RETACRIT 3 000 UI/0,9 mL, solution injectable, boîte de 6 seringues préremplies avec système de sécurité de 0,90 mL
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Principe actif Epoétine zêta
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Prix de vente 89,60 €
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Taux de remboursement S. Sociale 65 %
RETACRIT est habituellement prescrit pour :
- Anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique chez l'hémodialysé
- Anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique chez le dialysé péritonéal
- Anémie d'origine rénale chez l'insuffisant rénal non dialysé
- Anémie chez l'adulte traité par chimiothérapie
- Augmentation du volume des dons de sang autologue
- Réduction d'exposition aux transfusions avant intervention chirurgicale orthopédique majeure
- Anémie chez le patient atteint d'un syndrome myélodysplasique
Indications RETACRIT
+ -Retacrit est indiqué dans le traitement de l'anémie symptomatique associée à l'insuffisance rénale chronique (IRC) :
chez
les adultes et les enfants âgés de 1 à 18 ans hémodialysés et chez les
patients adultes en dialyse péritonéale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).chez
les adultes insuffisants rénaux non encore dialysés pour le traitement
de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques
chez les patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Retacrit
est indiqué chez les adultes recevant une chimiothérapie pour des
tumeurs solides, un lymphome malin ou un myélome multiple, et à risque
de transfusion tel qu'évalué par l'état général du patient (par ex.
statut cardiovasculaire, anémie préexistante au début de la
chimiothérapie) pour le traitement de l'anémie et la réduction des
besoins transfusionnels.Retacrit
est indiqué chez les adultes inclus dans un programme pré-transfusion
pour augmenter la production de sang autologue. Le traitement ne doit
être administré qu'aux patients souffrant d'anémie modérée (intervalle
des concentrations en hémoglobine [Hb] compris entre 10 et 13 g/dl
[entre 6,2 et 8,1 mmol/l], absence de carence en fer) si les procédures
d'économie de sang ne sont pas disponibles ou insuffisantes lorsque
l'intervention chirurgicale majeure programmée requiert un volume élevé
de sang (4 unités ou plus de sang pour les femmes et 5 unités ou plus
pour les hommes).Retacrit
est indiqué chez les adultes, sans carence martiale, devant subir une
intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et présentant
un risque présumé important de complications transfusionnelles pour
réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue.L'utilisation
devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par ex.,
intervalle des concentrations en hémoglobine compris entre 10 et 13
g/dl ou entre 6,2 et 8,1 mmol/l) qui n'ont pas bénéficié d'une
programmation de prélèvement autologue et chez lesquels on s'attend à
des pertes de sang modérées (900 à 1 800 ml).Retacrit est indiqué dans le traitement de l'anémie symptomatique (concentration d'hémoglobine ≤10
g/dl) chez les adultes atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD)
primitifs de risque faible ou intermédiaire 1, présentant un taux
sérique d'érythropoïétine faible (< 200 mU/ml).
Comment prendre RETACRIT
+ -Le
traitement par Retacrit doit être initié sous le contrôle de médecins
expérimentés dans le traitement de malades avec les indications
ci-dessus.
Posologie
Toutes les autres causes d'anémie (carence en fer, en acide folique ou en vitamine B12, intoxication à l'aluminium,
infection ou inflammation, hémorragie, hémolyse et fibrose médullaire
de quelque origine qu'elle soit) doivent être examinées et traitées
avant d'initier le traitement par époétine zêta et au moment de décider
d'augmenter la dose. Afin d'assurer une réponse optimale au traitement
par époétine zêta, il convient de s'assurer que les réserves en fer
sont suffisantes et un apport complémentaire en fer doit être
administré si besoin (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Traitement de l'anémie symptomatique chez l'adulte en insuffisance rénale chronique
Les
symptômes et séquelles de l'anémie peuvent varier selon l'âge, le sexe
et les comorbidités ; une évaluation par le médecin de l'état de santé
et de l'évolution clinique de chaque patient est nécessaire.
L'intervalle
recommandé des concentrations en hémoglobine souhaitées est compris
entre 10 g/dl et 12 g/dl (entre 6,2 et 7,5 mmol/l). Retacrit doit être
administré afin que le taux d'hémoglobine n'augmente pas au-delà de 12
g/dl (7,5 mmol/l). Toute élévation de la concentration en hémoglobine
de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines doit
être évitée. Si une telle élévation se produit, un ajustement
posologique approprié devra être effectué comme indiqué.
En
raison de la variabilité intra-patient, il peut arriver
occasionnellement que des concentrations en hémoglobine supérieures ou
inférieures à l'intervalle des concentrations souhaitées soient
observées. Cette variabilité du taux d'hémoglobine doit être gérée en
ajustant la dose de façon à le maintenir dans un intervalle des
concentrations compris entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) et 12 g/dl (7,5
mmol/l).
Un
taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) doit être évité sur
une période prolongée. Si le taux d'hémoglobine augmente de plus de 2
g/dl (1,25 mmol/l) par mois, ou si le taux d'hémoglobine dépasse 12
g/dl (7,5 mmol/l) sur une période prolongée, il convient de réduire la
dose de Retacrit de 25 %. Si le taux d'hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1
mmol/l), le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que ce taux
redescende en dessous de 12 g/dl (7,5 mmol/l), après quoi le traitement
par Retacrit pourra être réinstauré à une dose 25 % inférieure à la
dose précédente.
Les
patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de
s'assurer que la dose efficace la plus faible approuvée de Retacrit est
utilisée pour permettre un contrôle satisfaisant de l'anémie et des
symptômes de l'anémie en maintenant le taux d'hémoglobine inférieur ou
égal à 12 g/dl (7,5 mmol/l).
La
prudence s'impose en cas d'augmentation des doses d'un agent stimulant
l'érythropoïèse (ASE) chez les patients atteints d'insuffisance rénale
chronique. Chez les patients ayant une réponse faible aux ASE en
matière d'hémoglobine d'autres facteurs expliquant la faible réponse
devront être considérés (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Le traitement par Retacrit se divise en deux phases : une phase de correction et une phase d'entretien.
Patients adultes sous hémodialyse
Chez
les patients sous hémodialyse chez qui l'accès intraveineux est
facilement disponible, l'administration par voie intraveineuse est
préférable.
Phase de correction
La posologie initiale est de 50 UI/kg, 3 fois par semaine.
Si
nécessaire, la dose doit être augmentée ou diminuée de 25 UI/kg (3 fois
par semaine) jusqu'à ce que la concentration en hémoglobine souhaitée
soit comprise dans l'intervalle de 10 g/dl à 12 g/dl (6,2 à 7,5 mmol/l)
(cet ajustement de la dose doit être effectué par paliers d'au moins
quatre semaines).
Phase d'entretien
La dose hebdomadaire totale recommandée est comprise entre 75 UI/kg et 300 UI/kg.
Un
ajustement approprié de la posologie doit être effectué de façon à
maintenir les valeurs d'hémoglobine dans l'intervalle des
concentrations souhaitées compris entre 10 g/dl et 12 g/dl (entre 6,2
et 7,5 mmol/l).
Les
patients ayant un taux d'hémoglobine initial très faible (< 6 g/dl
ou < 3,75 mmol/l) peuvent nécessiter des doses d'entretien plus
élevées que les patients ayant une anémie initiale moins sévère (> 8
g/dl ou > 5 mmol/l).
Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés
Lorsque l'accès intraveineux n'est pas facilement disponible, Retacrit peut être administré par voie sous-cutanée.
Phase de correction
La
posologie initiale est de 50 UI/kg, 3 fois par semaine, suivie si
nécessaire d'une augmentation de la posologie par paliers de 25 UI/kg
(3 fois par semaine) jusqu'à atteindre le but souhaité (par palier d'au
moins quatre semaines).
Phase d'entretien
Au
cours de la phase d'entretien, Retacrit peut être administré soit 3
fois par semaine, soit, dans le cas d'une administration sous-cutanée,
une fois par semaine ou une fois toutes les 2 semaines.
Un
ajustement approprié de la dose et des intervalles entre les doses doit
être effectué de façon à maintenir l'hémoglobine à la concentration
souhaitée : hémoglobine comprise entre 10 g/dl et 12 g/dl (entre 6,2 et
7,5 mmol/l). En cas d'allongement de l'intervalle entre les doses, une
augmentation de la dose peut être nécessaire.
La
posologie maximale ne doit pas excéder 150 UI/kg, 3 fois par semaine,
240 UI/kg (jusqu'à un maximum de 20 000 UI) une fois par semaine, ou
480 UI/kg (jusqu'à un maximum de 40 000 UI) une fois toutes les 2
semaines.
Patients adultes en dialyse péritonéale
Lorsque l'accès intraveineux n'est pas facilement disponible, Retacrit peut être administré par voie sous-cutanée.
Phase de correction
La posologie initiale est de 50 UI/kg, 2 fois par semaine.
Phase d'entretien
La dose d'entretien recommandée est comprise entre 25 UI/kg et 50 UI/kg, 2 fois par semaine à raison de 2 injections égales.
Un
ajustement approprié de la dose doit être effectué de façon à maintenir
les concentrations en hémoglobine au niveau souhaité, entre 10 g/dl et
12 g/dl (entre 6,2 et 7,5 mmol/l).
Traitement des patients adultes présentant une anémie induite par la chimiothérapie
Les
symptômes et séquelles de l'anémie peuvent varier selon l'âge, le sexe
et l'impact global de la maladie ; une évaluation par le médecin de
l'état de santé et de l'évolution clinique de chaque patient est
nécessaire.
Retacrit doit être administré aux patients atteints d'anémie (p. ex., concentration en hémoglobine ≤ 10 g/dl [6,2 mmol/l]).
La posologie initiale est de 150 UI/kg, par voie sous-cutanée, 3 fois par semaine.
Il
est également possible d'administrer Retacrit à une posologie initiale
de 450 UI/kg, par voie sous- cutanée, une fois par semaine.
Un
ajustement approprié de la dose doit être effectué de façon à maintenir
les concentrations en hémoglobine dans l'intervalle des concentrations
souhaitées compris entre 10 g/dl et 12 g/dl (entre 6,2 et 7,5 mmol/l).
En
raison de la variabilité intra-patient, il peut arriver
occasionnellement que des concentrations en hémoglobine supérieures ou
inférieures à l'intervalle des concentrations souhaitées soient
observées. Cette variabilité du taux d'hémoglobine doit être gérée en
ajustant la dose de façon à le maintenir dans un intervalle des
concentrations souhaitées compris entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) et 12 g/dl
(7,5 mmol/l). Une concentration en hémoglobine supérieure à 12 g/dl
(7,5 mmol/l) doit être évitée sur une période prolongée ; les
recommandations relatives à l'adaptation posologique appropriée lorsque
les concentrations en hémoglobine sont supérieures à 12 g/dl (7,5
mmol/l) sont décrites ci-dessous.
Si
la concentration en hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dl (0,62
mmol/l) ou que le taux de réticulocytes a augmenté à ≥ 40 000
cellules/µL au-dessus des valeurs initiales au bout de 4 semaines de
traitement, la dose doit rester de 150 UI/kg 3 fois par semaine ou de
450 UI/kg une fois par semaine.Si
la hausse de la concentration en hémoglobine est < 1 g/dl (< 0,62
mmol/l) et que le taux de réticulocytes a augmenté < 40 000
cellules/µl au-dessus des valeurs initiales, il convient d'augmenter la
dose à 300 UI/kg 3 fois par semaine. Si après 4 semaines de traitement
supplémentaires à raison de 300 UI/kg 3 fois par semaine, la
concentration en hémoglobine a augmenté ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) ou que
le taux de réticulocytes a augmenté à≥ 40 000 cellules/µl, la dose doit rester de 300 UI/kg 3 fois par semaine.Si la
concentration en hémoglobine a augmenté de < 1 g/dl (< 0,62
mmol/l) et que le taux de réticulocytes a augmenté < 40 000
cellules/µl au-dessus des valeurs initiales, la réponse est peu
probable et le traitement doit être arrêté.Ajustement posologique pour maintenir la concentration en hémoglobine entre 10 g/dl et 12 g/dl (entre 6,2 et 7,5 mmol/l)
Si
la concentration en hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,25
mmol/l) par mois ou si la concentration en hémoglobine dépasse 12 g/dl
(7,5 mmol/l), réduire la dose de Retacrit d'environ 25 à 50 %.Si
la concentration en hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l), le
traitement doit être arrêté jusqu'à ce que cette concentration
redescende en dessous de 12 g/dl (7,5 mmol/l) après quoi le traitement
par Retacrit pourra être réinstauré à une dose 25 % inférieure à la
dose précédente.
*1 g/dl = 0,62 mmol/l ; 12 g/dl = 7,5 mmol/l
Les
patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour
s'assurer que la plus faible dose d'ASE est utilisée afin de permettre
le contrôle de façon adéquate des symptômes de l'anémie.Le traitement par Retacrit doit être poursuivi pendant encore un mois après la fin de la chimiothérapie.
Traitement des patients adultes devant subir une intervention chirurgicale inclus dans des programmes de transfusion autologue
Les
patients légèrement anémiques (hématocrite de 33 à 39 %) nécessitant un
pré-dépôt de ≥ 4 unités de sang doivent être traités par Retacrit à la
dose de 600 UI/kg par voie intraveineuse, 2 fois par semaine pendant 3
semaines avant l'intervention. Retacrit doit être administré une fois
la procédure de don sanguin terminée.Traitement des patients adultes devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée
La
posologie recommandée est de 600 UI/kg de Retacrit, administré par voie
sous-cutanée, une fois par semaine pendant trois semaines (les jours
-21, -14 et -7) avant l'intervention, ainsi que le jour de
l'intervention.Dans
le cas où le délai avant l'intervention chirurgicale doit être réduit
pour des raisons médicales à moins de trois semaines, Retacrit à la
dose de 300 UI/kg devra être administré par voie sous-cutanée, tous les
jours pendant 10 jours consécutifs avant l'intervention, le jour de
l'intervention et pendant les 4 jours suivant l'intervention.Si
le taux d'hémoglobine atteint 15 g/dl (9,38 mmol/l) ou plus pendant la
période préopératoire, l'administration de Retacrit doit être
interrompue et les doses ultérieures initialement prévues ne doivent
pas être administrées.Traitement des patients adultes atteints d'un SMD de risque faible ou intermédiaire 1
Retacrit
doit être administré aux patients présentant une anémie symptomatique
(c-à-d. taux d'hémoglobine ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).La
dose initiale recommandée est de 450 UI/kg de Retacrit (la dose totale
maximale est de 40 000 UI) administrée par voie sous-cutanée une fois
par semaine, à intervalles d'au moins 5 jours entre les doses.Des
adaptations posologiques appropriées doivent être instaurées afin de
maintenir des concentrations d'hémoglobine comprises dans l'intervalle
cible de 10 g/dl à 12 g/dl (6,2 à 7,5 mmol/l). Il est recommandé
d'évaluer la réponse érythroïde initiale 8 à 12 semaines suivant
l'initiation du traitement. Les augmentations et diminutions de dose
doivent être effectuées par paliers de dose successifs (voir le
diagramme ci-dessous). Une concentration en hémoglobine supérieure à 12
g/dl (7,5 mmol/l) doit être évitée.Augmentation de dose
La
dose ne doit pas être augmentée au-delà de 1 050 UI/kg (dose totale de
80 000 UI) par semaine. Si le patient perd la réponse ou que la
concentration en hémoglobine chute de ≥ 1 g/dl après la réduction de
dose, celle-ci doit être augmentée d'un palier de dose. Un délai
minimum de 4 semaines doit être respecté entre les augmentations de
dose.Suspension et diminution de dose
L'époétine zéta doit être suspendue lorsque la concentration d'hémoglobine dépasse 12 g/dl
(7,5
mmol/l). Une fois que le taux d'hémoglobine est < 11 g/dl, la dose
peut être redémarrée sur le même palier de dose ou sur un palier
inférieur selon l'évaluation du médecin.
Les symptômes et les
séquelles de l'anémie peuvent varier en fonction de l'âge, du sexe et
des comorbidités. Une évaluation individuelle de l'état du patient et
du traitement par le médecin est nécessaire.Population pédiatrique
Traitement de l'anémie symptomatique chez les patients en insuffisance rénale chronique hémodialysés
Les
symptômes et les séquelles de l'anémie peuvent varier en fonction de
l'âge, du sexe et des comorbidités. Une évaluation individuelle de
l'état du patient et du traitement par le médecin estnécessaire.Chez
les patients pédiatriques, les concentrations en hémoglobine
recommandées sont comprises dans un intervalle allant de 9,5 g/dl à 11
g/dl (5,9 à 6,8 mmol/l). Retacrit doit être administré en vue
d'augmenter la concentration en hémoglobine jusqu'à un maximum de 11
g/dl (6,8 mmol/l). Toute élévation de la concentration en hémoglobine
de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines doit
être évitée. Si une telle élévation se produit, un ajustement
posologique approprié devra être effectué comme indiqué.Les
patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour
s'assurer que la plus faible dose de Retacrit est utilisée afin de
permettre le contrôle de façon adéquate de l'anémie et des symptômes de
l'anémie.Le traitement par Retacrit se divise en deux phases : une phase de correction et une phase d'entretien.
Chez
les patients pédiatriques sous hémodialyse chez qui l'accès
intraveineux est facilement disponible, l'administration par voie
intraveineuse est préférable.Phase de correction
La posologie initiale est de 50 UI/kg par voie intraveineuse, 3 fois par semaine.
Si
nécessaire, la dose doit être augmentée ou diminuée de 25 UI/kg (3 fois
par semaine) jusqu'à atteindre la concentration en hémoglobine
souhaitée dans l'intervalle allant de 9,5 g/dl à 11 g/dl (5,9 à 6,8
mmol/l) (il est recommandé de procéder par paliers d'au moins quatre
semaines).Phase d'entretien
Un
ajustement approprié de la posologie doit être effectué de façon à
maintenir les concentrations en hémoglobine dans l'intervalle des
concentrations souhaitées comprises entre 9,5 g/dl et 11 g/dl (entre
5,9 et 6,8 mmol/l).Généralement,
les enfants de moins de 30 kg nécessitent des doses d'entretien plus
importantes que les enfants de plus de 30 kg et que les adultes. Les
doses d'entretien suivantes ont été observées au cours d'essais
cliniques après 6 mois de traitement.
Dose (UI/kg administrées 3 fois par semaine) Poids (kg) Médiane Dose d'entretien habituelle < 10 100 75-150 10-30 75 60-150 > 30 33 30-100 Les patients pédiatriques dont la concentration en hémoglobine initiale est très faible (< 6,8 g/dl ou <
4,25 mmol/l) peuvent avoir besoin de doses d'entretien plus importantes
que les patients dont la concentration en hémoglobine initiale est plus
élevée (> 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l).Anémie chez les patients en insuffisance rénale chronique non encore dialysés ou en dialyse péritonéale
La
sécurité et l'efficacité de Retacrit chez les patients en insuffisance
rénale chronique atteints d'anémie non encore dialysés ou en dialyse
péritonéale n'ont pas été établies. Les données actuellement
disponibles sur l'administration par voie sous-cutanée de l'époétine
alfa dans ces populations sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.Traitement des patients pédiatriques présentant une anémie induite par la chimiothérapie
La
sécurité et l'efficacité de l'époétine alfa chez les patients
pédiatriques recevant une chimiothérapie n'ont pas été établies (voir
rubrique Propriétés pharmacodynamiques).Traitement
des patients pédiatriques devant subir une intervention chirurgicale
inclus dans un programme de transfusion autologue programméeLa
sécurité et l'efficacité de l'époétine alfa chez les patients
pédiatriques n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.Traitement des patients pédiatriques devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée
La
sécurité et l'efficacité de l'époétine alfa chez les patients
pédiatriques n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.Mode d'administration
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament.
Avant
utilisation, laisser reposer la seringue de Retacrit jusqu'à ce qu'elle
atteigne la température ambiante. Cela prend habituellement 15 à 30
minutes.Traitement de l'anémie symptomatique chez l'adulte en insuffisance rénale chronique
Chez
les patients atteints d'insuffisance rénale chronique chez qui l'accès
intraveineux est couramment disponible (patients sous hémodialyse),
l'administration de Retacrit par voie intraveineuse est préférable.Lorsque
l'accès intraveineux n'est pas facilement disponible (patients non
encore dialysés et patients en dialyse péritonéale), Retacrit peut être
administré par injection sous-cutanée.Traitement des patients adultes présentant une anémie induite par la chimiothérapie
Retacrit doit être administré par injection sous-cutanée.
Traitement des patients adultes devant subir une intervention chirurgicale inclus dans un programme de transfusion autologue
Retacrit doit être administré par voie intraveineuse.
Traitement des patients adultes devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée
Retacrit doit être administré par injection sous-cutanée.
Traitement des patients adultes atteints d'un SMD de risque faible ou intermédiaire 1
Retacrit doit être administré par injection sous-cutanée.
Traitement de l'anémie symptomatique chez les patients pédiatriques en insuffisance rénale chronique hémodialysés
Chez
les patients pédiatriques en insuffisance rénale chronique chez
lesquels l'accès intraveineux est couramment disponible (patients sous
hémodialyse), l'administration de Retacrit par voie intraveineuse est
préférable.Administration par voie intraveineuse
Administrer
en 1 à 5 minutes au moins, selon la dose totale. Chez les patients sous
hémodialyse, l'injection d'un bolus peut être pratiquée pendant la
séance de dialyse via un port veineux adapté sur la ligne de dialyse.
Sinon, l'injection peut être pratiquée à l'issue de la séance de
dialyse via la tubulure d'une aiguille à fistule, suivie de 10 mL de
soluté isotonique pour rincer la tubulure et garantir l'injection
satisfaisante du produit dans le flux sanguin (voir Posologie, Patients adultes sous hémodialyse).Une
administration plus lente est préférable chez les patients qui
réagissent au traitement par des symptômes pseudo-grippaux (voir
rubrique Effets indésirables).Ne
pas administrer Retacrit par perfusion intraveineuse ou concomitamment
à d'autres solutions médicamenteuses (veuillez vous reporter à la
rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation pour plus d'informations).Administration par voie sous-cutanée
Un
volume maximal de 1 mL ne doit généralement pas être dépassé à un site
d'injection. En cas de volumes plus importants, il convient de choisir
plusieurs sites pour l'injection.Les injections doivent être administrées au niveau des membres ou de la paroi abdominale antérieure.
Dans
les cas où le médecin estime qu'un patient ou son aidant peut
administrer lui-même Retacrit par voie sous-cutanée en toute sécurité
et avec efficacité, des instructions sur la posologie et
l'administration appropriées doivent être fournies.Comme avec tout autre produit injectable, vérifier que la solution ne contient pas de particules et n'a pas changé de couleur.
Les « instructions pour pratiquer soi-même les injections de Retacrit » se trouvent à la fin de la notice.
Effets indésirables possibles RETACRIT
+ -- Erythroblastopénie
- Thrombocytémie
- Hyperkaliémie
- Réaction d'hypersensibilité
- Réaction anaphylactique
- Céphalée
- Convulsions
- Hypertension
- Thrombose veineuse
- Thrombose artérielle
- Thrombose veineuse profonde
- Embolie pulmonaire
- Thrombose rétinienne
- Infarctus du myocarde
- Accident vasculaire cérébral
- Infarctus cérébral
- Hémorragie cérébrale
- Accident ischémique transitoire
- Thrombose du shunt
- Crise hypertensive
- Toux
- Congestion des voies respiratoires
- Diarrhée
- Nausée
- Vomissement
- Rash cutané
- Urticaire
- Angioedème
- Douleur articulaire
- Douleur osseuse
- Myalgie
- Extrémités douloureuses
- Porphyrie aiguë
- Fièvre
- Frissons
- Symptômes grippaux
- Réaction au site d'injection
- Oedème périphérique
- Inefficacité du médicament
- Anticorps anti-érythropoïétine
- Migraine
- Rhinopharyngite
- Congestion nasale
- Ischémie myocardique
- Anévrisme
- Thrombose d'un rein artificiel
- Confusion mentale
- Crise tonico-clonique généralisée
- Encéphalopathie hypertensive
- Augmentation de la pression artérielle
- Syndrome de Lyell
- Syndrome de Stevens-Johnson
- Vertige
- Sensation de faiblesse
- Asthénie
- Aggravation d'une hypertension
- Réaction cutanée sévère
- Encéphalopathie
Résumé du profil de sécurité
L'effet
indésirable le plus fréquent pendant le traitement par l'époétine alfa
est une élévation de la pression artérielle en fonction de la dose ou
une aggravation d'une hypertension pré-existante. La pression
artérielle doit être surveillée, en particulier en début de traitement
(voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Les
effets indésirables les plus fréquents ayant été observés dans les
essais cliniques de l'époétine alfa ont été des diarrhées, des nausées,
des vomissements, des pyrexies et des céphalées. Des symptômes
pseudo-grippaux peuvent apparaître en particulier en début de
traitement.
Une
congestion des voies respiratoires, incluant des événements de
congestion des voies respiratoires supérieures, des congestions nasales
et des rhinopharyngites, ont été rapportés lors d'études chez des
patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés traités avec
un intervalle d'administration prolongé.
Une
augmentation de l'incidence des événements vasculaires thrombotiques
(EVT) a été observée chez les patients recevant des ASE (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Liste tabulée des réactions indésirables
Sur
un total de 3 417 sujets dans 25 études randomisées, en double aveugle,
contrôlées contre placebo ou standard de soins, le profil de sécurité
global de l'époétine alfa a été évalué chez 2 094 sujets anémiques. Ont
été inclus : 228 sujets atteints d'IRC (insuffisance rénale chronique)
et traités par époétine alfa dans 4 études d'IRC (2 études en
prédialyse [N = 131 sujets IRC exposés ] et 2 en dialyse [N = 97 sujets
IRC exposés] ; 1 404 sujets cancéreux exposés dans 16 études d'anémie
due à la chimiothérapie ; 147 sujets exposés dans 2 études pour le don
de sang autologue, 213 sujets exposés dans une étude relative à la
période périchirurgicale et 102 sujets exposés dans 2 études SMD. Les
effets indésirables rapportés par ≥ 1 % des sujets traités par
l'époétine alfa dans ces essais sont présentés dans le tableau
ci-dessous.
Estimation des fréquences : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée
(ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Classification de systèmes d'organes MedDRA | Effet indésirable | Fréquence |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Erythroblastopénie3 Thrombocytémie | Rare |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hyperkaliémie1 | Peu fréquent |
Affection du système immunitaire | Hypersensibilité3 | Peu fréquent |
Réaction anaphylactique3 | Rare | |
Affection du système nerveux | Céphalées | Fréquent |
Convulsions | Peu fréquent | |
Affections vasculaires | Hypertension, Thromboses veineuses et artérielles 2 | Fréquent |
Crise d'hypertension3 | Fréquence indéterminée | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Toux | Fréquent |
Congestion des voies respiratoires | Peu fréquent | |
Affections gastro-intestinales | Diarrhées, Nausées, Vomissements | Très fréquent |
Affections de la peau et du tissu conjonctif | Rash | Fréquent |
Urticaire3 | Peu fréquent | |
Œdème angioneurotique3 | Fréquence indéterminée | |
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | Arthralgie, Douleur osseuse, Myalgie, Extrémités douloureuses | Fréquent |
Affections congénitales, familiales et génétiques | Porphyrie aiguë3 | Rare |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fièvre | Très fréquent |
Frissons, Syndrome grippal, Réaction au site d'injection, Œdèmes périphériques | Fréquent | |
Inefficacité médicamenteuse3 | Fréquence indéterminée | |
Investigations | Présence d'anticorps anti- érythropoïétine | Rare |
1 Fréquent en dialyse. 2 Inclut les événements artériels et veineux, d'issue fatale et non fatale, tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose rétinienne, thrombose artérielle (y compris infarctus du myocarde), accidents vasculaires cérébraux (y compris infarctus cérébral et hémorragie cérébrale), accidents ischémiques transitoires, et thrombose d'une dérivation artério-veineuse (y compris la fistule de dialyse) et thrombose au niveau d'anévrismes de dérivations artérioveineuses. 3 Présenté dans la sous-rubrique ci-dessous et/ou dans la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi |
Description des réactions indésirables sélectionnées
Des
réactions d'hypersensibilité, notamment des cas de rash (y compris
urticaire), de réactions anaphylactiques et d'œdèmes angioneurotiques,
ont été rapportées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Des
réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), dont le syndrome de
Stevens-Johnson (SSJ) et le syndrome de Lyell, pouvant engager le
pronostic vital ou être fatales ont été signalées dans le cadre de
traitements à base d'époétine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Des
crises hypertensives avec encéphalopathie et convulsions, nécessitant
un traitement médical immédiat et la prise en charge en soins
intensifs, sont également survenues pendant le traitement par époétine
zêta chez des patients dont la pression artérielle était précédemment
normale ou basse. Une attention particulière devra être accordée aux
céphalées violentes pseudo-migraineuses d'apparition brutale, comme
possible signal d'alarme (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Des
érythroblastopénies médiées par des anticorps ont été très rarement
rapportées dans moins d'un cas pour 10 000 patient-année après des mois
ou années de traitement par époétine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Plus de cas ont été rapportés avec la voie d'administration sous-cutanée (SC) qu'avec la voie IV.
Patients adultes atteints de SMD de risque faible ou intermédiaire 1
Dans l'étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo,
4 (4,7 %) sujets ont présenté des événements vasculaires
thromboembolique(EVT) (mort subite, accident vasculaire cérébral
ischémique, embolie et phlébite). Tous les EVT sont survenudans le
groupe de l'époétine alfa et dans les 24 premières semaines de l'étude.
Trois ont été confirmés en tant qu'EVT et pour le cas restant (mort
subite), l'événement thromboembolique n'a pas été confirmé. Deux sujets
présentaient des facteurs de risque significatifs (fibrillation
auriculaire, insuffisance cardiaque et thrombophlébite).
Population pédiatrique atteinte d'insuffisance rénale chronique sous hémodialyse
L'exposition
des patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale chronique
et sous hémodialyse dans les essais cliniques et après la
commercialisation du médicament est limitée. Aucun effet indésirable
spécifique de la population pédiatrique non mentionné précédemment dans
le tableau ci-dessus ou non cohérent avec la pathologie sous-jacente
n'a été rapporté dans cette population.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
Contre-indications RETACRIT
+ -- Erythroblastopénie par une érythropoïétine
- Hypertension non contrôlée
- Contre-indication à la transfusion autologue programmée
- Pathologie artérielle sévère en cas de chirurgie orthopédique majeure
- Antécédent récent d'infarctus du myocarde en cas de chirurgie orthopédique majeure
- Antécédent récent d'accident vasculaire cérébral en cas de chirurgie orthopédique majeure
- Contre-indication à la prophylaxie par antithrombotiques
- Perfusion IV
- Allaitement
- Grossesse
- Patient de moins de 12 mois
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
Les patients développant une érythroblastopénie ou aplasie érythrocytaire pure acquise (AEPA) et sous traitement par une érythropoïétine ne doivent pas recevoir Retacrit ou une autre érythropoïétine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)
Hypertension non contrôlée
Toutes les contre-indications associées aux programmes de transfusion autologue programmée doivent être respectées chez les patients recevant une supplémentation par Retacrit.
Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et ne participant pas à un programme de transfusion autologue programmée, l'utilisation de Retacrit est contre-indiquée chez les patients présentant une pathologie vasculaire sévère coronarienne, artérielle périphérique, carotidienne ou cérébrale, incluant les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral.
Les patients en chirurgie qui, pour quelle que raison que ce soit, ne peuvent pas recevoir de prophylaxie adéquate par antithrombotiques.
Précautions d’emploi RETACRIT
+ -- Hypertension
- Crise hypertensive
- Encéphalopathie hypertensive
- Convulsions
- Céphalée
- Epilepsie
- Antécédent de convulsion
- Prédisposition aux convulsions
- Infection du SNC
- Métastase cérébrale
- Insuffisance hépatique chronique
- Dysfonctionnement hépatique
- Risque de thrombose
- Obésité
- Antécédent de thrombose
- Carence en fer
- Déficit en acide folique
- Déficit en vitamine B12
- Intoxication a l'aluminium
- Infection
- Inflammation
- Hémorragie
- Hémolyse
- Myélofibrose
- Insuffisance rénale chronique
- Cancer
- Porphyrie
- Réaction cutanée sévère
- Anémie associée à l'hépatite C
- Baisse de l'hémoglobine
- Chute du taux des réticulocytes
- Hémoglobine > 12 g/dl
- Risque d'hypotension
- Fistule artérioveineuse
- Hyperkaliémie
- Pathologie cardiovasculaire
- Cancer de la tête et du cou
- Cancer du poumon
- Cancer du sein
- Patient atteint de tumeur active ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie
- Phénylcétonurie
- Patient de 1 à 18 ans
Traçabilité
Afin
d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le
numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Informations générales
Chez
tous les patients recevant de l'époétine zêta, la tension artérielle
doit être étroitement surveillée et contrôlée au besoin. L'époétine
zêta doit être utilisée avec précaution en présence d'une hypertension
non traitée, insuffisamment traitée ou difficilement contrôlable. Il
peut être nécessaire d'ajouter ou d'augmenter le traitement
anti-hypertenseur. Si la pression artérielle ne peut être contrôlée, le
traitement par époétine zêta doit être arrêté.
Des
crises hypertensives avec encéphalopathie et convulsions, nécessitant
un traitement médical immédiat et une prise en charge en soins
intensifs, sont également survenues pendant le traitement par
l'époétine zêta chez des patients dont la pression artérielle était
précédemment normale ou basse. Une attention particulière doit être
accordée aux céphalées violentes pseudo-migraineuses d'apparition
brutale, comme un possible signal d'alarme (voir rubrique Effets indésirables).
L'époétine
zêta doit être utilisée avec prudence chez les patients épileptiques
ayant des antécédents de convulsions ou ayant des pathologies associées
à une prédisposition aux convulsions, comme les infections du SNC et
les métastases cérébrales.
L'époétine
zêta doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant
une insuffisance hépatique chronique. La sécurité de l'époétine zêta
n'a pas été établie chez les patients ayant un dysfonctionnement
hépatique.
Une
augmentation de l'incidence des événements vasculaires thrombotiques
(EVT) a été observée chez les patients recevant des ASE (voir rubrique Effets indésirables).
Ces événements incluent les thromboses veineuses et artérielles et les
embolies (dont certaines d'issue fatale), telles que thrombose veineuse
profonde, embolie pulmonaire, thrombose rétinienne et infarctus du
myocarde. Par ailleurs, des accidents vasculaires cérébraux (incluant
infarctus cérébral, hémorragie cérébrale et accidents ischémiques
transitoires) ont été rapportés.
Le
risque rapporté d'EVT doit être soigneusement évalué au regard du
bénéfice du traitement par époétine zêta, en particulier chez les
patients ayant des facteurs de risque préexistants d'EVT, incluant
obésité et antécédents d'EVT (p. ex., thrombose veineuse profonde,
embolie pulmonaire et accident vasculaire cérébral).
Les
taux d'hémoglobine doivent être étroitement surveillés chez l'ensemble
des patients en raison du risque potentiellement accru d'événements
thromboemboliques et d'issue fatale lorsque le traitement est
administré en présence de taux d'hémoglobine supérieurs à l'intervalle
de concentration correspondant à l'indication utilisée.
Une
hausse modérée du taux de plaquettes, dépendante de la dose, au-delà
des limites normales peut être observée pendant le traitement par
époétine zêta. Celle-ci régresse pendant le cours du traitement. En
outre, une thrombocytémie supérieure aux limites de la normale a été
rapportée. Il est conseillé de surveiller régulièrement le taux de
plaquettes pendant les 8 premières semaines de traitement.
Toutes les autres causes d'anémie (carence en fer, en acide folique ou en vitamine B12, intoxication à l'aluminium,
infection ou inflammation, hémorragie, hémolyse et fibrose médullaire
de quelque origine qu'elle soit) doivent être examinées et traitées
avant l'initiation du traitement par époétine zêta et lors de la
décision d'augmenter la posologie. Dans la plupart des cas, les
concentrations sériques en ferritine chutent simultanément à la hausse
de la valeur d'hématocrites. Pour garantir une réponse optimale
à l'époétine zêta, des réserves en fer adéquates doivent être assurées
et une supplémentation en fer doit être administrée si besoin (voir
rubrique Posologie et mode d'administration) :
Pour
les patients ayant une insuffisance rénale chronique, une
supplémentation en fer (200 à300 mg/jour de fer élémentaire par voie
orale chez les adultes et 100 à200 mg/jour par voie orale chez les
enfants) est recommandée si les valeurs de ferritine sont inférieures à
100 ng/ml.Pour
les patients atteints d'un cancer, une supplémentation en fer (200 à
300 mg/jour de fer élémentaire par voie orale) est recommandée si la
saturation en transferrine est inférieure à 20 %.Pour
les patients participant à un programme de transfusion autologue
programmée, une supplémentation en fer (200 mg/jour de fer élémentaire
par voie orale) doit être administrée plusieurs semaines en amont de
l'instauration du prélèvement autologue afin de constituer des réserves
en fer élevées avant d'instaurer le traitement par époétine zêta, et
pendant toute la durée du traitement par époétine zêta.Chez
les patients devant subir une intervention chirurgicale orthopédique
majeure programmée, une supplémentation en fer (200 mg/jour de fer
élémentaire par voie orale) doit être administrée pendant toute la
durée du traitement par l'époétine zêta. Si possible, la
supplémentation en fer doit être instaurée avant le début du traitement
par époétine zêta afin de constituer des réserves en fer suffisantes.Dans
de très rares cas, l'apparition ou l'exacerbation d'une porphyrie a été
observée chez des patients traités par époétine zêta. L'époétine zêta
doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints de
porphyrie.Des
réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), dont le syndrome de
Stevens-Johnson (SSJ) et le syndrome de Lyell, pouvant engager le
pronostic vital ou être fatales ont été signalées dans le cadre de
traitements à base d'époétine. Des cas plus graves ont été observés
lors de l'utilisation d'époétines à longue durée d'action.Au
moment de la prescription, les patients doivent être informés des
signes et symptômes et faire l'objet d'une surveillance étroite des
réactions cutanées. Si des signes ou symptômes évoquant l'une de ces
réactions apparaissent, Retacrit doit être arrêté immédiatement et un
traitement de substitution doit être envisagé.Si
le patient a développé une réaction cutanée sévère telle que le SSJ ou
le syndrome de Lyell en raison de l'utilisation de Retacrit, il ne faut
jamais réintroduire un traitement à base de Retacrit chez ce patient.Un changement d'ASE chez un patient doit être effectué exclusivement sous surveillance appropriée.
Érythroblastopénies (aplasie érythrocytaire pure acquise, AEPA)
Des
érythroblastopénies médiées par des anticorps ont été rapportées après
plusieurs mois ou années de traitement par époétine. Des cas ont
également été rapportés chez des patients atteints d'hépatite C traités
par interféron et ribavirine lors de l'utilisation concomitante d'ASE.
L'époétine zêta n'a pas été approuvée dans le cadre de la prise en
charge de l'anémie associée à l'hépatite C.Chez
les patients présentant une perte soudaine de l'efficacité définie par
une baisse de l'hémoglobine (de 1 à 2 g/dl par mois) avec augmentation
des besoins transfusionnels, une numération des réticulocytes devra
être réalisée et les causes habituelles de non-réponse (p. ex., carence
en fer, en acide folique ou en vitamine B12, intoxication à l'aluminium, infection ou inflammation, hémorragie, hémolyse et fibrose médullaire quelle qu'en soit l'origine) devront être recherchées.L'apparition
d'une diminution paradoxale de la concentration en hémoglobine et d'une
anémie sévère associée à de faibles numérations des réticulocytes
impose l'interruption du traitement par époétine zêta et la recherche
d'anticorps anti-érythropoïétine. Un examen de la moelle osseuse devra
également être envisagé pour le diagnostic d'une éventuelle
érythroblastopénie.Aucun autre traitement par ASE ne doit être initié en raison du risque de réaction croisée.
Traitement de l'anémie symptomatique chez les patients adultes et pédiatriques présentant une insuffisance rénale chronique
Chez
les patients présentant une insuffisance rénale chronique traités par
époétine zêta, les taux d'hémoglobine doivent être mesurés
régulièrement jusqu'à ce qu'une concentration stable soit atteinte, et
de façon périodique par la suite.Chez
les patients présentant une insuffisance rénale chronique, le taux
d'hémoglobine doit augmenter d'environ 1 g/dl (0,62 mmol/l) par mois et
ne pas dépasser 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois afin de minorer les
risques d'aggravation d'une hypertension.Chez
les patients présentant une insuffisance rénale chronique, la
concentration en hémoglobine à la dose d'entretien ne doit pas dépasser
la limite supérieure de l'intervalle des concentrations en hémoglobine
recommandé dans la rubrique Posologie et mode d'administration.
Lors des essais cliniques, un risque accru de décès et d'événements
cardiovasculaires graves a été observé lorsque des ASE ont été
administrés en vue d'atteindre une concentration en hémoglobine
supérieure à 12 g/dl (7,5 mmol/l).Les
essais cliniques contrôlés n'ont pas montré d'effets bénéfiques
significatifs attribuables à l'administration des époétines lorsque la
concentration en hémoglobine dépassait le niveau nécessaire au contrôle
des symptômes de l'anémie et pour éviter une transfusion sanguine.La
prudence s'impose en cas d'escalade de doses de Retacrit chez les
patients présentant une insuffisance rénale chronique car des doses
cumulées d'époétine élevées peuvent être associées à un risque accru de
mortalité et d'événements graves cardiovasculaires et
cérébrovasculaires. Chez les patients ayant une réponse faible aux
époétines en matière d'hémoglobine, d'autres facteurs expliquant cette
faible réponse devront être considérés (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).Les
patients en insuffisance rénale chronique traités par époétine zêta par
voie sous-cutanée doivent être surveillés régulièrement pour détecter
une perte d'efficacité définie par une absence ou une diminution de la
réponse au traitement par époétine zêta chez des patients ayant
préalablement répondu à un tel traitement. Cela se traduit par une
diminution prolongée du taux d'hémoglobine malgré une augmentation de
la dose d'époétine zêta (voir rubrique Effets indésirables).Certains
patients ayant un intervalle d'administration d'époétine zêta plus long
(supérieur à une semaine) peuvent ne pas maintenir un taux
d'hémoglobine approprié (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)
et peuvent nécessiter une augmentation de la dose d'époétine zêta. Les
taux d'hémoglobine doivent être surveillés régulièrement.Des
thromboses du shunt se sont produites chez des patients sous
hémodialyse, en particulier chez les patients ayant tendance à
l'hypotension ou présentant des complications au niveau de leur fistule
artérioveineuse (p. ex., sténoses, anévrismes, etc.). Une révision
anticipée du shunt et une prophylaxie anti-thrombotique par
administration d'acide acétylsalicylique, par exemple, est conseillée
chez ces patients.Une
hyperkaliémie a été observée dans des cas isolés, bien que le lien de
causalité n'ait pas été établi. La mesure des électrolytes sériques
doit être réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale
chronique. En cas d'hyperkaliémie ou d'augmentation de la kaliémie, en
plus du traitement approprié de l'hyperkaliémie, l'arrêt de
l'administration d'époétine zêta doit être envisagé jusqu'à correction
de l'hyperkaliémie.Lors
d'un traitement par époétine zêta, l'augmentation de l'hématocrite rend
souvent nécessaire d'augmenter les doses d'héparine pendant
l'hémodialyse. Une obstruction du système de dialyse peut survenir si
l'héparinisation n'est pas optimale.D'après
les données disponibles à ce jour, la correction de l'anémie par
époétine zêta chez les patients insuffisants rénaux non encore dialysés
n'accélère pas l'évolution de l'insuffisance rénale.Traitement des patients présentant une anémie induite par la chimiothérapie
Chez
les patients atteints d'un cancer traités par époétine zêta, les taux
d'hémoglobine doivent être mesurés régulièrement jusqu'à ce qu'ils se
stabilisent, et de façon périodique par la suite.Les
époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement
la production de globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine
peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules tumorales.
Comme pour tout facteur de croissance, il n'est pas exclu que les
époétines puissent stimuler la croissance des tumeurs.Le
rôle des ASE sur la progression tumorale ou sur la réduction de la
survie sans progression ne peut être exclu. Lors des essais cliniques
contrôlés, l'utilisation d'époétine zêta et d'autres ASE a été associée
à une réduction du contrôle locorégional de la tumeur ou à un
raccourcissement de la durée de survie globale :réduction
du contrôle locorégional chez des patients atteints d'un cancer de la
tête et du cou traités par radiothérapie lorsque l'administration
visait une concentration en hémoglobine supérieure à 14 g/dl (8,7
mmol/l) ;raccourcissement
de la durée de survie globale et augmentation des décès imputables à la
progression de la maladie à 4 mois chez des patients atteints d'un
cancer du sein métastatique traités par chimiothérapie lorsque
l'administration visait un intervalle de concentrations en hémoglobine
entre 12 et 14 g/dl (7,5 à 8,7 mmol/ml) ;augmentation
du risque de décès lorsque l'administration visait une concentration en
hémoglobine de 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez des patients atteints de
tumeurs actives et ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie.
L'utilisation des ASE n'est pas indiquée chez cette population de
patients ;observation
d'une augmentation de 9 % du risque de progression de la maladie ou de
décès dans le groupe époétine zêta plus traitement de référence lors
d'une analyse primaire et augmentation de 15 % du risque ne pouvant
être écartée statistiquement chez des patients atteints d'un cancer du
sein métastatique traités par chimiothérapie lorsque l'administration
visait un intervalle de concentrations en hémoglobine entre 10 et 12
g/dl (6,2 à 7,5 mmol/l).Au
vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, la
transfusion sanguine doit être le traitement privilégié de l'anémie
chez les patients atteints d'un cancer. La décision d'administrer le
traitement par érythropoïétine recombinante doit être déterminée sur la
base d'une évaluation du rapport bénéfice/risque prenant en compte
l'avis du patient dans son contexte clinique spécifique. Les facteurs à
considérer dans cette évaluation doivent inclure le type de tumeur et
son stade, le degré de l'anémie, l'espérance de vie, l'environnement
dans lequel le patient est traité et la préférence du patient (voir
rubrique Propriétés pharmacodynamiques).Lors
de l'évaluation du caractère approprié d'un traitement par époétine
zêta chez les patients atteints d'un cancer traités par chimiothérapie
(patients à risque d'être transfusés), il faut tenir compte du fait que
l'apparition des globules rouges induits par l'érythropoïétine suit
l'administration de l'ASE avec un délai de 2 à 3 semaines.Transfusions autologues programmées chez les patients devant subir une intervention chirurgicale
Toutes
les mises en garde et précautions d'emploi particulières associées aux
transfusions autologues programmées, en particulier celles liées au
remplissage vasculaire de routine, doivent être respectées.Patients adultes devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée
Les bonnes pratiques de gestion du sang doivent toujours être pratiquées dans le cadre périchirurgical.
Les
patients devant subir une intervention chirurgicale orthopédique
majeure programmée doivent recevoir une prophylaxie antithrombotique
appropriée, dans la mesure où des événements thromboemboliques peuvent
survenir en chirurgie, particulièrement chez ceux présentant une
pathologie cardiovasculaire sous-jacente. En outre, des précautions
particulières doivent être prises chez les patients à risque de
développer des thromboses veineuses profondes (TVP). De plus, chez les
patients dont le taux d'hémoglobine initial est > 13 g/dl (> 8,1
mmol/l), la possibilité que le traitement par époétine zêta puisse être
associé à un risque accru d'événements thromboemboliques
postopératoires ne peut être exclue. En conséquence, l'époétine zêta ne
doit pas être utilisée chez les patients dont le taux d'hémoglobine
initial est > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l).Excipients
Ce médicament contient de la phénylalanine susceptible d'être nocive pour les personnes souffrant de phénylcétonurie.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est à dire essentiellement
«sans sodium».
Interactions médicamenteuses RETACRIT
+ -Il n'existe aucune preuve indiquant que le traitement par époétine zêta altère le métabolisme d'autres médicaments.
Les médicaments qui réduisent l'érythropoïèse peuvent entraîner une diminution de la réponse à l'époétine zêta.
Comme la ciclosporine se lie aux globules rouges, il existe un potentiel d'interactions médicamenteuses. Si l'époétine zêta est administrée en concomitance avec la ciclosporine, les concentrations sériques en ciclosporine doivent être contrôlées et la dose de ciclosporine doit être ajustée au fur et à mesure que les valeurs d'hématocrite augmentent.
Il n'existe aucune donnée indiquant une interaction entre le G-CSF ou le GM-CSF et l'époétine zêta en ce qui concerne la différentiation ou la prolifération hématologique des échantillons de biopsies tumorales in vitro.
Chez les patientes adultes atteintes d'un cancer du sein métastatique, l'administration concomitante de 40 000 UI/ml d'époétine alfa par voie sous-cutanée et de 6 mg/kg de trastuzumab n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Surdosage RETACRIT
+ -La marge thérapeutique de l'érythropoïétine est très vaste. Le surdosage d'érythropoïétine peut entraîner une exacerbation des effets pharmacologiques de l'hormone. Une phlébotomie peut être pratiquée en cas de taux d'hémoglobine excessivement élevés. D'autres soins de soutien doivent être dispensés si nécessaire.
Grossesse et allaitement RETACRIT
+ -Grossesse
Il
n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur
l'utilisation d'époétine zêta chez la femme enceinte. Des études chez
l'animal ont indiqué une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
Par conséquent, l'époétine zêta doit être utilisée pendant la grossesse
uniquement si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque potentiel
pour le fœtus. L'utilisation d'époétine zêta n'est pas recommandée en
cas de grossesse chez des patientes devant subir une intervention
chirurgicale avectransfusion autologue programmée.
Allaitement
On ne sait pas si
l'époétine zêta exogène est excrétée dans le lait maternel. L'époétine
zêta doit être utilisée avec précaution chez les femmes qui allaitent.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit
d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Retacrit en prenant en
compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice
du traitement pour la femme.
L'utilisation
d'époétine zêta n'est pas recommandée en cas d'allaitement chez des
patientes devant subir une intervention chirurgicale avec un programme
de transfusion autologue programmée.
Fertilité
Aucune étude n'a évalué l'effet potentiel de l'époétine zêta sur la fertillité masculine ou féminine.
Aspect et forme RETACRIT
+ -Solution injectable en seringue préremplie (injection). Solution claire et incolore.
Seringue préremplie
en verre de type I munie d'une aiguille en acier fixe et d'un piston à
embout téflonné comportant un dispositif de sécurité de l'aiguille.
Chaque seringue préremplie contient 0,9 ml de solution
Chaque boîte contient 6 seringues préremplies.
Autres formes
- RETACRIT 40 000 UI/1 mL, solution injectable, boîte de 1 seringue préremplie avec système de sécurité de 1 mL
- RETACRIT 30 000 UI/0,75 mL, solution injectable, boîte de 1 seringue préremplie avec système de sécurité de ¾ mL
- RETACRIT 20 000 UI/0,5 mL, solution injectable, boîte de 1 seringue préremplie avec système de sécurité de ½ mL
- RETACRIT 2 000 UI/0,6 mL, solution injectable, boîte de 6 seringues préremplies avec système de sécurité de 0,60 mL
- RETACRIT 4 000 UI/0,4 mL, solution injectable, boîte de 6 seringues préremplies avec système de sécurité de 0,40 mL
- RETACRIT 5 000 UI/0,5 mL, solution injectable, boîte de 6 seringues préremplies avec système de sécurité de ½ mL
- RETACRIT 6 000 UI/0,6 mL, solution injectable, boîte de 6 seringues préremplies avec système de sécurité de 0,60 mL
- RETACRIT 8 000 UI/0,8 mL, solution injectable, boîte de 6 seringues préremplies avec système de sécurité de 0,80 mL
- RETACRIT 10 000 UI/1 mL, solution injectable, boîte de 6 seringues préremplies avec système de sécurité de 1 mL
Composition RETACRIT
+ -Principe actif | Solution injectable |
---|---|
Epoétine zêta | 3000 UI * |
Aucun excipient à effet notoire ? n'est présent dans la composition de ce médicament
Mécanisme d’action RETACRIT
+ -Classe pharmacothérapeutique : Autres produits antianémiques, érythropoïétine, Code ATC : B03XA01
Retacrit est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d'action
L'érythropoïétine
(EPO),une hormone glycoprotéique qui est principalement produite par
les reins en réponse à une hypoxie est le principal régulateur de la
production des globules rouges (GR). L'EPO intervient à tous les stades
du développement érythroïde et exerce son effet principal au niveau des
précurseurs érythroïdes. Une fois l'EPO liée à son récepteur présent à
la surface des cellules, elle active les voies de transduction du
signal qui interfèrent avec l'apoptose et stimule la prolifération des
cellules érythroïdes. L'EPO humaine recombinante (époétine zêta),
produite dans les cellules d'ovaires de hamster chinois, est constituée
de 165 acides aminés dont la séquence est identique à celle de l'EPO
humaine retrouvée dans les urines ; les 2 molécules ne peuvent pas être
différenciées à partir de tests fonctionnels. Le poids moléculaire
apparent de l'érythropoïétine se situe entre 32 000 et40 000 daltons.
L'érythropoïétine
est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production
des globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être
exprimés à la surface de diverses cellules tumorales.
Effets pharmacodynamiques
Volontaires sains
Après
l'administration de doses uniques (20 000 à 160 000 UI par voie
sous-cutanée) d'époétine alfa, une réponse dose-dépendante a été
observée pour les marqueurs pharmacodynamiques étudiés, parmi lesquels
: les réticulocytes, les globules rouges et l'hémoglobine. Une courbe
des concentrations en fonction du temps bien définie, avec un pic et un
retour aux valeurs initiales, a été observée pour les variations du
pourcentage de réticulocytes. Une courbe moins bien définie a été
observée pour les globules rouges et l'hémoglobine. De manière
générale, tous les marqueurs pharmacodynamiques ont augmenté de manière
linéaire, la réponse atteinte étant maximale aux niveaux des doses les
plus élevés.
D'autres
études pharmacodynamiques ont comparé l'administration de 40 000 UI une
fois par semaine à l'administration de 150 UI/kg 3 fois par semaine.
Malgré des différences en ce qui concerne les courbes de concentration
en fonction du temps, la réponse pharmacodynamique (telle que mesurée
par les variations du pourcentage de réticulocytes, d'hémoglobine et du
nombre total de globules rouges) a été similaire entre ces schémas
posologiques. Des études supplémentaires ont comparé le schéma
posologique de 40 000 UI d'époétine alfa une fois par semaine à
l'administration par voie sous- cutanée de doses allant de 80 000 à 120
000 UI toutes les deux semaines. Globalement, d'après les résultats de
ces études pharmacodynamiques menées chez des sujets sains, le schéma
posologique de 40 000 UI une fois par semaine semble être plus efficace
en ce qui concerne la production de globules rouges que les schémas
d'administration toutes les deux semaines, bien qu'avec les schémas
d'administration une fois par semaine et toutes les deux semaines, la
production de réticulocytes observée ait été similaire.
Insuffisance rénale chronique (IRC)
Il
a été démontré que l'époétine alfa stimule l'érythropoïèse chez les
patients en IRC anémiques, y compris chez les patients en dialyse ou
non encore dialysés. Le premier signe d'une réponse à l'époétine alfa
est une augmentation de la numération des réticulocytes dans les 10
jours, suivie d'une augmentation de la numération des globules rouges,
de l'hémoglobine et de l'hématocrite, habituellement dans les 2 à 6
semaines. La réponse, en ce qui concerne l'hémoglobine, est variable
selon les patients et peut être influencée par les réserves en fer et
la présence de problèmes médicaux concomitants.
Anémie induite par la chimiothérapie
Il
a été démontré que l'époétine alfa administrée 3 fois par semaine ou
une fois par semaine augmente la concentration en hémoglobine et
diminue les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement
chez les patients anémiques atteints d'un cancer sous chimiothérapie.
Dans
une étude comparant les schémas posologiques 150 UI/kg 3 fois par
semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez des sujets sains et des
sujets anémiques atteints d'un cancer, les profils de variations en
fonction du temps du pourcentage de réticulocytes, d'hémoglobine et du
nombre total de globules rouges ont été similaires entre les deux
schémas posologiques chez les sujets sains comme chez les sujets
anémiques atteints d'un cancer. Les ASC de chacun des paramètres
pharmacodynamiques ont été similaires entre les schémas posologiques
150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez les
sujets sains, et également chez les sujets anémiques atteints d'un
cancer.
Patients adultes devant subir une intervention chirurgicale inclus dans un programme de transfusion autologue programmée
Il
a été démontré que l'époétine alfa stimule la production de globules
rouges afin d'accroître le recueil de sang autologue et de limiter la
baisse de l'hémoglobine chez les patients adultes devant subir une
intervention chirurgicale majeure programmée pour lesquels on pense que
le prélèvement de sang préalable ne sera pas suffisant pour satisfaire
l'ensemble de leurs besoins périopératoires en sang. Les effets les
plus importants sont observés chez les patients dont la concentration
en hémoglobine est faible (≤ 13 g/dl ; 8,1 mmol/l).
Traitement de patients adultes devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée
Chez
les patients devant subir une intervention chirurgicale orthopédique
majeure programmée qui présentent une concentration en hémoglobine
pré-traitement > 10 g/dl et ≤ 13 g/dl, il a été démontré que
l'époétine alfa diminue le risque de recevoir des transfusions
homologues et accélère la reconstitution érythroïde (augmentation des
taux d'hémoglobine, des taux d'hématocrite et du nombre de
réticulocytes).
Efficacité et sécurité cliniques
Insuffisance rénale chronique
L'époétine
alfa a été étudiée dans des essais cliniques menés chez des patients
adultes anémiques en IRC, y compris des patients sous hémodialyse et
non encore dialysés, pour traiter l'anémie et maintenir l'hématocrite
dans un intervalle de concentrations cibles allant de 30 à 36 %.
Dans
les essais cliniques, avec des posologies initiales allant de 50 à 150
UI/kg, trois fois par semaine, environ 95 % de l'ensemble des patients
ont répondu au traitement avec une augmentation de l'hématocrite
cliniquement significative. Après deux mois de traitement environ,
pratiquement tous les patients n'étaient plus dépendants de
transfusions. Une fois que l'hématocrite cible a été atteint, la dose
d'entretien a été déterminée individuellement pour chaque patient.
Dans
les trois essais cliniques les plus importants menés chez des patients
adultes en dialyse, la dose d'entretien médiane nécessaire pour
maintenir l'hématocrite entre 30 et 36 % a été approximativement de 75
UI/kg administrée 3 fois par semaine.
Dans
une étude multicentrique sur la qualité de vie, contrôlée contre
placebo et menée en double aveugle chez des patients en IRC sous
hémodialyse, une amélioration cliniquement et statistiquement
significative a été observée chez les patients traités par époétine
alfa, par rapport au groupe ayant reçu le placebo, lors des mesures de
la fatigue, des symptômes physiques, des relations sociales et de la
dépression (questionnaire KDQ [Kidney Disease Questionnaire])
après six mois de traitement. Les patients du groupe traité par
époétine alfa ont également été recrutés dans une étude d'extension en
ouvert qui a mis en évidence que l'amélioration de leur qualité de vie
était maintenue pendant 12 mois supplémentaires.
Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés
Dans
les essais cliniques menés chez des patients atteints d'IRC non encore
dialysés traités par époétine alfa, la durée moyenne du traitement a
été de près de cinq mois. Ces patients ont répondu au traitement par
époétine alfa de manière similaire à ce qui a été observé chez les
patients en dialyse. Les patients atteints d'IRC non encore dialysés
ont présenté une augmentation dose-dépendante et durable de
l'hématocrite lorsque l'époétine alfa a été administrée par voie
intraveineuse ou par voie sous- cutanée. Une augmentation de
l'hématocrite à des niveaux similaires a été observée lorsque
l'époétine alfa a été administrée par l'une ou l'autre des deux voies.
De plus, il a été montré que des doses d'époétine alfa allant de 75 à
150 UI/kg par semaine maintenaient l'hématocrite entre 36 et 38 %
pendant une durée pouvant aller jusqu'à six mois.
Dans
2 études avec un intervalle prolongé entre les doses d'époétine alfa (3
fois par semaine, une fois par semaine, une fois toutes les 2 semaines
et une fois toutes les 4 semaines), certains patients chez lesquels
l'intervalle entre les doses était plus long n'ont pas maintenu des
taux d'hémoglobine suffisants et ont fini par répondre aux critères de
retrait de l'étude définis par le protocole (0 % dans le groupe traité
une fois par semaine, 3,7 % dans le groupe traité une fois toutes les 2
semaines et 3,3 % dans le groupe traité une fois toutes les 4 semaines).
Un
essai prospectif randomisé (CHOIR) a évalué 1 432 patients insuffisants
rénaux chroniques anémiques non dialysés. Les patients ont été assignés
à un traitement par époétine alfa visant à maintenir une concentration
en hémoglobine de 13,5 g/dl (supérieure à la concentration en
hémoglobine recommandée) ou de 11,3 g/dl. Un évènement cardiovasculaire
majeur (décès, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou
hospitalisation pour une insuffisance cardiaque congestive) est survenu
chez 125 (18 %) des 715 patients du groupe visant la concentration en
hémoglobine plus élevée, contre 97 (14 %) des 717 patients du groupe
visant la concentration en hémoglobine plus basse (hazard ratio [HR] :
1,3 ; IC à 95 % : 1,0-1,7 ; p = 0,03).
Des
analyses post-hoc groupées des études cliniques sur les ASE ont été
réalisées chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique
(dialysés, non dialysés, diabétiques et non diabétiques). Une tendance
à une augmentation des estimations du risque de mortalité toutes causes
confondues et d'événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires
associés à des doses cumulées d'ASE plus élevées, indépendamment du
statut vis-à-vis du diabète ou de la dialyse, a été observée (voir
rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Traitement des patients présentant une anémie induite par la chimiothérapie
L'époétine
alfa a été étudiée dans des essais cliniques menés chez des patients
adultes atteints d'un cancer et anémiques présentant des tumeurs
lymphoïdes et solides, et chez des patients recevant divers protocoles
de chimiothérapie, dont des protocoles contenant ou non du platine.
Dans ces essais, il a été montré que l'époétine alfa administrée 3 fois
par semaine et une fois par semaine augmentait le taux d'hémoglobine et
diminuait les besoins transfusionnels après le premier mois de
traitement chez les patients anémiques atteints d'un cancer. Dans
certaines études, la phase en double aveugle a été suivie d'une phase
en ouvert durant laquelle tous les patients ont reçu l'époétine alfa et
une persistance de l'effet a été observée.
Les
données disponibles semblent indiquer que les patients atteints
d'hémopathies malignes et de tumeurs solides répondent de manière
équivalente au traitement par époétine alfa, et que les patients avec
ou sans infiltration tumorale de la moelle osseuse répondent de manière
équivalente au traitement par époétine alfa. Dans les essais portant
sur la chimiothérapie, deux paramètres ont permis de démontrer que
l'intensité de la chimiothérapie était comparable entre les groupes
traités par époétine alfa et les groupes sous placebo : l'aire sous la
courbe de la numération des neutrophiles en fonction du temps a été
similaire chez les patients traités par époétine alfa et chez les
patients sous placebo et la proportion de patients dont la numération
absolue des neutrophiles est tombée en dessous de 1 000 et de 500
cellules/µl a également été similaire dans les groupes traités par
époétine alfa et sous placebo.
Dans un essai prospectif, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, mené chez 375
patients anémiques recevant une chimiothérapie sans platine pour
diverses hémopathies malignes de type non myéloïde, il a été observé
une diminution significative des conséquences de l'anémie
(p.
ex., fatigue, baisse d'énergie et réduction de l'activité) mesurées par
les instruments et échelles suivantes : échelle générale d'évaluation
fonctionnelle pour les thérapies du cancer - anémie (FACT- An), échelle
FACT-An pour la fatigue et échelle analogique linéaire du cancer
(CLAS). Deux autres essais randomisés, contrôlés contre placebo,
d'effectifs plus réduits, n'ont pas permis de montrer une amélioration
significative des paramètres de qualité de vie sur les échelles
EORTC-QLQ-C30 et CLAS, respectivement.
La
survie et la progression tumorale ont été étudiées dans le cadre de
cinq vastes études cliniques contrôlées portant au total sur 2 833
patients, dont quatre études en double aveugle, contrôlées contre
placebo et une étude en ouvert. Les études ont recruté soit des
patients traités par chimiothérapie (deux études) soit des patients
issus de populations chez lesquelles l'utilisation d'ASE n'est pas
indiquée : anémie chez des patients atteints d'un cancer non traités
par chimiothérapie et patients atteints de cancers de la tête et du cou
traités par radiothérapie. Dans deux des études, la concentration en
hémoglobine souhaitée était de > 13 g/dl (8,1 mmol/l) ; dans les
trois autres études, elle était de 12 à 14 g/dl (7,5 à 8,7 mmol/l).
Dans l'étude en ouvert, aucune différence dans la survie globale n'a
été observée entre les patients traités par l'érythropoïétine humaine
recombinante et les sujets témoins.
Dans
les quatre études contrôlées contre placebo, les hazard ratios pour la
survie globale ont été compris entre 1,25 et 2,47 en faveur des groupes
témoins. Ces études ont fait apparaître de façon cohérente un surplus
statistiquement significatif et inexpliqué de mortalité chez les
patients atteints d'anémie associée à divers cancers courants et
recevant une érythropoïétine humaine recombinante par comparaison avec
les sujets témoins. Les différences d'incidence des thromboses et des
complications associées entre les sujets recevant l'érythropoïétine
humaine recombinante et les sujets du groupe témoin ne suffisent pas à
expliquer de façon satisfaisante les résultats des essais concernant la
survie globale.
Une
analyse des données individuelles a également été réalisée sur plus de
13 900 patients atteints d'un cancer (sous chimiothérapie,
radiothérapie, chimioradiothérapie ou non traités) participant à 53
essais cliniques contrôlés portant sur plusieurs époétines. La
méta-analyse des données de survie globale a donné un hazard ratio
estimé ponctuellement à 1,06 en faveur des sujets témoins (IC à 95 % :
1,00-1,12 ; 53 essais et 13 933 patients) et, chez les patients
atteints d'un cancer sous chimiothérapie, le hazard ratio de la survie
globale était de 1,04 (IC à 95 % : 0,97-1,11 ; 38 essais et 10 441
patients). Les méta-analyses indiquent également de façon cohérente un
risque relatif significativement accru d'événements thromboemboliques
chez les patients atteints d'un cancer recevant une érythropoïétine
humaine recombinante (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Une
étude randomisée, en ouvert, multicentrique a été menée chez 2 098
femmes anémiques atteintes d'un cancer du sein métastatique, qui
recevaient une chimiothérapie de première ou de deuxième intention.
Cette étude de non-infériorité visait à écarter une augmentation de 15
% du risque de progression tumorale ou de décès dans le groupe époétine
alfa plus traitement de référence par comparaison avec le traitement de
référence seul. Au moment du gel des données cliniques, la survie sans
progression (SSP) médiane évaluée par l'investigateur était de 7,4 mois
dans chaque groupe (HR : 1,09, IC à 95 % : 0,99-1,20). L'objectif de
l'étude n'a donc pas été atteint. Un nombre significativement moindre
de patientes avaient reçu des transfusions d'hématies dans le groupe
époétine alfa plus traitement de référence (5,8 % contre 11,4 %).
Toutefois, un nombre significativement plus élevé de patientes avaient
connu des événements vasculaires thrombotiques dans le groupe époétine
alfa plus traitement de référence (2,8 % contre 1,4 %). Au moment de
l'analyse finale, 1 653 décès avaient été signalés. La survie globale
médiane dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence était
de 17,8 mois, contre 18,0 mois dans le groupe recevant uniquement le
traitement de référence (HR : 1,07, IC à 95 % : 0,97-1,18). Le délai
médian jusqu'à progression de la maladie (DPM) basé sur la maladie
évolutive (ME) déterminée par l'investigateur était de 7,5 mois dans le
groupe époétine alfa plus traitement de référence et de 7,5 mois dans
le groupe recevant le traitement de référence (HR : 1,099, IC à 95 % :
0,998-1,210). Le DPM médian basé sur la ME déterminée par le CEI était
de 8,0 mois dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence
et de 8,3 mois dans le groupe recevant le traitement de référence (HR :
1,033, IC à 95 % : 0,924-1,156).
Programme de transfusion autologue programmée
L'effet
de l'époétine alfa pour faciliter le don de sang autologue chez des
patients présentant un hématocrite bas (≤ 39 % et sans anémie
sous-jacente due à une carence en fer) et devant subir une intervention
chirurgicale orthopédique majeure programmée a été évalué dans une
étude en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 204 patients et
dans une étude en simple aveugle, contrôlée contre placebo chez 55
patients.
Dans
l'étude en double aveugle, les patients ont été traités par 600 UI/kg
d'époétine alfa ou par placebo, par voie intraveineuse, en une
administration par jour, tous les 3 à 4 jours sur une période de
semaines (6 doses au
total). En moyenne, il a été possible d'effectuer un prélèvement
préalable de significativement plus d'unités de sang chez les patients
traités par époétine alfa (4,5 unités) que chez les patients traités
par placebo (3,0 unités).
Dans l'étude en
simple aveugle, les patients ont été traités par 300 UI/kg ou 600 UI/kg
d'époétine alfa, ou par placebo, par voie intraveineuse, en une
administration par jour, tous les 3 à 4 jours sur une période de 3
semaines (6 doses au total). Il a également été possible d'effectuer un
prélèvement préalable de significativement plus d'unités de sang chez
les patients traités par époétine alfa (300 UI/kg d'époétine alfa = 4,4
unités ; 600 UI/kg d'époétine alfa = 4,7 unités) que chez les patients
traités par placebo (2,9 unités).
Le traitement par
l'époétine alfa a réduit le risque d'exposition au sang allogénique de
50 % par comparaison avec les patients n'ayant pas reçu d'époétine alfa.
Intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée
L'effet de l'époétine
alfa (300 UI/kg ou 100 UI/kg) sur l'exposition à des transfusions de
sang allogénique a été évalué dans un essai clinique en double aveugle,
contrôlé contre placebo, mené chez des patients adultes sans carence en
fer devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure
programmée de la hanche ou du genou. L'époétine alfa a été administrée
par voie sous- cutanée pendant 10 jours avant l'intervention, le jour
de l'intervention et pendant 4 jours après l'intervention. Les patients
ont été classés en fonction de leur concentration en hémoglobine
initiale (≤ 10 g/dl, entre > 10 g/dl et ≤ 13 g/dl, et > 13 g/dl).
L'époétine alfa à 300
UI/kg a significativement réduit le risque de transfusion allogénique
chez les patients dont la concentration en hémoglobine pré-traitement
était entre > 10 g/dl et ≤ 13 g/dl. Seize pour cent des patients
traités par 300 UI/kg d'époétine alfa, 23 % des patients traités par
100 UI/kg d'époétine alfa et 45 % des patients traités par placebo ont
eu besoin de transfusions.
Un essai en ouvert
mené sur des groupes parallèles chez des sujets adultes sans carence en
fer présentant une concentration en hémoglobine pré-traitement entre ≥
10 g/dl et ≤ 13 g/dl et devant subir une intervention chirurgicale
orthopédique majeure programmée de la hanche ou du genou a comparé
l'administration de 300 UI/kg par jour d'époétine alfa par voie
sous-cutanée pendant 10 jours avant l'intervention, le jour de
l'intervention et pendant quatre jours après l'intervention, à
l'administration de 600 UI/kg d'époétine alfa par voie sous-cutanée une
fois par semaine pendant les 3 semaines précédant l'intervention et le
jour de l'intervention.
Entre les périodes
pré-traitement et pré-intervention, l'augmentation moyenne de
l'hémoglobine dans le groupe traité par 600 UI/kg par semaine (1,44
g/dl) a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe
traité par 300 UI/kg par jour (0,73 g/dl). Les concentrations moyennes
en hémoglobine ont été similaires dans les deux groupes de traitement
pendant toute la période postopératoire.
La réponse
érythropoïétique observée dans les deux groupes de traitement a
entraîné des taux de transfusion similaires (16 % dans le groupe traité
par 600 UI/kg par semaine et 20 % dans le groupe traité par 300 UI/kg
par jour).
Traitement des patients adultes atteints de SMD de risque faible ou intermédiaire 1
Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo
a évalué l'efficacité et la sécurité de l'époétine alfa chez les sujets
adultes anémiques atteints d'un SMD de risque faible ou intermédiaire 1.
Les sujets ont été classés en fonction du taux d'érythropoïétine sérique (EPOs) et du statut transfusionnel avant l'inclusion.
Les principales caractéristiques initiales pour le palier < 200 mU/mL sont présentées dans le tableau ci-dessous.
Caractéristiques initiales des sujets avec un taux d'EPO sérique < 200 mU/mL à la sélection | ||
| Randomisé | |
| Epoétine alfa | Placebo |
Total (N)b | 85a | 45 |
Taux d'EPO sérique à la sélection < 200 mU/mL (N) | 71 | 39 |
Hémoglobine (g/l) | ||
N | 71 | 39 |
Moyenne | 92,1 (8,57) | 92,1 (8,51) |
Médiane | 94,0 | 96,0 |
Intervalle | (71 ; 109) | (69 ; 105) |
Moyenne (IC à 95 %) | (90,1 ; 94,1) | (89,3 ; 94,9) |
Transfusions antérieures | ||
N | 71 | 39 |
Oui | 31 (43,7 %) | 17 (43,6 %) |
≤ 2 unités CGR | 16 (51,6 %) | 9 (52,9 %) |
> 2 et ≤ 4 unités CGR | 14 (45,2 %) | 8 (47,1 %) |
> 4 unités CGR | 1 (3,2 %) | 0 |
Non | 40 (56,3 %) | 22 (56,4 %) |
a Le taux d'EPO sérique n'était pas disponible pour un sujet.
b Dans le palier ≥ 200 mU/mL il y avait respectivement 13 sujets dans le groupe époétine alfa et 6 sujets dans le groupe placebo.
La réponse érythroïde a été définie selon les critères de l'International Working Group (IWG)
de 2006 comme une augmentation de l'hémoglobine ≥ 1,5 g/dl par rapport
à l'état initial ou une réduction des unités CGR transfusées, en nombre
absolu, d'au moins 4 unités toutes les 8 semaines par rapport aux 8
semaines précédant l'état initial, et une durée de réponse d'au moins 8
semaines.
Une réponse
érythroïde au cours des 24 premières semaines de l'étude a été
démontrée pour 27/85 (31,8 %) sujets du groupe recevant l'époétine alfa
comparativement à 2/45 (4,4 %) sujets du groupe placebo (p < 0,001). Tous les sujets qui ont répondu étaient dans le groupe présentant un taux d'EPOs <
200 mU/mL au moment de la sélection. Dans ce groupe, 20/40 (50 %)
sujets sans transfusions antérieures ont montré une réponse érythroïde
au cours des 24 premières semaines, comparativement à 7/31 (22,6 %)
sujets ayant reçu des transfusions antérieures (deux sujets ayant reçu
une transfusion antérieure ont atteint le critère d'évaluation
principal basé sur la réduction du nombre d'unités CGR transfusées, en
nombre absolu, d'au moins 4 unités toutes les 8 semaines par rapport
aux 8 semaines précédant l'état initial).
Le délai médian entre
l'état initial et la première transfusion était statistiquement
significativement plus long dans le groupe époétine alfa comparé au
groupe placebo (49 vs 37 jours ; p = 0,046). Après 4
semaines de traitement, le délai avant première transfusion était
encore plus augmenté dans le groupe de l'époétine alfa (142 vs 50 jours ; p =
0,007). Le pourcentage de sujets transfusés dans le groupe recevant
l'époétine alfa est passé de 51,8 % dans les 8 semaines précédant
l'état initial à 24,7 % entre les semaines 16 et 24, comparativement au
groupe placebo qui a connu une augmentation du taux de transfusion de
48,9 % à 54,1 % sur les mêmes périodes.
Population pédiatrique
Insuffisance rénale chronique
L'époétine alfa a
été évaluée dans une étude clinique en ouvert, non randomisée, avec un
intervalle de dose flexible, sur 52 semaines, chez des patients
pédiatriques en IRC hémodialysés. L'âge médian des patients recrutés
dans l'étude était de 11,6 ans (intervalle : 0,5 à 20,1 ans).
L'époétine alfa a été
administrée à la dose de 75 UI/kg/semaine par voie intraveineuse, en 2
ou 3 doses distinctes après la dialyse, avec un ajustement de la dose
par paliers de 75 UI/kg/semaine toutes les 2 semaines (jusqu'à un
maximum de 300 UI/kg/semaine), de manière à atteindre une augmentation
de l'hémoglobine de 1 g/dl/mois. L'intervalle des concentrations en
hémoglobine souhaitées était compris entre 9,6 et 11,2 g/dl. La
concentration en hémoglobine visée a été atteinte chez 81 % des
patients. Le délai médian d'obtention de la concentration cible a été
de 11 semaines et la dose médiane au moment de l'obtention de la
concentration cible était de 150 UI/kg/semaine. Chez 90 % des patients
ayant atteint la concentration cible, le schéma posologique reçu à ce
moment était de 3 administrations par semaine.
Après 52 semaines, 57 % des patients étaient restés dans l'étude, recevant une dose médiane de 200 UI/kg/semaine.
Il
existe des données cliniques limitées concernant l'administration
sous-cutanée chez les enfants. Dans 5 études non contrôlées, en ouvert,
de petite taille (nombre de patients compris entre 9 et 22, total N =
72), l'époétine alfa a été administrée par voie sous-cutanée à des
enfants à des doses initiales comprises entre 100 UI/kg/semaine et 150
UI/kg/semaine, avec la possibilité d'augmenter la dose jusqu'à 300
UI/kg/semaine. Lors de ces études, la plupart des patients n'avaient
pas encore été dialysés (N = 44), 27 patients étaient en dialyse
péritonéale et 2 étaient hémodialysés. Les patients étaient âgés de 4
mois à 17 ans. Dans l'ensemble, ces études présentaient des limites
méthodologiques, mais le traitement a été associé à une tendance
positive vers une augmentation des concentrations en hémoglobine. Aucun
événement indésirable inattendu n'a été signalé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Anémie induite par la chimiothérapie
L'époétine
alfa à 600 UI/kg (administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée
une fois par semaine) a été évaluée dans une étude randomisée, en
double aveugle, contrôlée contre placebo, de 16 semaines et dans une
étude randomisée, contrôlée, en ouvert, de 20 semaines chez des
patients pédiatriques anémiques recevant une chimiothérapie
myélosuppressive pour le traitement de diverses hémopathies malignes
pédiatriques de type non myéloïde.
Dans
l'étude de 16 semaines (n = 222), aucun effet statistiquement
significatif sur les scores aux questionnaires de qualité de vie
pédiatrique (PedsQL) ou au module d'évaluation du cancer (Cancer Module)
remplis par le patient ou par les parents n'a été noté chez les
patients traités par époétine alfa par rapport aux patients recevant le
placebo (critère d'efficacité principal). Par ailleurs, aucune
différence statistiquement significative n'a été observée au niveau de
la proportion de patients nécessitant des transfusions de concentrés de
globules rouges entre le groupe époétine alfa et le groupe placebo.
Dans
l'étude de 20 semaines (n = 225), aucune différence significative n'a
été observée concernant le critère d'efficacité principal, à savoir la
proportion de patients nécessitant une transfusion d'hématies après le
jour 28 (62 % des patients recevant l'époétine alfa contre 69 % des
patients recevant le traitement de référence).
Autres informations RETACRIT
+ -- Forme pharmaceutique : Solution injectable
- Voie d'administration : Iv , Sc
- Code ATC : B03XA01
- Classe pharmacothérapeutique : Erythropoïétine
- Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile est également autorisée.Médicament d’exception
- Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 65953509
- Service médical rendu (SMR) : Important
- Laboratoire titulaire AMM : Pfizer europe ma eeig (18/12/2007)
- Laboratoire exploitant : Pfizer pfe france
Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.
Sources :
- Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
- Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
- Répertoire des génériques de l’ANSM
- Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
- Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
- Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
- Informations grossistes répartiteurs
- Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
- Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
- Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
- Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
- Ministère de la santé : substances dopantes