SUNLENCA 464 mg, solution injectable, kit de 2 flacon (+ 2 adapteurs+2 srg+2 aig)s de 1,50 ml
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Principe actif Lénacapavir
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Prix de vente 21,130,77 €
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Taux de remboursement S. Sociale 100 %
SUNLENCA est habituellement prescrit pour :
- Infection par le VIH-1
Indications SUNLENCA
+ -Sunlenca solution injectable, en association avec un (d')autre(s) antirétroviral(-aux), est indiqué dans le traitement des adultes infectés par le VIH-1 multirésistant pour lesquels il est autrement impossible d'établir un schéma de traitement antirétroviral suppressif (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).
Comment prendre SUNLENCA
+ -Le traitement doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Chaque injection doit être administrée par un professionnel de santé.
Avant
d'initier le traitement par lénacapavir, le professionnel de santé doit
effectuer une sélection rigoureuse des patients, qui acceptent le
calendrier d'injection requis, et aviser les patients sur l'importance
de l'observance des visites d'administration programmées pour aider à
maintenir la suppression virale et réduire le risque de rebond
virologique et de l'éventuelle apparition d'une résistance associée aux
doses oubliées. En outre, le professionnel de santé doit aviser les
patients sur l'importance de l'observance du traitement de fond
optimisé (TFO) pour réduire davantage le risque de rebond virologique
et de l'éventuelle apparition d'une résistance.
En
cas d'arrêt de Sunlenca, il est essentiel d'adopter un autre traitement
antirétroviral, totalement suppressif si possible, au plus tard 28
semaines après la dernière injection de Sunlenca (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Posologie
Initiation
Aux Jour 1 et Jour 2 du traitement, la dose recommandée de Sunlenca est
de 600 mg par jour pris par voie orale. Au Jour 8 du traitement, la
dose recommandée est de 300 mg pris par voie orale. Puis, au Jour 15 du
traitement, la dose recommandée est de 927 mg, administrée par
injection sous-cutanée.
Les comprimés oraux peuvent être pris avec ou sans nourriture (voir le RCP de Sunlenca comprimé).
Entretien
La dose recommandée est de 927 mg de Sunlenca administrés par injection
sous-cutanée une fois tous les 6 mois (26 semaines) à compter de la
date de la dernière injection (+/- 2 semaines).
Tableau 1 : Schéma thérapeutique recommandé pour Sunlenca : schéma posologique pour l'initiation et l'entretien
Calendrier du traitement | |
Dose de Sunlenca : initiation | |
Jour 1 | 600 mg par voie orale (2 x 300 mg comprimés) |
Jour 2 | 600 mg par voie orale (2 x 300 mg comprimés) |
Jour 8 | 300 mg par voie orale (1 x 300 mg comprimés) |
Jour 15 | 927 mg par injection sous-cutanée (2 x 1,5 mL injectionsa) |
Dose de Sunlenca : entretien | |
Tous les 6 mois (26 semaines)b +/- 2 semaines | 927 mg par injection sous-cutanée (2 x 1,5 mL injectionsa) |
Dose oubliée
Pendant la période d'entretien, si plus de 28 semaines se sont écoulées
depuis la dernière injection et si la poursuite du traitement par
Sunlenca est cliniquement justifiée, le traitement doit être redémarré
à partir du Jour 1 (voir le tableau 1).
Populations particulières
Personnes âgées
Aucune adaptation de la dose de Sunlenca n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la dose de Sunlenca n'est nécessaire chez les
patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère,
(clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 15 mL/min).
Sunlenca n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 mL/min ou sous thérapie de remplacement rénal) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), par conséquent, Sunlenca doit être utilisé avec précaution chez ces patients.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la dose de Sunlenca n'est nécessaire chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score
de Child-Pugh A ou B). Sunlenca n'a pas été étudié chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C)
(voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), par conséquent, Sunlenca doit être utilisé avec précaution chez ces patients.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Sunlenca chez les enfants âgés de moins
de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie sous-cutanée.
Les
injections de Sunlenca doivent être administrées dans l'abdomen (deux
injections, chacune sur un site distinct) par un professionnel de santé
(voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation). Pour des instructions sur la préparation et
l'administration, voir « Instructions d'utilisation » dans la notice.
Les « Instructions d'utilisation » sont également disponibles sous
forme de carte dans le kit d'injection.
Effets indésirables possibles SUNLENCA
+ -- Syndrome de restauration immunitaire
- Nausée
- Réaction au site d'injection
- Nodule au site d'injection
- Induration au site d'injection
- Réaction inflammatoire à des infections opportunistes
- Maladie auto-immune
Résumé du profil de sécurité
Les
effets indésirables les plus fréquents chez les patients adultes
infectés par le VIH lourdement prétraités étaient des réactions au site
d'injection (RSI) (63 %) et des nausées (4 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le
tableau récapitulatif des effets indésirables est présenté dans le
tableau 3. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥
1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <
1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
Tableau 3 : Liste récapitulative des effets indésirables
Fréquencea | Effet indésirable |
Affections du système immunitaire | |
Fréquence indéterminée | syndrome inflammatoire de restauration immunitaire |
Affections gastro-intestinales | |
Fréquent | nausées |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
Très fréquent | réactions au site d'injectionb |
b Inclut gonflement au site d'injection, douleur, nodule, érythème,
induration, prurit, extravasation, gêne, masse, hématome, œdème et
ulcère.
Description de certains effets indésirables particuliers
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit
immunitaire sévère au moment de l'initiation du traitement par
association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se
produire. L'apparition de maladies auto- immunes (comme la maladie de
Basedow et l'hépatite auto-immune) a également été rapportée.
Cependant,
le délai d'apparition qui a été rapporté est plus variable et ces
événements peuvent se produire plusieurs mois après l'initiation du
traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Réactions locales au site d'injection (RSI)
La plupart des patients ont présenté des RSI légères (grade 1, 42 %) ou
modérées (grade 2, 18 %). Trois pour cent des patients ont présenté une
RSI sévère (grade 3) qui a été résolue dans les 1 à 8 jours. Aucun
patient n'a présenté de RSI de grade 4. La durée médiane de toutes les
RSI, à l'exception des nodules et des indurations, était de 6 jours. La
durée médiane des nodules et des indurations était respectivement de
180 et 118 jours.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
Contre-indications SUNLENCA
+ -- Patient de moins de 18 ans
- Grossesse
- Allaitement
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
Co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de l'UGT1A1, tels que :
- antimycobactériens : rifampicine
- anticonvulsivants : carbamazépine, phénytoïne
- produits à base de plantes : millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Précautions d’emploi SUNLENCA
+ -- Troubles inflammatoires
- Syndrome de restauration immunitaire
- Déficit immunitaire excepté l'infection à VIH
- Infection opportuniste
- Insuffisance rénale terminale (Clcr < 15 ml/mn)
- Insuffisance hépatique sévère
Risque de résistance après l'arrêt du traitement
En
cas d'arrêt de Sunlenca, afin de réduire le risque de développement
d'une résistance virale, il est essentiel d'utiliser un autre
traitement antirétroviral, totalement suppressif si possible, au plus
tard 28 semaines après la dernière injection de Sunlenca.
En cas de suspicion d'échec virologique, un autre traitement doit être utilisé si possible.
Utilisation d'autres médicaments après l'arrêt du lénacapavir
En cas d'arrêt de
Sunlenca, des concentrations résiduelles de lénacapavir peuvent rester
dans la circulation systémique des patients pendant des périodes
prolongées. Ces concentrations peuvent altérer les expositions à
d'autres médicaments ( substrats sensibles du CYP3A) instaurés dans les
9 mois après la dernière dose sous-cutanée de Sunlenca (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Ces concentrations ne devraient pas modifier les expositions à d'autres
agents antirétroviraux instaurés après l'arrêt de Sunlenca.
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez
les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire
sévère au moment de l'initiation du traitement par association
d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections
opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et
entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des
symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours
des premières semaines ou des premiers mois de traitement par
association d'antirétroviraux. À titre d'exemples pertinents, on peut
noter entre autres : les rétinites à cytomégalovirus, les infections
mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
L'apparition
de maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite
auto-immune) a également été rapportée dans le cadre d'une restauration
immunitaire. Cependant, le délai d'apparition qui a été rapporté est
plus variable et ces événements peuvent se produire plusieurs mois
après l'initiation du traitement.
Infections opportunistes
Les
patients doivent être informés que Sunlenca ou tout autre traitement
antirétroviral ne guérit pas l'infection par le VIH et que l'apparition
d'infections opportunistes et d'autres complications liées à
l'infection par le VIH reste possible. Une surveillance clinique
étroite des patients par un médecin expérimenté dans le traitement des
maladies associées à l'infection par le VIH demeure donc nécessaire.
Co-administration d'autres médicaments
La
co-administration avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés
du CYP3A et de la P-gp (p. ex. éfavirenz) n'est pas recommandée (voir
rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
La
co-administration avec des médicaments qui sont des inhibiteurs
puissants du CYP3A, de la P-gp et de l'UGT1A1 (à savoir ciblant les 3
voies), comme l'atazanavir/le cobicistat n'est pas recommandée (voir
rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par injection, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Interactions médicamenteuses SUNLENCA
+ -Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du lénacapavir
Le
lénacapavir est un substrat du CYP3A, de la P-gp et de l'UGT1A1. Les
inducteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de l'UGT1A1, comme la
rifampicine, sont susceptibles de diminuer de manière significative les
concentrations plasmatiques de lénacapavir et pourraient conduire à une
perte de l'effet thérapeutique et à l'apparition d'une résistance.
Cette co-administration est donc contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Les inducteurs modérés du CYP3A et de la P-gp, comme l'éfavirenz, sont
également susceptibles de diminuer de manière significative les
concentrations plasmatiques de lénacapavir. Cette co-administration
n'est donc pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Les
inhibiteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de l'UGT1A1 administrés
conjointement (à savoir, ciblant les 3 voies), comme l'association
atazanavir/ cobicistat, sont susceptibles d'augmenter de manière
significative les concentrations plasmatiques de lénacapavir. Cette
co-administration n'est donc pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Les
inhibiteurs puissants du CYP3A4 seuls (p. ex. voriconazole) ou les
inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp en association (p. ex.
cobicistat) n'entraînent pas d'augmentation significative des
expositions au lénacapavir.
Effet du lénacapavir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Le lénacapavir est un inhibiteur modéré du CYP3A. La prudence est recommandée en cas de co-administration
de Sunlenca avec un substrat sensible du CYP3A ayant une marge
thérapeutique étroite. Le lénacapavir n'est pas un inhibiteur
cliniquement significatif de la P-gp et de la BCRP et n'inhibe pas
l'OATP.
Tableau 2 : Interactions entre Sunlenca et d'autres médicaments
Médicament par classes thérapeutiques | Effets sur la concentration. Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax | Recommandation concernant la co-administration avec Sunlenca |
ANTIMYCOBACTÉRIENS | ||
Rifampicinea,b,c (600 mg une fois par jour) | Lénacapavir : ASC : ↓ 84 % Cmax : ↓ 55 % | La co-administration est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications). |
Médicament par classes thérapeutiques | Effets sur la concentration. Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax | Recommandation concernant la co-administration avec Sunlenca |
Rifabutine | Interaction non étudiée. La co-administration avec la rifabutine est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de lénacapavir et pourrait conduire à une perte de l'effet thérapeutique et à l'apparition d'une résistance. | La co-administration n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). |
ANTICONVULSIVANTS | ||
Carbamazépine Phénytoïne | Interaction non étudiée. La co-administration de la carbamazépine, de l'oxcarbazépine, du phénobarbital ou de la phénytoïne avec le lénacapavir est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de lénacapavir et pourrait conduire à une perte de l'effet thérapeutique et à l'apparition d'une résistance. | La co-administration est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications). |
Oxcarbazépine Phénobarbital | La co-administration n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). D'autres anticonvulsivants doivent être envisagés. | |
PRODUITS À BASE DE PLANTES | ||
Millepertuis (Hypericum perforatum) | Interaction non étudiée. La co-administration du millepertuis est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de lénacapavir et pourrait conduire à une perte de l'effet thérapeutique et à l'apparition d'une résistance. | La co-administration est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications). |
Médicament par classes thérapeutiques | Effets sur la concentration. Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax | Recommandation concernant la co-administration avec Sunlenca |
AGENTS ANTIRÉTROVIRAUX | ||
Atazanavir/cobicistatb,d,e (300 mg/150 mg une fois par jour) | Lénacapavir : ASC : ↑ 321 % Cmax : ↑ 560 % | La co-administration n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). |
Éfavirenzb,d,f (600 mg une fois par jour) | Lénacapavir : ASC : ↓ 56 % Cmax :↓ 36 % | |
Étravirine Névirapine Tipranavir/ritonavir | Interaction non étudiée. La co-administration avec l'étravirine, la névirapine ou le tipranavir/ritonavir est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de lénacapavir et pourrait conduire à une perte de l'effet thérapeutique et à l'apparition d'une résistance. | |
Cobicistatb,d,g (150 mg une fois par jour) | Lénacapavir : ASC : ↑ 128 % Cmax :↑ 110 % | Aucune adaptation de la posologie de lénacapavir n'est requise. |
Darunavir/cobicistatb,d,h (800 mg/150 mg une fois par jour) | Lénacapavir : ASC :↑ 94 % Cmax :↑ 130 % | |
Ritonavir | Interaction non étudiée. La co-administration avec le ritonavir est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de lénacapavir. | |
Ténofovir alafénamided,i,j (25 mg) | Ténofovir alafénamide : ASC :↑ 32 % Cmax :↑ 24 % Ténofovirk : ASC :↑ 47 % Cmax:↑ 23 % | Aucune adaptation de la posologie de ténofovir alafénamide n'est requise. |
DÉRIVÉS DE L'ERGOT | ||
Dihydroergotamine Ergotamine | Interaction non étudiée. Les concentrations plasmatiques de ces médicaments sont susceptibles d'augmenter lors de la co-administration avec le lénacapavir. | La prudence est recommandée lors de la co-administration de la dihydroergotamine ou de l'ergotamine avec Sunlenca. |
Médicament par classes thérapeutiques | Effets sur la concentration. Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax | Recommandation concernant la co-administration avec Sunlenca |
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE-5 (PDE-5) | ||
Sildénafil Tadalafil Vardénafil | Interaction non étudiée. Les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la PDE-5 sont susceptibles d'augmenter lors de la co-administration avec le lénacapavir. | Utilisation des inhibiteurs de la PDE-5 pour l’hypertension artérielle pulmonaire : la co-administration avec le tadalafil n’est pas recommandée. Utilisation des inhibiteurs de la PDE-5 pour la dysfonction érectile : Sildénafil : la dose initiale de 25 mg est recommandée. Vardénafil : pas plus de 5 mg par période de 24 heures. Tadalafil : • Pour une utilisation selon les besoins : pas plus de 10 mg toutes les 72 heures • Pour une utilisation une fois par jour : la dose ne doit pas être supérieure à 2,5 mg |
CORTICOSTÉROÏDES (systémiques) | ||
Dexaméthasone Hydrocortisone/cortisone | Interaction non étudiée. Les concentrations plasmatiques de corticostéroïdes sont susceptibles d'augmenter lors de la co-administration avec le lénacapavir. | La co-administration de Sunlenca avec des corticostéroïdes dont les expositions sont significativement augmentées par les inhibiteurs du CYP3A est susceptible d'augmenter le risque de syndrome de Cushing et de suppression surrénalienne. Instaurer à la dose initiale la plus faible, puis adapter la dose avec précaution tout en surveillant la sécurité. |
INHIBITEURS DE LA HMG-COA RÉDUCTASE | ||
Lovastatine Simvastatine | Interaction non étudiée. Les concentrations plasmatiques de ces médicaments sont susceptibles d'augmenter lors de la co-administration avec le lénacapavir. | Instaurer la lovastatine et la simvastatine à la dose initiale la plus faible, puis adapter la dose avec précaution tout en surveillant la sécurité (p. ex. la myopathie). |
Atorvastatine | Aucune adaptation de la dose d'atorvastatine n'est requise. | |
Pitavastatined,i,l (dose unique de 2 mg ; administration simultanée ou 3 jours après le lénacapavir) | Pitavastatine : ASC :↔ Cmax :↔ | Aucune adaptation de la dose de pitavastatine et de rosuvastatine n'est requise. |
Rosuvastatined,i,m (dose unique de 5 mg) | Rosuvastatine : ASC :↑ 31 % Cmax :↑ 57 % | |
ANTIARYTHMIQUES | ||
Digoxine | Interaction non étudiée. La concentration plasmatique de digoxine est susceptible d'augmenter lors de la co-administration avec le lénacapavir. | La prudence et la surveillance de la concentration thérapeutique de la digoxine sont recommandées. |
Médicament par classes thérapeutiques | Effets sur la concentration. Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax | Recommandation concernant la co-administration avec Sunlenca |
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES | ||
Midazolamd,i,n (dose unique de 2,5 mg ; voie orale ; administration simultanée) | Midazolam : ASC : ↑ 259 % Cmax : ↑ 94 % 1-hydroxymidazolamo: ASC : ↓ 24 % Cmax : ↓ 46 % | La prudence est recommandée lors de la co-administration du midazolam ou du triazolam avec Sunlenca. |
Midazolamd,i,n (dose unique de 2,5 mg ; voie orale ; 1 jour après le lénacapavir) | Midazolam : ASC : ↑ 308 % Cmax : ↑ 116 % 1-hydroxymidazolamo: ASC : ↓ 16 % Cmax : ↓ 48 % | |
Triazolam | Interaction non étudiée. La concentration plasmatique de triazolam est susceptible d'augmenter lors de la co-administration avec le lénacapavir. | |
ANTICOAGULANTS | ||
Anticoagulants oraux directs (AOD) Rivaroxaban Dabigatran Édoxaban | Interaction non étudiée. La concentration plasmatique d'AOD est susceptible d'augmenter lors de la co-administration avec le lénacapavir. | En raison du potentiel risque de saignement, l'adaptation de la posologie d'AOD peut être requise. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de l'AOD pour plus d'informations sur l'utilisation en association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A et de la P-gp combinés. |
ANTIFONGIQUES | ||
Voriconazolea,b,p,q (400 mg deux fois par jour/200 mg deux fois par jour) | Lénacapavir : ASC :↑ 41 % Cmax : ↔ | Aucune adaptation de la posologie de lénacapavir n'est requise. |
Itraconazole Kétoconazole | Interaction non étudiée. La concentration plasmatique du lénacapavir est susceptible d'augmenter lors de la co- administration avec l'itraconazole ou le kétoconazole. | |
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2 | ||
Famotidinea,b (40 mg une fois par jour, 2 heures avant le lénacapavir) | Famotidine : ASC : ↑ 28 % Cmax : ↔ | Aucune adaptation de la posologie de famotidine n'est requise. |
CONTRACEPTIFS ORAUX | ||
Éthinylestradiol Progestatifs | Interaction non étudiée. La concentration plasmatique de l'éthinylestradiol et des progestatifs est susceptible d'augmenter lors de la co-administration avec le lénacapavir. | Aucune adaptation de la posologie d'éthinylestradiol et de progestatifs n'est requise. |
Médicament par classes thérapeutiques | Effets sur la concentration. Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax | Recommandation concernant la co-administration avec Sunlenca |
HORMONES D'AFFIRMATION DU GENRE | ||
17β-estradiol Anti-androgènes Progestatif Testostérone | Interaction non étudiée. La concentration plasmatique de ces médicaments est susceptible d'augmenter lors de la co- administration avec le lénacapavir. | Aucune adaptation de la posologie de ces hormones d'affirmation du genre n'est requise. |
b Cette étude a été menée avec une dose unique de 300 mg de lénacapavir administrée par voie orale.
c Considéré comme inducteur puissant du CYP3A et inducteur de la P-gp et de l'UGT.
d Non à jeun.
e Considéré comme inhibiteur puissant du CYP3A et inhibiteur de l'UGT1A1 et de la P-gp.
f Considéré comme inducteur modéré du CYP3A et inducteur de la P-gp.
g Considéré comme inhibiteur puissant du CYP3A et inhibiteur de la P-gp.
h Considéré comme inhibiteur puissant du CYP3A, et inhibiteur et inducteur de la P-gp.
i Cette étude a été menée avec une dose unique de 600 mg de lénacapavir
suivie d'une dose de charge de 600 mg deux fois par jour pendant 2
jours, les doses uniques de 600 mg de lénacapavir ont été administrées
avec chaque médicament co-administré.
j Considéré comme substrat de la P-gp.
k Le ténofovir alafénamide est transformé en ténofovir in vivo.
l Considéré comme substrat de l'OATP.
m Considéré comme substrat de la BCRP.
n Considéré comme substrat du CYP3A.
o Principal métabolite actif du midazolam.
p Considéré comme inhibiteur puissant du CYP3A.
q Cette étude a été menée avec une dose de charge de 400 mg de
voriconazole deux fois par jour pendant un jour, suivie d'une dose
d'entretien de 200 mg deux fois par jour.
Sans objet.
Surdosage SUNLENCA
+ -En
cas de surdosage le patient devra être surveillé afin de détecter les
signes ou les symptômes d'effets indésirables (voir rubrique Effets indésirables). Le traitement du surdosage de Sunlenca repose sur une prise en charge
générale symptomatique incluant la surveillance des signes vitaux ainsi
que l'observation de l'état clinique du patient. Comme le lénacapavir
se lie fortement aux protéines, il est peu probable qu'il soit
significativement éliminé par la dialyse.
Grossesse et allaitement SUNLENCA
+ -Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du lénacapavir chez la femme enceinte.
Les
études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets
délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement
fœtal, la mise-bas ou le développement postnatal (voirrubrique Données de sécurité préclinique).
Par
mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de
Sunlenca pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la femme
requière un traitement par Sunlenca.
Allaitement
Afin
d'éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux
femmes infectées par le VIH d'allaiter leur nourrisson.
On
ne sait pas si le lénacapavir est excrété dans le lait maternel. Après
administration chez la rate pendant la gestation et la lactation, le
lénacapavir a été détecté à de faibles taux dans le plasma de jeunes
rats allaités, sans effets sur ces jeunes rats allaités.
Fertilité
Il
n'existe pas de données sur les effets du lénacapavir sur la fertilité
humaine masculine ou féminine. Les études effectuées chez l'animal
n'ont pas mis en évidence d'effets du lénacapavir sur la fertilité des
mâles et des femelles (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
Aspect et forme SUNLENCA
+ -Solution injectable (injection).
Solution limpide, jaune à brune.
Sunlenca injection est conditionné dans un kit d'administration contenant :
- 2 flacons en verre transparent,
chacun contenant 1,5 mL de solution injectable. Les flacons sont fermés
avec un bouchon en élastomère de caoutchouc butyle et un opercule en
aluminium avec un capuchon amovible ;
2 adaptateurs pour flacon, 2 seringues jetables et 2 aiguilles de sécurité pour injection sous- cutanée (22G, 12,7 mm).
Composition SUNLENCA
+ -Principe actif | Solution injectable |
---|---|
Lénacapavir | 463.5 mg * |
Aucun excipient à effet notoire ? n'est présent dans la composition de ce médicament
Mécanisme d’action SUNLENCA
+ -Classe pharmacothérapeutique : antiviral à usage systémique, autres antiviraux, code ATC : J05AX31
Mécanisme d'action
Le lénacapavir est un
inhibiteur sélectif de la fonction de la capside du VIH-1 qui agit à
plusieurs étapes en se liant directement sur l'interface entre les
sous-unités de la protéine de capside (CA). Le lénacapavir inhibe la
réplication du VIH-1 en interférant avec plusieurs étapes essentielles
du cycle viral, y compris l'intégration nucléaire de l'ADN proviral du
VIH-1 médiée par la capside (en bloquant la liaison des protéines
d'import nucléaire à la capside), l'assemblage et la libération du
virus (en interférant avec le fonctionnement Gag/Gag-Pol, ce qui réduit
la synthèse des sous-unités de la CA) et la formation du noyau de la
capside (en perturbant le taux d'association des sous-unités de la
capside, ce qui conduit à des capsides mal formées).
Activité antivirale et sélectivité in vitro
L'activité
antivirale du lénacapavir sur des isolats cliniques et de laboratoire
du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes,
des PBMCs, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T
CD4+. Les valeurs de CE50 et de l'indice de sélectivité (CC50/CE50)
étaient comprises entre 30 et 190 pM et entre 140 000 et > 1 670
000, respectivement, pour le virus VIH-1 de type sauvage (WT). La CE95
du lénacapavir ajustée sur les protéines était de 4 nM (3,87 ng par mL)
dans la lignée cellulaire MT-4 pour le virus du VIH-1 de type sauvage.
Dans
une étude du lénacapavir en association avec des représentants des
principales classes d'agents antirétroviraux (inhibiteurs
nucléosidiques de la transcriptase inverse [INTI], inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse [INNTI], inhibiteur de
transfert de brin de l'intégrase [INI] et inhibiteurs de protéase
[IP]), des effets antiviraux synergiques ont été observés. Aucun
antagonisme n'a été observé pour ces associations.
Le
lénacapavir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire
contre tous les groupes (M, N, O) du VIH-1, y compris les sous-types A,
A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.
Le lénacapavir était de 15 à 25 fois moins actif contre les isolats du VIH-2 que contre ceux du VIH-1.
Résistance
En culture cellulaire
Des
variants du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au
lénacapavir ont été sélectionnés en culture cellulaire. Les mutations
de résistance au lénacapavir identifiées sous pression de sélection in vitro sont
au nombre de 7 dans la CA : L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S et T107N
seules ou en association. Comparativement à la souche sauvage du virus,
la sensibilité phénotypique au lénacapavir a été réduite de 4 à > 3
226 fois. Les variants du VIH-1 présentant une diminution > 10 fois
de la sensibilité au lénacapavir par rapport au virus de type sauvage
ont montré une diminution de la capacité réplicative dans les
lymphocytes T CD4+ et les macrophages primaires humains (respectivement
0,03 - 28 % et 1,9 - 72 % comparativement à la souche sauvage du virus).
Dans
l'étude GS-US-200-4625 (« CAPELLA »), 29 % (21/72) des patients ayant
été lourdement prétraités ont répondu aux critères pour les analyses de
résistance jusqu'à la semaine 52 (taux d'ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/mL au
moment de l'échec virologique confirmé [réponse virologique sous-optimale
à la semaine 4, rebond virologique ou virémie lors de la dernière
visite]) et ont été analysés pour l'apparition d'une résistance au
lénacapavir. Des mutations de la capside liées au lénacapavir ont été
détectées chez 11,1 % (n = 8) de ces patients. La mutation de la CA
M66I a été observée chez 8,3 % (n = 6) des patients, seule ou en
association avec d'autres mutations de la capside liées à Sunlenca,
notamment N74D, Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, T107T/C et T107A. Un patient
était porteur de la mutation de la CA K70H ainsi que T107T/N, et un
patient était porteur à la fois de Q67H et de K70R dans la CA.
Les
analyses phénotypiques ont indiqué que les mutations M66I et K70H
étaient associées à une diminution moyenne de la sensibilité au
lénacapavir de 234 fois et de 265 fois, respectivement, par rapport à
la souche sauvage. Le profil de résistance des mutations de la CA Q67H
+ K70R était associé à une réduction de 15 fois de la sensibilité au
lénacapavir.
Résistance croisée
L'activité antivirale in vitro du
lénacapavir a été déterminée sur un large spectre de mutants du VIH-1
obtenus par mutagénèse dirigée et d'isolats du VIH-1 issus de patients
présentant une résistance aux 4 principales classes d'agents
antirétroviraux (INTI, INNTI, INI et IP ; n = 58), ainsi que sur des
virus résistants aux inhibiteurs de la maturation (n = 24) et des virus
résistants à la classe des inhibiteurs d'entrée (EI) (fostemsavir,
ibalizumab, maraviroc et enfuvirtide ; n = 42). Ces données indiquent
que le lénacapavir est resté totalement actif contre tous les variants
testés, démontrant ainsi l'absence d'un profil de résistance croisée.
En outre, l'activité antivirale du lénacapavir contre les isolats de
patients n'était pas affectée par la présence de polymorphismes
naturels de Gag.
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans
une étude parallèle approfondie du QT/QTc, le lénacapavir n'a eu aucun
effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTcF. À des
expositions suprathérapeutiques au lénacapavir (9 fois plus élevées que
l'exposition thérapeutique à Sunlenca), l'augmentation moyenne attendue
(limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90 %) de l'intervalle
QTcF était de 2,6 (4,8) ms, et il n'y avait aucune association (p =
0,36) entre les concentrations plasmatiques observées de lénacapavir et
la variation du QTcF.
Données cliniques
L'efficacité
et la sécurité de Sunlenca chez les patients infectés par le VIH-1
lourdement prétraités présentant une multi-résistance aux médicaments
reposent sur des données recueillies sur 52 semaines issues d'une étude
partiellement randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle,
multicentrique, GS-US-200-4625 (« CAPELLA »).
CAPELLA
a été menée chez 72 patients lourdement prétraités infectés par un
VIH-1 résistant à plusieurs classes. Les patients devaient présenter
une charge virale ≥ 400 copies/mL, une résistance documentée à au moins
deux médicaments antirétroviraux appartenant à au moins 3 des 4 classes
de médicaments antirétroviraux (INTI, INNTI, IP et INI) et ne devaient
pas être sous plus de 2 médicaments antirétroviraux entièrement actifs
appartenant aux 4 classes de médicaments antirétroviraux restants à
l'inclusion en raison d'une résistance, d'une intolérance, de l'accès
au médicament, d'une contre-indication ou d'autres problèmes de
sécurité.
L'essai
comportait deux cohortes. Les patients étaient inclus dans la cohorte
randomisée (Cohorte 1, n = 36) s'ils avaient présenté une baisse du
taux d'ARN du VIH-1 < 0,5 log10
par rapport à la visite de sélection. Les patients étaient inclus dans
la cohorte non randomisée (Cohorte 2, n =36) s'ils avaient présenté une
baisse du taux d'ARN du VIH-1 ≥ 0,5 log10
par rapport à la visite de sélection ou après que la cohorte 1 avait
atteint la taille prévue de l'échantillon. Les patients avaient reçu
600 mg, 600 mg et 300 mg de lénacapavir par voie orale les jours 1, 2
et 8, respectivement, suivis de 927 mg par voie sous-cutanée le jour 15
et de 927 mg par voie sous-cutanée tous les 6 mois par la suite (voir
rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Dans
la période de monothérapie fonctionnelle de 14 jours, les patients de
la cohorte 1 ont été randomisés en aveugle selon un rapport de 2:1,
pour recevoir le lénacapavir ou le placebo, tout en poursuivant leur
traitement en échec. Après la période de monothérapie fonctionnelle,
les patients qui avaient reçu Sunlenca ont poursuivi le traitement par
Sunlenca conjointement avec un TFO. Les patients qui avaient reçu le
placebo pendant cette période ont initié le traitement par Sunlenca
conjointement avec un TFO.
Dans
la cohorte 1, la majorité des patients étaient de sexe masculin (72 %),
blancs (46 %) ou noirs (46 %) et âgés de 24 à 71 ans (moyenne [ET] : 52
[11,2] ans). À l'inclusion, la charge virale médiane et les taux de
CD4+ étaient respectivement de 4,5 log10 copies/mL (intervalle : 2,33 à 5,40) et de 127 cellules/mm3
(intervalle : 6 à 827). Chez la majorité (53 %) des patients, le
traitement initial en échec ne comportait aucun agent entièrement actif.
Les patients de la cohorte 2 ont initié Sunlenca et un TFO le jour 1.
Dans
la cohorte 2, la majorité des patients étaient de sexe masculin (78 %),
blancs (36 %), noirs (31 %) ou asiatiques (33 %) et âgés de 23 à 78 ans
(moyenne [ET] : 48 [13,7] ans). À l'inclusion, lacharge virale médiane et les taux de CD4+ étaient respectivement de 4,5 log 10 copies/mL (intervalle : 1,28 à 5,70) et de 195 cellules/mm3
(intervalle : 3 à 1 296). Dans la cohorte 2, le traitement initial en
échec ne comportait aucun agent entièrement actif chez 31 % des
patients ; il comportait 1 agent entièrement actif chez 42 % des
patients et au moins 2 agents entièrement actifs chez 28 % des patients.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients dans la cohorte 1 obtenant une diminution ≥ 0,5 log10
copies/mL par rapport à l'inclusion du taux d'ARN du VIH-1 à la fin de
la période de monothérapie fonctionnelle. Les résultats de l'analyse du
critère d'évaluation principal ont démontré la supériorité de Sunlenca
par rapport au placebo, comme indiqué dans le tableau 4.
Tableau 4 : Proportion de patients obtenant une diminution de la charge virale ≥ 0,5 log10 (Cohorte 1)
| Sunlenca (n = 24) | Placebo (n = 12) |
Proportion de patients obtenant une diminution de la charge virale ≥ 0,5 log10 | 87,5 % | 16,7 % |
Différence entre les traitements (IC à 95 %) ; valeur p | 70,8 % (34,9 % à 90,0 %) ; p < 0,0001 |
Les résultats aux semaines 26 et 52 figurent dans le tableau 5 et le tableau 6.
Tableau 5 : Résultats virologiques (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL et < 200 copies/mL) aux semaines 26a et 52b avec Sunlenca plus TFO dans l'étude CAPELLA (Cohorte 1)
| Sunlenca plus TFO (n = 36) | |
Semaine 26 | Semaine 52 | |
Taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL Taux d'ARN du VIH-1 < 200 copies/mL | 81 % 89 % | 83 % 86 % |
Taux d'ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/mLc Taux d'ARN du VIH-1 ≥ 200 copies/mLc | 19 % 11 % | 14 % 11 % |
Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 26 ou de la semaine 52 | 0 | 3 % |
Interruption de la prise du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou du décès du patientd | 0 | 0 |
Interruption de la prise du médicament de l'étude pour d'autres raisonse et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible < 50 copies/mL ou < 200 copies/mL | 0 | 3 % |
Données manquantes dans la fenêtre, mais patients traités par le médicament de l'étude | 0 | 0 |
La fenêtre de la semaine 26 était comprise entre le jour 184 et le jour
232 (inclus). b La fenêtre de la semaine 52 était comprise entre le
jour 324 et le jour 414 (inclus).
b Inclut les patients avec ≥ 50 copies/mL ou ≥ 200 copies/mL,
respectivement, dans la fenêtre de la semaine 26 ou 52 ; les patients
ayant interrompu le traitement prématurément à cause d'une perte ou
d'un manque d'efficacité ; les patients ayant interrompu le traitement
pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable (EI), un
décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge
virale ≥ 50 copies/mL ou ≥ 200 copies/mL, respectivement au moment de
l'interruption.
c Inclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d'un EI
ou du décès à tout moment de l'étude, à partir du jour 1 et jusqu'à la
fenêtre de temps, si cela a entraîné l'absence de données virologiques
sur le traitement pendant cette période.
d Inclut les patients ayant interrompu pour des raisons sans rapport
avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité, p. ex. :
retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
Tableau
6 : Résultats virologiques (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) en
fonction des covariables à l'inclusion aux semaines 26a et 52b avec Sunlenca plus TFO dans l'étude CAPELLA (Cohorte 1)
| Sunlenca plus TFO (n = 36) | |
Semaine 26 | Semaine 52 | |
Charge virale plasmatique à l'inclusion (copies/mL) | | |
≤ 100 000 | 86 % (25/29) | 86 % (25/29) |
> 100 000 | 57 % (4/7) | 71 % (5/7) |
Taux de CD4+ à l'inclusion (cellules/mm3) | | |
< 200 | 78 % (21/27) | 78 % (21/27) |
≥ 200 | 89 % (8/9) | 100 % (9/9) |
Profil de résistance à la classe des INI à l'inclusion | | |
Avec résistance aux INI | 85 % (23/27) | 81 % (22/27) |
Sans résistance aux INI | 63 % (5/8) | 88 % (7/8) |
Nombre d'agents ARV entièrement actifs dans le TFO | | |
0 | 67 % (4/6) | 67 % (4/6) |
1 | 86 % (12/14) | 79 % (11/14) |
≥ 2 | 81 % (13/16) | 94 % (15/16) |
Utilisation du DTG et/ou du DRV dans le TFO | | |
Avec DTG et DRV | 83 % (10/12) | 83 % (10/12) |
Avec DTG, sans DRV | 83 % (5/6) | 83 % (5/6) |
Sans DTG, avec DRV | 78 % (7/9) | 89 % (8/9) |
Sans DTG ni DRV | 78 % (7/9) | 78 % (7/9) |
= antirétroviral ; DRV = darunavir ; DTG = dolutégravir ; INI =
inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase ; TFO = traitement de
fond optimisé
a La fenêtre de la semaine 26 était comprise entre le jour 184 et le jour 232 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 52 était comprise entre le jour 324 et le jour 414 (inclus).
Dans la cohorte 1, aux semaines 26 et 52, la variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux de CD4+ était de 81 cellules/mm3 (intervalle : -101 à 522) et de 83 cellules/mm3 (intervalle : -194 à 467).
Dans
la cohorte 2, à la semaine 26, 81 % (29/36) des patients avaient
atteint un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL et la variation
moyenne par rapport à l'inclusion du taux de CD4+ était de 98
cellules/mm3 (intervalle : -103 à 459).
Population pédiatrique
L'Agence
européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Sunlenca dans un ou plusieurs
sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement
de l'infection par le VIH-1 (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Autres informations SUNLENCA
+ -- Forme pharmaceutique : Solution injectable
- Voie d'administration : Sc
- Code ATC : J05AX31
- Classe pharmacothérapeutique : Lénacapavir
- Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance. Prescription initiale hospitalière annuelle.
- Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 65950064
- Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important
- Laboratoire titulaire AMM : Gilead sciences ireland uc (17/08/2022)
- Laboratoire exploitant : Gilead sciences
Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.
Sources :
- Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
- Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
- Répertoire des génériques de l’ANSM
- Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
- Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
- Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
- Informations grossistes répartiteurs
- Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
- Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
- Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
- Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
- Ministère de la santé : substances dopantes