TRESIBA 200 unités/ml, solution injectable en stylo prérempli, boîte de 3 stylos préremplis de 3 ml

Traitement du diabète de l'adulte, de l'adolescent et de l'enfant à partir de l'âge de 1 an.

Posologie

Ce médicament est une insuline basale pour administration sous-cutanée
une fois par jour à n'importe quel moment de la journée, de préférence
au même moment chaque jour.

La teneur en insuline des analogues de
l'insuline, y compris l'insuline dégludec, est exprimée en unités. Une
(1) unité d'insuline dégludec correspond à 1 unité internationale
d'insuline humaine, à 1 unité d'insuline glargine (100 unités/ml) ou à
1 unité d'insuline détémir.

Chez les patients diabétiques de type
2, ce médicament peut être administré seul ou en association avec des
antidiabétiques oraux, des agonistes des récepteurs du GLP-1 ou une
insuline en bolus (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Chez les patients diabétiques de type
1, Tresiba doit être associé à une insuline d'action courte/rapide afin
de couvrir les besoins en insuline lors des repas.

La dose de Tresiba doit être ajustée en
fonction des besoins individuels du patient. Il est recommandé
d'optimiser le contrôle glycémique par l'ajustement de la dose
d'insuline en fonction de la glycémie à jeun.

Un ajustement de la dose peut être
nécessaire si le patient augmente son activité physique, modifie son
régime alimentaire habituel ou en cas de maladie concomitante.

Tresiba FlexTouch 100 unités/ml et 200 unités/ml, solution injectable en stylo prérempli

Tresiba est disponible en deux concentrations. Dans les deux cas, la
dose nécessaire est sélectionnée en unités. Cependant, les paliers de
dose sont différents pour les deux concentrations de ce médicament.

• Avec Tresiba 100 unités/ml, il est possible d'administrer une dose de 1 à 80 unités par injection, par paliers de 1 unité.


• Avec Tresiba 200 unités/ml, il est possible d'administrer une
  dose de 2 à 160 unités par injection, par paliers de  2 unités. Le
  volume injecté est alors diminué de moitié comparé au volume injecté
  avec les insulines basales concentrées à 100 unités/ml.

Le compteur de dose affiche le nombre d'unités indépendamment de la concentration et aucune conversion de dose ne doit être effectuée en cas de changement de la concentration administrée à un patient.

Tresiba FlexPen 100 unités/ml, solution injectable en stylo prérempli

• Avec Tresiba 100 unités/ml, il est possible d'administrer une dose de 1 à 60 unités par injection, par paliers de1 unité.

Flexibilité de l'heure d'administration de la dose

Occasionnellement, lorsque l'administration de la dose n'est pas
possible au même moment de la journée, Tresiba permet une flexibilité
de l'heure d'administration de l'insuline (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Un intervalle minimum de 8 heures entre deux injections devra toujours
être respecté. Il n'y a pas d'expérience clinique concernant la
flexibilité de l'heure d'administration de la dose avec Tresiba chez
les enfants et les adolescents.

Il est conseillé aux patients qui
oublient une injection de la faire dès qu'ils s'en rendent compte, puis
de reprendre leur schéma posologique habituel en une fois par jour.

Initiation

Patients diabétiques de type 2

La dose initiale journalière recommandée est de 10 unités, suivie par des ajustements de dose individuels.

Patients diabétiques de type 1

Tresiba doit être utilisé une fois par jour avec l'insuline administrée
au moment du repas et nécessite ensuite des ajustements de dose
individuels.

En remplacement d'autres insulines

Il est recommandé de surveiller attentivement la glycémie lors du
changement de traitement et durant les semaines suivantes. Il pourra
être nécessaire d'ajuster les doses et les horaires d'administration
des insulines d'action courte ou d'action rapide ou des autres
traitements antidiabétiques concomitants.

Patients diabétiques de type 2

Chez les patients diabétiques de type 2, et précédemment traités par
insuline basale administrée une fois par jour, basale-bolus,
prémélangée ou sous insuline qu'ils mélangent eux-mêmes, le passage de
l'insuline basale à Tresiba peut se faire dose pour dose sur la base de
la dose précédente d'insuline basale quotidienne, suivi par des
ajustements de dose individuels.

Une réduction de la dose de 20 % basée
sur la dose précédente d'insuline basale, suivie par des ajustements de
dose individuels, devra être envisagée en cas :
         - de passage d'une insuline basale administrée deux fois par jour à Tresiba
         - de passage de l'insuline glargine (300 unités/ml) à Tresiba

Patients diabétiques de type 1

Chez les patients diabétiques de type 1, une réduction de la dose de 20
% basée sur la dose précédente d'insuline basale quotidienne ou de la
composante basale d'un traitement par perfusion sous-cutanée continue
d'insuline doit être considérée, suivi par des ajustements de dose
individuels en fonction de la réponse glycémique.

Utilisation de Tresiba en association avec des agonistes des récepteurs du GLP-1 chez les patients diabétiques de type 2

Lors de l'ajout de Tresiba à des
agonistes des récepteurs du GLP-1, la dose initiale journalière
recommandée est de 10 unités, suivie par des ajustements de dose
individuels.

Lors de l'ajout d'agonistes des
récepteurs du GLP-1 à Tresiba, il est recommandé de diminuer la dose de
Tresiba de 20 % afin de minimiser le risque d'hypoglycémie. Par la
suite, la posologie doit être ajustée individuellement.

Populations particulières

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Tresiba peut être utilisé chez les patients âgés. Il est nécessaire
d'intensifier la surveillance glycémique et d'ajuster la dose
d'insuline de façon individuelle (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Troubles rénaux ou hépatiques

Tresiba peut être utilisé chez les patients présentant des troubles
rénaux ou hépatiques. Il est nécessaire d'intensifier la surveillance
glycémique et d'ajuster la dose d'insuline de façon individuelle (voir
rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'expérience clinique concernant l'utilisation de ce
médicament chez les enfants âgés de moins 1 an. Ce médicament peut être
utilisé chez les adolescents et les enfants à partir de l'âge de 1 an
(voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Lors du passage
de l'insuline basale à Tresiba, une diminution de la dose de l'insuline
basale et bolus devra être envisagée de façon individuelle afin de
diminuer le risque d'hypoglycémie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Voie sous-cutanée uniquement.

Tresiba ne doit pas être administré par
voie intraveineuse en raison du risque d'hypoglycémie sévère. Ce
médicament ne doit pas être administré par voie intramusculaire car
l'absorption pourrait en être modifiée.

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les pompes à perfusion d'insuline.

Tresiba ne doit pas être prélevé de la cartouche du stylo prérempli dans une seringue (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tresiba est administré par voie
sous-cutanée par injection dans la cuisse, le haut du bras ou la paroi
abdominale. Une rotation des sites d'injection devra toujours être
effectuée au sein d'une même région afin de diminuer le risque de
développer une lipodystrophie et une amyloïdose cutanée (voir rubriques
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Les
patients doivent être informés qu'ils doivent toujours utiliser une
aiguille neuve. La réutilisation des aiguilles du stylo à insuline
augmente le risque d'obstruction des aiguilles pouvant conduire à un
sous ou à un surdosage. En cas d'obstruction des aiguilles, les
patients doivent suivre les instructions décrites dans les instructions
d'utilisation accompagnant la notice (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Tresiba FlexTouch 100 unités/ml et Tresiba 200 unités/ml, solution injectable en stylo prérempli

Tresiba se présente sous forme de stylo prérempli conçu pour être utilisé avec les aiguilles NovoFine ou NovoTwist.

- Le stylo prérempli de 100 unités/ml permet d'injecter de 1 à 80 unités par paliers de 1 unité.

- Le stylo prérempli de 200 unités/ml permet d'injecter de 2 à 160 unités par paliers de 2 unités.

Tresiba Penfill 100 unités/ml, solution injectable en cartouche

Tresiba est présenté dans une cartouche conçue pour être utilisée avec
des systèmes d'administration de l'insuline Novo Nordisk et des
aiguilles NovoFine ou NovoTwist.

Tresiba FlexPen 100 unités/ml, solution injectable en stylo prérempli

Tresiba se présente sous forme de stylo prérempli conçu pour être
utilisé avec les aiguilles NovoFine ou NovoTwist. Tresiba FlexPen
permet d'injecter de 1 à 60 unités par paliers de 1 unité.

• Hypersensibilité
• Urticaire
• Hypoglycémie
• Lipodystrophie
• Amyloïdose cutanée
• Réaction au site d'injection
• Oedème périphérique

Résumé du
profil de sécurité

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté lors du traitement est
l'hypoglycémie (voir rubrique « Description de certains effets indésirables »
ci-dessous).

Liste
tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables répertoriés ci-dessous sont issus des données des
essais cliniques et présentés selon la classe de systèmes d'organes MedDRA.
Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes :
très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu
fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur
la base des données disponibles).

Classe de systèmes d'organes	Fréquence	Effet indésirable
Affections du système immunitaire	Rare	Hypersensibilité Urticaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Hypoglycémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquent	Lipodystrophie
	Fréquence indéterminée	Amyloïdose cutanée†
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Réactions au site d'injection
	Peu fréquent	Œdèmes périphériques

† EI provennat de
données après commercialisation.

Description de certains effets indésirables

Affections du système immunitaire

Des réactions allergiques peuvent survenir avec les préparations d'insuline.
Des réactions allergiques de type immédiat, soit à l'insuline elle-même soit
aux excipients, peuvent potentiellement menacer le pronostic vital.

Une
hypersensibilité (se manifestant par un gonflement de la langue et des lèvres,
une diarrhée, des nausées, de la fatigue et un prurit) et de l'urticaire ont
rarement été rapportés avec Tresiba.

Hypoglycémie

L'hypoglycémie peut survenir lorsque la dose d'insuline est trop importante par
rapport aux besoins insuliniques. L'hypoglycémie sévère peut entraîner une
perte de connaissance et/ou des convulsions et peut causer une altération
transitoire ou définitive des fonctions cérébrales, voire le décès. Les symptômes
de l'hypoglycémie surviennent habituellement de manière soudaine. Ils peuvent
inclure : sueurs froides, pâleur et froideur cutanées, fatigue, nervosité ou
tremblement, anxiété, asthénie ou faiblesse inhabituelles, confusion,
difficulté de concentration, somnolence, sensation de faim excessive, troubles
visuels, maux de tête, nausées et palpitations.

Affections
de la peau et du tissu sous-cutané

La lipodystrophie
(notamment la lipohypertrophie, la lipoatrophie) et
l'amyloïdose
cutanée peuvent survenir au niveau du site d'injection et retarder l'absorption
locale de l'insuline. Une rotation continue des sites d'injection dans une zone
donnée peut aider à diminuer ou éviter ces réactions (voir rubrique Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi).

Réactions
au site d'injection

Des réactions au site d'injection (notamment hématome au site d'injection,
douleur, hémorragie, érythème, nodules, gonflement, décoloration, prurit,
chaleur et masse au site d'injection) se sont produites chez des patients traités
avec Tresiba.
Ces réactions sont habituellement légères et transitoires et disparaissent
généralement lors de la poursuite du traitement.

Population
pédiatrique

Tresiba
a été administré à des enfants et des adolescents jusqu'à l'âge de 18 ans pour
étudier les propriétés pharmacocinétiques (voir rubrique Propriétés
pharmacocinétiques). La sécurité et l'efficacité ont été démontrées lors
d'un essai à long terme chez des enfants âgés de 1 an jusqu'à moins de 18 ans.
La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables dans la population
pédiatrique ne montrent pas de différence avec l'expérience acquise dans la
population diabétique générale (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Autres populations particulières

D'après les résultats des études cliniques, la fréquence, le type et la
sévérité des effets indésirables observés chez les patients âgés et chez les
patients présentant des troubles rénaux ou hépatiques ne montrent aucune
différence avec une plus grande expérience acquise
dans la population diabétique générale.

Déclaration
des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport
bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

• Voie IV
• Voie IM
• Nourrisson de moins de 1 an

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

• Etat fébrile
• Maladie rénale
• Maladie hépatique
• Maladie surrénalienne
• Maladie hypophysaire
• Maladie thyroïdienne
• Rétinopathie diabétique

Hypoglycémie

L'omission d'un repas ou un exercice physique important non prévu peut
entraîner une hypoglycémie.

Une
hypoglycémie peut survenir si la dose d'insuline est trop élevée pour les
besoins en insuline du patient (voir rubriques Interactions avec d'autres
médicaments et autres formes d'interactions, Effets indésirables et Surdosage).

Chez les enfants, il conviendra d'ajuster les doses d'insuline (plus
particulièrement dans un schéma de type basal-bolus) en fonction de la prise
alimentaire et des activités physiques de manière à diminuer le risque
d'hypoglycémie.

Les patients dont le contrôle glycémique est nettement amélioré (par exemple
dans le cadre d'une insulinothérapie intensifiée) peuvent constater un
changement de leurs signes précurseurs habituels d'hypoglycémie et doivent donc
être avertis de cette éventualité. Les signes précurseurs habituels peuvent
disparaître chez les patients présentant un diabète ancien.

Les
maladies concomitantes, en particulier les infections et états fébriles,
augmentent généralement les besoins en insuline du patient. Les maladies
concomitantes au niveau des reins, du foie ou des glandes surrénales,
hypophysaire ou thyroïdienne peuvent nécessiter un ajustement de la dose
d'insuline.

Comme avec les
autres insulines basales, l'effet prolongé de Tresiba
peut retarder la récupération après une hypoglycémie.

Hyperglycémie

L'administration d'une insuline d'action rapide est recommandée dans les
situations d'hyperglycémie sévère.

Une posologie
inadaptée et/ou un arrêt du traitement chez les patients qui doivent recevoir
de l'insuline peuvent entraîner une hyperglycémie et potentiellement une
acidocétose diabétique. De plus, les maladies concomitantes, en particulier les
infections, peuvent entraîner une hyperglycémie et, de ce fait, augmenter les
besoins en insuline.

En général,
les premiers symptômes de l'hyperglycémie apparaissent progressivement, en
quelques heures ou quelques jours. Il s'agit d'une sensation de soif, de
mictions plus fréquentes, de nausées, de vomissements, de somnolence, de
sécheresse et rougeur cutanées, de sécheresse buccale, de perte d'appétit et
d'odeur acétonique de l'haleine. Dans le diabète de
type 1, les épisodes hyperglycémiques non traités
peuvent éventuellement conduire à une acidocétose diabétique, potentiellement
létale.

En
remplacement d'autres insulines

En cas de changement de type, de marque ou de fabricant d'insuline, le patient
devra faire l'objet d'un suivi médical, et un changement de posologie pourra
être nécessaire.

Affections
de la peau et du tissu sous-cutané

Les patients doivent avoir pour instruction d'effectuer une rotation continue
des sites d'injection afin de réduire le risque de développer une lipodystrophie et une amyloïdose
cutanée. Il existe un risque potentiel d'absorption retardée de l'insuline et
d'aggravation du contrôle de la glycémie suite à des injections d'insuline au
niveau de sites présentant ces réactions. Il a été rapporté qu'un changement
soudain du site d'injection vers une zone non affectée entraîne une
hypoglycémie. La surveillance de la glycémie est recommandée après changement
du site d'injection d'une zone affectée vers une zone non affectée, et un
ajustement de la dose des médicaments antidiabétiques peut être envisagé.

Association
de la pioglitazone et des insulines

Des cas d'insuffisance cardiaque ont été rapportés lorsque la pioglitazone était utilisée en association avec de
l'insuline, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque
de survenue d'une insuffisance cardiaque. Ceci doit être pris en compte si un
traitement associant la pioglitazone et Tresiba est envisagé. Si une telle association est
instaurée, il sera nécessaire de surveiller, chez ces patients, la survenue de
signes et de symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids et d'œdème.
La pioglitazone devra être arrêtée si une aggravation
des symptômes d'insuffisance cardiaque survient.

Affection
oculaire

Une intensification de l'insulinothérapie avec une amélioration soudaine de
l'équilibre glycémique peut être associée à une aggravation transitoire de la
rétinopathie diabétique, tandis que l'amélioration de l'équilibre glycémique à
long terme diminue le risque de progression de la rétinopathie diabétique.

Prévention
des erreurs médicamenteuses

Les patients doivent avoir pour consigne de toujours vérifier l'étiquette de
l'insuline avant chaque injection afin d'éviter les confusions accidentelles
entre les deux concentrations de Tresiba ainsi
qu'avec les autres insulines.

Les patients
doivent contrôler visuellement le nombre d'unités sélectionnées sur le compteur
de dose du stylo. Pour pouvoir réaliser eux-mêmes leurs injections, les
patients doivent donc être en mesure de lire le compteur de dose du stylo. Les
patients aveugles ou malvoyants doivent avoir pour consigne de toujours
demander l'aide d'une autre personne ayant une bonne vue et formée à
l'utilisation du dispositif injecteur d'insuline.

Afin d'éviter
des erreurs de dose et un éventuel surdosage, les patients et les
professionnels de santé ne doivent jamais utiliser une seringue pour prélever
le médicament de la cartouche du stylo prérempli.

En cas
d'obstruction des aiguilles, les patients doivent suivre les instructions
décrites dans les instructions d'utilisation accompagnant la notice (voir rubrique
Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Anticorps
anti-insuline

L'administration d'insuline peut induire la formation d'anticorps
anti-insuline. Dans de rares cas, la présence d'anticorps anti-insuline peut
nécessiter un ajustement de la dose d'insuline afin de corriger une tendance à
l'hyperglycémie ou à l'hypoglycémie.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23
mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le
numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Pour les insulines, il n'existe pas de définition spécifique du
surdosage. Cependant, une hypoglycémie peut évoluer par étapes
successives si le patient reçoit plus d'insuline que nécessaire :

• 
  

  Les épisodes d'hypoglycémie modérée peuvent être traités par
  administration orale de glucose ou d'autres aliments sucrés. On
  conseille donc aux patients d'avoir toujours sur eux des aliments
  contenant du glucose.

  
  


• 
  

  Les épisodes d'hypoglycémie sévère, au
  cours desquels le patient n'est pas capable de s'auto-traiter, peuvent
  être traités par du glucagon, ou par administration intraveineuse de
  glucose par les professionnels de santé. Si le patient ne répond pas au
  glucagon dans un délai de 10 à 15 minutes, du glucose devra être
  administré par voie intraveineuse. Dès que le patient a repris connaissance, une prise orale de glucides est recommandée afin de
  prévenir une rechute.

  
  

Grossesse

L'utilisation
de Tresiba chez la femme enceinte diabétique a été
étudiée dans un essai interventionnel (voir rubrique Propriétés
pharmacodynamiques). Une quantité modérée de données issues d'essai
clinique et de données après commercialisation chez les femmes enceintes (plus
de 400 grossesses) indique aucune malformation ou toxicité fœtale/néonatale.
Les études de reproduction animale n'ont pas révélé de différence entre
l'insuline dégludec et l'insuline humaine concernant
l'embryotoxicité et la tératogénicité.

Le traitement
par Tresiba peut être envisagé pendant la grossesse,
s'il est nécessaire sur le plan clinique.

Chez la femme
enceinte diabétique, il est généralement recommandé d'intensifier le contrôle
glycémique et la surveillance tout au long de la grossesse ainsi qu'en cas de
projet de grossesse. Les besoins en insuline diminuent habituellement au cours
du premier trimestre puis augmentent au cours des deuxième et
troisième trimestres. Après l'accouchement, les besoins en insuline
reviennent généralement rapidement au niveau antérieur à la grossesse. Une
surveillance étroite du contrôle glycémique est recommandée et la dose
d'insuline doit être ajustée individuellement.

Allaitement

Il n'y a pas
d'expérience clinique concernant l'utilisation de Tresiba
pendant l'allaitement. Chez les rats, l'insuline dégludec
était sécrétée dans le lait ; la concentration dans le lait était plus faible
que dans le plasma.

On ne sait pas
si l'insuline dégludec est excrétée dans le lait
maternel. Aucun effet métabolique n'est attendu chez les
nouveau-nés/nourrissons allaités.

Fertilité

Les études de
reproduction effectuées chez l'animal avec l'insuline dégludec
n'ont mis en évidence aucun effet indésirable sur la fertilité.

Principe actif	Solution injectable SC
Insuline dégludec	200 unités** *

* par dose unitaire

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le
diabète. Insulines et analogues pour injection, d'action lente, code
ATC : A10AE06.

Mécanisme d'action

L'insuline
dégludec se lie spécifiquement au récepteur de l'insuline humaine et a
donc les mêmes effets pharmacologiques que l'insuline humaine.

L'effet hypoglycémiant
de l'insuline est dû à la liaison de l'insuline aux récepteurs des
cellules musculaires et adipeuses, facilitant ainsi l'assimilation du
glucose, et à l'inhibition simultanée de la production hépatique de
glucose.

Effets pharmacodynamiques

Tresiba est une insuline basale qui forme des multi-hexamères solubles
après injection sous-cutanée, ce qui entraîne un dépôt à partir duquel
l'insuline dégludec est lentement absorbée en continu dans la
circulation, avec pour résultat un effet hypoglycémiant stable et plat
de Tresiba (voir figure 1). Sur une période de 24 heures avec un
traitement une fois par jour, l'effet hypoglycémiant de Tresiba,
contrairement à l'insuline glargine, se distribue de manière égale
entre les 12 premières heures et les 12 heures suivantes (ASCVPG,0-12h,EE/ASCVPG,total,EE = 0,5).

Figure 1 Profil lissé de la vitesse
de perfusion du glucose à l'état d'équilibre - Profil moyen 0-24 heures
- IDeg 100 unités/ml 0,6 unités/kg - Etude 1987

La durée d'action de Tresiba est supérieure à 42 heures aux doses thérapeutiques.

L'état d'équilibre sera atteint au bout de 2 à 3 jours d'administration de la dose.

La variabilité quotidienne, exprimée par le coefficient de variation, de l'effet hypoglycémiant pendant un intervalle de dose de 0 à 24 heures à l'état d'équilibre (ASCVPG,τ,EE) est de 20 % pour l'insuline dégludec, ce qui est significativement inférieure à celle de l'insuline glargine (100 unités/ml).

L'effet hypoglycémiant total de Tresiba augmente linéairement avec la dose.

L'effet
hypoglycémiant total est comparable pour Tresiba 100 unités/ml et 200
unités/ml après l'administration d'une même dose des deux produits.

Aucune
différence cliniquement significative de la pharmacodynamique de ce
médicament n'a été observée entre les patients jeunes et âgés.

Efficacité et sécurité clinique

11 essais cliniques multi-nationaux, randomisés, contrôlés, en ouvert,
en parallèle, « treat-to-target » d'une durée de 26 ou 52 semaines ont
été menés, exposant à Tresiba un total de 4 275 patients (1 102
diabétiques de type 1 et 3 173 un diabète de type 2).

L'effet de
Tresiba a été évalué dans des essais cliniques en ouvert chez des
patients diabétiques de type 1 (tableau 2), chez des patients n'ayant
jamais reçu d'insuline (initiation de l'insulinothérapie dans le
diabète de type 2, tableau 3) et chez des patients sous insuline
(intensification de l'insulinothérapie dans le diabète de type 2,
tableau 4) avec des horaires d'administration aussi bien fixes que flexibles (tableau 5). La non-infériorité de la réduction de l'HbA1c entre le début et la fin de l'étude a été confirmée dans tous les essais menés versus tous les comparateurs (insuline détémir et insuline glargine (100 unités/ml)). Alors que les améliorations de l'HbA1c étaient non-inférieures comparativement aux autres insulines, Tresiba était statistiquement supérieur par rapport à la sitagliptine, en termes de réduction de l'HbA1c (tableau 4).

Dans
une méta-analyse prospective prédéfinie portant sur sept essais en
ouvert, confirmatoires « treat-to-target » chez des patients
diabétiques de type 1 et de type 2, Tresiba était supérieur à
l'insuline glargine (100 unités/ml) (administré conformément à l'AMM)
en termes de diminution du nombre d'épisodes d'hypoglycémie confirmée
apparaissant sous traitement (s'expliquant par un bénéfice dans le
diabète de type 2, voir tableau 1) et d'épisodes d'hypoglycémie
nocturne confirmée. La réduction des hypoglycémies a été obtenue avec
une glycémie à jeun moyenne plus basse avec Tresiba qu'avec l'insuline
glargine.

Tableau 1 Résultats de la méta-analyse sur l'hypoglycémie

	Hypoglycémie confirméea
Rapport du risque estimé (insuline dégludec/insulineglargine)		Total	Nocturne
Diabète de type 1 + diabète de type 2 (poolés)		0,91*	0,74*
Période d'entretien b		0,84*	0,68*
Patients gériatriques ≥ 65 ans		0,82	0,65*
Diabète de type 1		1,10	0,83
Période d'entretien b		1,02	0,75*
Diabète de type 2		0,83*	0,68*
Période d'entretien b		0,75*	0,62*
Insuline basale seule chez des patients n'ayant             jamais reçu d'insuline		0,83*	0,64*

* Statistiquement significatif. a L'hypoglycémie
confirmée était définie comme un épisode confirmé par une glycémie
plasmatique < 3,1 mmol/l ou par la nécessité qu'une tierce personne
aide le patient. L'hypoglycémie nocturne confirmée était définie comme
un épisode survenant entre minuit et 6 heures du matin. b Épisodes à partir de la semaine 16.

Il
n'y a pas de développement cliniquement pertinent d'anticorps dirigés
contre l'insuline après un traitement à long terme avec Tresiba.

Tableau 2 Résultats des essais cliniques en ouvert dans le diabète de type 1

	52 semaines de traitement		26 semaines de traitement
	Tresiba1	Insuline glargine (100 unités/ml)1	Tresiba1	Insuline détémir1
n	472	157	302	153
HbA1c (%)
Fin de l'essai	7,3	7,3	7,3	7,3
Variation moyenne	-0,40	-0,39	-0,73	-0,65
	Différence : -0,01 [-0,14 ; 0,11]		Différence : -0,09 [-0,23 ; 0,05]
Glycémie à jeûn (mmol/l)
Fin de l'essai	7,8	8,3	7,3	8,9
Variation moyenne	-1,27	-1,39	-2,60	-0,62
	Différence : -0,33 [-1,03 ; 0,36]		Différence : -1,66 [-2,37 ; -0,95]
Taux d'hypoglycémie (par patient-année d'exposition)
Sévère	0,21	0,16	0,31	0,39
Confirmée2	42,54	40,18	45,83	45,69
	Ratio : 1,07 [0,89 ; 1,28]		Ratio : 0,98 [0,80 ; 1,20]
Nocturne confirmée2	4,41	5,86	4,14	5,93
	Ratio : 0,75 [0,59 ; 0,96]		Ratio : 0,66 [0,49 ; 0,88]

1 Dans
un schéma d'administration en une fois par jour + insuline asparte pour
couvrir les besoins en insuline nécessaires pour les repas


2 L'hypoglycémie
confirmée était définie comme un épisode confirmé par une glycémie
plasmatique < 3,1 mmol/l ou par la nécessité qu'une tierce personne
aide le patient. L'hypoglycémie nocturne confirmée était définie comme
un épisode survenant entre minuit et 6 heures du matin.

Tableau
3 Résultats des essais cliniques en ouvert chez des patients
diabétiques de type 2 n'ayant jamais reçu d'insuline (initiation de
l'insulinothérapie)

	52 semaines de traitement		26 semaines de traitement
	Tresiba1	Insuline glargine (100 unités/ml)1	Tresiba1	Insuline glargine (100 unités/ml)1
n	773	257	228	229
HbA1c (%)
Fin de l'essai	7,1	7,0	7,0	6,9
Variation moyenne	-1,06	-1,19	-1,30	-1,32
	Différence : 0,09 [-0,04 ; 0,22]		Différence : 0,04 [-0,11 ; 0,19]
Glycémie à jeûn (mmol/l)
Fin de l'essai	5,9	6,4	5,9	6,3
Variation moyenne	-3,76	-3,30	-3,70	-3,38
	Différence : -0,43 [-0,74 ; -0,13]		Différence : -0,42 [-0,78 ; -0,06]
Taux d'hypoglycémie (par patient-année d'exposition)
Sévère	0	0,02	0	0
Confirmée2	1,52	1,85	1,22	1,42
	Ratio : 0,82 [0,64 ; 1,04]		Ratio : 0,86 [0,58 ; 1,28]
Nocturne confirmée2	0,25	0,39	0,18	0,28
	Ratio : 0,64 [0,42 ; 0,98]		Ratio : 0,64 [0,30 ; 1,37]

1 Schéma d'administration en une fois par jour + metformine ± inhibiteur de la DPP-4

2 L'hypoglycémie
confirmée était définie comme un épisode confirmé par une glycémie
plasmatique < 3,1 mmol/l ou par la nécessité qu'une tierce personne
aide le patient. L'hypoglycémie nocturne confirmée était définie comme
un épisode survenant entre minuit et 6 heures du matin.





Tableau 4 Résultats des essais
cliniques en ouvert dans le diabète de type 2 : à gauche - patients
sous insuline basale, à droite - patients n'ayant jamais reçu d'insuline

	52 semaines de traitement		26 semaines de traitement
	Tresiba1	Insuline glargine (100unités/ml)1	Tresiba2	Sitagliptine2
n	744	248	225	222
HbA1c (%)
Fin de l'essai	7,1	7,1	7,2	7,7
Variation moyenne	-1,17	-1,29	-1,56	-1,22
	Différence : 0,08 [-0,05 ; 0,21]		Différence : -0,43 [-0,61 ; -0,24]
Glycémie à jeûn (mmol/l)
Fin de l'essai	6,8	7,1	6,2	8,5
Variation moyenne	-2,44	-2,14	-3,22	-1,39
	Différence : -0,29 [-0,65 ; 0,06]		Différence : -2,17 [-2,59 ; -1,74]
Taux d'hypoglycémie (par patient-année d'exposition)
Hypoglycémie sévère	0,06	0,05	0,01	0
Confirmée3	11,09	13,63	3,07	1,26
	Ratio : 0,82 [0,69 ; 0,99]		Ratio : 3,81 [2,40 ; 6,05]
Nocturne confirmée3	1,39	1,84	0,52	0,30
	Ratio : 0,75 [0,58 ; 0,99]		Ratio : 1,93 [0,90 ; 4,10]

1 Schéma
d'administration en une fois par jour + insuline asparte pour couvrir
les besoins en insuline nécessaires pour les repas ± metformine ±
pioglitazone

2 Schéma d'administration en une fois par jour ± metformine sulfamides/glinide ± pioglitazone

3 L'hypoglycémie
confirmée était définie comme un épisode confirmé par une glycémie
plasmatique < 3,1 mmol/l ou par la nécessité qu'une tierce personne
aide le patient. L'hypoglycémie nocturne confirmée était définie comme
un épisode survenant entre minuit et 6 heures du matin.

Tableau 5 Résultats d'un essai clinique en ouvert avec un horaire d'administration flexible de Tresiba dans le diabète de type 2

	26 semaines de traitement
	Tresiba1	Tresiba Flex2		Insuline glargine (100 unités/ml)3
n	228	229		230
HbA1c (%)
Fin de l'essai	7,3	7,2		7,1
Variation moyenne	-1,07	-1,28		-1,26
	Différence : -0,13 [-0,29 ; 0,03]5		Différence : 0,04 [-0,12 ; 0,20]
Glycémie à jeûn (mmol/l)
Fin de l'essai	5,8	5,8		6,2
Variation moyenne par rapport à l'inclusion	-2,91	-3,15		-2,78
	Différence : -0,05 [-0,45 ; 0,35]5		Différence : -0,42 [-0,82 ; -0,02]
Taux d'hypoglycémie (par patient-année d'exposition)
Sévère	0,02	0,02		0,02
Confirmée4	3,63	3,64		3,48
	Ratio : 1,10 [0,79 ; 1,52]6		Ratio : 1,03 [0,75 ; 1,40]
Nocturne confirmée4	0,56	0,63		0,75
	Ratio : 1,18 [0,66 ; 2,12]6		Ratio : 0,77 [0,44 ; 1,35]

1 Schéma
d'administration en une fois par jour (avec le repas principal du soir)
+ un ou deux des antidiabétiques oraux suivants : sulfamides,
metformine ou inhibiteur de la DPP-4

2 Schéma
d'administration flexible en une fois par jour (intervalles d'environ
8-40 heures entre les injections) + un ou deux antidiabétiques oraux
suivants : sulfamides, metformine ou inhibiteur de la DPP-4

3 Schéma
d'administration en une fois par jour + un ou deux des antidiabétiques
oraux suivants : sulfamides, metformine ou inhibiteur de la DPP-4

4 L'hypoglycémie
confirmée était définie comme un épisode confirmé par une glycémie
plasmatique < 3,1 mmol/l ou par la nécessité qu'une tierce personne
aide le patient. L'hypoglycémie nocturne confirmée était définie comme
un épisode survenant entre minuit et 6 heures du matin

5 La différence correspond à Tresiba Flex - Tresiba

6 Le ratio correspond à Tresiba Flex/Tresiba.

Dans un essai clinique de 104 semaines, 57 % des patients diabétiques de type 2, traités par Tresiba (insuline dégludec) en association avec la metformine, ont atteint la cible d'HbA1c < 7,0 %. Les patients
restants ont poursuivi dans un essai clinique en ouvert de 26 semaines
et ont été randomisés pour recevoir, en plus de leur traitement, soit
le liraglutide soit une seule injection d'insuline asparte (lors du
repas le plus copieux). Dans le bras insuline dégludec + liraglutide,
la dose d'insuline a été réduite de 20 % afin de diminuer le risque
d'hypoglycémie. L'ajout du liraglutide a entraîné une réduction significativement et statistiquement plus importante de l'HbA1c (-0,73 % pour le liraglutide vs
-0,40 % pour le comparateur, moyennes estimées) et du poids corporel
(-3,03 kg vs 0,72 kg, moyennes estimées). Le taux d'épisodes
hypoglycémiques (par patient-année d'exposition) était statistiquement
et significativement plus bas lors de l'ajout du liraglutide par
rapport à l'ajout d'une seule injection d'insuline asparte (1,0 vs 8,15
; ratio : 0,13 ; IC 95 % : 0,08 à 0,21).

Par ailleurs,
deux essais « treat-to-target » de 64 semaines, randomisés en
double-aveugle, contrôlés en cross over, ont été menés chez des
patients présentant au moins un facteur de risque d'hypoglycémie et
présentant un diabète de type 1 (501 patients) ou un diabète de type 2
(721 patients). Les patients ont été randomisés pour recevoir soit du
Tresiba soit de l'insuline glargine (100 unités/ml), suivi d'un cross
over. Les essais ont évalué le taux d'hypoglycémie du traitement par
Tresiba par rapport à l'insuline glargine (100 unités/ml) (voir Tableau
6).

Tableau 6 Résultats d'essais cliniques cross-over en double-aveugle dans le diabète de type 1 et le diabète de type 2

	Diabète de type 1		Diabète de type 2
	Tresiba1	Insulin glargine (100 unités/ml)1	Tresiba2	Insulin glargine (100 unités/ml)2
n	501		721
HbA1c (%)
Début du traitement	7,6		7,6
Fin du traitement	6,9	6,9	7,1	7,0
Glycémie à jeûn (mmol/L)
Début du traitement	9,4		7,6
Fin du traitement	7,5	8,4	6,0	6,1
Taux d'hypoglycémies sévères3
Par période de maintenance4	0,69	0,92	0,05	0,09
	Ratio : 0,65 [0,48 ; 0,89]		Ratio : 0,54 [0,21 ; 1,42]
Taux d'hypoglycémie sévère ou d'hypoglycémie symptomatiques confirmées3,5
Par période de maintenance4	22,01	24,63	1,86	2,65
	Ratio: 0,89 [0,85 ; 0,94]		Ratio : 0,70 [0,61 ; 0,80]
Taux d'hypoglycémie sévère ou d'hypoglycémies nocturnes symptomatiques confirmées3,5
Par période de maintenance4	2,77	4,29	0,55	0,94
	Ratio : 0,64 [0,56 ; 0,73]		Ratio : 0,58 [0,46 ; 0,74]

1 Dans un schéma posologique en une fois par jour + insuline asparte pour couvrir les besoins en insuline au moment des repas

2 Dans
un schéma posologique en une fois par jour + ADO (toute association de
metformine, inhibiteur de la DDP-4, inhibiteur de l'alpha-glucosidase,
thiazolidinediones et d'inhibiteur de SGLT-T2)

3 Par patient-année d'exposition

4 Épisodes à partir de la semaine 16 dans chaque période de traitement

5 L'hypoglycémie
symptomatique confirmée était définie comme un épisode confirmé par une
glycémie plasmatique < 3,1 mmol/l. L'hypoglycémie nocturne confirmée
était définie comme un épisode survenant entre minuit et 6 heures du
matin

Évaluation cardiovasculaire

DEVOTE
est un essai clinique randomisé, en double-aveugle et mené en fonction
des évènements avec une durée moyenne de 2 ans comparant la sécurité
cardiovasculaire de Tresiba versus l'insuline glargine (100 unités/ml)
chez 7 637 patients présentant un diabète de type 2 avec un risque
élevé d'évènements cardiovasculaires.

L'analyse
primaire était le délai de survenue, depuis la randomisation, du
premier évènement cardiovasculaire majeur (MACE) composé de 3 points
définis par mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal
ou accident vasculaire cérébral non fatal. L'essai a été conçu comme un
essai de non-infériorité afin d'exclure une marge de risque
pré-spécifiée de 1,3 pour le hazard ratio du MACE comparant Tresiba à
l'insuline glargine. La sécurité cardiovasculaire de Tresiba en
comparaison à l'insuline glargine a été confirmée (Hazard Ratio 0,91
[0,78 ; 1,06]) (Figure 2).

Les
résultats des analyses en sous-groupe (par exemple : le sexe,
l'ancienneté du diabète, le niveau de risque cardiovasculaire et le
traitment d'insuline précédent) étaient alignés avec l'analyse primaire.

n : nombre de sujets avec un premier événement confirmé pendant l'essai par le EAC (Comité d'arbitrage d'événements).

% : Pourcentage de sujets avec un premier événement confirmé par le EAC
relatif au nombre de sujets randomisés. EAC : comité d'arbitrage
d'événements. CV : Cardiovasculaire. IM : Infarctus du myocarde. IC :
Interval de confiance à 95 %.

Figure 2 Graphique en foret de l'Analyses du critère composite MACE en
3 points et des critères d'évaluation cardiovasculaires individuels
dans DEVOTE

La valeur de l'HbA1c à l'inclusion était de 8,4 % dans les deux sous groupes de traitement et après deux ans l'HbA1c était de 7,5 % avec Tresiba et l'insuline glargine.

Tresiba était supérieur à l'insuline
glargine sur les événements hypoglycémiques sévères avec un taux et une
proportion plus faibles de sujets présentant une hypoglycémie sévère.
Le taux d'hypoglycémie sévère nocturne était significativement plus
faible pour Tresiba par rapport à l'insuline glargine (Tableau 7).

Tableau 7 Résultats de DEVOTE

	Tresiba1	Insuline glargine (100 unités/ml)1
n	3,818	3,819
Taux d'hypoglycémie (par 100 patients-année d'observation)
Sévère	3,70	6,25
	Taux de ratio : 0,60 [0,48 ; 0,76]
Nocturne sévère2	0,65	1,40
	Taux de ratio : 0,47 [0,31 ; 0,73]
Proportions de patients avec une hypoglycémie (pourcentage de patients)
Sévère	4,9	6,6
	Odds ratio : 0,73 [0,60 ; 0,89]

1 En ajout à une prise en charge standard du diabètes et de la maladie cardiovasculaire.

2 Les hypoglycémies nocturnes sévères ont été définies comme des épisodes survenant entre minuit et 6 heures du matin.

Grossesse

Tresiba
a été étudié lors d'un essai clinique en ouvert, randomisé, avec
comparateur actif, dans lequel des femmes enceintes diabétiques de type
1 ont été traitées dans le cadre d'un schéma thérapeutique de type
basal-bolus par Tresiba (92 femmes) ou par insuline détémir (96 femmes)
comme insuline basale, tous deux associés à l'insuline asparte pour
couvrir les besoins en insuline prandiale (EXPECT).

Concernant le taux d'HbA1c lors de la dernière visite avant l'accouchement après la 16ème semaine de gestation, Tresiba
était non inférieur à l'insuline détémir. De plus, aucune différence
n'a été observée entre les 2 groupes en termes de contrôle glycémique
(variation de l'HbA1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale) pendant la grossesse.

Aucune
différence cliniquement pertinente n'a été observée entre Tresiba et
l'insuline détémir au niveau des critères d'évaluation de la sécurité
maternelle : hypoglycémie, accouchement avant le terme et événements
indésirables au cours de la grossesse. Une pré-éclampsie a été
rapportée chez 12 sujets traités par Tresiba (13,2 %) et chez 7 sujets
(7,4 %) traités par l'insuline détémir. Une césarienne non planifiée a
été rapportée chez 23 sujets (25,3 %) traités par Tresiba et chez 15
sujets (16,0 %) traités par l'insuline détémir. La majorité des
événements indésirables rapportés dans les deux bras étaient non
graves, d'intensité légère, peu susceptibles d'être liés au produit de
l'essai et étaient « rétabli/résolu ». Aucun décès n'a été rapporté chez les sujets randomisés dans l'essai.

Aucun
décès périnatal ou néonatal n'a été rapporté. Aucune différence
cliniquement pertinente n'a été observée entre Tresiba et l'insuline
détémir au niveau des critères d'évaluation de la grossesse (mort
foetale précoce, présence d'anomalies majeures, hypoglycémie néonatale,
mortalité périnatale, mortalité néonatale, macrosomie foetale, grand
pour l'âge gestationnel et événements indésirables chez le nourrisson
au cours des 30 jours suivant la naissance).

Population pédiatrique

L'Agence
européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de
soumettre les résultats d'essais réalisés avec Tresiba chez :

• les nouveau-nés et les nourrissons, de la naissance
  jusqu'à moins de 12 mois, diabétiques de type 1 et les enfants, de la
  naissance jusqu'à moins de 10 ans, diabétiques de type 2, au motif que
  la maladie ou l'affection à laquelle ce médicament est destiné ne
  survient pas dans le sous-groupe pédiatrique spécifié (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

L'efficacité
et la sécurité de Tresiba ont été étudiés dans un essai clinique
contrôlé, randomisé en 1:1, de 26 semaines chez des enfants et des
adolescents diabétiques de type 1 (n = 350), suivi d'une période
d'extension de 26 semaines (n = 280). Le bras Tresiba comprenait 43
enfants âgés de 1 à 5 ans, 70 enfants âgés de 6 à 11 ans et 61 adolescents âgés de 12 à 17 ans. L'administration de Tresiba une fois par jour a montré une réduction similaire du taux d'HbA1C à la semaine 52 et une diminution plus
importante de la glycémie à jeun par rapport à l'inclusion versus le
comparateur, l'insuline détémir administrée une à deux fois par jour.
Les doses journalières de Tresiba étaient de 30 % inférieures à celles
de l'insuline détémir. Les taux (évènements par patient-année
d'exposition) d'hypoglycémie sévère (définition ISPAD ; 0,51 vs 0,33),
d'hypoglycémie confirmée (57,71 vs 54,05) et d'hypoglycémie nocturne
confirmée (6,03 vs 7,60) étaient comparables entre Tresiba et
l'insuline détémir. Dans les deux bras de traitement, les enfants âgés
de 6 à 11 ans avaient un taux numériquement plus élevé d'hypoglycémie
confirmée par rapport aux autres tranches d'âge. Un taux numériquement
plus élevé d'hypoglycémie sévère a été observé chez les enfants âgés de
6 à 11 ans dans le bras Tresiba. Le taux d'épisodes hyperglycémiques
associés à une cétose était significativement plus faible avec Tresiba
par rapport à l'insuline détémir (0,68 et 1,09 respectivement). Aucun
problème de sécurité n'a été identifié avec Tresiba en ce qui concerne
les effets indésirables et les paramètres standards de sécurité. Le
développement des anticorps était limité et n'a eu aucun impact
clinique. Les données d'efficacité et de sécurité chez les patients
adolescents diabétiques de type 2 ont été extrapolées à partir de
données de patients adolescents et adultes diabétiques de type 1 et de
patients adultes diabétiques de type 2. Les résultats confortent
l'utilisation de Tresiba chez les patients adolescents diabétiques de
type 2.

• Forme pharmaceutique : Solution injectable SC
• Voie d'administration : Sc
• Code ATC : A10AE06
• Classe pharmacothérapeutique : Insuline dégludec
• Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste II).Les médicaments sur liste II (cadre vert sur la boîte) peuvent être délivrés plusieurs fois à partir de la même ordonnance pendant 12 mois, sauf indication contraire du prescripteur.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 60791754
• Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important
• Laboratoire titulaire AMM : Novo nordisk (21/01/2013)
• Laboratoire exploitant : Novo nordisk

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :