OPZELURA 15 mg/g, crème, boîte de 1 tube laminé de 100 g

Opzelura est indiqué dans le traitement du vitiligo non-segmentaire avec atteinte faciale chez l'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans.

Le
traitement par Opzelura doit être instauré et supervisé par des
médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement du vitiligo
non-segmentaire.

Posologie

Adultes

La
dose recommandée est une fine couche de crème appliquée deux fois par
jour sur les zones dépigmentées de la peau, sur un maximum de 10 % de
la surface corporelle avec un intervalle minimum de 8 heures entre deux
applications de ruxolitinib crème. 10 % de la surface corporelle
représentent une surface correspondant à 10 fois la paume d'une main
avec les 5 doigts. Ruxolitinib crème doit être utilisée sur la plus
petite zone de peau nécessaire.

Il convient de ne pas utiliser plus de deux tubes de 100 grammes par mois.

L'obtention
d'une repigmentation satisfaisante peut nécessiter un traitement de
plus de 24 semaines. Si les zones traitées présentent moins de 25 % de
repigmentation à 52 semaines de traitement, l'interruption du
traitement devrait être envisagée.

Après
obtention d'une repigmentation satisfaisante, le traitement sur ces
zones peut être interrompu. Si la dépigmentation revient après l'arrêt
du traitement, ce dernier peut être réinstauré sur les zones concernées.

Il n'est pas nécessaire d'arrêter le traitement progressivement.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucune étude avec
ruxolitinib crème n'a été menée auprès de patients insuffisants
hépatiques. Néanmoins, compte tenu de l'exposition systémique limitée,
aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les patients
insuffisants hépatiques.

Insuffisance rénale

Aucune
étude avec ruxolitinib crème n'a été menée auprès de patients
insuffisants rénaux. Néanmoins, compte tenu de l'exposition systémique
limitée, aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les patients
insuffisants rénaux. Par mesure de précaution, ruxolitinib crème ne
doit pas être utilisée par des patients atteints d'une insuffisance
rénale terminale, en raison du manque de données de sécurité.

Personnes âgées

Un
nombre limité de patients âgés de 65 ans et plus ont été inclus dans
les études cliniques avec Opzelura dans le vitiligo afin de déterminer
s'ils répondaient différemment des sujets plus jeunes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Aucune adaptation de dose n'est requise chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Population pédiatrique

Chez les adolescents (12-17 ans), la posologie est la même que chez l'adulte.

La
sécurité et l'efficacité de ruxolitinib crème chez les enfants de moins
de 12 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

La crème est réservée à une administration par voie cutanée.

Il est préférable de ne pas laver la peau traitée pendant au moins 2 heures après l'application de ruxolitinib crème.

La crème ne doit pas être appliquée sur les lèvres pour éviter tout risque d'ingestion.

Les
patients doivent se laver les mains après avoir appliqué la crème, sauf
si leurs mains font l'objet du traitement. Si une autre personne
applique la crème au patient, elle doit se laver les mains après
l'application.

• Acné
• Irritation des muqueuses
• Irritation des yeux
• Dermatite de contact
• Réaction allergique
• Irritation cutanée
• Réaction cutanée localisée

Résumé du profil de sécurité

La
sécurité a essentiellement été évaluée dans les études pivotales sur
une durée allant jusqu'à un an. Dans l'extension de l'étude à long
terme (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), la
sécurité jusqu'à 2 ans était cohérente avec le profil rapporté dans les
études pivot. L'effet indésirable le plus fréquent est l'acné au site
d'application (5,8 %).

Tableau des effets indésirables

Les
effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, avec le plus
fréquent en première position, selon la convention suivante : très
fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥
1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

• Grossesse
• Allaitement
• Insuffisance rénale terminale (Clcr < 15 ml/mn)
• Lèvres
• Absence de contraception féminine efficace
• Patient de moins de 12 ans

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Grossesse et allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

• Photothérapie
• Antécédent de cancer cutané non mélanome
• Facteurs de risque de cancer de la peau
• Patiente en âge de procréer

La crème n'est pas destinée à une administration par voie ophtalmique, orale ou intravaginale (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas d'exposition accidentelle sur les yeux ou les muqueuses, la crème doit être soigneusement essuyée et/ou rincée avec de l'eau.

Cancer de la peau non-mélanome

Des cas de cancer cutané non-mélanome (CCNM), essentiellement des carcinomes basocellulaires, ont été rapportés chez des patients traités par ruxolitinib en application topique. La plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque, tels que des antécédents de photothérapie ou de CCNM. Aucun lien de causalité avec le ruxolitinib n'a été établi. Un examen régulier de la peau est recommandé chez tous les patients, particulièrement chez ceux présentant des facteurs de risque de cancer cutané.

Excipients à effet notoire

Propylène glycol

Ce médicament contient 150 mg de propylène glycol (E1520) pour un gramme de crème, ce qui peut provoquer des irritations cutanées.

Alcool cétylique et alcool stéarylique

Ce médicament contient de l'alcool cétylique et de l'alcool stéarylique susceptibles de provoquer des réactions cutanées locales (par ex. dermatite de contact).

Parahydroxybenzoates

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et du parahydroxybenzoate de propyle susceptibles de provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Butylhydroxytoluène

Ce médicament contient du butylhydroxytoluène (E321) susceptible de provoquer des réactions cutanées locales (par ex. dermatite de contact) ou une irritation des yeux et des muqueuses.

Un surdosage après une administration cutanée est peu probable. Si la quantité de crème appliquée est excessive, l'excès peut être essuyé.

En cas d'exposition ophtalmique, buccale ou intravaginale accidentelle, la crème doit être soigneusement essuyée et/ou rincée à l'eau (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Contraception chez les femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 4 semaines après l'arrêt du traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de ruxolitinib chez la femme enceinte. Les données portant sur l'absorption systémique du ruxolitinib par voie topique pendant la grossesse sont insuffisantes. Certains facteurs individuels (par ex. barrière cutanée endommagée, utilisation excessive) pourraient contribuer à une exposition systémique augmentée. Les études chez l'animal ont mis en évidence que le ruxolitinib est embryotoxique et fœtotoxique après une administration par voie orale. Aucune tératogénicité n'a été observée chez les rats ou les lapins (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Opzelura est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications).

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur la présence de ruxolitinib dans le lait maternel, sur les effets chez l'enfant allaité ou sur les effets sur la production de lait après l'application topique d'Opzelura. Après une administration par voie orale de ruxolitinib à des rates allaitantes, le ruxolitinib et/ou ses métabolites étaient présents dans le lait à une concentration 13 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle. Dans les études réalisées sur des rats juvéniles, l'administration par voie orale de ruxolitinib a entraîné des effets sur la croissance et les mesures osseuses (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Opzelura est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications) et le traitement doit être interrompu environ 4 semaines avant le début de l'allaitement.

Fertilité

Il n'y a pas de données portant sur l'effet du ruxolitinib sur la fertilité humaine. Dans les études chez l'animal, aucun effet sur la fertilité n'a été observé avec le ruxolitinib par voie orale.

Classe pharmacothérapeutique : Autres préparations dermatologiques, agents de la dermatite sauf corticoïdes, Code ATC : D11AH09

Mécanisme d'action

Le
ruxolitinib est un inhibiteur de Janus Kinases (JAK) avec une
sélectivité pour les isoformes JAK1 et JAK2. La signalisation JAK
intracellulaire implique le recrutement de protéines STAT
(transducteurs de signal et activateurs de transcription) au niveau des
récepteurs de cytokines, et la modulation subséquente de l'expression
génique. Les lymphocytes T cytotoxiques auto-immuns producteurs d'IFN?
seraient directement responsables de la destruction des mélanocytes
dans le vitiligo humain. Le recrutement des lymphocytes cytotoxiques au
niveau de la peau lésée est induit par des chimiokines dépendant de
l'IFN?, telles que CXCL10. La signalisation en aval de l'IFN? est
dépendante de JAK1/2 et le traitement par ruxolitinib réduit les
niveaux de CXCL10 chez les patients atteints d'un vitiligo.

Efficacité et sécurité cliniques

Deux
études de conception identique, randomisées, en double aveugle,
contrôlées contre véhicule (TRuE-V1 et TRuE-V2) ont inclus un total de
674 patients atteints de vitiligo impliquant le visage pour une surface
atteinte (faciale et non faciale) n'excédant pas 10 % de la surface
corporelle.

L'étendue
dépigmentée était comprise entre 3,2 % et 10,1 % de la surface
corporelle à l'initiation. Les patients étaient âgés de 12 ans et plus
(10,7 % des patients étaient âgés de 12 à 17 ans et 6,7 % étaient âgés
de 65 ans ou plus). Les femmes représentaient 53,1 % des patients, 81,9
% des patients étaient Blancs, 4,7 % étaient Noirs et 4,2 % étaient
d'origine asiatique. La majorité des patients avaient des peaux de
phototype III, IV, V ou VI (67,5 %) selon la classification de
Fitzpatrick.

Dans
les deux études, les patients, avec une surface atteinte n'excédant pas
10 %, ont été randomisés 2:1 pour recevoir le traitement par
ruxolitinib crème ou le véhicule, à raison de deux fois par jour
pendant 24 semaines. Cette première phase est suivie d'une phase de
traitement pendant 28 semaines supplémentaires, avec ruxolitinib crème
à raison de deux fois par jour chez tous les patients. Le critère
d'évaluation principal était la proportion de patients obtenant une
repigmentation de 75 % évaluée par le Vitiligo Area Scoring Index
facial (F-VASI75) en semaine 24. Les critères d'évaluation secondaires
clés incluaient les proportions de patients obtenant une repigmentation
de 90 % (F-VASI90), une amélioration de 50 % du score Vitiligo Area
Scoring Index corporel total (T-VASI50) et un score de 4 ou 5 sur la
Vitiligo Noticeability Scale (VNS) (vitiligo « beaucoup moins visible »
ou « plus du tout visible »).

La
repigmentation des lésions de vitiligo traitées et la supériorité du
ruxolitinib crème par rapport au véhicule ont été observées dans les
deux études, comme indiquent les différences statistiquement
significatives des taux de réponse pour F-VASI75/90, T-VASI50, et le
score VNS de 4 ou 5 en semaine 24 (Tableau 2).

La différence d'effet thérapeutique par rapport au véhicule apparaît numériquement dès la semaine 12.

Une
repigmentation continue, évaluée par les scores VASI et VNS, a été
observée jusqu'en semaine 52 pour les patients ayant continuellement
appliqué ruxolitinib crème deux fois par jour depuis le début de
l'étude. La proportion de patients ayant obtenu un score F-VASI75 sur
la période de traitement de 52 semaines dans les données poolées
provenant des études TRuE-V1 et TRuE-V2 est présentée dans la Figure 1.

Des
réponses thérapeutiques similaires sont observées en semaine 52 chez
ceux qui sont passés du véhicule au ruxolitinib (Figure 1).

Tableau
2 : Pourcentage de patients atteints de vitiligo ayant rempli les
critères d'évaluation principal et secondaires clés à 24 semaines
(intention de traiter)a

a Les critères d'évaluation primaire et secondaires clés ont été corrigés selon la méthode d'imputation multiple.

b p-value < 0,0001

c p-value < 0,001

d p-value < 0,005

e p-value < 0,01

Figure
1 : Proportion de patients obtenant un score F-VASI75 au cours de la
période de traitement de 52 semaines (intention de traiter) - données
poolées des études TRuE-V1 et TRuE-V2

En
semaine 52, le taux de réponse observé pour les scores F-VASI90,
T-VASI50 et VNS était de 30,3 %, 51,1 %, et 36,3 % respectivement pour
la population poolée en ITT.

Durabilité de la réponse

Une
étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée contre
véhicule, évaluant l'arrêt et la poursuite du traitement par
ruxolitinib crème deux fois par jour incluait 458 patients éligibles
présentant un vitiligo et ayant complété l'une des études parentes
utilisant le ruxolitinib (TRuE-V1 et TRuE-V1 ; semaine 52) ; les
patients ont été affectés dans la cohorte A ou B, avec un suivi allant
jusqu'à 104 semaines.

La cohorte A comprenait 116 patients ayant obtenu un ≥ F-VASI90
à la semaine 52 de l'étude parente. Ces patients ont été randomisés à
nouveau pour recevoir le ruxolitinib ou le véhicule (c.-à-d.arrêt)
jusqu'à apparition d'une rechute dans l'étude (< F-VASI75). Une
rechute a été observée chez 15 % des patients du groupe ruxolitinib et
29 % des patients du groupe véhicule. Dans ce groupe, la plupart des
rechutes (9/16) sont apparues dans les 4 mois suivant l'arrêt de
ruxolitinib crème. Parmi les 16 patients du groupe véhicule qui
présentaient une rechute et ont été à nouveau traités, la reprise du
traitement a entraîné le retour d'un F-VASI75 chez 12 patients (75 %)
en une médiane de 12 semaines et d'un F-VASI90 chez 11 patients (69 %)
en une médiane de 15 semaines.

La
cohorte B comprenait 342 patients ayant obtenu un < F-VASI90 à la
semaine 52 de l'étude parente. Ces patients ont poursuivi le traitement
par ruxolitinib en ouvert ; à la semaine 104, parmi les patients
initialement randomisés pour recevoir ruxolitinib crème deux fois par
jour, 66 % ont obtenu un F- VASI75 et 34 % ont obtenu un F-VASI90.

Population pédiatrique

Un
total de 72 adolescents (12 à < 18 ans ; n = 55 ruxolitinib crème, n
= 17 véhicule) a été inclus dans les études pivots. Les adolescents
traités par ruxolitinib ont présenté des taux de réponse équivalents
aux adultes âgés de 18-65 ans.pour les critères d'évaluation principal
et secondaires clés à 24 semaines.

L'Agence
européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les
résultats des études réalisées avec Opzelura dans un ou plusieurs
sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du
vitiligo (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

• Forme pharmaceutique : Crème
• Voie d'administration : Cutanée
• Code ATC : D11AH09
• Classe pharmacothérapeutique : Ruxolitinib
• Conditions de prescription et de délivrance : Liste I Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement Prescription réservée aux spécialistes et services DERMATOLOGIE
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 68279528
• Service médical rendu (SMR) : Important , Important
• Laboratoire titulaire AMM : Incyte biosciences distribution bv (19/04/2023)
• Laboratoire exploitant : Incyte biosciences france

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :