84 (0,55-1,27), IRT 1,02 (0,87-1,18).

Des
analyses post-hoc poolées d'études cliniques réalisées avec les ASEs
ont été conduites chez des patients atteints d'insuffisance rénale
chronique (dialysés, non dialysés, chez des patients diabétiques et
non-diabétiques). Une tendance à l'augmentation des risques estimés de
mortalité toutes causes, d'évènements cardiovasculaires et
cérébrovasculaires a été observée en association à des doses cumulées
d'ASE plus importantes, indépendamment du statut diabétique ou dialysé,
(voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'érythropoïétine
est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production
de globules rouges. Les récepteurs de l'érythropoïétine peuvent
s'exprimer à la surface de diverses cellules tumorales.

La
survie et la progression tumorale ont été évaluées dans cinq grandes
études contrôlées impliquant 2833 patients au total. Parmi ces études
quatre étaient en double aveugle contrôlées versus placebo et une étude
était en ouvert. Deux de ces études ont recruté des patients traités
par chimiothérapie. Le taux d'hémoglobine cible était >13 g/dl dans
deux des études, et de 12 à 14 g/dl dans les trois autres études. Dans
l'étude en ouvert, il n'y a pas eu de différence sur la survie globale
entre les patients traités avec l'érythropoïétine humaine recombinante
et le groupe contrôle. Dans les quatre études contrôlées versus
placebo, le risque relatif pour la survie globale était compris entre
1,25 et 2,47 en faveur du groupe contrôle. Ces études ont montré une
surmortalité inexpliquée, statistiquement significative par rapport au
groupe contrôle chez les patients ayant une anémie associée à
différents cancers fréquents et traités par une érythropoïétine humaine
recombinante. Le résultat sur la survie globale dans ces études n'a pas
pu être expliqué de façon satisfaisante par les différences d'incidence
des thromboses et autres complications liées entre les patients ayant
reçu une érythropoïétine humaine recombinante et ceux du groupe
contrôle.

Une
analyse des données patients a également été menée sur plus de 13 900
patients atteints de cancer (traités par chimiothérapie, radiothérapie,
chimio-radiothérapie, ou sans traitement) et participant à 53 études
cliniques contrôlées impliquant plusieurs époétines. La méta-analyse
des données de survie globale a conduit à un hazard ratio estimé à 1,06
en faveur des contrôles (IC 95%: 1.00 - 1.12 ; 53 études et 13 933
patients) et pour les patients atteints de cancer recevant une
chimiothérapie, le hazard ratio de la survie globale était de 1,04 (IC
95% : 0.97 - 1.11 ; 38 études et 10 441 patients). De la même manière,
la méta-analyse a indiqué une augmentation significative du risque
relatif d'événements thromboemboliques chez les patients atteints de
cancer et recevant une érythropoïétine recombinante humaine (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Aucun patient traité par le méthoxy polyéthylène glycol- epoetin beta ne faisait partie de cette analyse.

Le
méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta n'est pas indiqué pour le
traitement de patients atteints d'anémie induite par la chimiothérapie
(voir rubriques Indications thérapeutiques et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Deux
études ont été conduites chez les populations pédiatriques. Une étude
avec une administration intraveineuse (IV) et une autre étude avec une
administration sous-cutanée (SC) du méthoxy polyéthylène glycol-epoetin
beta.

L'étude
utilisant l'administration IV était une étude de phase II, de
détermination de la dose, en ouvert, à un seul bras, multicentrique, à
doses multiples (NH19707) menée chez 64 patients pédiatriques (âgés de
5 à 17 ans) atteints d'IRC sous hémodialyse, afin d'évaluer deux facteurs de conversion (groupe 1 et groupe 2) afin de passer du traitement d'entretien en IV (époétine alfa/bêta ou darbépoétine alfa) au méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta, administré en IV une
fois toutes les 4 semaines pendant 20 semaines. L'efficacité a été
évaluée sur la base de la variation de la concentration d'hémoglobine
(g/dl) entre l'inclusion et les périodes d'évaluation. La variation
moyenne ajustée du taux d'hémoglobine entre le début de l'étude et la
période d'évaluation dans le groupe 1 était de de - 0,74 g/dl [IC à 95
% : -1,32 à -0,16] et dans le groupe 2 elle était de - 0,09 g/dl [IC à
95 % : -0,45 à 0,26], 58 % et 75 % des patients ont maintenu le taux
d'hémoglobine à ± 1 g/dl du taux initial et 75 % and 81 % ont maintenu
le taux d'hémoglobine à ± 10-12 g/dl respectivement dans le groupe 1 et
le groupe 2. Les analyses en sous-groupes par tranches d'âge (5-11 ans
et 12-17 ans) étaient cohérentes avec les observations dans la
population globale. Les patients qui ont terminé les 20 semaines de
traitement de base, qui ont maintenu leur taux d'hémoglobine de manière
adéquate étaient éligibles pour entrer dans une période d'extension
optionnelle de sécurité de 52 semaines avec la même fréquence
d'administration.

L'étude
utilisant l'administration SC était une seconde étude de phase II, de
recherche de dose, en ouvert, à un seul bras (NH19708)chez 40 patients
pédiatriques (âgés de 3 mois à 17 ans) atteints d'IRC sous dialyse, ou
pas encore sous dialyse afin d'évaluer le facteur de conversion utilisé dans le groupe 2 de l'étude IV, afin de passer du traitement d'entretien en
SC par époétine alfa/bêta ou darboépoétine alfa au méthoxy polyéthylène
glycol-epoetin beta administré en SC une fois toutes les 4 semaines
pendant 20 semaines. De même, dans cette étude, le critère principal
d'efficacité était la variation de la concentration d'hémoglobine
(g/dl) entre l'inclusion et les périodes d'évaluation. La variation
moyenne du taux d'hémoglobine pendant la période d'évaluation était de
0,48 g/dl [IC à 95 % : 0,15 à 0,82], ce qui était dans les limites
d'équivalence de -1 à +1 g/dl. Les résultats de la variation moyenne du
taux d'hémoglobine par tranche d'âge (< 5 ans, 5-11 ans, ≥ 12 ans)
étaient cohérents avec les résultats du critère d'évaluation primaire
pendant la période d'évaluation. Les patients qui ont terminé les 20
semaines de traitement de base, qui ont maintenu leur taux
d'hémoglobine de manière adéquate étaient éligibles pour entrer dans
une période d'extension optionnelle de sécurité de 24 semaines avec la
même fréquence d'administration.

Dans
les deux études, les valeurs moyennes d'hémoglobine sont restées entre
10 et 12 g/dl pendant toute la période d'évaluation et la période
d'extension de sécurité pour la majorité des patients. Le profil de
sécurité observé chez les patients pédiatriques dans les deux études
était cohérent avec le profil de sécurité observé chez les adultes
(voir rubrique Effets indésirables).

• Forme pharmaceutique : Solution injectable
• Voie d'administration : Iv , Sc
• Code ATC : B03XA03
• Classe pharmacothérapeutique : Méthoxy poléthylèneglycol époétine bêta
• Conditions de prescription et de délivrance : Liste I Prescription initiale hospitalière annuelle Prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile Prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE Prescription réservée aux spécialistes et services MEDECINE INTERNE Prescription réservée aux spécialistes et services NEPHROLOGIE Medicamentd'exception
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 60070665
• Service médical rendu (SMR) : Important , Important
• Laboratoire titulaire AMM : Roche registration gmbh (20/07/2007)
• Laboratoire exploitant : Roche

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :