XELJANZ 10 mg, comprimé pelliculé, boîte de 4 plaquettes de 14

Mis à jour le 16/09/2024
  • Principe actif Tofacitinib
  • Prix de vente 1,310,74 €
  • Taux de remboursement S. Sociale 65 %

XELJANZ est habituellement prescrit pour :

Indications XELJANZ

+ -

Polyarthrite rhumatoïde

Tofacitinib en association au méthotrexate (MTX) est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs : Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Tofacitinib peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec le MTX est inadapté (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Rhumatisme psoriasique

Tofacitinib en association au MTX est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique (RP) actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) antérieur (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Spondylarthrite ankylosante

Tofacitinib est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante (SA) active qui n'ont pas répondu de manière adéquate au traitement conventionnel.

Rectocolite hémorragique

Tofacitinib est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique (RCH) active modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance soit au traitement conventionnel, soit à un agent biologique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Tofacitinib est indiqué dans le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active (polyarthrite à facteur rhumatoïde positif [RF+] ou négatif [RF-] et oligoarthrite étendue) et du rhumatisme psoriasique (RP) juvénile chez les patients âgés de 2 ans et plus, ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement par DMARD antérieur.

Tofacitinib peut être administré en association au méthotrexate (MTX) ou en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement avec le MTX est inadaptée.

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Comment prendre XELJANZ

+ -

Le traitement
doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du
diagnostic et du traitement des affections pour lesquelles tofacitinib
est indiqué.



Posologie



Polyarthrite
rhumatoïde et rhumatisme psoriasique



La dose
recommandée est de 5 mg en comprimés pelliculés administrée deux fois par jour,
à ne pas dépasser.



Aucun
ajustement posologique n'est nécessaire lors d'une utilisation en association
avec le MTX.



Pour obtenir
des informations sur le relai entre les comprimés pelliculés de tofacitinib et les comprimés à libération prolongée de tofacitinib, voir le tableau 1.



Tableau 1 :
Relai entre les comprimés pelliculés de tofacitinib
et les comprimés à libération prolongée de tofacitinib









Relai entre
le tofacitinib 5 mg, comprimés pelliculés et le tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongéea

Le
traitement par tofacitinib 5 mg, comprimés
pelliculés, deux fois par jour, et par tofacitinib
11 mg, comprimés à libération prolongée, une fois par jour, peut être
interverti le jour suivant l'administration de la dernière dose de l'un ou
l'autre des comprimés.


a Voir rubrique Propriétés
pharmacocinétiques pour la comparaison de la pharmacocinétique des
formulations à libération prolongée et des formulations pelliculées.

Spondylarthrite
ankylosante



La dose
recommandée de tofacitinib est de 5 mg administrée
deux fois par jour.



Rectocolite
hémorragique





Traitement
d'induction

La dose
recommandée est de 10 mg administrée par voie orale deux fois par jour pour le
traitement d'induction pendant 8 semaines.



Pour les
patients n'ayant pas obtenu un bénéfice thérapeutique adéquat à la semaine 8,
la dose d'induction de 10 mg administrée deux fois par jour peut être prolongée
pendant 8 semaines supplémentaires (16 semaines au total) suivie par une dose
de 5 mg administrée deux fois par jour pour le traitement d'entretien. Le
traitement d'induction avec tofacitinib doit être
interrompu chez tout patient ne montrant aucun signe de bénéfice thérapeutique
à la semaine 16.





Traitement
d'entretien

La dose
recommandée pour le traitement d'entretien est de 5 mg de tofacitinib
administrée par voie orale deux fois par jour.



Le tofacitinib 10 mg deux fois par jour pour le traitement
d'entretien n'est pas recommandé chez les patients atteints de RCH présentant
des facteurs de risque connus de maladie thromboembolique veineuse (MTEV), sauf
en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (voir rubriques Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

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Chez les
patients atteints de RCH qui ne sont pas à risque élevé de MTEV (voir rubrique Mises
en garde spéciales et précautions d'emploi), une administration de 10 mg de
tofacitinib par voie orale deux fois par jour peut
être envisagée si le patient présente une diminution de la réponse au tofacitinib 5 mg deux fois par jour et s'il n'a pas répondu
aux autres options thérapeutiques pour la rectocolite hémorragique (RCH),
telles qu'un traitement par un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale
(inhibiteur du TNF). Le tofacitinib 10 mg deux fois
par jour pour le traitement d'entretien doit être utilisé pendant la plus
courte durée possible. La dose efficace la plus faible permettant le maintien
de la réponse doit être utilisée.



Chez les
patients qui ont répondu au traitement avec tofacitinib,
les corticostéroïdes peuvent être réduits et/ou interrompus conformément au
cadre des soins habituels.





Reprise du
traitement en cas de RCH

Si le
traitement a été interrompu, la reprise d'un traitement avec tofacitinib peut être envisagée. En cas de perte de
réponse, une réinduction avec tofacitinib 10 mg
administré deux fois par jour peut être envisagée. Au cours des études
cliniques, la durée de la période d'interruption du traitement a pu atteindre 1
an. L'efficacité peut être récupérée par un traitement de 8 semaines à la dose
de 10 mg administrée deux fois par jour (voir rubrique Propriétés
pharmacodynamiques).



AJI polyarticulaire et RP juvénile (enfants âgés de 2 à 18 ans)



Tofacitinib peut être utilisé en
monothérapie ou en association avec le MTX.



La dose
recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus est basée sur les
catégories de poids suivantes :



Tableau 2 :
Dose de tofacitinib pour les patients atteints
d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et
de RP juvénile âgés de deux ans et plus



















Poids corporel (kg)

Schéma posologique

10 - < 20

3,2 mg (3,2 mL de solution buvable) deux fois par jour

20 - < 40

4 mg (4 mL
de solution buvable) deux fois par jour


≥ 40

5
mg (5 mL de solution buvable ou comprimé pelliculé
de 5 mg) deux fois par jour



Les patients
pesant ≥ 40 kg traités par la solution buvable de 5 mL
de tofacitinib deux fois par jour peuvent passer au tofacitinib, 5 mg comprimés pelliculés deux fois par jour.
Les patients pesant < 40 kg ne peuvent pas passer à une autre formulation
que la solution buvable de tofacitinib.

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Interruption
et arrêt du traitement chez les patients adultes et pédiatriques

Le traitement
avec tofacitinib doit être interrompu si un patient
développe une infection grave jusqu'à ce que cette dernière soit contrôlée.



L'interruption
du traitement peut être nécessaire afin de contrôler les anomalies biologiques
dose- dépendantes, incluant la lymphopénie, la neutropénie, et l'anémie. Comme décrit
dans les Tableaux 3, 4 et 5 ci-dessous, les recommandations d'interruption
temporaire ou d'arrêt définitif du traitement sont déterminées selon la
sévérité des anomalies biologiques (voir rubrique Mises en garde spéciales
et précautions d'emploi).



Il est
recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant une
numération absolue des lymphocytes (NAL) inférieure à 750 cellules/mm3.



Tableau 3 :
Faible numération absolue des lymphocytes






















Faible numération absolue des lymphocytes (NAL) (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Valeur biologique
(cellules/mm3)


Recommandation

NAL
supérieure ou égale à 750


Le
traitement doit être maintenu.


NAL
500-750


Pour
une réduction persistante dans cette fourchette (2 valeurs séquentielles dans
cette fourchette au cours des tests de routine), le traitement doit être
réduit ou interrompu.

Pour
les patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois
par jour, le traitement doit être réduit à tofacitinib
5 mg deux fois par jour.

Pour
les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois
par jour, le traitement doit être interrompu.

Lorsque
la NAL est supérieure à 750, reprendre le traitement cliniquement approprié.


NAL
inférieure à 500


Si
cette valeur est confirmée par un nouveau test dans les 7 jours qui suivent,
le traitement doit être arrêté.



Il est
recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients adultes présentant
une numération absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 1 000 cellules/mm3.
Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients
pédiatriques présentant une numération absolue des neutrophiles (NAN)
inférieure à 1 200 cellules/mm3.



Tableau 4 :
Faible numération absolue des neutrophiles






















Faible numération absolue des neutrophiles (NAN) (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Valeur biologique
(cellules/mm3)


Recommandation

NAN
supérieure à 1 000


Le
traitement doit être maintenu.


NAN
500 - 1 000


Pour
les réductions persistantes dans cette fourchette (2 valeurs séquentielles
dans cette fourchette au cours des tests de routine), le traitement doit être
réduit ou interrompu.

Pour
les patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois
par jour, le traitement doit être réduit à tofacitinib
5 mg deux fois par jour.

Pour
les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois
par jour, le traitement doit être interrompu.

Lorsque
la NAN est supérieure à 1 000, reprendre le traitement cliniquement
approprié.


NAN
inférieure à 500


Si
cette valeur biologique est confirmée par un nouveau test dans les 7 jours
qui suivent, le traitement doit être arrêté.





Il est
recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients adultes présentant
un taux d'hémoglobine inférieur à 9 g/dL. Il est
recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients pédiatriques
présentant un taux d'hémoglobine inférieur à 10 g/dL.



Tableau 5 :
Faible taux d'hémoglobine




















Faible taux d'hémoglobine (voir rubrique Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi)

Valeur biologique (g/dL)

Recommandation

Diminution
inférieure ou égale à 2 g/dL et taux supérieur ou
égal à 9,0 g/dL


Le
traitement doit être maintenu.


Diminution
supérieure à 2 g/dL ou taux inférieur à 8,0 g/dL

(confirmé
par un nouveau test)


Le
traitement doit être interrompu jusqu'à ce que les valeurs de l'hémoglobine
se soient normalisées.



Interactions



La dose
quotidienne totale de tofacitinib doit être réduite
de moitié chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du cytochrome
(CYP) P450 3A4 (par ex., le kétoconazole) et chez les
patients recevant un ou plusieurs médicaments concomitants entraînant une
inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu'une inhibition puissante du CYP2C19 (par
ex., le fluconazole) (voir rubrique Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) comme suit :



·   La
dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg une fois
par jour chez les patients recevant 5 mg deux fois par jour (patients adultes
et pédiatriques).



·   La
dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg deux
fois par jour chez les patients recevant 10 mg deux fois par jour (patients
adultes).

Seulement pour
les patients pédiatriques :



Les données
disponibles suggèrent qu'une amélioration clinique est observée dans les 18
semaines suivant l'initiation du traitement par tofacitinib.
La poursuite du traitement doit être reconsidérée avec précaution chez un patient
ne présentant aucune amélioration clinique dans ce délai.



Interruption
du traitement dans la SA



Les données
disponibles suggèrent qu'une amélioration clinique de la SA est observée dans
les 16 semaines suivant l'instauration du traitement par tofacitinib.
La poursuite du traitement doit être reconsidérée avec précaution chez un
patient ne présentant aucune amélioration clinique dans ce délai.

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Populations
particulières



Personnes âgées



Aucun
ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et
plus. Les données disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont
limitées. Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
pour l'utilisation chez les patients âgés de plus de 65 ans.



Insuffisance
hépatique



Tableau 6 :
Ajustement posologique en cas d'insuffisance hépatique























Catégorie d'insuffisance
hépatique

Classification

Ajustement posologique en
cas d'insuffisance hépatique pour des comprimés de dosage différent


Légère

Classe
A de Child- Pugh


Aucun
ajustement posologique n'est nécessaire.


Modérée

Classe B de Child- Pugh

La
dose doit être réduite à 5 mg une fois par jour quand la dose indiquée en
présence d'une fonction hépatique normale est de 5 mg deux fois par jour.

La
dose doit être réduite à 5 mg deux fois par jour quand la dose indiquée en
présence d'une fonction hépatique normale est de 10 mg deux fois par jour
(voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Sévère

Classe
C de Child- Pugh


Tofacitinib ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications).


Insuffisance
rénale



Tableau 7 :
Ajustement posologique en cas d'insuffisance rénale

























Catégorie d'insuffisance
rénale

Clairance de la créatinine

Ajustement posologique en
cas d'insuffisance rénale pour des comprimés de dosage différent


Légère

50-80
mL/min


Aucun
ajustement posologique n'est nécessaire.


Modérée

30-49
mL/min


Aucun
ajustement posologique n'est nécessaire.


Sévère
(y compris patients hémodialysés)


<
30 mL/min


La
dose doit être réduite à 5 mg une fois par jour quand la dose indiquée en
présence d'une fonction rénale normale est de 5 mg deux fois par jour.

La
dose doit être réduite à 5 mg deux fois par jour quand la dose indiquée en
présence d'une fonction rénale normale est de 10 mg deux fois par jour.

Les
patients présentant une insuffisance rénale sévère doivent rester sous une
dose réduite même après une hémodialyse (voir rubrique Propriétés
pharmacocinétiques).



Population
pédiatrique



La sécurité et
l'efficacité du tofacitinib chez les enfants âgés de
moins de 2 ans atteints d'AJI polyarticulaire et de
RP juvénile n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.



La sécurité et
l'efficacité du tofacitinib chez les enfants âgés de
moins de 18 ans atteints d'autres indications (par exemple, rectocolite
hémorragique) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.



Mode
d'administration



Voie orale.



Tofacitinib est administré par
voie orale, avec ou sans nourriture.



Pour les
patients ayant des difficultés à avaler, les comprimés de tofacitinib
peuvent être écrasés et pris avec de l'eau.

Effets indésirables possibles XELJANZ

+ -
  • Pneumonie
  • Grippe
  • Zona
  • Infection des voies urinaires
  • Sinusite
  • Bronchite
  • Rhinopharyngite
  • Pharyngite
  • Tuberculose
  • Diverticulite
  • Pyélonéphrite
  • Cellulite
  • Herpes simplex
  • Gastro-entérite virale
  • Infection virale
  • Septicémie
  • Tuberculose disséminée
  • Bactériémie
  • Pneumonie à Pneumocystis jiroveci
  • Pneumonie à pneumocoque
  • Pneumonie bactérienne
  • Infection à cytomégalovirus
  • Arthrite bactérienne
  • Méningite tuberculeuse
  • Meningite à cryptocoques
  • Fasciite nécrosante
  • Encéphalite
  • Bactériémie à Staphylocoque
  • Infection à Mycobacterium avium complex
  • Infection mycobactérienne atypique
  • Cancer du poumon
  • Cancer cutané non mélanomateux
  • Lymphome
  • Lymphopénie
  • Anémie
  • Leucopénie
  • Neutropénie
  • Hypersensibilité
  • Angioedème
  • Urticaire
  • Dyslipidémie
  • Hyperlipidémie
  • Déshydratation
  • Insomnie
  • Céphalée
  • Paresthésie
  • Infarctus du myocarde
  • Hypertension
  • Maladie thrombo-embolique veineuse
  • Embolie pulmonaire
  • Thrombose veineuse profonde
  • Thrombose veineuse rétinienne
  • Toux
  • Dyspnée
  • Congestion des sinus
  • Douleur abdominale
  • Vomissement
  • Infection virale des voies respiratoires supérieures
  • Nausée
  • Gastrite
  • Dyspepsie
  • Stéatose hépatique
  • Enzymes hépatiques augmentées
  • Elévation des transaminases
  • Gamma-glutamyl transférases augmentées
  • Anomalie des tests de l'exploration fonctionnelle hépatique
  • Eruption cutanée
  • Erythème
  • Prurit cutané
  • Arthralgie
  • Tuméfaction articulaire
  • Tendinite
  • Douleur musculosquelettique
  • Oedème périphérique
  • Fièvre
  • Fatigue
  • Créatinine phosphokinase sanguine augmentée
  • Augmentation de la créatinine sanguine
  • Cholestérol sanguin augmenté
  • Augmentation des LDL
  • Prise de poids
  • Entorse
  • Déchirure musculaire
  • Appendicite
  • Infection mycobactérienne
  • Cryptococcose
  • Histoplasmose
  • Candidose oesophagienne
  • Infection à BK virus
  • Listériose
  • Infection des voies respiratoires supérieures
  • Infection grave
  • Diarrhée
  • ALAT >= 3 LSN
  • ASAT >= 3 LSN
  • Augmentation du cholestérol HDL
  • Empyème épidural
  • Abcès sous-périosté
  • Kyste pilonidal
  • Abcès d'un membre
  • Tumeur maligne
  • Evénement indésirable cardiovasculaire majeur (MACE)
+ Afficher plus - Afficher moins

Résumé du
profil de tolérance



Polyarthrite
rhumatoïde



Les effets
indésirables graves les plus fréquents étaient des infections graves (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Dans l'étude
de tolérance à long terme sur l'ensemble de la population exposée, les
infections graves les plus fréquemment rapportées au cours du traitement avec tofacitinib étaient les suivantes : pneumonie (1,7 %), zona
(0,6 %), infections des voies urinaires (0,4 %), cellulite (0,4 %), diverticulite (0,3 %) et appendicite (0,2 %). Les
infections opportunistes suivantes ont été rapportées chez des patients traités
avec tofacitinib : TB et autres infections mycobactériennes, cryptococcose, histoplasmose, candidose
œsophagienne, zona multimétamérique, infection à
cytomégalovirus, infections au virus BK et listériose. Chez certains patients,
l'infection se présentait sous forme disséminée plutôt que localisée. D'autres
infections graves qui n'ont pas été rapportées au cours des études cliniques
pourraient également survenir (par ex., coccidioïdomycose).

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Au cours des
études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo ou MTX, les
évènements indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des 3 premiers
mois étaient les suivants : céphalées (3,9 %), infections des voies
respiratoires supérieures (3,8 %), infection virale des voies aériennes
supérieures (3,3 %), diarrhée (2,9 %), nausées (2,7 %) et hypertension (2,2 %).



Dans les
essais en double aveugle contrôlés contre placebo ou MTX, la proportion de
patients arrêtant le traitement en raison d'un évènement indésirable lors des 3
premiers mois était de 3,8 % pour les patients sous tofacitinib.
Les infections les plus fréquentes, entraînant une interruption du traitement
au cours des 3 premiers mois dans les études cliniques contrôlées, étaient le
zona (0,19 %) et la pneumonie (0,15 %).





Rhumatisme
psoriasique


Globalement,
le profil de tolérance observé chez les patients atteints de RP actif traités
avec tofacitinib était conforme au profil de
tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib.





Spondylarthrite
ankylosante


Globalement,
le profil de tolérance observé chez les patients atteints de SA active traités
avec tofacitinib était conforme au profil de
tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib.





Rectocolite hémorragique

Les
effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour au cours des études
d'induction étaient des céphalées, des rhinopharyngites, des nausées et des
arthralgies.



Au cours des
études d'induction et d'entretien, dans les groupes de traitement tofacitinib et placebo, les catégories les plus fréquentes
d'effets indésirables graves étaient les affections gastro-intestinales et les
infections, et l'effet indésirable grave le plus fréquent était l'aggravation
de la RCH.



Globalement,
le profil de sécurité observé chez les patients atteints de RCH traités avec tofacitinib était cohérent avec le profil de sécurité de tofacitinib dans l'indication de PR.

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Liste tabulée des effets indésirables



Les effets
indésirables listés dans le tableau ci-dessous proviennent des études cliniques
menées chez des patients atteints de PR, de RP, de SA et de RCH et sont
présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) et catégories de fréquence,
définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent
(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥
1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), ou indéterminée (impossible
à estimer sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de
fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant
de gravité.



Tableau 8 :
Effets indésirables





























































































Classe de système d'organes

Fréquent≥ 1/100, <
1/10


Peu fréquent≥ 1/1
000,< 1/100


Rare≥ 1/10 000,<
1/1 000


Très
rare< 1/10 000


Indéterminée (impossible à
estimer sur la base des donnéesdisponibles)


Infections
et infestations


Pneumonie



Grippe



Zona



Infection
des voies urinaires



Sinusite



Bronchite


Rhinopharyngite Pharyngite


Tuberculose


Diverticulite


Pyélonéphrite



Cellulite



Herpès
simplex



Gastro-entérite
virale

Infection
virale


Septicémie



Sepsis
urinaire

TB
disséminée



Bactériémie



Pneumonie
à Pneumocys tisjirovecii
Pneumonie à pneumocoque



Pneumonie
bactérienne I

nfection à cytomégalovirus

Arthrite bactérienne


Tuberculose
du système nerveux central



Méningite
à cryptocoque



Fasciite
nécrosante


Encéphalite



Bactériémie
à staphylocoque



Infection
à complexe Mycobacteriumavium



Infection
mycobacté- rienne
atypique




Tumeurs
bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et
polypes)




Cancer
du poumon


Cancer
cutané non mélanomateux


Lymphome





Affections
hématologiques et du système lymphatique


Lymphopénie



Anémie


Leucopénie



Neutropénie







Affections
du système immunitaire










Hypersensibilité*



Angioœdème
*


Urticaire*


Troubles
du métabolisme et de la nutrition




Dyslipidémie



Hyperlipidémie


Déshydratation








Affections
psychiatriques




Insomnie







Affections
du système nerveux


Céphalées

Paresthésies







Affections
cardiaques




Infarctus
du myocarde








Affections
vasculaires


Hypertension

Maladie
thromboembolique veineuse**








Affections
respiratoires, thoraciques et médiastinales


Toux

Dyspnée



Congestion
des sinus













































































Classe de système d'organes

Fréquent≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent≥ 1/1 000,< 1/100

Rare≥ 1/10 000,< 1/1 000

Très rare< 1/10 000

Indéterminée (impossible à estimer sur la base des données
disponibles)

Affections
gastro- intestinales


Douleurs
abdominales

Vomissements



Diarrhée



Nausées



Gastrite


Dyspepsie









Affections
hépatobiliaires




Stéatose
hépatique


Enzymes
hépatiques augmentées

Transaminases augmentées



Gamma-glutamyl transférase augmentée


Exploration
fonctionnelle hépatique anormale






Affections
de la peau et du tissu sous-cutané


Éruption
cutanée


Érythème
Prurit








Affections
musculo- squelettiques et systémiques


Arthralgie

Tuméfaction
articulaire



Tendinite


Douleur
musculo-squelettique






Troubles
généraux et anomalies au site d'administration


Œdème
périphérique


Fièvre


Fatigue








Investigations

Créatine
phosphokinase sanguine augmentée


Créatinine
sanguine augmentée



Cholestérol
sanguin augmenté



Lipoprotéines
de faible densité (LDL) augmentées

Prise
de poids








Lésions,
intoxications et complications liées aux interventions




Entorse
d'un ligament



Claquage
de muscle









* Données
issues des notifications spontanées



** La maladie
thromboembolique veineuse comprend l'embolie pulmonaire (EP), la thrombose
veineuse profonde (TVP) et la thrombose veineuse rétinienne.

Description
de certains effets indésirables



Maladie
thromboembolique veineuse







Polyarthrite
rhumatoïde

Au cours d'une
vaste étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients
atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au
moins un facteur de risque cardiovasculaire (CV) supplémentaire, une incidence
accrue et dose-dépendante de MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF. La
majorité de ces événements ont été graves et certains ont entraîné le décès.
Dans une analyse de sécurité intermédiaire, les taux d'incidence (IC à 95 %)
des EP pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour,
le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et les
inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,54 (0,32 - 0,87), de 0,27 (0,12
- 0,52) et de 0,09 (0,02 - 0,26) événements pour 100 patient-années.

Comparativement
aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour
l'EP a été respectivement de 5,96 (1,75 - 20,33) et de 2,99 (0,81 - 11,06) pour
le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le tofacitinib 5 mg deux fois par jour (voir rubrique Propriétés
pharmacodynamiques).





Dans une
analyse de sous-groupe de patients présentant des facteurs de risque de MTEV
dans l'analyse intermédiaire susmentionnée de l'étude, le risque d'EP était
encore plus élevé.

Comparativement
aux inhibiteurs du TNF, le HR pour l'EP a été de 9,14 (2,11 - 39,56) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 3,92 (0,83 -
18,48) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.

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Spondylarthrite
ankylosante

Au cours des
études cliniques contrôlées randomisées combinées de phase 2 et de phase 3,
aucun événement de MTEV n'a été observé chez les 420 patients (233
patient-années d'observation) recevant du tofacitinib
jusqu'à 48 semaines.





Rectocolite
hémorragique (RCH)

Au cours de
l'essai d'extension en cours portant sur la RCH, des cas d'EP et de TVP ont été
observés chez des patients utilisant 10 mg de tofacitinib
deux fois par jour et présentant un ou plusieurs facteurs de risque de MTEV
sous-jacents.



Infections





Polyarthrite
rhumatoïde

Au cours des
études cliniques contrôlées de phase 3, les taux d'infections sur 0 - 3 mois
dans les groupes recevant tofacitinib en monothérapie
5 mg deux fois par jour (616 patients au total) et 10 mg deux fois par jour
(642 patients au total) étaient de 16,2 % (100 patients) et 17,9 % (115
patients), respectivement, contre 18,9 % (23 patients) dans le groupe placebo
(122 patients au total). Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3
menées chez des patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARD,
les taux d'infections sur 0 - 3 mois dans les groupes tofacitinib
5 mg deux fois par jour plus DMARD (973 patients au total) et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD (969
patients au total) étaient de 21,3 % (207 patients) et 21,8 % (211 patients),
respectivement, contre 18,4 % (103 patients) dans le groupe placebo plus DMARD
(559 patients au total).



Les infections
les plus fréquemment rapportées étaient les infections des voies respiratoires supérieures
et les rhinopharyngites (3,7 % et 3,2 %, respectivement).



Le taux
d'incidence globale des infections sous tofacitinib
dans la population d'étude de tolérance à long terme sur l'ensemble de la
population exposée (au total 4 867 patients) était de 46,1 patients avec des
événements pour 100 patient-années (43,8 et 47,2 patients avec des événements
pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement). Pour les
patients en monothérapie (1 750 patients au total), les taux étaient de 48,9 et
41,9 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg
et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Pour les patients recevant un
traitement de fond concomitant par DMARD (3 117 patients au total), les taux
étaient de 41,0 et 50,3 patients avec des événements pour 100 patient-années
pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

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Spondylarthrite
ankylosante

Au cours des
études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, pendant la période
contrôlée contre placebo allant jusqu'à 16 semaines, la fréquence des
infections dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois
par jour (185 patients) était de 27,6 % et la fréquence dans le groupe placebo
(187 patients) était de 23,0 %. Au cours des études cliniques combinées de
phase 2 et de phase 3, parmi les 316 patients traités par tofacitinib
5 mg deux fois par jour pendant une période allant jusqu'à 48 semaines, la
fréquence des infections était de 35,1 %.





Rectocolite
hémorragique

Au cours des
études d'induction randomisées de phase 2/3, de 8 semaines, les taux de
patients présentant des infections étaient de 21,1 % (198 patients) dans le
groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour contre
15,2 % (43 patients) dans le groupe placebo. Dans l'étude d'entretien
randomisée de phase 3, de 52 semaines, les taux de patients présentant des
infections étaient de 35,9 % (71 patients) dans le groupe tofacitinib
5 mg deux fois par jour et de 39,8 % (78 patients) dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour, contre 24,2 % (48
patients) dans le groupe placebo.



Sur l'ensemble
de l'expérience thérapeutique disponible avec tofacitinib,
les infections les plus fréquemment rapportées étaient les rhinopharyngites,
qui sont survenues chez 18,2 % des patients (211 patients).



Sur l'ensemble
de l'expérience thérapeutique disponible avec tofacitinib,
le taux d'incidence global des infections était de 60,3 événements pour 100
patient-années (concernant 49,4 % des patients ; pour un total de 572
patients).



Infections
graves





Polyarthrite
rhumatoïde

Au cours des
études cliniques contrôlées de 6 mois et de 24 mois, le taux d'infections
graves dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois par
jour en monothérapie était de 1,7 patient avec des événements pour 100
patient-années. Dans le groupe tofacitinib 10 mg deux
fois par jour en monothérapie, le taux était de 1,6 patient avec des événements
pour 100 patient-années, le taux était de 0 événement pour 100 patient-années
pour le groupe placebo, et le taux était de 1,9 patient avec des événements
pour 100 patient-années pour le groupe MTX.

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Au cours des
études de 6 mois, 12 mois et 24 mois, les taux d'infections graves dans les
groupes tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus
DMARD et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus
DMARD étaient de 3,6 et 3,4 patients avec des événements pour 100
patient-années, respectivement, contre 1,7 patient avec des événements pour 100
patient-années dans le groupe placebo plus DMARD.



Dans la
population d'étude de tolérance à long terme sur l'ensemble de la population
exposée, les taux globaux d'infections graves étaient de 2,4 et 3,0 patients
avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour,
respectivement. Les infections graves les plus fréquentes comprenaient la
pneumonie, le zona, l'infection des voies urinaires, la cellulite, la
gastro-entérite et la diverticulite. Des cas
d'infections opportunistes ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi).





Spondylarthrite
ankylosante

Au cours des
études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, parmi les 316 patients
traités avec le tofacitinib 5 mg deux fois par jour
pendant une durée maximale de 48 semaines, une infection grave (méningite
aseptique) a été observée, ce qui représente un taux de 0,43 patient présentant
des événements pour 100 patient-années.





Rectocolite hémorragique

Les
taux d'incidence et les types d'infections graves au cours des études cliniques
de la RCH ont été généralement similaires à ceux qui avaient été rapportés au cours
des études cliniques de la PR pour les groupes de traitement avec tofacitinib en monothérapie.





Infections graves chez les personnes âgées

Sur
les 4 271 patients inclus dans les études I à VI sur la PR (voir rubrique Propriétés
pharmacodynamiques), un total de 608 patients atteints de PR étaient âgés
de 65 ans et plus, dont 85 patients âgés de 75 ans et plus. La fréquence des
infections graves parmi les patients âgés de 65 ans et plus traités avec tofacitinib était supérieure à celle observée chez les patients
âgés de moins de 65 ans (4,8 pour 100 patient-années versus 2,4 pour 100 patient-années,
respectivement). Compte tenu de l'incidence plus élevée d'infections chez la
population âgée en général, des précautions doivent être prises lors du
traitement des personnes âgées (voir rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi).

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Infections
graves au cours d'une étude de tolérance non interventionnelle
post-autorisation


Les données
d'une étude de tolérance non interventionnelle post-autorisation ayant évalué
le tofacitinib chez des patients atteints de PR
provenant d'un registre (US Corrona) ont révélé qu'un
taux d'incidence numériquement plus élevé d'infections graves a été observé
pour le comprimé à libération prolongée de 11 mg administré une fois par jour
par rapport au comprimé pelliculé de 5 mg administré deux fois par jour. Les
taux d'incidence bruts (IC à 95 %) (c'est-à-dire non ajustés en fonction de
l'âge ou du sexe) depuis la disponibilité de chaque formulation à 12 mois après
l'instauration du traitement ont été de 3,45 (1,93 ; 5,69) et de 2,78 (1,74 ;
4,21) et à 36 mois de 4,71 (3,08 ; 6,91) et de 2,79 (2,01 ; 3,77) patients avec
des événements pour 100 patient-années dans le groupe des comprimés à
libération prolongée de 11 mg administrés une fois par jour et des comprimés
pelliculés de 5 mg administrés deux fois par jour, respectivement. Le rapport
de risque non ajusté a été de 1,30 (IC à 95 % : 0,67 ; 2,50) à 12 mois et de
1,93 (IC à 95 % : 1,15 ; 3,24) à 36 mois pour la dose de 11 mg une fois par
jour en comprimés à libération prolongée par rapport à la dose de 5 mg deux
fois par jour en comprimés pelliculés. Les données reposent sur un petit nombre
de patients avec des événements observés présentant des intervalles de
confiance relativement larges et une durée de suivi limitée.



Réactivation
virale



Les patients
traités avec tofacitinib japonais ou coréens, les
patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux DMARDs biologiques, les patients présentant une NAL
inférieure à 1000 cellules/mm3, ou les patients traités par 10 mg deux fois par
jour pourraient présenter un risque accru de zona (voir rubrique Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi).

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Au cours d'une
vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez
des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un
facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation des cas de
zona a été observée chez les patients traités par tofacitinib
par rapport aux inhibiteurs du TNF. Les taux d'incidence (IC à 95 %) du zona
pour les traitements par tofacitinib 5 mg deux fois
par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et
par les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 3,75 (3,22 ; 4,34), 3,94
(3,38 ; 4,57) et 1,18 (0,90 ; 1,52) patients avec événements pour 100
patient-années.



Analyses
biologiques





Lymphocytes

Dans les
études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAL en dessous
de 500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,3 % des patients et
des baisses de la NAL entre 500 et 750 cellules/mm3 chez 1,9% des patients pour
toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux
fois par jour et 10 mg deux fois par jour.



Dans la
population d'étude de tolérance à long terme sur la PR, des baisses confirmées
de la NAL en dessous de 500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 1,3
% des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750 cellules/mm3
chez 8,4% des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib
5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.



Des taux
confirmés de NAL inférieurs à 750 cellules/mm3 ont été associés à
une incidence accrue d'infections graves (voir rubrique Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi).



Dans les
études cliniques de la RCH, les modifications de la NAL observées avec le
traitement avec tofacitinib ont été similaires à
celles qui avaient été observées au cours des études cliniques de la PR.





Neutrophiles

Dans les
études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAN en
dessous de 1 000 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,08 % des
patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib
5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour. Aucune baisse confirmée de
la NAN en dessous de 500 cellules/mm3 n'a été observée parmi les groupes de
traitement. Aucune relation claire n'a été établie entre la neutropénie et
l'apparition d'infections graves.

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Dans la
population d'étude de tolérance à long terme sur la PR, le profil et
l'incidence de baisses confirmées de la NAN sont restés cohérents avec ceux
observés dans les études cliniques contrôlées (voir rubrique Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi).



Dans les
études cliniques de la RCH, les modifications de la NAN observées avec le
traitement avec tofacitinib ont été similaires à
celles qui avaient été observées au cours des études cliniques de la PR.





Plaquettes

Les patients
des études cliniques contrôlées de phase 3 (PR, RP, SA, RCH) devaient avoir une
numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm3 pour être
éligibles au recrutement, par conséquent, aucune information n'est disponible
pour les patients ayant une numération plaquettaire < 100 000 cellules/mm3
avant le début du traitement par tofacitinib.





Tests des
enzymes hépatiques

Des hausses
confirmées des enzymes hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de
la normale (3 x LSN) ont été observées de façon peu fréquente chez les patients
atteints de PR. Chez ces patients présentant une élévation des enzymes
hépatiques, une modification du traitement, comme une diminution de la dose du
DMARD concomitant, l'interruption de l'administration de tofacitinib
ou la diminution de la dose de tofacitinib, a
entraîné une baisse ou une normalisation des enzymes hépatiques.



Au cours de la
période contrôlée de l'étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 - 3 mois),
(Étude I, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), des élévations
de l'ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,65 %, 0,41 % et 0 %
des patients prenant le placebo, tofacitinib 5 mg et
10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, des élévations de
l'ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des
patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10
mg deux fois par jour, respectivement.

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Au cours de
l'étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 - 24 mois), (Étude VI, voir
rubrique Propriétés pharmacodynamiques), des élévations de l'ALAT
supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 7,1 %, 3,0 % et 3,0 % des patients
recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois
par jour, respectivement. Dans cette étude, des élévations de l'ASAT
supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 3,3 %, 1,6 % et 1,5 % des patients
recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois
par jour, respectivement.



Au cours de la
période contrôlée des études de phase 3 sur la PR chez des patients recevant un
traitement de fond concomitant par DMARDs (0 - 3
mois), (Étude II-V, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), des
élévations de l'ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,9 %, 1,24 %
et 1,14 % des patients recevant le placebo, tofacitinib
5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Au cours de ces études, des
élévations de l'ASAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez 0,72 %, 0,5 %
et 0,31 % des patients recevant le placebo, tofacitinib
5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.



Au cours des
études d'extension à long terme sur la PR, en monothérapie, des élévations de
l'ALAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez 1,1 %, 1,4 % des patients
recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par
jour, respectivement. Des élévations de l'ASAT supérieures à 3x LSN ont été
observées chez <1.0% des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.



Au cours des
études d'extension à long terme sur la PR, avec un traitement de fond
concomitant par DMARD, des élévations de l'ALAT supérieures à 3x LSN ont été
observées chez 1,8 %, 1,6 % des patients recevant tofacitinib
5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l'ASAT
supérieures à 3x LSN ont été observées chez <1.0% des patients dans chacun
des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois
par jour.

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Au cours d'une
vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez
des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un
facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, des élévations de l'ALAT
supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 6,01 %, 6,54 % et 3,77 %
des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib
deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois
par jour et des inhibiteurs du TNF. Des élévations de l'ASAT supérieures ou
égales à 3 x LSN ont été observées chez 3,21 %, 4,57 % et 2,38 % des patients
traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux
fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par
jour et des inhibiteurs du TNF.



Au cours des
études cliniques de la RCH, les modifications des tests des enzymes hépatiques
observées avec le traitement avec tofacitinib ont été
similaires à celles qui avaient été observées au cours des études cliniques de
la PR.





Lipides

Des élévations
des paramètres lipidiques (cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol,
triglycérides) ont d'abord été observées 1 mois après l'initiation du
traitement avec tofacitinib au cours des études
cliniques contrôlées en double aveugle portant sur la PR. Ces élévations ont
été observées à un mois et sont restées stables par la suite.



Les variations
des paramètres lipidiques observées entre l'inclusion et la fin de l'étude (6 -
24 mois) au cours des études cliniques contrôlées portant sur la PR, sont
présentées ci-dessous :



·         Le
LDL-cholestérol moyen a augmenté de 15 % dans le bras tofacitinib
5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib
10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de 16 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 19 % dans le bras
tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 24 mois.



·         Le
HDL-cholestérol moyen a augmenté de 17 % dans le bras tofacitinib
5 mg deux fois par jour et de 18 % dans le bras tofacitinib
10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de 19 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras
tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 24 mois.

À l'arrêt du
traitement avec tofacitinib, les taux de lipides sont
revenus aux valeurs initiales.



Les rapports
LDL-cholestérol / HDL-cholestérol et les rapports apolipoprotéine
B (ApoB)/ApoA1 moyens étaient globalement stables
chez les patients traités avec tofacitinib.



Dans une
études clinique contrôlée sur la PR, les élévations du LDL-cholestérol et de l'ApoB sont revenues aux niveaux préthérapeutiques
en réponse à un traitement par statines.



Dans les
populations d'étude de tolérance à long terme sur la PR, les élévations des
paramètres lipidiques sont restées cohérentes avec celles observées dans les
essais cliniques contrôlés.

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Au cours d'une
vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez
des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un
facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les modifications des
paramètres lipidiques entre le début de l'étude et 24 mois après sont résumées
ci-dessous :



·         Le
LDL-cholestérol moyen a augmenté de 13,80 %, 17,04 % et 5,50 % chez les
patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par
jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par
un inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois
24, l'augmentation était respectivement de 12,71 %, 18,14 % et 3,64 %,



·         Le
HDL-cholestérol moyen a augmenté de 11,71 %, 13,63 % et 2,82 % chez les
patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par
jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par
inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois
24, l'augmentation était respectivement de 11,58 %, 13,54 % et 1,42 %.

Au cours des
études cliniques de la RCH, les modifications des lipides observées avec le
traitement avec tofacitinib ont été similaires à
celles qui avaient été observées au cours des études cliniques de la PR.



Infarctus
du myocarde



Polyarthrite
rhumatoïde



Au cours d'une
vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez
des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un
facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d'incidence (IC à
95 %) des infarctus du myocarde non fatals pour le tofacitinib
5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux
fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,37 (0,22 -
0,57), de 0,33 (0,19 - 0,53) et de 0,16 (0,07 - 0,31) événements pour 100
patients-années. Quelques infarctus du myocarde fatals ont été rapportés avec
des taux similaires chez les patients traités par tofacitinib
comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
L'étude a nécessité le suivi d'au moins 1 500 patients pendant 3 ans.



Tumeurs
malignes (sauf CCNM)





Polyarthrite
rhumatoïde

Au cours d'une
vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez
des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et
présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les
taux d'incidence (IC à 95 %) des cancers du poumon pour le tofacitinib
5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux
fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,23 (0,12 -
0,40), de 0,32 (0,18 - 0,51) et de 0,13 (0,05 - 0,26) événements pour 100
patients-années (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions
d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). L'étude a nécessité le
suivi d'au moins 1 500 patients pendant 3 ans.



Les taux
d'incidence (IC à 95 %) des lymphomes pour le tofacitinib
5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux
fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,07 (0,02 -
0,18), de 0,11 (0,04 - 0,24) et de 0,02 (0,00 - 0,10) événements pour 100
patients-années (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions
d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

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Population
pédiatrique





Arthrite
juvénile idiopathique polyarticulaire et RP juvénile


Les effets
indésirables observés chez les patients atteints d'AJI dans le cadre du
programme de développement clinique étaient cohérents en termes de type et de
fréquence avec ceux observés chez les patients adultes atteints de PR, à
l'exception de certaines infections (grippe, pharyngite, sinusite, infection
virale) et de troubles gastro-intestinaux ou généraux (douleurs abdominales,
nausées, vomissements, fièvre, céphalées, toux), qui ont été plus fréquents
dans la population pédiatrique atteinte d'AJI. Le MTX était le csDMARD le plus fréquemment utilisé en association (au Jour
1, 156 des 157 patients sous csDMARD ont pris du
MTX). Il n'existe pas de données suffisantes concernant le profil de sécurité
de tofacitinib utilisé en association avec d'autres csDMARD.





Infections

Dans la phase
en double aveugle de l'étude pivot de phase 3 (étude JIA-I), l'infection était
l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté (44,3 %). Les infections
étaient généralement d'intensité légère à modérée.



Dans la
population intégrée de sécurité, 7 patients ont présenté des infections graves
pendant le traitement par tofacitinib au cours de la
période de déclaration (jusqu'à 28 jours après l'administration de la dernière
dose du médicament à l'étude), ce qui représente un taux d'incidence de 1,92
patient avec événements pour 100 patient-années : pneumonie, empyème épidural
(avec sinusite et abcès sous-périosté), kyste pilonidal, appendicite, pyélonéphrite à Escherichia, abcès
de membre et IVU.



Dans la
population intégrée de sécurité, 3 patients ont présenté des événements non
graves de zona pendant la fenêtre de déclaration, ce qui représente un taux
d'incidence de 0,82 patient avec des événements pour 100 patient-années. Un (1)
patient supplémentaire a présenté un événement de zona grave en dehors de la
fenêtre de déclaration.

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Événements
hépatiques

Les patients
de l'étude pivot dans l'AJI devaient présenter des taux d'ASAT et d'ALAT
inférieurs à 1,5 fois la limite supérieure de la normale pour être éligibles au
recrutement. Dans la population intégrée de sécurité, 2 patients ont présenté
des élévations de l'ALAT ≥ 3 fois la LSN lors de 2 visites consécutives.
Aucun de ces événements n'a répondu aux critères de la loi de Hy. Les deux
patients ont été sous traitement de fond par MTX et chaque événement s'est
résolu après l'arrêt du MTX et l'arrêt définitif de tofacitinib.





Tests de
laboratoire

Les
modifications des tests de laboratoire chez les patients atteints d'AJI dans le
cadre du programme de développement clinique ont été conformes à celles
observées chez les patients adultes atteints de PR. Les patients de l'étude
pivot sur l'AJI devaient avoir une numération plaquettaire ≥ 100 000
cellules/mm3 pour être éligibles au recrutement ; par conséquent,
aucune information n'est disponible pour les patients atteints d'AJI présentant
une numération plaquettaire < 100 000 cellules/mm3 avant de
commencer le traitement par tofacitinib. Déclaration
des effets indésirables suspectés



La déclaration
des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est
importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du
médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable
suspecté via le système national de déclaration
-
voir Annexe V.

Contre-indications XELJANZ

+ -
  • Tuberculose active
  • Infection grave
  • Septicémie
  • Infection opportuniste
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Patient de moins de 18 ans
  • Intolérance au lactose
  • Lymphocytes < 750/mm3
  • Hémoglobine < 9 g/dL
  • Neutrophiles < 1000/mm3
  • Insuffisance rénale (Clcr < 30 ml/mn)
  • Insuffisance hépatique modérée
+ Afficher plus - Afficher moins

  • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

  • Tuberculose (TB) active, infections graves telles qu'une septicémie ou des infections opportunistes (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

  • Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

  • Grossesse et allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Précautions d’emploi XELJANZ

+ -
  • Patient de plus de 50 ans
  • Augmentation de D-dimère
  • Risque thrombo-embolique veineux
  • Antécédent thrombo-embolique veineux
  • Intervention chirurgicale majeure
  • Immobilisation
  • Infarctus du myocarde de moins de 3 mois
  • Insuffisance cardiaque
  • Utilisation de contraceptifs hormonaux combinés
  • Thérapie de substitution hormonale
  • Anomalie congénitale de la coagulation
  • Affection maligne
  • Obésité (IMC supérieur ou égal à 30)
  • Diabète
  • Hypertension
  • Tabagisme
  • Maladie thrombo-embolique veineuse
  • Thrombose veineuse rétinienne
  • Sujet asiatique
  • Antécédents d'infections récurrentes
  • Antécédent d'infection opportuniste
  • Condition prédisposant aux infections
  • Antécédent de tabagisme
  • Antécédent de tuberculose
  • Sujets exposés à la tuberculose
  • Recherche de tuberculose
  • Tuberculose latente
  • Sujet porteur d'hépatite B
  • Sujet porteur d'hépatite C
  • Test de dépistage de l'hépatite virale
  • Facteurs de risque cardiovasculaire
  • Facteurs de risque de cancer
  • Cancer cutané non mélanomateux
  • Risque de survenue de cancer cutané
  • Antécédent de cancer
  • Antécédent de maladie pulmonaire
  • Risque de perforation digestive
  • Symptômes abdominaux
  • Sujet de sexe féminin
  • Elévation de l'alanine aminotransférase
  • Elévation de l'aspartate aminotransférase
  • Elévation des enzymes hépatiques
  • Atteinte hépatique
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Hypoglycémie
  • Patiente en âge de procréer
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Utilisation
chez les patients âgés de plus de 65 ans



Compte tenu du
risque accru d'infections graves, d'infarctus du myocarde et de tumeurs
malignes associé au tofacitinib chez les patients
âgés de plus de 65 ans, le tofacitinib ne doit être
utilisé chez ces patients que si aucune alternative thérapeutique appropriée
n'est disponible (pour plus de détails, voir les rubriques Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques
ci-dessous).

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Association
avec d'autres traitements



Tofacitinib n'a pas été étudié et
son utilisation est déconseillée en association avec les agents biologiques
tels que les antagonistes du TNF, les antagonistes du récepteur de
l'interleukine (IL)-1R, les antagonistes de l'IL-6R, les anticorps monoclonaux
anti-CD20, les antagonistes de l'IL-17, les antagonistes de l'IL-12/IL-23, les
anti-intégrines, les modulateurs sélectifs de la costimulation
et les immunosuppresseurs puissants tels que l'azathioprine,
la 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus,
en raison de la possibilité d'une augmentation de l'immunosuppression et du
risque accru d'infection.



L'incidence
des effets indésirables était plus élevée pour l'association de tofacitinib et MTX par rapport à tofacitinib
en monothérapie dans les études cliniques sur la PR.



L'utilisation
de tofacitinib en association avec des inhibiteurs de
la phosphodiestérase 4 n'a pas été étudiée dans les
études cliniques portant sur tofacitinib.



Maladie
thromboembolique veineuse (MTEV)



Des événements
de MTEV graves, y compris d'embolie pulmonaire (EP), dont certains d'issue
fatale, et de thrombose veineuse profonde (TVP), ont été observés chez des
patients sous tofacitinib. Au cours d'une étude
randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un
facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un risque accru de MTEV
dose-dépendant a été observé avec le tofacitinib
comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques Effets indésirables
et Propriétés pharmacodynamiques).



Dans
une analyse exploratoire post hoc au sein de cette étude, chez les patients
présentant des facteurs de risque connus de MTEV, les occurrences de MTEV
ultérieures ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par tofacitinib qui, à 12 mois de traitement, présentaient un
taux de D-dimères ≥ 2 × LSN par rapport à ceux présentant un taux de
D-dimères < 2 × LSN ; ceci n'était pas évident chez les patients traités par
inhibiteurs du TNF. L'interprétation est limitée par le faible nombre d'événements
de MTEV et la disponibilité restreinte du test des D-dimères (évalué uniquement
à l'inclusion, au Mois 12 et à la fin de l'étude). Chez les patients qui n'ont
pas présenté de MTEV au cours de l'étude, les taux moyens de D-dimères étaient
significativement réduits au Mois 12 par rapport à
l'inclusion dans tous les bras de traitement. Cependant, des taux de D-dimères ≥
2 × LSN au Mois 12 ont été observés chez environ 30 % des patients sans
événements de MTEV ultérieurs, ce qui indique une spécificité limitée du test
des D-dimères dans cette étude.

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Le tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les
patients présentant des facteurs de risque connus de MTEV, quelles que soient
l'indication et la posologie.



Le tofacitinib 10 mg deux fois par jour pour le traitement
d'entretien n'est pas recommandé chez les patients atteints de RCH présentant
des facteurs de risque connus de MTEV, sauf en l'absence d'alternative
thérapeutique appropriée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).



Les facteurs de
risque de MTEV comprennent les antécédents d'événements thromboemboliques
veineux, les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure,
l'immobilisation, l'infarctus du myocarde (au cours des 3 derniers mois),
l'insuffisance cardiaque, l'utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou
d'un traitement hormonal substitutif, le trouble héréditaire de la coagulation,
le cancer. D'autres facteurs de risque de MTEV tels que l'âge, l'obésité (IMC ≥
30), le diabète, l'hypertension et le tabagisme doivent également être pris en
compte. Les patients doivent être réévalués régulièrement au cours du
traitement par tofacitinib afin de déceler des
changements du niveau du risque de MTEV.



Pour les
patients atteints de PR présentant des facteurs de risque connus de MTEV, il
faut envisager de tester le taux de D-dimères après environ 12 mois de
traitement. Si le résultat du test des D-dimères est ≥ 2 × LSN, il faut
confirmer que les bénéfices cliniques l'emportent sur les risques avant de
décider de la poursuite du traitement par tofacitinib.



Évaluer
rapidement les patients présentant des signes et symptômes de MTEV et
interrompre le traitement par tofacitinib chez les
patients chez lesquels une MTEV est soupçonnée, quelle que soit la dose ou
l'indication.



Thrombose
veineuse rétinienne



Des
cas de thrombose veineuse rétinienne (TVR) ont été rapportés chez des patients
traités par tofacitinib (voir rubrique Effets
indésirables). Il convient de conseiller aux patients de consulter
rapidement un médecin en cas de symptômes évoquant une TVR.

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Infections
graves


Des cas
graves, parfois fatals, d'infections bactériennes, mycobactériennes,
fongiques invasives, virales, ou d'autres infections opportunistes ont été
rapportées chez des patients traités avec tofacitinib.
Le risque d'infections opportunistes est plus élevé dans les régions
géographiques asiatiques (voir rubrique Effets indésirables). Les
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous corticostéroïdes peuvent être
sujets aux infections.



Le traitement
avec tofacitinib ne doit pas être initié chez les
patients présentant des infections évolutives, y compris des infections
localisées.



Les risques et
les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d'initier le traitement
par tofacitinib chez les patients :



·         atteints
d'infections récurrentes,



·         présentant
des antécédents d'infection grave ou opportuniste,



·         ayant
résidé ou voyagé dans des régions où les infections fongiques sont endémiques,



·         atteints
d'une affection sous-jacente susceptible de les prédisposer aux infections.

Les patients
doivent être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition de signes et
symptômes d'infection pendant et après le traitement avec tofacitinib.
Le traitement avec tofacitinib doit être interrompu
si un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou une
septicémie. Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le
traitement avec tofacitinib doit faire l'objet de
tests diagnostiques rapides et complets adaptés à un patient immunodéprimé ; un
traitement antimicrobien approprié doit être initié et le patient doit être
étroitement surveillé.



Compte tenu de
l'incidence plus élevée d'infections dans les populations de patients âgés et
de patients diabétiques en général, des précautions doivent être prises lors du
traitement de ces patients (voir rubrique Effets indésirables). Chez les
patients âgés de plus de 65 ans, le tofacitinib ne
doit être utilisé que s'il n'existe aucune alternative thérapeutique appropriée
(voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).



Le risque
d'infection peut être majoré avec des degrés croissants de lymphopénie et la numération
des lymphocytes doit être prise en compte lors de l'évaluation du risque
individuel d'infection chez le patient. Les critères relatifs à l'arrêt du
traitement et à la surveillance du patient en cas de lymphopénie sont présentés
dans la rubrique Posologie et mode d'administration.

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Tuberculose



Les risques et
les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d'initier le traitement
avec tofacitinib chez les patients :



·         ayant
été exposés à la TB,



·         ayant
résidé ou voyagé dans des régions où la TB est endémique.

Il
est recommandé d'évaluer le risque d'infection auquel sont exposés les patients
en les soumettant à un test de dépistage de la tuberculose latente ou active
avant et pendant le traitement avec tofacitinib,
conformément aux recommandations en vigueur.



Les patients
présentant une TB latente, avec un dépistage positif, doivent être traités avec
un traitement antituberculeux standard avant l'administration de tofacitinib.



Un traitement
antituberculeux doit également être envisagé avant l'administration de tofacitinib chez les patients présentant un dépistage
négatif de la TB ayant cependant des antécédents de TB latente ou active et
pour lesquels une prise en charge thérapeutique appropriée n'a pas pu être
confirmée, ou chez les patients présentant un dépistage négatif mais exposés à
des facteurs de risque de TB. Il est recommandé de consulter un médecin
spécialisé dans le traitement de la TB afin de décider si l'initiation d'un
traitement antituberculeux est appropriée pour un patient donné. Les patients
doivent être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition de signes et
symptômes de TB, y compris les patients dont le test de dépistage de la TB
latente était négatif avant l'initiation du traitement.



Réactivation virale



Une
réactivation virale et des cas de réactivation du virus de l'herpès (par ex.,
zona) ont été observés chez les patients traités par tofacitinib
(voir rubrique Effets indésirables).











Chez les
patients traités avec tofacitinib, l'incidence du
zona semble être majorée chez :

· Les
patients japonais ou coréens.

· Les
patients présentant une NAL inférieure à 1 000 cellules/mm3 (voir rubrique Posologie
et mode d'administration).

· Les
patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux
traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs)
biologiques.

· Les
patients traités par 10 mg deux fois par jour.

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L'impact de tofacitinib sur la réactivation de l'hépatite virale
chronique n'est pas connu. Les patients ayant un test de dépistage de
l'hépatite B ou de l'hépatite C positif étaient exclus des études cliniques. Un
test de dépistage d'une hépatite virale doit être pratiqué conformément aux
recommandations cliniques avant l'initiation du traitement avec tofacitinib.



Événements
cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde)



Des événements
cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM) ont été observés chez des
patients prenant du tofacitinib.



Au cours d'une
étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients
atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de
risque cardiovasculaire supplémentaire, une incidence accrue d'infarctus du
myocarde a été observée avec le tofacitinib
comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques Effets indésirables
et Propriétés pharmacodynamiques). Chez les patients âgés de plus de 65
ans, les patients fumeurs ou anciens fumeurs, et les patients qui présentent
d'autres facteurs de risque cardiovasculaire, le tofacitinib
ne doit être utilisé que si aucune alternative thérapeutique appropriée
n'existe.



Tumeurs
malignes et affections lymphoprolifératives



Le tofacitinib peut altérer les défenses immunitaires du
patient contre les tumeurs malignes.



Au cours d'une
étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients
atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de
risque cardiovasculaire supplémentaire, une incidence accrue de tumeurs
malignes (sauf CCNM), en particulier des cancers du poumon et des lymphomes, a
été observée avec le tofacitinib, comparativement aux
inhibiteurs du TNF (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés
pharmacodynamiques).



Des cancers du
poumon et des lymphomes ont également été observés chez les patients traités
avec tofacitinib au cours d'autres études cliniques
et lors de la période post-commercialisation.

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D'autres
tumeurs malignes ont été observées chez des patients traités avec tofacitinib au cours des études cliniques et depuis la
commercialisation de tofacitinib, incluant sans s'y
limiter le cancer du sein, le mélanome, le cancer de la prostate et le cancer
du pancréas.



Chez les
patients âgés de plus de 65 ans, les patients fumeurs ou anciens fumeurs, et
les patients qui présentent d'autres facteurs de risque de développer une
tumeur maligne (par exemple, ayant ou ayant eu une tumeur maligne, autre qu'un cancer
cutané non mélanomateux traité), le tofacitinib ne doit être utilisé que si aucune alternative
thérapeutique appropriée n'existe.



Cancer
cutané non mélanomateux



Des cancers
cutanés non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés
chez des patients traités avec tofacitinib. Le risque
de CCNM peut être supérieur chez les patients traités avec tofacitinib
10 mg deux fois par jour que chez les patients traités par 5 mg deux fois par
jour. Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour les patients présentant
un risque accru de cancer cutané (voir tableau 8 de la rubrique Effets
indésirables).



Pneumopathie
interstitielle



Des
précautions sont recommandées chez des patients ayant des antécédents
d'atteintes pulmonaires chroniques car ils peuvent être plus à risque
d'infections. Des cas de pneumopathie interstitielle (dont certains d'évolution
fatale) ont été rapportés chez des patients traités avec tofacitinib,
au cours des études cliniques sur la PR et lors de la période
post-commercialisation, bien que le rôle de l'inhibition de la voie Janus
kinase (JAK) dans ces cas soit inconnu. Il a été démontré que les patients
asiatiques atteints de PR présentaient un risque accru de pneumopathie
interstitielle. Des précautions doivent être prises lors du traitement de ces
patients.

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Perforations
gastro-intestinales



Des cas de
perforation gastro-intestinale ont été rapportés au cours des études cliniques,
bien que le rôle de l'inhibition de la voie JAK dans ces cas soit inconnu.



Tofacitinib doit être utilisé avec
précaution chez les patients pouvant présenter un risque accru de perforation
gastro-intestinale (par ex., patients ayant des antécédents de diverticulite, patients prenant des corticostéroïdes et/ou
des anti-inflammatoires non stéroïdiens de façon concomitante). Les patients
présentant des signes et symptômes abdominaux de novo doivent être
rapidement examinés afin de pouvoir identifier rapidement une éventuelle
perforation gastro-intestinale.



Fractures



Des fractures
ont été observées chez des patients traités par tofacitinib.



Le
tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les
patients présentant des facteurs de risque connus de fractures, tels que les
patients âgés, les femmes et les patients utilisant des corticostéroïdes,
quelles que soient l'indication et la posologie.





Enzymes
hépatiques


Le traitement
avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue
d'élévation des taux d'enzymes hépatiques chez certains patients (voir rubrique
Effets indésirables tests des enzymes hépatiques). Des précautions doivent
être prises lors de l'initiation du traitement avec tofacitinib
chez les patients présentant des élévations de l'alanine aminotransférase
(ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) en
particulier en cas d'administration concomitante avec des médicaments
potentiellement hépatotoxiques tels que le MTX. Après l'initiation du
traitement, une surveillance régulière des tests de la fonction hépatique et
une recherche rapide des causes des élévations des enzymes hépatiques sont
recommandées afin d'identifier les cas potentiels d'atteinte hépatique induite
par le médicament. Si une atteinte hépatique induite par le médicament est
suspectée, l'administration de tofacitinib doit être
interrompue jusqu'à ce que ce diagnostic soit écarté.

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Hypersensibilité



Dans le cadre
de l'expérience accumulée en post-commercialisation, des cas d'hypersensibilité
associée à l'administration de tofacitinib ont été
rapportés. L'angioœdème et l'urticaire comptaient
parmi les réactions allergiques ; des réactions graves sont survenues. En cas
de réaction allergique grave ou anaphylactique, l'administration de tofacitinib doit être immédiatement interrompue.



Paramètres
biologiques





Lymphocytes

Le traitement
avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue
de lymphopénie par rapport au placebo. Des numérations lymphocytaires
inférieures à 750 cellules/mm3 ont été associées à une incidence
accrue d'infections graves. Il n'est pas recommandé d'initier ou de poursuivre
le traitement avec tofacitinib chez les patients
présentant une numération lymphocytaire confirmée inférieure à 750 cellules/mm3.
La numération lymphocytaire doit être surveillée au début du traitement et tous
les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de
traitement recommandées en fonction de la numération lymphocytaire, voir
rubrique Posologie et mode d'administration.





Neutrophiles

Le traitement
avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue
de neutropénie (moins de 2 000 cellules/mm3) par rapport au placebo. Il n'est
pas recommandé d'initier le traitement avec tofacitinib
chez les patients adultes présentant une NAN inférieure à 1 000 cellules/mm3
et chez les patients pédiatriques présentant une NAN inférieure à 1 200
cellules/mm3. La NAN doit être surveillée au début du traitement et
après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour
obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en
fonction de la NAN, voir rubrique Posologie et mode d'administration.





Hémoglobine

Le traitement
avec tofacitinib a été associé à des diminutions des
taux d'hémoglobine. Il n'est pas recommandé d'initier le traitement avec tofacitinib chez les patients adultes présentant un taux
d'hémoglobine inférieur à 9 g/dL et chez les patients
pédiatriques présentant un taux d'hémoglobine inférieur à 10 g/dL. L'hémoglobine doit être surveillée au début du
traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la
suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement
recommandées en fonction du taux d'hémoglobine, voir rubrique Posologie et
mode d'administration.

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Surveillance
des lipides


Le traitement
avec tofacitinib a été associé à des élévations des
paramètres lipidiques, incluant le cholestérol total, le cholestérol des
lipoprotéines de basse densité (LDL) et le cholestérol des lipoprotéines de
haute densité (HDL). Les effets maximaux ont généralement été observés dans un
délai de 6 semaines. Les paramètres lipidiques doivent être évalués 8 semaines
après l'initiation du traitement avec tofacitinib.
Les patients doivent être pris en charge selon les recommandations cliniques
relatives à la prise en charge de l'hyperlipidémie. Les augmentations des taux
de cholestérol total et de LDL-cholestérol associées au traitement avec tofacitinib sont susceptibles d'être ramenées aux niveaux préthérapeutiques grâce à un traitement par statines.



Hypoglycémie
chez les patients traités pour le diabète



Des cas
d'hypoglycémie ont été rapportés après l'instauration du tofacitinib
chez des patients traités par des médicaments contre le diabète. Une adaptation
de la dose du médicament antidiabétique peut être nécessaire en cas
d'hypoglycémie.





Vaccinations

Avant
d'initier le traitement avec tofacitinib, il est
recommandé que tous les patients, en particulier les patients atteints d'AJI polyarticulaire et de RP juvénile, aient leurs vaccinations
à jour conformément au calendrier vaccinal en vigueur. Il est recommandé de ne
pas administrer de vaccins vivants en association avec tofacitinib.
La décision d'utiliser des vaccins vivants avant le traitement avec tofacitinib doit tenir compte de l'immunosuppression
préexistante du patient.



La vaccination
prophylactique contre le zona doit être envisagée conformément aux
recommandations vaccinales. Une attention particulière doit être accordée aux
patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux
traitements de fond par DMARDs biologiques. Si un
vaccin vivant contre le zona est administré, il ne doit être administré qu'aux
patients ayant des antécédents connus de varicelle ou à ceux qui sont
séropositifs vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV). Si l'antécédent de
varicelle est considéré comme douteux ou peu fiable, il est recommandé
d'effectuer des analyses sanguines à la recherche d'anticorps contre le VZV.

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La vaccination
avec des vaccins vivants doit avoir lieu au moins 2 semaines, et de préférence 4
semaines, avant l'initiation du traitement avec tofacitinib
ou en accord avec les recommandations vaccinales en vigueur concernant les immunomodulateurs. Aucune donnée n'est disponible sur la
transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez
des patients traités avec tofacitinib.



Teneur en
excipients



Ce médicament
contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients
présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un
syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires
rares).



Ce médicament
contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions médicamenteuses XELJANZ

+ -

Potentiel d'effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique (PK) de tofacitinib

Tofacitinib
étant métabolisé par le CYP3A4, une interaction avec les inhibiteurs ou
les inducteurs du CYP3A4 est possible. L'exposition au tofacitinib est
augmentée lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs puissants du
CYP3A4 (par ex., kétoconazole) ou lorsque l'administration d'un ou
plusieurs médicaments de façon concomitante entraîne une inhibition
modérée du CYP3A4 ainsi qu'une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex.
fluconazole) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'exposition
au tofacitinib est diminuée lorsqu'il est co-administré avec des
inducteurs puissants du CYP (par ex., rifampicine). Il est peu probable
que les inhibiteurs du CYP2C19 seul ou la P- glycoprotéine altèrent de
manière significative la PK de tofacitinib.

La
co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4),
le fluconazole (inhibiteur modéré du CYP3A4 et puissant du CYP2C19), le
tacrolimus (inhibiteur léger du CYP3A4) et la ciclosporine (inhibiteur
modéré du CYP3A4) a induit une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC)
de tofacitinib, tandis que la rifampicine (inducteur puissant du CYP) a
induit une diminution de l'AUC du tofacitinib. La co-administration de
tofacitinib avec de puissants inducteurs du CYP (par ex., rifampicine)
peut entraîner une perte ou une diminution de la réponse clinique (voir
Figure 1). La co-administration de puissants inducteurs du CYP3A4 avec
tofacitinib n'est pas recommandée. La co-
administration avec du kétoconazole et du fluconazole a induit une augmentation de la Cmax de tofacitinib tandis que le tacrolimus, la ciclosporine et la rifampicine ont induit une diminution de la Cmax de tofacitinib. Chez les patients atteints de PR, l'administration concomitante de MTX 15-25 mg une fois par semaine n'a pas eu d'effet sur la PK de tofacitinib (voir Figure 1).

Figure 1. Effet d'autres médicaments sur la PK de tofacitinib



Remarque : le groupe de référence est tofacitinib en monothérapie.

a
La dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg deux fois par jour chez
les patients recevant 10 mg deux fois par jour. La dose de tofacitinib
doit être réduite à 5 mg une fois par jour chez les patients recevant 5
mg deux fois par jour (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Potentiel d'effet de tofacitinib sur la PK d'autres médicaments

Chez
les volontaires sains de sexe féminin, la co-administration de
tofacitinib n'a pas eu d'effet sur la PK des contraceptifs oraux, du
lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol.

Chez les patients atteints de PR, la co-administration de tofacitinib avec le MTX 15 - 25 mg une fois par semaine a induit une diminution de l'AUC et de la Cmax du MTX de 10 % et 13 %, respectivement. L'ampleur de la diminution de l'exposition au MTX ne justifie pas une modification de la dose de MTX.


Population pédiatrique


Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.



Sans objet.

Surdosage XELJANZ

+ -

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter l'apparition de signes et symptômes d'effets indésirables. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de tofacitinib. Le traitement doit être symptomatique et de support.

Les données pharmacocinétiques indiquent que jusqu'à une dose unique de 100 mg administrée à des volontaires sains, plus de 95 % de la dose administrée serait éliminée dans les 24 heures.

Grossesse et allaitement XELJANZ

+ -

Grossesse

Aucune
étude pertinente et bien contrôlée n'a été menée sur l'utilisation du
tofacitinib chez la femme enceinte. Il a été démontré que le
tofacitinib était tératogène chez le rat et le lapin et qu'il affectait
la parturition et le développement péri/post-natal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Par mesure de précaution, l'utilisation de tofacitinib pendant la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Il
est nécessaire d'informer les femmes en âge de procréer qu'elles
devront utiliser une méthode de contraception efficace au cours du
traitement avec tofacitinib et pendant au moins 4 semaines après
l'administration de la dernière dose.

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Allaitement

Il
n'est pas connu si tofacitinib est excrété dans le lait maternel
humain. Un risque chez l'enfant allaité ne peut être exclu. Le
tofacitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes (voir
rubrique Données de sécurité préclinique). Par mesure de précaution, l'utilisation de tofacitinib pendant l'allaitement est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Aucune
étude officielle concernant l'impact éventuel sur la fertilité humaine
n'a été menée. Le tofacitinib a altéré la fertilité de rats femelles
mais pas de rats mâles (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aspect et forme XELJANZ

+ -

Comprimé pelliculé (comprimé)

Comprimé bleu, rond, de 9,5 mm de diamètre, portant l'inscription « Pfizer » sur une face et « JKI 10 » sur l'autre face.

Plaquettes en aluminium/PVC avec feuille de protection en aluminium
contenant 14 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 56 comprimés
pelliculés.



Autres formes

Composition XELJANZ

+ -
Principe actif Comprimé pelliculé
Tofacitinib 10 mg *
* par dose unitaire
Principes actifs : Tofacitinib
Excipients à effets notoires ? : Lactose monohydraté, Lactose monohydraté
Autres excipients: Noyau du comprimé : Cellulose microcristalline, Croscarmellose sodique, Magnésium stéarate, Pelliculage : Hypromellose 6cP, Titane dioxyde, Macrogol 3350, Triacétine, FD & C bleu 2 /, Laque aluminique d'indigotine, FD & C bleu 1 /, Laque aluminique de bleu brillant FCF

Mécanisme d’action XELJANZ

+ -

Classes pharmacothérapeutiques : Immunosuppresseurs,
Immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA29



Mécanisme
d'action



Tofacitinib est un inhibiteur
puissant et sélectif de la famille des Janus Kinases (JAK). Dans les essais
enzymatiques, tofacitinib inhibe les JAK1, JAK2 et
JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la TyK2. En revanche, tofacitinib présente un degré élevé de sélectivité contre
les autres kinases du génome humain. Dans les cellules humaines, tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par
les récepteurs hétérodimériques des cytokines
associés à JAK3 et/ou à JAK1 et montre une sélectivité fonctionnelle pour les
récepteurs des cytokines qui signalent via les paires de JAK2. L'inhibition des
JAK1 et JAK3 par tofacitinib atténue la signalisation
des interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et des interférons de type I
et de type II, ce qui entraînera une modulation des réponses immunitaire et
inflammatoire.



Effets
pharmacodynamiques



Chez les
patients atteints de PR, le traitement avec tofacitinib
s'étendant jusqu'à 6 mois a été associé à des réductions dose-dépendantes de
cellules tueuses naturelles (NK : Natural Killer) CD16/56+ dans la
circulation, avec une réduction maximale estimée apparaissant approximativement
8 à 10 semaines après initiation du traitement. Ces fluctuations disparaissent
généralement dans les 2 à 6 semaines suivant l'arrêt du traitement. Le
traitement avec tofacitinib a été associé à des
augmentations dose- dépendantes des numérations des lymphocytes B. Les
fluctuations des numérations des lymphocytes T et des sous-populations de
lymphocytes T circulants (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient faibles et variables.

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Après un
traitement à long terme (traitement avec tofacitinib
d'une durée médiane d'environ 5 ans), les numérations des CD4+ et CD8+ ont
présenté des réductions médianes de 28 % et 27 % respectivement, par rapport à
l'inclusion. Contrairement à la diminution observée après l'administration à
court terme, le taux de cellules tueuses naturelles CD16/56+ a présenté une
augmentation médiane de 73 % par rapport à l'inclusion. Après le traitement à
long terme avec tofacitinib, la numération des
lymphocytes B CD19+ n'a présenté aucune augmentation ultérieure. Toutes ces
sous-populations de lymphocytes sont revenues aux valeurs initiales suite à
l'arrêt temporaire du traitement. Aucune relation entre les infections graves
ou opportunistes ou le zona et les numérations des sous-populations de
lymphocytes n'a été identifiée (voir rubrique Posologie et mode
d'administration pour la surveillance de la numération absolue des
lymphocytes).



Chez les
patients atteints de PR traités avec tofacitinib sur
une période de 6 mois, les variations des taux sériques totaux d'IgG, IgM et IgA
étaient faibles, non doses-dépendantes et semblables à celles observées sous
placebo, témoignant d'une absence de suppression de la réponse humorale
systémique.



Après le
traitement avec tofacitinib chez des patients
atteints de PR, des baisses rapides des taux de CRP (protéine C réactive) ont
été observées et maintenues tout au long du traitement. Les fluctuations de la
CRP observées avec le traitement avec tofacitinib ne
disparaissent pas totalement dans les 2 semaines suivant l'arrêt du traitement,
témoignant d'une activité pharmacodynamique prolongée par rapport à la
demi-vie.



Études sur
les vaccins



Au cours d'une
étude clinique contrôlée menée chez des patients atteints de PR prenant tofacitinib 10 mg deux fois par jour ou placebo, le nombre
de patients répondeurs au vaccin antigrippal était similaire dans les deux
groupes : tofacitinib (57 %) et placebo (62 %). En ce
qui concerne le vaccin antipneumococcique polysaccharidique,
le nombre de répondeurs était le suivant : 32 % chez les patients traités avec tofacitinib et MTX ; 62 % chez ceux traités avec tofacitinib en monothérapie ; 62 % chez ceux traités par
MTX en monothérapie ; et 77 % chez ceux recevant le placebo. La signification
clinique de ces observations n'est pas connue. Néanmoins, des résultats
similaires ont été obtenus dans une autre étude sur le vaccin antigrippal et le
vaccin antipneumococcique polysaccharidique chez des
patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par
jour à long terme.

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Une étude
contrôlée a été menée chez des patients atteints de PR recevant un traitement
de fond concomitant par MTX et immunisés avec un vaccin vivant atténué contre
le virus de l'herpès 2 à 3 semaines avant l'initiation d'un traitement de 12
semaines avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou
un placebo. Des preuves de réponses humorale et à médiation cellulaire au VZV
ont été observées à la fois chez les patients traités avec tofacitinib
et ceux recevant le placebo à 6 semaines. Les réponses ont été semblables à
celles observées chez les volontaires sains âgés de 50 ans et plus. Un patient
n'ayant aucun antécédent de varicelle et aucun anticorps anti-varicelle à
l'inclusion a présenté une dissémination de la souche vaccinale de la varicelle
16 jours après la vaccination. Le traitement avec tofacitinib
a été arrêté et le patient s'est rétabli suite à l'administration d'un
médicament antiviral aux doses habituelles. Ce patient a ensuite présenté une
réponse humorale et cellulaire robuste, quoique retardée, au vaccin (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).



Efficacité
et sécurité cliniques



Polyarthrite
rhumatoïde



L'efficacité
et la tolérance des comprimés pelliculés de tofacitinib
ont été évaluées au cours de 6 études multicentriques, randomisées, contrôlées
en double aveugle chez des patients âgés de plus de 18 ans atteints d'une PR
active diagnostiquée selon les critères de l'American College
of Rheumatology(ACR). Le Tableau 9 fournit des
informations concernant le schéma des études et les caractéristiques de la
population.



Tableau 9 :
Etudes cliniques de phase 3 portant sur le tofacitinib
5 mg et 10 mg deux fois par jour chez des patients atteints de PR




















































































































































































































Études

Étude I (ORALSolo)

Étude II (ORALSync)

Étude III (ORALStandard)

Étude IV (ORALScan)

Étude V (ORALStep)

Étude VI (ORALStart)

Étude VII (ORALStrategy)

Population

DMARD-IR

DMARD-IR

MTX-IR

MTX-IR

TNFi-IR

Patients
naïfsdeMTXa


MTX-IR

Témoin

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

MTX

MTX,ADA

Traitement
de fond


Aucunb

csDMARDs

MTX

MTX

MTX

Aucunb

3
groupes parallèles :


·         Tofacitinib en monothérapie

·         Tofacitinib+MTX

·         ADA+MTX

Principales

Monothérapie

Divers

Témoin

Radiographie

TNFi-IR

Monothérapie

Tofacitinib avec et sans

caractéristiques





csDMARDs

actif
(ADA)








,
comparateur


MTX
comparé à ADA
















actif
(MTX),


avec
MTX














radiographie



Nombre
de patients traités


610

792

717

797

399

956

1
146


Durée
totale de l'étude


6
mois


1
an


1
an


2
ans


6
mois


2
ans


1
an


Co-critères

Mois
3 :


Mois
6 :


Mois
6 :


Mois
6 :


Mois
3 :


Mois
6 :


Mois
6 :


principaux

ACR20

ACR20

ACR20

ACR20

ACR20

STSm

ACR50

d'évaluation

Score

DAS28-4(VS)

DAS28-

STSm

Score
HAQ-


ACR70



de
l'efficacitéc


HAQ-DI

<
2,6


4(VS)
< 2,6


DAS28-

DI







DAS28-

Mois
3 :


Mois
3 :


4(VS)
< 2,6


DAS28-







4(VS)

Score
HAQ-


Score
HAQ-


Mois
3 :


4(VS)
< 2,6








<
2,6


DI

DI

Score
HAQ-
















DI







Durée
minimale sous


Mois
3


Mois
6 (les sujets sous placebo ayant présenté une amélioration < 20 % du


Mois
3


NA

NA

placebo
avant le recours au tofacitinib 5




nombre
d'articulations gonflées et douloureuses sont passés au tofacitinib
à 3 mois)








ou
10 mg deux fois par jour












a.
≤ 3 doses hebdomadaires (naïfs de MTX). b.Les
antipaludiques étaient autorisés.c.Lesco-critères principaux d'évaluation étaient les suivants
: variation moyenne du STSm par rapport à
l'inclusion ; pourcentage de sujets obtenant des réponses ACR20 ou ACR70 ;
variation moyenne du score HAQ-DI par rapport à l'inclusion ; pourcentage de
sujets atteignant un DAS28-4(VS) < 2,6 (rémission). STSm
= Score total de Sharp modifié, ACR20(70) = amélioration ≥ 20 % du
score ACR (American College of Rheumatology) (≥ 70 %), DAS28 = score
d'activité de la maladie sur 28 articulations, VS = vitesse de sédimentation,
HAQ- DI = Indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle, IR : (inadequateresponder)
patients ayant présenté une réponse inadéquate au traitement, DMARD = (Disease-ModifyingAntirheumatic
Drug) traitement de fond antirhumatismal, csDMARD
= DMARD synthétique conventionnel, TNFi =
inhibiteur du facteur de nécrose tumorale, NA = non applicableADA
= adalimumab, MTX = méthotrexate.



Réponse
clinique



Réponse ACR



Les
pourcentages de patients traités par tofacitinib
obtenant des réponses ACR20, ACR50 et ACR70 au cours des études ORAL Solo, ORAL
Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start, et ORAL Strategy
sont présentés dans le Tableau 10. Dans toutes les études, les patients traités
soit par 5 mg soit par 10 mg de tofacitinib deux fois
par jour ont présenté des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement
significatifs à 3 et 6 mois en comparaison aux patients sous placebo (ou versus
MTX dans l'étude ORAL Start).

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Au cours de
l'étude ORAL Strategy, les réponses au tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX étaient
numériquement similaires à celles de l'adalimumab 40
mg + MTX et les deux étaient numériquement plus élevées que celles du tofacitinib 5 mg deux fois par jour.



L'effet
thérapeutique était similaire chez les patients, indépendamment du facteur
rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique ou de l'état de la
maladie. Le délai d'apparition de la réponse était rapide (dès la 2e semaine
dans les études ORAL Solo, ORAL Sync et ORAL Step) et l'amplitude de la réponse a continué à augmenter
au cours du traitement. Tout comme pour la réponse ACR globale observée chez
les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg
deux fois par jour, une amélioration constante a été observée pour chacun des
composants de la réponse ACR par rapport à l'inclusion, notamment : nombre
d'articulations gonflées et douloureuses ; évaluation globale par le patient et
par le médecin ; indices d'invalidité ; évaluation de la douleur et CRP en
comparaison avec les patients recevant le placebo plus MTX ou d'autres DMARDs dans toutes les études.



Tableau 10
: Proportion (%) de patients ayant une réponse ACR
































































































































































ORAL
Solo : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs


Critère

Temps

Placebo
N = 122


Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en
monothérapieN = 241


Tofacitinib 10 mg deux fois par jour
en monothérapieN = 243


ACR20

Mois 3

26

60***

65***

Mois 6

NA

69

71

ACR50

Mois 3

12

31***

37***

Mois 6

NA

42

47

ACR70

Mois 3

6

15*

20***

Mois 6

NA

22

29

ORAL
Sync : patients ayant présenté une réponse
inadéquate aux DMARDs


Critère

Temps

Placebo + DMARDsN = 158

Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + DMARDsN = 312

Tofacitinib 10 mg deux fois par jour +
DMARDsN = 315


ACR20

Mois 3

27

56***

63***

Mois 6

31

53***

57***

Mois 12

NA

51

56

ACR50

Mois 3

10

27***

33***

Mois 6

13

34***

36***

Mois 12

NA

33

42

ACR70

Mois 3

2

8**

14***

Mois 6

3

13***

16***

Mois 12

NA

19

25

ORAL Standard : patients
ayant présenté une réponse inadéquate au MTX


Critère

Temps

Placebo

Tofacitinib deux fois par jour + MTX

Adalimumab 40 mg toutes les 2
semaines+ MTX


ACR20



N = 105

5 mgN = 198

10
mgN = 197


N = 199

Mois 3

26

59***

57***

56***

Mois 6

28

51***

51***

46**

Mois 12

NA

48

49

48
















































































































































































































































































ACR50

Mois 3

7

33***

27***

24***

Mois 6

12

36***

34***

27**

Mois 12

NA

36

36

33

ACR70

Mois 3

2

12**

15***

9*

Mois 6

2

19***

21***

9*

Mois 12

NA

22

23

17

ORAL Scan : patients ayant
présenté une réponse inadéquate au MTX


Critère

Temps

Placebo
+ MTX N = 156


Tofacitinib 5 mg deux fois par jour+
MTX N = 316


Tofacitinib 10 mg deux fois par jour+
MTX N = 309


ACR20

Mois 3

27

55***

66***

Mois 6

25

50***

62***

Mois 12

NA

47

55

Mois 24

NA

40

50

ACR50

Mois 3

8

28***

36***

Mois 6

8

32***

44***

Mois 12

NA

32

39

Mois 24

NA

28

40

ACR70

Mois 3

3

10**

17***

Mois 6

1

14***

22***

Mois 12

NA

18

27

Mois 24

NA

17

26

ORAL
Step : patients ayant présenté une réponse
inadéquate à un inhibiteur du TNF


Critère

Temps

Placebo
+ MTX N = 132


Tofacitinib 5 mg deux fois par jour+
MTX N = 133


Tofacitinib 10 mg deux fois par jour+
MTX N = 134


ACR20

Mois 3

24

41*

48***

Mois 6

NA

51

54

ACR50

Mois 3

8

26***

28***

Mois 6

NA

37

30

ACR70

Mois 3

2

14***

10*

Mois 6

NA

16

16

ORAL Start : patients naïfs
de MTX


Critère

Temps

MTX N = 184

Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en
monothérapieN = 370


Tofacitinib 10 mg deux fois par jour en monothérapieN
= 394

ACR20

Mois 3

52

69***

77***

Mois 6

51

71***

75***

Mois 12

51

67**

71***

Mois 24

42

63***

64***

ACR50

Mois 3

20

40***

49***

Mois 6

27

46***

56***

Mois 12

33

49**

55***

Mois 24

28

48***

49***

ACR70

Mois 3

5

20***

26***

Mois 6

12

25***

37***

Mois 12

15

28**

38***

Mois 24

15

34***

37***

ORAL Strategy
: patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX







































































Critère

Temps

Tofacitinib 5 mg deux fois par jourN = 384

Tofacitinib 5 mg deux fois par jour+
MTX N = 376


Adalimumab+ MTX N = 386

ACR20

Mois 3

62,50

70,48ǂ

69,17

Mois 6

62,84

73,14ǂ

70,98

Mois 12

61,72

70,21ǂ

67,62

ACR
50


Mois 3

31,51

40,96ǂ

37,31

Mois 6

38,28

46,01ǂ

43,78

Mois 12

39,31

47,61ǂ

45,85

ACR70

Mois 3

13,54

19,41ǂ

14,51

Mois 6

18,23

25,00ǂ

20,73

Mois 12

21,09

28,99ǂ

25,91


*p < 0,05 ;
**p < 0,001 ; ***p < 0,0001 versus placebo (versus MTX pour ORAL
Start) ;



ǂp < 0,05 - tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib
5 mg pour ORAL Strategy (valeurs de p normales sans
ajustement pour comparaisons multiples)



N = nombre de
sujets analysés ; ACR20/50/70 = amélioration ≥ 20, 50, 70 % du score ACR (American
College of Rheumatology) ;
NA = non applicable; MTX = méthotrexate.

Réponse
DAS28-4(VS)



Les patients
inclus dans les études de phase 3 ont présenté un score d'activité de la
maladie (DAS28- 4[VS]) moyen de 6,1 - 6,7 à l'inclusion. Des réductions
significatives du DAS28-4(VS) par rapport à l'inclusion (amélioration moyenne)
de 1,8 - 2,0 et 1,9 - 2,2 ont été observées chez les patients traités avec tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour,
respectivement, en comparaison avec les patients recevant le placebo (0,7 -
1,1) à 3 mois. La proportion de patients atteignant une rémission clinique DAS28
(DAS28-4[VS] < 2,6) dans les études ORAL Step,
ORAL Sync et ORAL Standard est présentée dans le
Tableau 11.

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Tableau 11
: Nombre (%) de sujets atteignant une rémission DAS28-4(VS) < 2,6 à 3 et 6
mois


















































































Temps d'évaluation

N

%

ORAL
Step: patients ayant présenté une réponse
inadéquate à un inhibiteur du TNF


Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX

Mois 3

133

6

Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX

Mois 3

134

8*

Placebo
+ MTX


Mois 3

132

2

ORAL
Sync : patients ayant présenté une réponse
inadéquate aux DMARDs


Tofacitinib 5 mg deux fois par jour

Mois 6

312

8*

Tofacitinib 10 mg deux fois par jour

Mois 6

315

11***

Placebo

Mois 6

158

3

ORAL
Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX


Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX

Mois 6

198

6*

Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX

Mois 6

197

11***

Adalimumab 40 mg SC toutes les deux semaines + MTX

Mois 6

199

6*

Placebo
+ MTX


Mois 6

105

1


*p <0,05 ;
***p<0,0001 versus placebo ; SC = voie sous cutanée ; N = nombre de
sujets analysés ; DAS28 = score d'activité de la maladie sur 28 articulations ;
VS = vitesse de sédimentation.

Réponse
radiographique



Dans les
études ORAL Scan et ORAL Start, l'inhibition de la progression des lésions
structurales a été évaluée par radiographie et exprimée comme la variation
moyenne par rapport à l'inclusion du STSm et de ses
composants, le score d'érosion et le score de pincement de l'interligne
articulaire (PIA), à 6 et 12 mois.



Dans l'étude
ORAL Scan, tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus
un traitement de fond par MTX a entraîné une inhibition significativement plus
importante de la progression des lésions structurales par rapport au placebo
plus MTX à 6 et 12 mois. Administré à une dose de 5 mg deux fois par jour, tofacitinib plus MTX présentait des effets similaires sur
la progression moyenne des lésions structurales (non statistiquement
significatifs). Les analyses des scores d'érosion et de PIA étaient cohérentes
avec les résultats globaux.



Dans le groupe
placebo plus MTX, 78 % des patients ne présentaient pas de progression
radiographique à 6 mois (variation du STSm inférieure
ou égale à 0,5), contre 89 % et 87 % des patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg (plus MTX) deux fois par jour
respectivement (résultats tous deux significatifs versus placebo plus
MTX).



Dans l'étude
ORAL Start, le tofacitinib en monothérapie a entraîné
une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions
structurales par rapport au MTX, à 6 et 12 mois, comme illustré dans le Tableau
12, inhibition qui s'est également maintenue à 24 mois. Les analyses des scores
d'érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.



Dans le groupe
MTX, 70 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6
mois, contre 83 % et 90 % des patients traités avec tofacitinib
5 mg ou 10 mg deux fois par jour respectivement, résultats tous deux significatifs
versus MTX.

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Tableau 12
: Progression radiographique à 6 et 12 mois


















































































































































ORAL
Scan: patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX




Placebo + MTXN=139Moyenne
(ET)a


Tofacitinib 5 mg deux foispar jour + MTX N=277Moyenne (ET)a

Tofacitinib 5 mg deux fois par jour +
MTX Différence moyenne par rapport au placebo b (IC)


Tofacitinib 10 mg deux fois par jour+ MTX N=290Moyenne (ET) a

Tofacitinib 10 mg deux fois par jour+ MTXDifférence moyenne par rapport au placebo b(IC)

STSmc











Valeur











initiale

33 (42)

31 (48)

-

37 (54)

-

Mois
6


0,5 (2,0)

0,1 (1,7)

-0,3 (-0,7 ; 0,0)

0,1 (2,0)

-0,4 (-0,8 ; 0,0)

Mois
12


1,0 (3,9)

0,3 (3,0)

-0,6 (-1,3 ; 0,0)

0,1 (2,9)

-0,9 (-1,5 ; -0,2)



ORAL Start: patients naïfs
de MTX




MTX

Tofacitinib

Tofacitinib 5 mg

Tofacitinib

Tofacitinib 10 mg

N=168

5 mg deux fois

deux fois par

10 mg deux

deux fois par jour

Moyenne

par jour N=344

jour

fois par jour

Différence

(ET)a

Moyenne (ET)a

Différence

N=368

moyenne par





moyenne par

Moyenne

rapport au MTX d





rapport au MTXd (IC)

(ET)a

(IC)

STSmc











Valeur











initiale

16 (29)

20 (41)

-

19 (39)

-

Mois
6


0,9 (2,7)

0,2 (2,3)

-0,7 (-1,0 ; -0,3)

0,0 (1,2)

-0,8 (-1,2 ; -0,4)

Mois
12


1,3 (3,7)

0,4 (3,0)

-0,9 (-1,4 ; -0,4)

0,0 (1,5)

-1,3 (-1,8 ; -0,8)


a ET = Ecart
Type



b Différence
entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib
moins placebo (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %)



c Les données
à 6 mois et 12 mois représentent l'évolution moyenne par rapport à l'inclusion



d Différence
entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib
moins MTX (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %)

Réponse de
la fonction physique et résultats liés à la santé



Tofacitinib, administré seul ou en
association avec du MTX, a démontré des améliorations de la fonction physique,
comme l'indique le score HAQ-DI. Les patients traités avec tofacitinib
5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction
physique significativement plus importante par rapport à l'inclusion et en
comparaison avec le placebo à 3 mois (études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Step)
et à 6 mois (études ORAL Sync et ORAL Standard).



Les patients
traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par
jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement
plus importante en comparaison avec le placebo dès la 2e semaine dans les
études ORAL Solo et ORAL Sync. Les variations du
score HAQ-DI par rapport à l'inclusion au cours des études ORAL Standard, ORAL Step et ORAL Sync sont présentées
dans le Tableau 13.



Tableau 13
: Variation moyenne des moindres carrés (MC) du score HAQ-DI à 3 mois par
rapport à l'inclusion






























































Placebo + MTX

Tofacitinib5 mg deux fois
par jour+ MTX


Tofacitinib10 mg deux fois
par jour+ MTX


Adalimumab 40 mg une semainesur deux+ MTX

ORAL Standard : patients
ayant présenté une réponse inadéquate au MTX


N=96

N=185

N=183

N=188

-0,24

-0,54***

-0,61***

-0,50***

ORAL
Step : patients ayant présenté une réponse
inadéquate à un inhibiteur du TNF


N=118

N=117

N=125

NA

-0,18

-0,43***

-0,46***

NA

Placebo
+ DMARD(s)


Tofacitinib5 mg deux fois
par jour + DMARD(s)


Tofacitinib10 mg deux fois
par jour + DMARD(s)




ORAL
Sync : patients ayant présenté une réponse
inadéquate aux DMARDs


N=147

N=292

N=292

NA

-0,21

-0,46***

-0,56***

NA


***
p<0,0001 ; tofacitinibversus placebo + MTX
; MC = moindres carrés ; N = nombre de patients ; NA = non applicable ; score
HAQ-DI = indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle

La qualité de
vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire d'état de santé
SF-36 (Short FormHealth
Survey -36). Comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté
une amélioration significativement plus importante par rapport à l'inclusion du
score SF-36 sur l'ensemble des 8 domaines ainsi qu'au niveau des scores des
composantes physiques (PCS : Physical Component Summary)
et des composantes mentales (MCS : Mental Component Summary)
à 3 mois dans les études ORAL Solo, ORAL Scan et ORAL Step.
Dans l'étude ORAL Scan, les améliorations moyennes du SF-36 se sont maintenues
jusqu'à 12 mois chez les patients traités avec tofacitinib.



L'amélioration
de la fatigue a été évaluée à l'aide de l'indice d'évaluation fonctionnelle de
la fatigue FACIT-F (FunctionalAssessment of ChronicIllnessTherapy-Fatigue)
à 3 mois, dans l'ensemble des études. Dans l'ensemble des 5 études, comparés aux
patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib
5 et 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement
plus importantes de leur niveau de fatigue par rapport à l'inclusion. Dans les
études ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes du FACIT-F se
sont maintenues jusqu'à 12 mois chez les patients traités avec tofacitinib.

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Une
amélioration du sommeil a été évaluée à l'aide des indices I et II des troubles
du sommeil du questionnaire MOS-Sleep (MedicalOutcomesStudySleep) à 3 mois dans
l'ensemble des études. Dans les études ORAL Sync,
ORAL Standard et ORAL Scan, comparés aux patients sous placebo, les patients
ayant reçu de tofacitinib 5 ou 10 mg deux fois par
jour ont présenté des améliorations significativement plus importantes sur les
deux échelles par rapport à l'inclusion. Dans les études ORAL Standard et ORAL
Scan, les améliorations moyennes des deux échelles se sont maintenues jusqu'à
12 mois chez les patients traités par tofacitinib.



Maintien
des réponses cliniques



Le maintien de
l'effet thérapeutique a été évalué par les taux de réponse ACR20, ACR50 et
ACR70 au cours d'études d'une durée s'étendant jusqu'à deux ans. Les variations
du score HAQ-DI moyen et du DAS28-4(VS) se sont maintenues dans les deux
groupes de traitement avec tofacitinib jusqu'à la fin
des études.



Les preuves
d'un maintien de l'efficacité du tofacitinib sur une
durée allant jusqu'à 5 ans sont également apportées à partir de données issues
d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients
atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de
risque cardiovasculaire supplémentaire, ainsi que d' études en ouvert de suivi
à long terme jusqu'à 8 ans clôturées.



Données de
sécurité contrôlées à long terme



L'étude ORAL
Surveillance (A3921133) était une vaste étude (N = 4362), post-autorisation
randomisée contre comparateur actif, évaluant la sécurité chez les patients
atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au
moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire (facteurs de risque
CV définis comme : tabagisme actif, diagnostic d'hypertension, diabète sucré,
antécédents familiaux de coronaropathie précoce, antécédents de coronaropathie
incluant antécédents de revascularisation, pontage aortocoronarien,
infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, angor instable, syndrome coronarien
aigu, et présence de maladie extra-articulaire associée à une PR, par ex.,
nodules, syndrome de Sjögren, anémie des maladies
chroniques, manifestations pulmonaires). Les patients devaient recevoir une
dose stable de méthotrexate au moment de leur admission à l'étude ; un
ajustement posologique était autorisé pendant l'étude.

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Les patients
ont été randomisés en ouvert pour recevoir selon un rapport 1/1/1 soit le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, soit le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, soit un inhibiteur du
TNF (l'inhibiteur du TNF était l'étanercept 50 mg une
fois par semaine ou l'adalimumab 40 mg une semaine
sur deux). Les co-critères d'évaluation principaux
étaient : tumeurs malignes avérées (sauf CCNM) et événements cardiovasculaires
indésirables majeurs (ECIM) avérés ; l'incidence cumulée et l'évaluation
statistique des critères d'évaluation ont été soumises à l'insu. Il s'agissait
d'une étude dont la puissance était événement-dépendante qui nécessitait
également le suivi d'au moins 1 500 patients pendant 3 ans. Le traitement à
l'étude tofacitinib 10 mg deux fois par jour a été
interrompu et les patients sont passés à 5 mg deux fois par jour en raison d'un
signal d'événements thromboemboliques veineux (TEV) dose- dépendant. Pour les
patients du bras de traitement par tofacitinib à une
dose de 10 mg deux fois par jour, les données collectées avant et après le
changement posologique ont été analysées dans leur groupe de traitement
randomisé initial.



L'étude n'a
pas répondu au critère de non-infériorité pour la comparaison principale des
doses combinées de tofacitinib avec l'inhibiteur du
TNF, étant donné que la limite supérieure de l'IC à 95 % pour le HR était
supérieure au critère de non-infériorité prédéfini de 1,8 pour les ECIM avérés
et les tumeurs malignes avérées (sauf CCNM).



Les résultats
finaux sont fournis ci-dessous pour les ECIM, l'infarctus du myocarde, les
tumeurs malignes (sauf CCNM), le cancer du poumon et le lymphome pour chaque
bras de traitement randomisé. Les résultats de l'analyse de sécurité
intermédiaire (2019) sont fournis pour les MTEV, les infections graves et la
mortalité.

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ECIM
(dont infarctus du myocarde)



Une
augmentation des infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les
patients traités avec tofacitinib en comparaison avec
un inhibiteur du TNF.



Tableau 14
: Taux d'incidence et hazard ratio pour les ECIM et
les infarctus du myocarde

































































Tofacitinib 5 mg deux fois par jour

Tofacitinib 10 mg deux fois par joura

Tous
les tofacitinibb


Inhibiteur
du TNF (TNFi)


ECIMc

TI
(IC à 95 %) pour 100 PA


0,91
(0,67 ; 1,21)


1,05
(0,78 ; 1,38)


0,98
(0,79 ; 1,19)


0,73
(0,52 ; 1,01)


HR
(IC à 95 %) vs TNFi


1,24
(0,81 ; 1,91)


1,43
(0,94 ; 2,18)


1,33
(0,91 ; 1,94)




IM
fatalc


TI
(IC à 95 %) pour 100 PA


0,00
(0,00 ; 0,07)


0,06
(0,01 ; 0,18)


0,03
(0,01 ; 0,09)


0,06
(0,01 ; 0,17)


HR
(IC à 95 %) vs TNFi


0,00
(0,00 ; Inf)


1,03
(0,21 ; 5,11)


0,50
(0,10 ; 2,49)




IM
non fatalc


TI
(IC à 95 %) pour 100 PA


0,37
(0,22 ; 0,57)


0,33
(0,19 ; 0,53)


0,35
(0,24 ; 0,48)


0,16
(0,07 ; 0,31)


HR
(IC à 95 %) vs TNFi


2,32
(1,02 ; 5,30)


2,08
(0,89 ; 4,86)


2,20
(1,02 ; 4,75)





a Le groupe de
traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour
comprend des données provenant de patients qui sont passés de tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib
5 mg deux fois par jour à la suite d'une modification de l'étude.



b Association
de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de tofacitinib 10 mg deux fois par jour.



c Sur la base
des événements survenus au cours du traitement ou dans les 60 jours suivant son
arrêt.

Abréviations :
ECIM = événements cardiovasculaires indésirables majeurs, IM = infarctus du
myocarde, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d'incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA =
patients-années, Inf = infini



Les facteurs
prédictifs suivants pour le développement d'un IM (mortel ou non mortel) ont
été identifiés à l'aide d'un modèle de Cox multivarié avec sélection
descendante : âge ≥ 65 ans, homme, tabagisme actif ou ancien, antécédents
de diabète et antécédents de coronaropathie (dont infarctus du myocarde,
coronaropathie, angor stable ou procédures coronariennes) (voir rubriques Mises
en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).



Tumeurs
malignes



Une
augmentation des tumeurs malignes (sauf CCNM) en particulier des cancers du
poumon et des lymphomes, a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF.



Tableau 15
: Taux d'incidence et hazard ratio pour les tumeurs
malignes (sauf CCNM)a

































































Tofacitinib 5 mg deux fois par jour

Tofacitinib 10 mg deux fois par jourb

Tous
les tofacitinibc


Inhibiteur
du TNF (TNFi)


Tumeurs
malignes (sauf CCNM)


TI
(IC à 95 %) pour 100 PA


1,13
(0,87 ; 1,45)


1,13
(0,86 ; 1,45)


1,13
(0,94 ; 1,35)


0,77
(0,55 ; 1,04)


HR
(IC à 95 %) vs TNFi


1,47
(1,00 ; 2,18)


1,48
(1,00 ; 2,19)


1,48
(1,04 ; 2,09)




Cancer
du poumon


TI
(IC à 95 %) pour 100 PA


0,23
(0,12 ; 0,40)


0,32
(0,18 ; 0,51)


0,28
(0,19 ; 0,39)


0,13
(0,05 ; 0,26)


HR
(IC à 95 %) vs TNFi


1,84
(0,74 ; 4,62)


2,50
(1,04 ; 6,02)


2,17
(0,95 ; 4,93)




Lymphome

TI
(IC à 95 %) pour 100 PA


0,07
(0,02 ; 0,18)


0,11
(0,04 ; 0,24)


0,09
(0,04 ; 0,17)


0,02
(0,00 ; 0,10)


HR
(IC à 95 %) vsTNFi


3,99
(0,45 ; 35,70)


6,24
(0,75 ; 51,86)


5,09
(0,65 ;39,78)





a Sur la base
des événements survenus au cours du traitement ou après l'arrêt du traitement
jusqu'à la fin de l'étude.



b Le groupe de
traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour
comprend des données provenant de patients qui sont passés de tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib
5 mg deux fois par jour à la suite d'une modification de l'étude.



c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib
10 mg deux fois par jour.



Abréviations :
CCNM = cancer cutané non mélanomateux, TNF = facteur
de nécrose tumorale, TI = taux d'incidence, HR = hazard
ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années

Les facteurs
prédictifs suivants pour le développement de tumeurs malignes (sauf CCNM) ont
été identifiés à l'aide d'un modèle de Cox multivarié avec sélection
descendante : âge ≥ 65 ans et tabagisme actif ou ancien (voir rubriques Mises
en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).



Maladie
thromboembolique veineuse (MTEV)



Dans une
analyse intermédiaire de l'étude A3921133, une incidence accrue et dose-dépendante
de MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib
comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubrique Effets indésirables).
La majorité de ces événements ont été graves et certains cas d'EP ont entraîné
le décès. Les taux d'incidence (IC à 95 %) des EP pour le tofacitinib
10 mg deux fois par jour, le tofacitinib 5 mg deux
fois par jour et les inhibiteurs du TNF ont été respectivement de 0,54 (0,32 -
0,87), de 0,27 (0,12 - 0,52) et de 0,09 (0,02 - 0,26) patients avec événements
pour 100 patients- années. Comparé aux inhibiteurs du TNF, le HR pour l'EP a
été de 5,96 (1,75 - 20,33) avec le tofacitinib 10 mg
deux fois par jour et de 2,99 (0,81 - 11,06) avec le tofacitinib
5 mg deux fois par jour. Les taux d'incidence (IC à 95 %) de TVP pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du
TNF ont été respectivement de 0,38 (0,20 - 0,67), de 0,30 (0,14 - 0,55) et de
0,18 (0,07 - 0,39) patients avec évènements pour 100 patients- années. Par
rapport aux inhibiteurs du TNF, le HR de la TVP a été de 2,13 (0,80 - 5,69)
avec le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de
1,66 (0,60 - 4,57) avec le tofacitinib 5 mg deux fois
par jour.

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Mortalité



Dans une
analyse intermédiaire de l'étude A3921133, une augmentation de la mortalité
dans les 28 jours suivant le dernier traitement a été observée chez les
patients traités par tofacitinib par rapport aux
inhibiteurs du TNF. Les taux d'incidence (IC à 95 %) ont été de 0,89 (0,59 -
1,29) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour,
de 0,57 (0,34 - 0,89) pour le tofacitinib 5 mg deux
fois par jour et de 0,27 (0,12 - 0,51) pour les inhibiteurs du TNF ; avec un HR
(IC à 95 %) de 3,28 (1,55 - 6,95) pour le tofacitinib
10 mg deux fois par jour et de 2,11 (0,96 - 4,67) pour le tofacitinib
5 mg deux fois par jour, comparativement aux inhibiteurs du TNF. La mortalité a
été principalement due à des événements cardiovasculaires, des infections et
des tumeurs malignes.



En ce qui
concerne la mortalité cardiovasculaire dans les 28 jours suivant le dernier
traitement, les taux d'incidence (IC à 95 %) pour 100 patients-années ont été
de 0,45 (0,24 - 0,75) pour le tofacitinib 10 mg deux
fois par jour, de 0,24 (0,10 - 0,47) pour le tofacitinib
5 mg deux fois par jour et de 0,21 (0,08 - 0,43) pour les inhibiteurs du TNF ;
avec un risque relatif (RR) (IC à 95 %) de 2,12 (0,80 - 6,20) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 1,14 (0,36 -
3,70) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour,
comparativement aux inhibiteurs du TNF.



Pour les
infections mortelles survenues dans les 28 jours suivant le dernier traitement,
les taux d'incidence pour 100 patients-années (IC à 95 %) ont été
respectivement de 0,22 (0,09 - 0,46), de 0,18 (0,07 - 0,39) et de 0,06 (0,01 -
0,22) pour le tofacitinib 10 mg et 5 mg deux fois par
jour, et les inhibiteurs du TNF ; avec un risque relatif (RR) (IC à 95 %) de
3,70 (0,71 - 36,5) pour le tofacitinib 10 mg deux
fois par jour et de 3,00 (0,54 - 30,4) pour le tofacitinib
5 mg deux fois par jour, comparativement aux inhibiteurs du TNF.



Infections
graves



Dans une
analyse intermédiaire, pour les infections graves non mortelles, les taux
d'incidence (IC à 95 %) pour 100 patients-années ont été respectivement de 3,51
(2,93 - 4,16), de 3,35 (2,78 - 4,01) et de 2,79 (2,28 - 3,39) pour le tofacitinib 10 mg et 5 mg deux fois par jour, et les
inhibiteurs du TNF. Le risque d'infections graves (mortelles et non mortelles)
était encore plus élevé chez les patients âgés de plus de 65 ans,
comparativement aux patients plus jeunes de l'étude A3921133.

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Rhumatisme
psoriasique



L'efficacité
et la sécurité des comprimés pelliculés de tofacitinib
ont été évaluées au cours de 2 études de phase III, randomisées, en double
aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des patients adultes atteints de
RP actif (≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3 articulations
douloureuses). Les patients devaient présenter un psoriasis en plaques actif
lors de la visite de sélection. Pour les deux études, les principaux critères
d'évaluation étaient le taux de réponse ACR20 et la variation du score HAQ-DI à
3 mois par rapport à l'inclusion.



L'étude PsA-I (OPAL BROADEN) a évalué 422 patients ayant
précédemment présenté une réponse inadéquate (en raison d'un manque
d'efficacité ou d'une intolérance) à un csDMARD (MTX
pour 92,7 % des patients) ; 32,7 % des patients de cette étude avaient
précédemment présenté une réponse inadéquate à > 1 csDMARD
ou à 1 csDMARD et un DMARD synthétique ciblé (tsDMARD). Au cours de l'étude OPAL BROADEN, un traitement
antérieur par inhibiteur du TNF n'était pas autorisé. Tous les patients
devaient recevoir 1 csDMARD de façon concomitante ;
83,9 % des patients ont reçu du MTX, 9,5% des patients de la sulfasalazine et 5,7% des patients du léflunomide.
La durée médiane du RP était de 3,8 ans. À l'inclusion, 79,9 % et 56,2 % des
patients présentaient, respectivement, une enthésite
et une dactylite. Les patients randomisés pour
recevoir tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour
ou 10 mg deux fois par jour pendant 12 mois. A 3 mois, les patients randomisés
sont passés tout en respectant l'aveugle soit à tofacitinib
5 mg deux fois par jour soit à tofacitinib 10 mg deux
fois par jour et ont été traité jusqu'au 12ème mois. Les patients randomisés
pour recevoir l'adalimumab (bras contrôle actif) ont
reçu 40 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines pendant 12 mois.

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L'étude PsA-II (OPAL BEYOND) a évalué 394 patients ayant arrêté un
inhibiteur du TNF en raison d'un manque d'efficacité ou d'une intolérance ;
36,0 % avaient précédemment présenté une réponse inadéquate à > 1 DMARD
biologique. Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD
de façon concomitante ; 71,6 % des patients ont reçu du MTX, 15,7% des patients
de la sulfasalazine et 8,6% des patients du léflunomide. La durée médiane du RP a été de 7,5 ans. À
l'inclusion, 80,7 % et 49,2 % des patients présentaient, respectivement, une enthésite et une dactylite. Les
patients randomisés pour recevoir tofacitinib ont
reçu 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 6 mois. À 3
mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo sont passés tout en
respectant l'aveugle, soit au tofacitinib 5 mg deux
fois par jour soit au tofacitinib 10 mg deux fois par
jour et ont été traités jusqu'au 6ème mois.



Signes et
symptômes



À 3 mois, le
traitement avec tofacitinib a entraîné des
améliorations significatives de certains signes et symptômes du RP, telles que
déterminées par les critères de réponse ACR20 par rapport au placebo. Les
résultats d'efficacité pour les critères d'évaluation importants sont présentés
dans le tableau 16.



Tableau 16
: Proportion (%) de patients atteints de RP ayant obtenu une réponse clinique
et une variation moyenne par rapport à l'inclusion au cours des études OPAL BROADEN
et OPAL BEYOND

































































































































































































DMARD
synthétique conventionnel Patients ayant présenté une réponse inadéquatea(naïfs de TNFi)


TNFiPatients ayant présenté une réponse
inadéquateb




OPAL
BROADEN


OPAL
BEYONDc


Groupe
de traitement


Placebo

Tofacitinib 5 mgdeux
fois par jour


Adalimumab 40 mg SC q2S

Placebo

Tofacitinib 5 mg deux foispar jour

N

105

107

106

131

131

ACR203
mois


33
%


50
%d,*


52
%*


24
%


50
%d,***


6
mois


NA

59
%


64
%


NA

60
%


12
mois


NA

68
%


60
%


-

-

ACR503
mois


10
%


28
%e,**


33
%***


15
%


30
%e,*


6
mois


NA

38
%


42
%


NA

38
%


12
mois


NA

45
%


41
%


-

-

ACR703
mois


5
%


17
%e,*


19
%*


10
%


17
%


6
mois


NA

18
%


30
%


NA

21
%


12
mois


NA

23
%


29
%


-

-

?LEIf











3
mois


-0,4

-0,8

-1,1*

-0,5

-1,3*

6
mois


NA

-1,3

-1,3

NA

-1,5

12
mois


NA

-1,7

-1,6

-

-

?DSSf











3
mois


-2,0

-3,5

-4,0

-1,9

-5,2*

6
mois


NA

-5,2

-5,4

NA

-6,0

12
mois


NA

-7,4

-6,1

-

-

PASI75g3
mois


15
%


43
%d,***


39
%**


14
%


21
%


6
mois


NA

46
%


55
%


NA

34
%


12
mois


NA

56
%


56
%


-

-


* Valeur de p
nominale ≤ 0,05 ; ** valeur de p nominale < 0,001 ; *** valeur de p
nominale < 0,0001 pour le traitement actif versus placebo au Mois 3.



Abréviations :
SC = surface corporelle ; ?LEI = variation de l'indice de Leeds pour l'enthésite (Leeds Enthesitis
Index) par rapport à l'inclusion ; ?DSS = variation du score de sévérité de
la dactylite (Dactylitis
Severity Score) par rapport à l'inclusion ;
ACR20/50/70 = amélioration ≥ 20 %, 50 %, 70 % du score ACR (American College of Rheumatology) ; csDMARD = DMARD synthétique conventionnel ; N = nombre de
patients randomisés et traités ; NA = non applicable, étant donné que les
données relatives au traitement par placebo ne sont pas disponibles au-delà du
3ème mois en raison du passage au traitement avec tofacitinib
5 mg deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux
fois par jour ; SC q2s = par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale ; PASI =
indice d'étendue et de gravité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity index) ; PASI75 = amélioration ≥ 75 % du
PASI.



a Réponse
inadéquate à au moins 1 csDMARD en raison d'un manque
d'efficacité et/ou d'une intolérance.



b Réponse
inadéquate à au moins 1 TNFi en raison d'un manque
d'efficacité et/ou d'une intolérance.



c La durée de
l'étude OPAL BEYOND a été de 6 mois.



d Atteinte
d'une significativité statistique globale de p ≤ 0,05 conformément à la
procédure de test « step- down » prédéfinie.



e Atteinte
d'une significativité statistique au sein de la famille ACR (ACR50 et ACR70) de
p ≤ 0,05 conformément à la procédure de test « step-down
» prédéfinie.



f Pour les
patients dont le score initial était > 0.



g Pour les
patients dont la SC initiale était ≥ 3 % et le PASI > 0.

À 3 mois, les
patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par
jour, qu'ils soient naïfs d'inhibiteurs du TNF ou répondeurs inadéquats aux
inhibiteurs du TNF, ont tous présenté des taux de réponse ACR20
significativement plus élevés que ceux du groupe placebo. L'analyse de l'âge,
du sexe, de l'origine ethnique, de l'activité de la maladie à l'inclusion et du
sous-type de RP n'a pas permis d'identifier de différences en termes de réponse
au traitement avec tofacitinib. Le nombre de patients
atteints d'arthrite mutilante ou d'atteinte axiale était trop faible pour
établir une évaluation pertinente. Des taux de réponse ACR20 statistiquement
significatifs ont été observés avec tofacitinib 5 mg
deux fois par jour dans les deux études dès la semaine 2 (première évaluation
post-inclusion) par rapport au placebo.

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Au cours de
l'étude OPAL BROADEN, 26,2 %, 25,5 % et 6,7 % des patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, l'adalimumab
et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d'activité minimale de la
maladie (MDA) (différence de 19,5 % entre le traitement avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le placebo [IC à 95
% : 9,9 ; 29,1]) à 3 mois. Au cours de l'étude OPAL BEYOND, 22,9 % et 14,5 %
des patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois
par jour et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d'MDA. Néanmoins,
le tofacitinib 5 mg deux fois par jour n'a pas
atteint le seuil de significativité statistique nominale (différence de 8,4 %
entre le traitement et le placebo [IC à 95 % : - 1,0 ; 17,8] à 3 mois).



Réponse
radiographique



Au cours de l'étude
OPAL BROADEN, la progression des lésions articulaires structurelles a été
évaluée par radiographie à l'aide du score total de Sharp modifié selon van der
Heijde (mTSS) et la
proportion de patients présentant une progression radiographique (augmentation
du mTSS de plus de 0,5 par rapport à l'inclusion) a
été évaluée à 12 mois. A 12 mois, 96 % et 98 % des patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 40 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines,
respectivement, n'ont pas présenté de progression radiographique (augmentation
du mTSS inférieure ou égale à 0,5 par rapport à
l'inclusion).



Fonction
physique et qualité de vie associée à l'état de santé



Une
amélioration de la fonction physique a été mesurée selon l'HAQ-DI. Les patients
traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont
présenté une amélioration plus importante (p ≤ 0,05) de la fonction
physique initiale, par rapport au placebo, à 3 mois (voir tableau 17).



Tableau 17
: Variation du score HAQ-DI par rapport à l'inclusion dans les études OPAL
BROADEN et OPAL BEYOND sur le RP



























































Variation moyenne des
moindres carrés du score HAQ-DI par rapport àl'inclusion


DMARD
synthétique conventionnel Patients ayant présenté une réponse inadéquatea(naïfs de TNFi)


TNFiPatients ayant présenté une réponse
inadéquateb


OPAL
BROADEN


OPAL
BEYOND


Groupe
de traitement


Placebo

Tofacitinib 5 mgdeux
fois par jour


Adalimumab 40 mg SC q2S

Placebo

Tofacitinib 5 mgdeux
fois par jour


N

104

107

106

131

129

3
mois


-0,18

-0,35c,*

-0,38*

-0,14

-0,39c,***

6
mois


NA

-0,45

-0,43

NA

-0,44

12
mois


NA

-0,54

-0,45

NA

NA


* Valeur de p
nominale ≤ 0,05 ; *** valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement
actif versus placebo au Mois 3.



Abréviations :
DMARD = (DiseaseModifying
Antirheumatic Drug) traitement de fond
antirhumatismal ; HAQ- DI = indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle ;
N = nombre total de patients dans l'analyse statistique ; SC q2s = par voie
sous-cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi =
inhibiteur du facteur de nécrose tumorale.



a Réponse
inadéquate à au moins un DMARD synthétique conventionnel (csDMARD)
en raison d'un manque d'efficacité et/ou d'une intolérance.



b Réponse
inadéquate à au moins un inhibiteur du TNF (TNFi) en
raison d'un manque d'efficacité et/ou d'une intolérance.



c Atteinte
d'une significativité statistique globale de p ≤ 0,05 conformément à la
procédure de test « step- down » prédéfinie.

À 3 mois, le
taux de répondeurs HAQ-DI (réponse définie comme une diminution ≥ 0,35
par rapport à l'inclusion) au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND a
été de 53 % et 50 %, respectivement, chez les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, de 31 % et 28 %,
respectivement, chez les patients recevant le placebo, et de 53 % chez les
patients recevant 40 mg d'adalimumab par voie
sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines (étude OPAL BROADEN uniquement).

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La qualité de
vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire d'état de santé
SF-36v2 (Short FormHealth
Survey-36v2) ; la fatigue a été évaluée à l'aide de l'indice d'évaluation
fonctionnelle de la fatigue FACIT-F (Functional
Assessment of ChronicIllnessTherapy Fatigue).
Comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une
amélioration plus importante par rapport à l'inclusion du score SF-36v2 pour la
fonction physique, du score SF-36v2 pour la composante physique, et des scores
du FACIT-F, à 3 mois, au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur
de p nominale ≤ 0,05). Les améliorations par rapport à l'inclusion des
scores SF-36v2 et du FACIT-F se sont maintenues jusqu'au 6ème mois (OPAL
BROADEN et OPAL BEYOND) et jusqu'au 12ème mois (OPAL BROADEN).



Les patients
recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont
présenté une amélioration plus importante des douleurs arthritiques (telles que
mesurée sur une échelle visuelle analogique de 0-100) par rapport à
l'inclusion, à la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) et à 3 mois
par rapport au placebo au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur
de p nominale ≤ 0,05).



Spondylarthrite
ankylosante



Le programme
de développement clinique du tofacitinib visant à
évaluer l'efficacité et la sécurité comprenait un essai de confirmation
contrôlé contre placebo (étude AS-I). L'étude AS-I était une étude clinique
randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 48
semaines, mené auprès de 269 patients adultes ayant une réponse inadéquate
(réponse clinique inadéquate ou intolérance) à au moins 2 AINS. Les patients
ont été randomisés et traités par tofacitinib 5 mg
deux fois par jour ou placebo pendant 16 semaines de traitement en aveugle,
puis tous sont passés au tofacitinib 5 mg deux fois
par jour pendant 32 semaines supplémentaires. Les patients présentaient une
maladie active, définie à la fois par l'indice d'activité de la spondylarthrite
ankylosante de Bath (BASDAI) et par un score de douleur dorsale (BASDAI
question 2) supérieur ou égal à 4, malgré un traitement par anti-inflammatoires
non stéroïdiens (AINS), corticostéroïdes ou DMARD.

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Environ 7 % et
21 % des patients ont utilisé de façon concomitante du méthotrexate ou de la sulfasalazine, respectivement, de l'inclusion à la Semaine
16. Les patients ont été autorisés à recevoir une faible dose stable de
corticostéroïdes oraux (8,6 % l'ont reçue) et/ou d'AINS (81,8 % l'ont reçue) de
l'inclusion à la Semaine 48. Vingt-deux pour cent des patients ont eu une
réponse inadéquate à 1 ou 2 antagonistes du TNF. Le critère d'évaluation
principal était d'évaluer la proportion de patients ayant obtenu une réponse
ASAS20 à la Semaine 16.



Réponse
clinique



Les patients
traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont
obtenu des améliorations plus importantes des réponses ASAS20 et ASAS40 que
ceux traités par placebo à la Semaine 16 (tableau 18). Les réponses se sont
maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.



Tableau 18
: Réponses ASAS20 et ASAS40 à la Semaine 16, étude AS-I

























Placebo
(N = 136)


Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N
= 133)


Différence par rapport au
placebo(IC à 95 %)


Réponse
ASAS20*, %


29

56

27
(16 ; 38)**


Réponse
ASAS40*, %


13

41

28
(18 ; 38)**



* erreur de
type I contrôlée.



** p <
0,0001.

L'efficacité
du tofacitinib a été démontrée chez les patients
naïfs de bDMARD et chez les patients avec une réponse
inadéquate aux TNFi (TNFi-IR)
ou ayant pris des bDMARD (non-IR) (tableau 19).



Tableau 19.
Réponses ASAS20 et ASAS40 (%) selon l'antécédent thérapeutique à la semaine 16,
étude AS-I


































































Antécédents
thérapeutiques


Critère d'évaluation de
l'efficacité


ASAS20

ASAS40

Placebo
N


Tofacitinib 5 mg deux fois par jourN

Différence par rapport au
placebo(IC à 95 %)


Placebo
N


Tofacitinib 5 mg deux fois par jourN

Différence par rapport au
placebo (IC à 95 %)


Naïf
de bDMARD


105

102

28

105

102

31







(15 ; 41)





(19 ; 43)

TNFi-IR ou

31

31

23

31

31

19

bDMARD (non-





(1 ; 44)





(2 ; 37)

IR)














ASAS20 =
amélioration par rapport à l'inclusion ≥ 20 % et augmentation ≥ 1
unité dans au moins 3 domaines sur une échelle de 0 à 10, et aucune aggravation
≥ 20 % et ≥ 1 unité dans le domaine restant ; ASAS40 = amélioration
par rapport à l'inclusion ≥ 40 % et ≥ 2 unités dans au moins 3
domaines sur une échelle de 0 à 10 et aucune aggravation dans le domaine
restant ; bDMARD = (biologic
DiseaseModifyingAntirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal
biologique ;



IC =
intervalle de confiance ; non-IR = réponse non inadéquate ; TNFi-IR
= réponse inadéquate aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale.

Les
améliorations des composantes de la réponse ASAS et des autres mesures de
l'activité de la maladie étaient plus élevées chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour que chez ceux recevant
le placebo à la Semaine 16, comme le montre le tableau 20. Les améliorations se
sont maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.



Tableau 20
: Composantes de l'ASAS et autres mesures de l'activité de la maladie à la
Semaine 16, étude AS-I





















































Placebo (N = 136)

Tofacitinib 5 mg deux fois par jour(N
= 133)






Inclusion
(moyenne)


Semaine 16 (variation de la
MMC par rapport àl'inclusion)


Inclusion (moyenne)

Semaine 16 (variation de la
MMC par rapport àl'inclusion)


Différence par rapport au
placebo(IC à 95 %)


Composantes
de l'ASAS












-         Évaluation globale de l'activité de la maladie par le patient (0-10)a,*

7,0

-0,9

6,9

-2,5

-1,6(-2,07 ; -1,05)**

-         Douleur rachidienne totale (0-10)a,*

6,9

-1,0

6,9

-2,6

-1,6
(-2,10 ; -1,14)**

-        BASFI

5,9

-0,8

5,8

-2,0

-1,2






































































Placebo (N = 136)

Tofacitinib 5 mg deux fois par jour(N
= 133)






Inclusion (moyenne)

Semaine 16 (variation de la
MMC par rapport àl'inclusion)


Inclusion (moyenne)

Semaine 16 (variation de la
MMC par rapport àl'inclusion)


Différence par rapport au
placebo(IC à 95 %)


(0-10)b,*









(-1,66 ; -0,80)**

-         Inflammation (0-10)c,*

6,8

-1,0

6,6

-2,7

-1,7
(-2,18 ; -1,25)**

Score
BASDAId


6,5

-1,1

6,4

-2,6

-1,4(-1,88 ; -1,00)**

BASMIe,*

4,4

-0,1

4,5

-0,6

-0,5(-0,67 ; -0,37)**

hsCRPf,* (mg/dL)

1,8

-0,1

1,6

-1,1

-1,0(-1,20 ; -0,72)**

ASDAScrpg,*

3,9

-0,4

3,8

-1,4

-1,0(-1,16 ; -0,79)**


* erreur de
type I contrôlée.



** p <
0,0001.



a Mesuré sur
une échelle d'évaluation numérique où 0 = non active ou aucune douleur et 10 =
très active ou douleur la plus sévère.



b Indice
fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath mesuré sur une échelle
d'évaluation numérique où 0 = facile et 10 = impossible.



c
L'inflammation est la moyenne de deux auto-évaluations de la raideur rapportées
par le patient dans le BASDAI.



d Score total
de l'indice d'activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath.



e Indice de
métrologie de la spondylarthrite ankylosante de Bath.



f Protéine C
réactive à haute sensibilité.



g Score
d'activité de la spondylarthrite ankylosante avec protéine C réactive. MMC =
moyenne des moindres carrés

Autres
résultats liés à la santé



Les patients
traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont
obtenu des améliorations depuis l'inclusion, plus importantessur
la qualité de vie de la spondylarthrite ankylosante (ASQoL)
(-4,0 vs - 2,0) et du score total de l'évaluation fonctionnelle de la
maladie chronique - Fatigue (FACIT-F) (6,5 vs 3,1) par rapport aux patients
sous placebo à la Semaine 16 (p < 0,001). Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des
améliorations systématiquement plus importantes par rapport à l'inclusion dans
le domaine des scores des composantes physiques (PCS : Physical Component Summary) du questionnaire d'état de santé SF-36 version
2 (Short FormHealth
Survey - 36v2) que les patients sous placebo à la Semaine 16.

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Rectocolite
hémorragique



L'efficacité
et la sécurité des comprimés pelliculés de tofacitinib
pour le traitement de patients adultes atteints de RCH active modérée à sévère
(score de Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique ≥ 2 et sous-score
des saignements rectaux ≥ 1) ont été évaluées au cours de 3 études
multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo :
2 études d'induction identiques (OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2)
suivies d'une étude d'entretien (OCTAVE Sustain). Les
patients recrutés avaient fait l'objet d'au moins 1 échec d'un traitement
conventionnel, incluant des corticostéroïdes, des immunomodulateurs
et/ou un inhibiteur du TNF. Des doses concomitantes stables d'aminosalicylates oraux et de corticostéroïdes (prednisone
ou dose quotidienne équivalente jusqu'à 25 mg) étaient autorisées avec
réduction des corticostéroïdes jusqu'à leur interruption imposée dans les 15
semaines suivant l'inclusion dans l'étude d'entretien. Tofacitinib
était administré en monothérapie (c'est-à-dire sans utilisation concomitante
d'agents biologiques et d'immunosuppresseurs) pour la RCH.



Le Tableau 21
fournit des informations supplémentaires concernant le plan de l'étude
concernée et les caractéristiques de la population.



Tableau 21
: Études cliniques de phase 3 portant sur tofacitinib
5 mg et 10 mg deux fois par jour chez les patients atteints de RCH









































































OCTAVE Induction 1

OCTAVE Induction 2

OCTAVE Sustain

Groupes
de traitement (rapport de randomisation)


Tofacitinib 10 mg deux fois par jour
placebo(4:1)


Tofacitinib 10 mg deux fois par jour
placebo(4:1)


Tofacitinib 5 mg deux fois par jour Tofacitinib 10 mg deux fois par jour placebo(1:1:1)

Nombre
de patients recrutés


598

541

593

Durée
de l'étude


8 semaines

8 semaines

52 semaines

Critère
d'évaluation principal de l'efficacité


Rémission

Rémission

Rémission

Critères
d'évaluation secondaires importants de l'efficacité


Amélioration de l'aspect
endoscopique de la muqueuse


Amélioration de l'aspect
endoscopique de la muqueuse


Amélioration de l'aspect
endoscopique de la muqueuse








Rémission sans
corticostéroïdes prolongée parmi les patients en rémission à l'inclusion


Échec
antérieur d'un traitement par TNFi


51,3 %

52,1 %

44,7 %

Échec
antérieur d'un traitement par corticostéroïdes


74,9 %

71,3 %

75,0 %

Échec
antérieur d'un traitement par immunosuppresseurs


74,1 %

69,5 %

69,6 %

Utilisation
des corticostéroïdes à l'inclusion


45,5 %

46,8 %

50,3 %


Abréviations :
TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale ;
RCH = rectocolite hémorragique.

De plus, la
sécurité et l'efficacité de tofacitinib ont été
évaluées au cours d'une étude d'extension en ouvert, à long terme (OCTAVE
Open). Les patients qui avaient terminé 1 des études d'induction (OCTAVE
Induction 1 ou OCTAVE Induction 2) mais n'avaient pas obtenu de réponse
clinique ou les patients qui avaient terminé ou étaient sortis de façon précoce
en raison d'un échec du traitement lors de l'étude d'entretien (OCTAVE Sustain) étaient éligibles à l'étude OCTAVE Open. Les
patients des études OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2 n'ayant pas obtenu
de réponse clinique après 8 semaines au cours de l'étude OCTAVE Open devaient
sortir de l'étude OCTAVE Open. La diminution des corticostéroïdes était
également requise lors de l'entrée dans l'étude OCTAVE Open.

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Données
d'efficacité de l'induction (OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2)



Le critère
d'évaluation principal des études OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2
était la proportion des patients en rémission à la semaine 8 et le critère
d'évaluation secondaire important était la proportion des patients présentant
une amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse à la semaine 8. La
rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo total ≤
2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements
rectaux de 0. L'amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse était
définie comme un sous-score endoscopique de 0 ou 1.



Une proportion
significativement plus élevée de patients traités avec tofacitinib
10 mg deux fois par jour a obtenu une rémission, une amélioration de l'aspect
endoscopique de la muqueuse et une réponse clinique à la semaine 8 par rapport
au placebo au cours des deux études, comme indiqué au Tableau 22.



Les résultats
en matière d'efficacité basés sur les lectures endoscopiques par les centres de
l'étude étaient cohérents avec les résultats basés sur les lectures
endoscopiques centralisées.



Tableau 22
: Proportion des patients remplissant les critères d'évaluation de l'efficacité
à la semaine 8 (OCTAVE induction étude 1 et OCTAVE induction étude 2)











































































































OCTAVE
induction étude 1


Lecture endoscopique centralisée

Lecture
endoscopique locale


Critère
d'évaluation


Placebo

Tofacitinib 10 mg deux fois parjour

Placebo

Tofacitinib 10 mg deux fois parjour



N = 122

N
= 476


N = 122

N = 476

Rémissiona

8,2 %

18,5
%‡


11,5 %

24,8 %‡

Amélioration
de l'aspect endoscopique de la muqueuseb


15,6 %

31,3
%†


23,0 %

42,4 %*

Normalisation
de l'aspect endoscopique de la muqueusec


1,6 %

6,7
%‡


2,5 %

10,9 %‡

Réponse
cliniqued


32,8 %

59,9
%*


34,4 %

60,7 %*



OCTAVE
induction étude 2


Lecture endoscopique centralisée

Lecture
endoscopique locale


Critère
d'évaluation


Placebo

Tofacitinib 10 mg deux fois par jour

Placebo

Tofacitinib 10 mg deux fois par jour



N = 112

N
= 429


N = 112

N = 429

Rémissiona

3,6 %

16,6
%†


5,4 %

20,7 %†

Amélioration
de l'aspect endoscopique de la muqueuseb


11,6 %

28,4
%†


15,2 %

36,4 %*

Normalisation
de l'aspect endoscopique de la muqueusec


1,8 %

7,0
%‡


0,0 %

9,1 %‡

Réponse
cliniqued


28,6 %

55,0
%*


29,5 %

58,0 %*


* p <
0,0001 ; † p < 0,001 ; ‡ p < 0,05.



N = nombre de
patients dans l'ensemble d'analyse.



a. Critère
d'évaluation principal : la rémission était définie comme une rémission
clinique (un score de Mayo ≤ 2 avec aucun sous-score individuel > 1)
et un sous-score des saignements rectaux de 0.



b. Critère
d'évaluation secondaire important : l'amélioration de l'aspect endoscopique de
la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal
ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué).



c. La
normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un
sous-score endoscopique de Mayo de 0.



d.
La réponse clinique était définie comme une diminution par rapport à
l'inclusion du score de Mayo ≥ 3 points et ≥ 30 %, avec une
diminution conjointe du sous-score des saignements rectaux ≥ 1 point ou
un sous-score absolu des saignements rectaux de 0 ou 1.

Dans les deux
sous-groupes de patients avec ou sans échec antérieur d'un inhibiteur du TNF,
une proportion plus importante des patients traités avec tofacitinib
10 mg deux fois par jour a obtenu une rémission et une amélioration de l'aspect
endoscopique de la muqueuse à la semaine 8 par rapport au placebo. Cette
différence entre les traitements était constante entre les 2 sous-groupes
(Tableau 23).



Tableau 23.
Proportion des patients remplissant les critères d'évaluation principal et
secondaires importants de l'efficacité à la semaine 8 par sous-groupe de
traitement par un inhibiteur du TNF (OCTAVE induction étude 1 et OCTAVE
induction étude 2, lecture endoscopique centralisée)

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OCTAVE induction étude 1

Critère
d'évaluation


Placebo
N = 122


Tofacitinib 10 mg deux fois par jour N
= 476


Rémissiona

Avec
échec antérieur d'un inhibiteur du TNF


1,6
% (1/64)


11,1 % (27/243)

Sans
échec antérieur d'un inhibiteur du TNFb


15,5
% (9/58)


26,2 % (61/233)

Amélioration
de l'aspect endoscopique de la muqueusec


Avec
échec antérieur d'un inhibiteur du TNF


6,3
% (4/64)


22,6 % (55/243)

Sans
échec antérieur d'un inhibiteur du TNFb


25,9
%(15/58)


40,3 %(94/233)

OCTAVE induction étude 2

Critère
d'évaluation


Placebo
N = 112


Tofacitinib 10 mg deux fois par jour N
= 429


Rémissiona

Avec
échec antérieur d'un inhibiteur du TNF


0,0
% (0/60)


11,7 % (26/222)

Sans
échec antérieur d'un inhibiteur du TNFb


7,7
% (4/52)


21,7 % (45/207)

Amélioration
de l'aspect endoscopique de la muqueusec


Avec
échec antérieur d'un inhibiteur du TNF


6,7
% (4/60)


21,6 % (48/222)

Sans
échec antérieur d'un inhibiteur du TNFb


17,3
%(9/52)


35,7 %(74/207)


TNF = facteur
de nécrose tumorale ; N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse.



a. La
rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo ≤
2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements
rectaux de 0.



b. Patients
naïfs d'inhibiteur du TNF inclus



c.
L'amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un
sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1
(érythème, profil vasculaire diminué).

Dès
la semaine 2, la visite de l'étude programmée le plus précocement, et à chaque
visite par la suite, des différences significatives ont été observées entre tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le placebo dans les
modifications, par rapport à l'inclusion, des saignements rectaux et de la
fréquence des selles, ainsi que du score de Mayo partiel.



Entretien (OCTAVE Sustain)



Les patients
ayant terminé 8 semaines d'une des études d'induction et obtenu une réponse
clinique ont été à nouveau randomisés dans l'étude OCTAVE Sustain
; 179 patients sur 593 (30,2 %) étaient en rémission à l'inclusion dans OCTAVE Sustain.



Le critère
d'évaluation principal de l'étude OCTAVE Sustain
était la proportion des patients en rémission à la semaine 52. Les 2 critères
d'évaluation secondaires importants étaient la proportion des patients
présentant une amélioration de l'aspect endoscopique à la semaine 52 et la
proportion des patients présentant une rémission prolongée sans
corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à
l'inclusion dans OCTAVE Sustain.



Une proportion
significativement plus élevée de patients dans les groupes de traitement tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib
10 mg deux fois par jour a rempli les critères d'évaluation suivants à la
semaine 52 par rapport au placebo : rémission, amélioration de l'aspect
endoscopique de la muqueuse, normalisation de l'aspect endoscopique de la
muqueuse, maintien de la réponse clinique, rémission parmi les patients en
rémission à l'inclusion, et rémission prolongée sans corticostéroïdes aux
semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l'inclusion, comme indiqué
au Tableau 24.



Tableau 24
: Proportion des patients remplissant les critères d'évaluation de l'efficacité
à la semaine 52 (OCTAVE sustain)




















































































Lecture
endoscopique centralisée


Lecture
endoscopique locale


Critère
d'évaluation


Placebo
N = 198


Tofacitinib 5 mg deux fois par jour N
= 198


Tofacitinib 10 mg deux fois par jour N
= 197


Placebo
N = 198


Tofacitinib 5 mg deux fois par jour N
= 198


Tofacitinib 10 mg deux fois par jour N
= 197


Rémissiona

11,1 %

34,3
%*


40,6 %*

13,1 %

39,4 %*

47,7 %*

Amélioration
de l'aspect endoscopique de la muqueuseb


13,1 %

37,4
%*


45,7 %*

15,7 %

44,9 %*

53,8 %*

Normalisation
de l'aspect endoscopique de la muqueusec


4,0 %

14,6
%**


16,8 %*

5,6 %

22,2 %*

29,4 %*

Maintien
de la réponse cliniqued


20,2 %

51,5
%*


61,9 %*

20,7 %

51,0 %*

61,4 %*

Rémission
parmi les patients en rémission à l'inclusiona,f


10,2 %

46,2
%*


56,4 %*

11,9 %

50,8 %*

65,5 %*

Rémission
prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en
rémission à l'inclusione,f


5,1 %

35,4
%*


47,3 %*

11,9 %

47,7 %*

58,2 %*

Rémission
sans corticostéroïdes parmi les patients prenant des corticostéroïdes à l'inclusiona,g


10,9 %

27,7
%†


27,6 %†

13,9 %

32,7 %†

31,0 %†


* p <
0,0001 ; ** p < 0,001 ; † p < 0,05 pour tofacitinib
versus placebo. N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse.



a. La
rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo ≤
2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des
saignements rectaux de 0.



b.
L'amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un
sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1
(érythème, profil vasculaire diminué).



c. La
normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un
sous-score endoscopique de Mayo de 0.



d. Le maintien
de la réponse clinique était définie comme une diminution par rapport à
l'inclusion dans l'étude d'induction (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2)
du score de Mayo ≥ 3 points et ≥ 30 %, avec une diminution conjointe
du sous-score des saignements rectaux ≥ 1 point ou un sous-score des
saignements rectaux de 0 ou 1. Les patients devaient être en réponse clinique à
l'inclusion dans l'étude d'entretien OCTAVE Sustain.



c. La
rémission prolongée sans corticostéroïdes a été définie comme une rémission
sans prise de corticostéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la visite lors
des deux semaines 24 et 52.



f. N = 59 pour
le placebo, N = 65 pour tofacitinib 5 mg deux fois
par jour, N = 55 pour tofacitinib 10 mg deux fois par
jour.



g. N = 101
pour le placebo, N = 101 pour tofacitinib 5 mg deux
fois par jour, N = 87 pour tofacitinib 10 mg deux
fois par jour.

Dans les deux
sous-groupes de patients avec ou sans échec d'un inhibiteur du TNF antérieur,
une proportion plus importante des patients traités soit avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour a atteint les critères
d'évaluation suivants à la semaine 52 de l'étude OCTAVE Sustain
par rapport au placebo : rémission, amélioration de l'aspect endoscopique de la
muqueuse ou rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52
parmi les patients en rémission à l'inclusion (Tableau 25). Cette différence
entre traitement et placebo était similaire pour tofacitinib
5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux
fois par jour dans le sous-groupe des patients sans échec antérieur d'un
inhibiteur du TNF. Dans le sous-groupe des patients avec échec antérieur d'un
inhibiteur du TNF, la différence observée entre traitement et placebo était
numériquement plus importante pour tofacitinib 10 mg
deux fois par jour que pour tofacitinib 5 mg

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deux fois par
jour de 9,7 à 16,7 points de pourcentage pour les critères d'évaluation
principal et secondaires importants.



Tableau 25
: Proportion des patients remplissant les critères d'évaluation principal et
secondaires importants de l'efficacité à la semaine 52 par sous-groupe de
traitement par un inhibiteur du TNF (OCTAVE sustain,
lecture endoscopique centralisée)
























































Critère
d'évaluation


Placebo
N = 198


Tofacitinib 5 mg deux fois par jour N
= 198


Tofacitinib 10 mg deux fois par jour N
= 197


Rémissiona

Avec
échec antérieur d'un inhibiteur du TNF


10/89
(11,2 %)


20/83
(24,1 %)


34/93
(36,6 %)


Sans
échec antérieur d'un inhibiteur du TNFb


12/109
(11,0 %)


48/115
(41,7 %)


46/104
(44,2 %)


Amélioration
de l'aspect endoscopique de la muqueusec


Avec
échec antérieur d'un inhibiteur du TNF


11/89
(12,4 %)


25/83
(30,1 %)


37/93
(39,8 %)


Sans
échec antérieur d'un inhibiteur du TNFb


15/109(13,8
%)


49/115(42,6 %)

53/104(51,0 %)

Rémission
prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en
rémission à l'inclusiond


Avec
échec antérieur d'un inhibiteur du TNF


1/21(4,8 %)

4/18(22,2 %)

7/18(38,9 %)

Sans
échec antérieur d'un inhibiteur du TNFb


2/38
(5,3 %)


19/47
(40,4 %)


19/37
(51,4 %)



TNF = facteur
de nécrose tumorale ; N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse.



a. La
rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo ≤ 2
avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des
saignements rectaux de 0.



b. Patients
naïfs d'inhibiteur du TNF inclus.



c.
L'amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un
sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1
(érythème, profil vasculaire diminué).



d. La
rémission prolongée sans corticostéroïdes était définie comme une rémission
sans prise de corticostéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la visite lors
des deux semaines 24 et 52.

La
proportion des patients dans les deux groupes tofacitinib
qui ont présenté un échec du traitement était inférieure à celle du groupe
placebo à tous les points d'évaluation, dès la semaine 8, le premier point
d'évaluation auquel un échec du traitement a été évalué, comme indiqué à la
Figure 2.



Figure 2.
Délai jusqu'à l'échec du traitement lors de l'étude du traitement d'entretien
OCTAVE sustain (courbes de Kaplan-Meier)





p < 0,0001
pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour versus placebo.




p < 0,0001
pour tofacitinib 10 mg deux fois par jour versus placebo.




BID = deux
fois par jour.

L'échec du
traitement était défini comme une augmentation du score de Mayo ≥ 3
points par rapport à l'inclusion dans l'étude d'entretien accompagnée d'une
augmentation du sous-score des saignements rectaux de ≥ 1 point et d'une
augmentation du sous-score endoscopique de ≥ 1 point conduisant à un
sous-score endoscopique absolu ≥ 2 après un traitement d'une durée
minimum de 8 semaines dans l'étude.



Résultats
liés à la santé et à la qualité de vie



Tofacitinib 10 mg deux fois par
jour a montré une amélioration supérieure, par rapport à l'inclusion, à celle
du placebo pour les scores PCS (composant physique abrégé) et MCS (composant
mental abrégé) et dans la totalité des 8 domaines du SF-36 au cours des études
d'induction (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). Au cours de l'étude
d'entretien (OCTAVE Sustain), tofacitinib
5 mg deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux
fois par jour a montré un maintien supérieur de l'amélioration par rapport au
placebo pour les scores PCS et MCS et dans la totalité des 8 domaines du SF-36
aux semaines 24 et 52.



Tofacitinib 10 mg deux fois par
jour a montré une amélioration supérieure, par rapport à l'inclusion, à celle
du placebo à la semaine 8 pour le score total et tous les scores des 4 domaines
de l'IBDQ (Questionnaire Maladie intestinale inflammatoire) (symptômes
intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale) au
cours des études d'induction (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). Au cours
de l'étude d'entretien (OCTAVE Sustain), tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou tofacitinib
10 mg deux fois par jour a montré un maintien supérieur de l'amélioration par
rapport au placebo pour le score total et tous les scores des 4 domaines de
l'IBDQ aux semaines 24 et 52.

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Des
améliorations ont également été observées dans l'EuroQoL
5-Dimension (EQ-5D) et divers domaines du questionnaire WPAI-UC (Détérioration
de la productivité au travail et de l'activité) dans les études d'induction et
d'entretien par rapport au placebo.



Étude
d'extension en ouvert (OCTAVE Open)



Les patients
n'ayant pas obtenu de réponse clinique dans l'une des études d'induction
(OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2) après 8 semaines de tofacitinib 10 mg deux fois par jour ont été autorisés à
entrer dans une étude d'extension en ouvert (OCTAVE Open). Après 8 semaines supplémentaires
de tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans OCTAVE
Open, 53 % (154/293) des patients ont obtenu une réponse clinique et 14 %
(42/293) ont obtenu une rémission.



Les patients
ayant obtenu une réponse clinique dans l'une des études d'induction (OCTAVE
Induction 1 ou OCTAVE Induction 2) avec tofacitinib
10 mg deux fois par jour mais ayant présenté un échec du traitement après que
leur dose ait été réduite à tofacitinib 5 mg deux
fois par jour ou après un arrêt du traitement dans OCTAVE Sustain
(c'est-à-dire, qu'ils ont été randomisés au placebo), ont vu leur dose
augmentée à tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans
OCTAVE Open. Après 8 semaines sous tofacitinib 10 mg
deux fois par jour dans OCTAVE Open, une rémission a été obtenue chez 35 %
(20/58) des patients ayant reçu tofacitinib 5 mg deux
fois par jour dans OCTAVE Sustain et 40 % (40/99) des
patients ayant fait l'objet d'un arrêt de la dose dans OCTAVE Sustain. Au mois 12 de OCTAVE
Open, 52 % (25/48) et 45 % (37/83) de ces patients ont obtenu une rémission,
respectivement.



De plus, au mois 12 de l'étude OCTAVE Open, 74 % (48/65) des patients
qui avaient obtenu une rémission à la fin de l'étude OCTAVE Sustain
sous soit tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit tofacitinib 10 mg deux fois par jour étaient restés en
rémission pendant qu'ils recevaient tofacitinib 5 mg
deux fois par jour.

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Population
pédiatrique



L'Agence
européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats
d'études réalisées avec tofacitinib dans un ou
plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans d'autres types plus
rares d'arthrite juvénile idiopathique et dans la rectocolite hémorragique
(voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).



Arthrite
juvénile idiopathique polyarticulaire et RP juvénile



Le programme
de phase 3 de tofacitinib pour l'AJI comprenait un
essai de phase 3 terminé (étude JIA- I [A3921104]) et un essai d'extension à
long terme (ELT) en cours (A3921145). Les sous-groupes AJI suivants ont été
inclus dans ces études : les patients atteints de polyarthrite à RF+ ou RF-, d'oligoarthrite étendue, d'AJI systémique présentant une
arthrite active et aucun symptôme systémique actuel (désignés par l'ensemble de
données JIA polyarticulaire) et deux sous-groupes
distincts de patients atteints de RP juvénile et d'arthrite avec enthésite (ERA). Cependant, la population d'efficacité AJI polyarticulaire ne comprend que les sous-groupes de
patients atteints de polyarthrite à RF+ ou RF- ou d'oligoarthrite
étendue ; des résultats non concluants ont été observés dans le sous-groupe des
patients atteints d'AJI systémique présentant une arthrite active et aucun
symptôme systémique actuel. Les patients atteints de RP juvénile sont inclus
dans un sous-groupe d'efficacité distinct. Les patients atteints d'ERA ne sont
pas inclus dans l'analyse d'efficacité.



Tous les
patients éligibles dans l'étude JIA-I ont reçu, en ouvert, des comprimés
pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour
ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en
fonction du poids deux fois par jour pendant 18 semaines (phase préalable) ;
les patients qui ont obtenu au moins une réponse ACR30 pour l'AJI à la fin de
la phase en ouvert ont été randomisés (1/1) pour recevoir soit des comprimés
pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une
solution buvable de tofacitinib, soit un placebo dans
la phase en double aveugle contrôlée contre placebo de 26 semaines. Les
patients qui n'ont pas obtenu de réponse ACR30 pour l'AJI à la fin de la phase
préalable en ouvert ou qui ont connu un seul épisode de poussée de la maladie à
un moment quelconque ont été exclus de l'étude. Au total, 225 patients ont été
recrutés dans la phase préalable en ouvert. Parmi eux, 173 (76,9 %) patients
ont été éligibles pour être randomisés dans la phase en double aveugle pour
recevoir soit des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib
actif ou une solution buvable de tofacitinib
équivalente en fonction du poids deux fois par jour (n = 88), soit un placebo
(n = 85). 58 (65,9 %) patients du groupe tofacitinib
et 58 (68,2 %) patients du groupe placebo prenaient du MTX pendant la phase en
double aveugle, ce qui était autorisé mais non requis par le protocole.

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133 patients
atteints d'AJI polyarticulaire [polyarthrite à RF+ ou
RF- et oligoarthrite étendue] et 15 patients atteints
de RP juvénile ont été randomisés dans la phase en double aveugle de l'étude et
inclus dans les analyses d'efficacité présentées ci-dessous.



Signes et
symptômes



Une proportion
significativement plus faible de patients atteints d'AJI polyarticulaire
dans l'étude JIA- I et traités par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution buvable
de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux
fois par jour ont présenté une poussée à la semaine 44 par rapport aux patients
recevant le placebo. Une proportion significativement plus élevée de patients
atteints d'AJI polyarticulaire traités par les
comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib ou la
solution buvable de tofacitinib a obtenu des réponses
ACR30, 50 et 70 pour l'AJI par rapport aux patients sous placebo à la semaine
44 (tableau 26).



La survenue de
poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l'AJI ont été
favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par
rapport au placebo dans les sous-types d'AJI polyarthrite à RF+, polyarthrite à
RF-, oligoarthrite étendue et RP juvénile et ont été
cohérents avec ceux de la population globale de l'étude.



La survenue de
poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l'AJI ont été
favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par
rapport au placebo pour les patients atteints d'AJI polyarticulaire
traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour avec
l'utilisation concomitante de MTX au Jour 1 [n = 101 (76 %)] et ceux sous tofacitinib en monothérapie [n = 32 (24 %)]. En outre, la
survenue d'une poussée de la maladie et les résultats ACR30/50/70 de l'AJI ont
également été favorables au tofacitinib 5 mg deux
fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d'AJI polyarticulaire ayant déjà reçu un bDMARD
[n = 39 (29 %)] et ceux naïfs de bDMARD [n = 94 (71
%)].

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Dans l'étude
JIA-I, à la semaine 2 de la phase préalable en ouvert, la réponse ACR30 chez
les patients atteints d'AJI polyarticulaire a été de
45,03 %.



Tableau 26
: Critères d'évaluation de l'efficacité principal et secondaires chez les
patients atteints d'AJI polyarticulaire à la semaine
44* dans l'étude JIA-I (toutes les valeurs de p < 0,05)





















































Critère d'évaluation
principal(erreur de type I contrôlée)


Groupe
de traitement


Taux
d'occurrence


Différence (%) par rapport
au placebo (IC à 95 %)


Survenue
d'une poussée de la maladie


Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 67)

28 %

-24,7
(-40,8 ; -8,5)


Placebo (N
= 66)


53 %

Critères d'évaluation
secondaires(erreur de type I contrôlée)


Groupe
de traitement


Taux de réponse

Différence (%) par rapport
au placebo (IC à 95 %)


ACR30
pour l'AJI


Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 67)

72 %

24,7
(8,50 ; 40,8)


Placebo
(N = 66)


47 %

ACR50
pour l'AJI


Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 67)

67 %

20,2
(3,72 ; 36,7)


Placebo
(N = 66)


47 %

ACR70
pour l'AJI


Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 67)

55 %

17,4
(0,65 ; 34,0)































Placebo
(N = 66)


38 %



Critères d'évaluation
secondaires (erreur de type I contrôlée)


Groupe
de traitement


Moyenne
des MC (ETM)


Différence
par rapport au placebo (IC à 95 %)


Changement
de l'indice d'invalidité CHAQ par rapport au début de l'essai en double
aveugle


Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 67 ; n = 46)

-0,11 (0,04)

-0,11
(-0,22 ; -0,01)


Placebo (N
= 66 ; n = 31)


0,00 (0,04)


ACR = American
College of Rheumatology;
CHAQ = childhoodhealth
assessment questionnaire (questionnaire
d'évaluation de la santé des enfants) ; IC = intervalle de confiance ; MC =
moindres carrés ; n = nombre de patients ayant des observations à la visite ; N
= nombre total de patients ; AJI = arthrite juvénile idiopathique ; ETM =
erreur-type de la moyenne.



*
La phase en double aveugle de 26 semaines s'étend de la semaine 18 à la semaine
44, le jour de la randomisation et après. Les critères d'évaluation contrôlés
par erreur de type I sont testés dans cet ordre : poussée de la maladie, ACR50
pour l'AJI, ACR30 pour l'AJI, ACR70 pour l'AJI, indice d'invalidité CHAQ.

Dans la phase
en double aveugle, chacun des composants de la réponse ACR pour l'AJI a révélé
une plus grande amélioration par rapport à l'inclusion en ouvert (Jour 1) à la
semaine 24, et à la semaine 44 pour les patients atteints d'AJI polyarticulaire traités avec la solution buvable de tofacitinib dosée à 5 mg deux fois par jour ou l'équivalent
en fonction du poids deux fois par jour par rapport à ceux recevant le placebo
dans l'étude JIA-I.



Fonction
physique et qualité de vie liée à la santé



Les
changements de la fonction physique dans l'étude JIA-I ont été mesurés par
l'indice d'invalidité CHAQ. Le changement moyen par rapport à l'inclusion en
double aveugle de l'indice d'invalidité CHAQ chez les patients atteints d'AJI polyarticulaire a été significativement plus faible dans le
groupe traité par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib
deux fois par jour ou par la solution buvable de tofacitinib
équivalente en fonction du poids deux fois par jour par rapport au placebo à la
semaine 44 (tableau 26). Les résultats de changement moyen par rapport à
l'inclusion en double aveugle de l'indice d'invalidité CHAQ ont été favorables
au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au
placebo dans les sous-types d'AJI polyarthrite à RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite étendue et RP juvénile et ont été cohérents
avec ceux de la population globale de l'étude.

Autres informations XELJANZ

+ -
  • Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
  • Voie d'administration : Orale
  • Code ATC : L04AF01
  • Classe pharmacothérapeutique : Tofacitinib
  • Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance. Prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription initiale réservée à certains spécialistes. Renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes en HEPATO/GASTRO-ENTEROLOGIE. Renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes en RHUMATOLOGIE. Renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes en MEDECINE INTERNE. Médicament d'exception. Remboursement en fonction de l'indication (JO du 11/08/2023) : Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont : Polyarthrite rhumatoïde XELJANZ en association avec du méthotrexate (MTX) est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs : Disease Modifying Antirheumatic Drugs). XELJANZ peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec le MTX est inadapté. Rhumatisme psoriasique XELJANZ en association au MTX est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique (RP) actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) antérieur. Rectocolite hémorragique XELJANZ est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique (RCH) active modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance soit au traitement conventionnel, soit à un agent biologique.  Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active et rhumatisme psoriasique juvénile XELJANZ est indiqué dans le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active (polyarthrite à facteur rhumatoïde positif [RF+] ou négatif [RF-] et oligoarthrite étendue) et du rhumatisme psoriasique (RP) juvénile chez les patients âgés de 2 ans et plus, ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement par DMARD antérieur. XELJANZ peut être administré en association au méthotrexate (MTX) ou en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement avec le MTX est inadaptée.  Spondylarthrite ankylosante XELJANZ (tofacitinib) est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active, chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate au traitement conventionnel.
  • Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 61342424
  • Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important
  • Laboratoire titulaire AMM : Pfizer europe ma eeig (26/07/2018)
  • Laboratoire exploitant : Pfizer pfe france

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :

  • Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
  • Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
  • Répertoire des génériques de l’ANSM
  • Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
  • Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
  • Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
  • Informations grossistes répartiteurs
  • Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
  • Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
  • Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
  • Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
  • Ministère de la santé : substances dopantes
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