ONDANSETRON EG 8 mg, comprimé pelliculé, boîte de 4

Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement émétisante chez l'adulte.

Prévention et traitement des nausées et vomissements retardés induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'adulte et l'enfant à partir de 6 ans.

Prévention et traitement des nausées et vomissements induits par la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.

Posologie

Adultes

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique ou la radiothérapie

La dose initiale
habituelle est de 8 mg administrée 2 heures avant la chimiothérapie
moyennement émétisante ou la radiothérapie.

Pour la prévention
et le traitement des nausées et vomissements retardés, la dose est de 8
mg administrée toutes les 12 heures par voie orale sur une durée
moyenne de 2 à 3 jours pouvant aller jusqu'à 5 jours.

Dans certaines
circonstances (utilisation de substances cytotoxiques très émétisantes
et/ou prescrites à très fortes doses, facteurs liés au patient tels que
sujets jeunes, de sexe féminin, ayant l'expérience de phénomènes
émétiques lors de précédents traitements cytotoxiques...), une
association à une corticothérapie et/ou une dose plus élevée
d'ondansétron par voie orale ou injectable pourront être utilisées
d'emblée.

Population pédiatrique

Chez l'enfant de
moins de 6 ans, la forme comprimé n'étant pas adaptée en raison du
risque de fausse route, les formes lyophilisat (dissout dans un verre
d'eau) et sirop sont donc recommandées.

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique chez les enfants à partir de 6 ans et les adolescents

La dose peut être
calculée à partir de la surface corporelle (Body Surface Area BSA) ou
du poids - voir ci-après. La dose journalière calculée à partir du
poids est supérieure à celle calculée à partir de la surface corporelle
(voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. et Propriétés pharmacodynamiques.).

Il n'y a pas de
données issues d'essais cliniques contrôlés sur l'utilisation de
ONDANSETRON EG dans la prévention des nausées et vomissements retardés
ou prolongés induits par les traitements cytotoxiques. Il n'y a pas de
données issues d'essais cliniques contrôlés sur l'utilisation de
ONDANSETRON EG pour les nausées et vomissements induits par la
radiothérapie chez l'enfant.

Dose calculée à partir de la surface corporelle : Initiation par voie IV puis relais par voie orale :

ONDANSETRON EG
doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une dose
intraveineuse unique de 5 mg/m², n'excédant pas 8 mg. Un relais par
voie orale peut débuter douze heures plus tard et pourra être poursuivi
pendant 5 jours (Tableau 1).

La dose totale sur 24 heures (répartie en plusieurs prises) ne doit pas excéder la dose adulte de 32 mg.

Tableau 1 : Dose calculée à partir de la surface corporelle pour les chimiothérapies - Enfants âgés de plus de 6 mois et adolescents

a La dose intraveineuse ne doit pas excéder 8 mg.

b La dose totale sur 24 heures ne doit pas excéder la dose adulte de 32 mg.

c La forme comprimé n'est pas adaptée chez l'enfant de moins de 6 ans.

Dose calculée à partir du poids : Initiation par voie IV puis relais par voie orale:

ONDANSETRON EG
doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une dose
intraveineuse unique de 0.15 mg/kg. La dose intraveineuse unique ne
doit pas excéder 8 mg.

Deux doses intraveineuses supplémentaires pourront ensuite être administrées à intervalles de 4 heures.

Un relais par voie orale peut débuter douze heures plus tard et pourra être poursuivi jusqu'à 5 jours (Tableau 2).

La dose totale sur 24 heures (répartie en plusieurs prises) ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.

Tableau 2 : Dose calculée à partir du poids pour les chimiothérapies - Enfants âgés de plus de 6 mois et adolescents

a La dose intraveineuse ne doit pas excéder 8 mg

b La dose totale sur 24 heures ne doit pas excéder la dose adulte de 32 mg.

c La forme comprimé n'est pas adaptée chez l'enfant de moins de 6 ans.

Nausées et vomissements post-opératoires chez les enfants et les adolescents

Aucune étude n'a
été conduite sur l'administration des formes orales de ONDANSETRON EG
dans la prévention ou le traitement des nausées et vomissements
post-opératoires. Dans cette indication, la forme injectable est
recommandée.

Patients âgés

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les posologies recommandées sont les mêmes que chez l'adulte.

Insuffisants hépatiques

Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale journalière de 8 mg chez ces patients.

Insuffisants rénaux

Il n'est pas
nécessaire de modifier la posologie journalière, la fréquence
d'administration ou la voie d'administration chez ces patients.

Patients métaboliseurs lents

Le métabolisme de la spartéine et de la débrisoquine au niveau du cytochrome P450 n'est pas modifié. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire chez ce type de patients.

Mode d'administration

Voie orale.

• Réaction allergique
• Réaction anaphylactique
• Céphalée
• Syndrome extrapyramidal
• Crise oculogyre
• Dystonie
• Dyskinésie

Les effets
indésirables sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence.
Les fréquences sont définies en : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥
1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10
000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000), et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles). Les évènements très fréquents, fréquents et peu fréquents
ont généralement été déterminés à partir des données des études
cliniques. L'incidence correspondante dans le bras placebo a été prise
en compte. Les évènements rares, très rares et de fréquence
indéterminée ont généralement été déterminés à partir des données
spontanées post-commercialisation.

Les fréquences ci-dessous ont été estimées sur la base des recommandations posologiques standard d'ondansétron.

Tableau 3 : Effets indésirables observés chez les patients traités par ondansétron

Population pédiatrique

Le profil d'effets indésirables chez les enfants et les adolescents était comparable à celui observé chez l'adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des
effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est
importante. Elle permet une surveillance continue du rapport
bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site
internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

• Absence de contraception féminine efficace
• Grossesse 1er trimestre
• Patient de moins de 6 ans
• Intolérance au lactose
• Syndrome congénital du QT long
• Allaitement

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Utilisation concomitante d'apomorphine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La prise de comprimés est contre-indiquée chez l'enfant avant 6 ans car elle peut entraîner une fausse route.

• Douleur thoracique
• Syncope
• Troubles du rythme
• Réaction d'hypersensibilité se manifestant au niveau respiratoire
• Risque d'allongement de l'intervalle QT
• Allongement de l'intervalle QTc
• Insuffisance cardiaque congestive

Mises en garde spéciales

Un bilan cardiovasculaire doit être effectué en cas de survenue de douleurs thoraciques et de syncope, ou de troubles du rythme cardiaque.

Prendre en compte le risque éventuel d'hypersensibilité croisée avec les autres antagonistes des récepteurs 5-HT3.

Les événements respiratoires, pouvant constituer des signes précurseurs de réactions d'hypersensibilité, doivent être traités de façon symptomatique et les cliniciens doivent y porter une attention particulière.

L'ondansétron prolonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). De plus, des cas de Torsade de Pointes ont été rapportés après commercialisation chez des patients traités par ondansétron. L'utilisation de l'ondansétron n'est pas recommandée chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital. L'ondansétron doit être administré avec prudence chez les patients susceptibles de développer ou ayant un allongement de l'intervalle QTc, y compris les patients présentant des anomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies ou les patients prenant d'autres médicaments susceptibles d'entraîner un allongement de l'intervalle QT ou des anomalies électrolytiques.

Des cas d'ischémie myocardique ont été signalés chez des patients traités par l'ondansétron. Chez certains patients, en particulier en cas d'administration par voie intraveineuse, des symptômes sont apparus immédiatement après l'administration d'ondansétron. Les patients doivent être alertés des signes et symptômes d'ischémie myocardique.

L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'administration d'ondansétron.

Des cas de syndrome sérotoninergique (avec troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés après commercialisation suite à l'utilisation concomitante d'ondansétron et de médicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)). Si l'utilisation d'ondansétron avec des médicaments sérotoninergiques est cliniquement justifiée, une surveillance appropriée du patient est recommandée.

Les manifestations cutanées évoquant une nécrolyse épidermique toxique imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement.

Population pédiatrique

Les patients pédiatriques recevant de l'ondansétron avec des agents de chimiothérapie hépatotoxiques doivent être étroitement surveillés par rapport au risque d'anomalie fonctionnelle hépatique.

Nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques

En calculant la dose en mg/kg et lors de l'administration de 3 doses à intervalles de 4 heures, la dose totale journalière sera plus élevée que lors de l'administration d'une dose de 5 mg/m2 suivie d'une dose orale. L'efficacité comparative de ces deux schémas thérapeutiques n'a pas été étudiée dans les essais cliniques. Une comparaison inter-essais indique une efficacité similaire pour les deux options (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Précautions d'emploi

En cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, les paramètres pharmacocinétiques de l'ondansétron sont significativement modifiés : réduction de la clairance plasmatique totale, augmentation de la demi-vie plasmatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'ondansétron pouvant favoriser un syndrome occlusif, il convient de surveiller attentivement le transit des patients en cours de traitement (voir rubrique Effets indésirables).

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Signes et symptômes

Peu d'informations concernant le surdosage d'ondansétron sont disponibles. Un surdosage en ondansétron peut entraîner les effets indésirables déjà mentionnés dans la rubrique Effets indésirables. Les manifestations qui ont été signalées incluent des troubles visuels, une constipation sévère, une hypotension et un épisode vaso-vagal avec un bloc auriculo-ventriculaire transitoire du second degré.

L'ondansétron prolonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante. Un contrôle de l'ECG est recommandé en cas de surdosage.

Population pédiatrique

Des cas compatibles avec un syndrome sérotoninergique ont été rapportés dans la population pédiatrique suite à un surdosage accidentel en ondansétron par voie orale (ingestion estimée supérieure à 4 mg/kg) chez des nourrissons et des enfants âgés de 12 mois à 2 ans.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'ondansétron. Par conséquent, en cas de surdosage, seule une thérapeutique symptomatique appropriée sera instaurée.

Toute prise en charge complémentaire doit être définie en fonction de l'état clinique ou des recommandations des centres antipoison, lorsqu'elles sont disponibles.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent envisager d'utiliser un moyen de contraception.

Grossesse

Sur la base de l'expérience acquise en matière d'études épidémiologiques chez l'homme, l'ondansétron est présumé provoquer des malformations orofaciales au cours du premier trimestre de la grossesse.

Dans le cadre d'une étude de cohorte comprenant 1,8 million de grossesses, l'utilisation d'ondansétron pendant le premier trimestre a été associée à un risque accru de fentes labiales (3 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées; risque relatif ajusté, 1,24, (IC 95 % 1,03-1,48)).

Les études épidémiologiques disponibles sur les malformations cardiaques révèlent des résultats contradictoires.

Les études sur des animaux n'indiquent aucun effet nocif direct ou indirect ou indirect en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction.

L'ondansétron ne doit pas être utilisé au cours du premier trimestre de la grossesse.

Allaitement

En cas d'allaitement ou de désir d'allaitement et compte tenu du passage de l'ondansétron dans le lait maternel, l'utilisation de ce produit est déconseillée.

Autres formes

• ONDANSETRON EG 8 mg, comprimé orodispersible, boîte de 4
• ONDANSETRON EG 8 mg, comprimé pelliculé, boîte de 2

Classe pharmacothérapeutique : ANTAGONISTE DE LA SEROTONINE, code ATC : A04AA01.

(A : appareil digestif et métabolisme)

L'ondansétron est un antagoniste des récepteurs 5-HT3 à la sérotonine, impliquée dans les phénomènes de réflexe émétique.

L'administration d'ondansétron ne modifie pas les taux sériques de prolactine.

Etudes cliniques

Allongement de l'intervalle QT

Une étude croisée
randomisée en double aveugle, contrôlée versus contrôle positif
(moxifloxacine) et versus placebo, a évalué l'effet de l'ondansétron
sur l'intervalle QTc chez 58 adultes sains, de sexe féminin et
masculin. Des doses d'ondansétron de 8 mg et 32 mg, administrées par
voie intraveineuse sur 15 minutes ont été utilisées. A la plus forte
dose testée de 32 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite
supérieure de l'IC à 90 %] observée par rapport au placebo était de
19,6 [21,5] msec après ajustement par rapport aux valeurs initiales. A
la plus faible dose testée de 8 mg, la différence moyenne maximale du
QTcF [limite supérieure de l'IC à 90 %] observée par rapport au placebo
était de 5,8 [7,8] msec après ajustement par rapport aux valeurs
initiales. Dans cette étude, aucune mesure de QTcF supérieure à 480
msec, ni d'allongement de l'intervalle QTcF supérieur à 60 msec n'ont
été observés. Les mesures électrocardiographiques des intervalles PR ou
QRS n'ont pas été modifiées de manière significative au cours de
l'étude.

Population pédiatrique

Nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques

L'efficacité de
l'ondansétron dans le contrôle des épisodes émétiques et des nausées
induits par une chimiothérapie anticancéreuse a été évaluée dans un
essai randomisé en double-aveugle chez 415 patients âgés de 1 à 18 ans
(S3AB3006).

Les jours de chimiothérapie, les patients recevaient soit 5 mg/m2
d'ondansétron intraveineux + 4 mg d'ondansétron oral après 8-12 h ou
0,45 mg/kg d'ondansétron intraveineux + placebo oral après 8-12 h.

Après
chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d'ondansétron sirop deux
fois par jour pendant 3 jours. Le taux de contrôle complet des épisodes
émétiques était au minimum de 49 % (5 mg/m2 intraveineux + 4 mg d'ondansétron oral) et 41 % (0,45 mg/kg intraveineux + placebo oral).

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d'ondansétron sirop deux fois par jour pendant 3 jours.

Aucune différence
dans l'incidence globale ou dans la nature des effets indésirables n'a
été observée entre les deux groupes de traitement.

Un essai randomisé
en double-aveugle avec contrôle placebo (S3AB4003) chez 438 patients
âgés de 1 à 17 ans a démontré un contrôle complet des épisodes
émétiques chez :

· 73 % des patients lorsque l'ondansétron était administré par voie intraveineuse à une dose de 5 mg/m2 associé à 2-4 mg de dexamethasone par voie orale.

·
71 % des patients lorsque l'ondansétron était administré en sirop à une
dose de 8 mg + 2-4 mg de dexamethasone par voie orale les jours de
chimiothérapie.

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d'ondansétron sirop deux fois par jour pendant 2 jours.

Aucune différence
dans l'incidence globale ou dans la nature des effets indésirables n'a
été observée entre les deux groupes de traitement.

L'efficacité de
l'ondansétron chez 75 enfants âgés de 6 à 48 mois a été étudiée dans un
essai ouvert, non-comparatif, à un seul bras (S3A40320). Tous les
enfants ont reçu trois doses d'ondansétron de 0,15 mg/kg par voie IV,
administrées 30 minutes avant le début de la chimiothérapie puis quatre
et huit heures après la première dose. Le contrôle complet des épisodes
émétiques a été atteint chez 56% des patients.

Une autre étude en
ouvert, non-comparative, à un seul bras (S3A239) a étudié l'efficacité
d'une dose d'ondansétron par voie IV de 0,15 mg/kg suivie de deux doses
d'ondansétron par voie orale de 4 mg chez des enfants âgés de moins de
12 ans et 8 mg chez les enfants âgés de plus de 12 ans (nombre total
des enfants inclus n = 28). Le contrôle complet des épisodes émétiques
a été atteint chez 42 % des patients.

Nausées et vomissements post-opératoires

L'efficacité de
l'ondansétron pris en dose unique dans la prévention des nausées et
vomissements post-opératoires a été évaluée dans un essai randomisé en
double-aveugle versus placebo chez 670 patients âgés de 1 à 24 mois
(âge après conception ≥ 44 semaines, poids ≥ 3 kg). Les sujets inclus
devaient subir une intervention chirurgicale programmée, sous
anesthésie générale et avaient un statut ASA ≤ III. Une dose unique
d'ondansétron de 0,1 mg/kg a été administrée dans les cinq minutes
suivant l'induction de l'anesthésie. La proportion de sujets ayant eu
au moins un épisode émétique pendant les 24 heures d'évaluation (ITT)
était supérieure pour les patients ayant reçu le placebo que pour ceux
ayant reçu de l'ondansétron (28 % vs. 11 %, p < 0,0001).

Quatre études
menées en double-aveugle versus placebo ont été effectuées chez 1469
patients masculins et féminins (âgés de 2 à 12 ans) subissant une
anesthésie générale. Les patients ont été randomisés afin de recevoir
une dose IV unique d'ondansétron (0,1 mg/kg pour les patients
pédiatriques pesant 40 kg ou moins, 4 mg pour les patients pédiatriques
pesant plus de 40 kg ; nombre de patients = 735) ou le placebo (nombre
de patients = 734). Le traitement à l'étude a été administré sur une
durée d'au moins 30 secondes, immédiatement avant ou après l'induction
de l'anesthésie. L'ondansétron a été significativement plus efficace
que le placebo dans la prévention des nausées et vomissements. Les
résultats de ces études sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3 :
Prévention et traitement des nausées et vomissements post-opératoires
chez des patients pédiatriques - Réponse au traitement sur 24 heures

CR = pas d'épisodes émétiques, de traitement de secours ou sortie d'étude

• Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
• Voie d'administration : Orale
• Code ATC : A04AA01
• Classe pharmacothérapeutique : Ondansétron
• Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance. Médicament d'exception.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 65630096
• Laboratoire titulaire AMM : Eg labo (25/07/2006)
• Laboratoire exploitant : Eg labo

Sources :