AVASTIN 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 4 ml
-
Principe actif Bevacizumab
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Taux de remboursement S. Sociale Prise en charge selon modalités hospitalières
AVASTIN est habituellement prescrit pour :
- Cancer colorectal métastatique
- Cancer du sein métastatique
- Cancer bronchique non à petites cellules, avancé, non opérable, à prédominance non épidermoïde
- Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutation active de l'EGFR
- Cancer du rein avancé et/ou métastatique
- Carcinome épithélial de l'ovaire
- Cancer des trompes de Fallope
- Cancer péritonéal primitif
- Carcinome du col de l'utérus
Indications AVASTIN
+ -Bevacizumab en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, est indiqué chez les patients adultes atteints de cancer colorectal métastatique.
Bevacizumab en association au paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne, chez des patients adultes atteints de cancer du sein métastatique. Pour une information complémentaire concernant le statut du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), référez-vous à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.
Bevacizumab en association à la capécitabine, est indiqué en traitement de première ligne, chez des patients adultes atteints de cancer du sein métastatique, pour lesquels un traitement avec d'autres options de chimiothérapie incluant des taxanes ou des anthracyclines, n'est pas considéré comme approprié. Les patients ayant reçu un traitement à base de taxanes et d'anthracyclines en situation adjuvante au cours des 12 derniers mois, doivent être exclus d'un traitement par Avastin en association à la capécitabine. Pour une information complémentaire concernant le statut HER2, référez-vous à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.
Bevacizumab, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine, est indiqué en traitement de première ligne chez les patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules, avancé et non opérable, métastatique ou en rechute, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.
Bevacizumab, en association à l'erlotinib, est indiqué en traitement de première ligne chez les patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde, avancé et non opérable, métastatique ou en rechute, et présentant des mutations activatrices de l'EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Bevacizumab, en association à l'interféron alfa-2a, est indiqué en traitement de première ligne, chez les patients adultes atteints de cancer du rein avancé et/ou métastatique.
Bevacizumab, en association au carboplatine et au paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne des stades avancés (stades FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique) III B, III C et IV) du cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif chez des patientes adultes (Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Bevacizumab, en association au carboplatine et à la gemcitabine ou en association au carboplatine et au paclitaxel, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en première récidive, sensible aux sels de platine et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.
Bevacizumab, en association au paclitaxel, au topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute, résistant aux sels de platine, qui n'ont pas reçu plus de deux protocoles antérieurs de chimiothérapie et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Bevacizumab, en association au paclitaxel et au cisplatine, ou bien en association au paclitaxel et au topotécan chez les patientes ne pouvant pas recevoir de traitement à base de sels de platine, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d'un carcinome du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Comment prendre AVASTIN
+ -Avastin doit être administré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des agents antinéoplasiques.
Posologie
Cancer colorectal métastatique (CCRm)
Avastin est recommandé soit à la posologie de 5 mg/kg ou 10 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 2 semaines, soit à la posologie de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg administré une fois toutes les3 semaines, en perfusion intraveineuse.
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente ou toxicité inacceptable.
Cancer du sein métastatique (CSm)
Avastin est recommandé à la posologie de 10 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 2 semaines ou à la posologie de 15 mg/kg de poids corporel, administré une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente ou toxicité inacceptable.
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Traitement de première ligne du CBNPC non épidermoïde en association à une chimiothérapie à basede sels de platine
Avastin est administré en association à une chimiothérapie à base de sels de platine jusqu'à 6 cycles de traitement, suivis d'Avastin en monothérapie jusqu'à progression de la maladie.
Avastin est recommandé à la posologie de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.
Le bénéfice clinique chez les patients atteints de CBNPC a été démontré aux posologies de 7,5 mg/kg et 15 mg/kg (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente ou toxicité inacceptable.
Traitement de première ligne du CBNPC non épidermoïde présentant des mutations activatrices del'EGFR, en association à l'erlotinib
La recherche de la mutation de l'EGFR doit être réalisée avant l'initiation du traitement par l'association Avastin et erlotinib. Il est important de choisir une méthode robuste et bien validée pour éviter les faux négatifs ou faux positifs.
Avastin est recommandé, en association à l'erlotinib, à la posologie de 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.
Il est recommandé de poursuivre le traitement par Avastin en association à l'erlotinib jusqu'à progression de la maladie.
Pour la posologie et le mode d'administration de l'erlotinib, veuillez-vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'erlotinib.
Cancer du rein avancé et/ou métastatique (CRm)
Avastin est recommandé à la posologie de 10 mg/kg de poids corporel, administré une fois toutes les 2 semaines, en perfusion intraveineuse.
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente ou toxicité inacceptable.
Cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif
Traitement de première ligne: Avastin est administré en association au carboplatine et au paclitaxel jusqu'à 6 cycles de traitement, suivis d'Avastin en monothérapie en continu jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à 15 mois maximum ou jusqu'à toxicité inacceptable, selon ce qui survient en premier.
Avastin est recommandé à la posologie de 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.
Traitement de la maladie récidivante sensible aux sels de platine: Avastin est administré en association soit au carboplatine et à la gemcitabine pendant 6 cycles, et jusqu'à 10 cycles ou soit en association au carboplatine et paclitaxel pendant 6 cycles, et jusqu'à 8 cycles, suivis d'Avastin en monothérapie en continu jusqu'à progression de la maladie. Avastin est recommandé à la dose de 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.
Traitement de la maladie récidivante résistante aux sels de platine: Avastin est administré en association avec l'un des agents suivants - paclitaxel, topotécan (administré chaque semaine) ou doxorubicine liposomale pégylée. Avastin est recommandé à la dose de 10 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 2 semaines, en perfusion intraveineuse. Lorsque Avastin est administré en association avec le topotécan (administré aux jours 1-5, toutes les 3 semaines), Avastin est recommandé à la dose de 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse. Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques, étude MO22224).
Cancer du col de l'utérus
Avastin est administré en association avec l'un des protocoles de chimiothérapie suivants : paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et topotécan.
Avastin est recommandé à la dose de 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse.
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie sous-jacente ou toxicité inacceptable (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Populations particulières
Patients âgés : Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.
Patients en insuffisance rénale : La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Patients en insuffisance hépatique : La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du bevacizumab chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites en rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Il n'existe aucune utilisation pertinente du bevacizumab au sein de la population pédiatrique dans les indications de traitement des cancers du côlon, du rectum, du sein, du poumon, de l'ovaire, des trompes de Fallope, du péritoine, du col de l'utérus et du rein.
Mode d'administration
La dose initiale doit être administrée par une perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion est bien tolérée, la deuxième perfusion peut être administrée en 60 minutes. Si la perfusion administrée en 60 minutes est bien tolérée, toutes les perfusions ultérieures pourront être administrées en 30 minutes.
Ne pas administrer par voie I.V. rapide ou en bolus.
Une réduction de dose n'est pas recommandée en cas de survenue d'effets indésirables. Si nécessaire, le traitement doit être soit arrêté de façon définitive, soit suspendu de façon temporaire, comme décrit en rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. Les perfusions d'Avastin ne doivent pas être administrées, ou mélangées, avec des solutions de glucose. Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments excepté ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Effets indésirables possibles AVASTIN
+ -- Paronychie
- Sepsis
- Abcès
- Cellulite
- Infection
- Infection urinaire
- Fasciite nécrosante
- Neutropénie fébrile
- Leucopénie
- Neutropénie
- Thrombopénie
- Anémie
- Lymphopénie
- Hypersensibilité
- Réaction liée à la perfusion
- Anorexie
- Hypomagnésémie
- Hyponatrémie
- Déshydratation
- Neuropathie sensorielle périphérique
- Dysarthrie
- Céphalée
- Dysgueusie
- Accident vasculaire cérébral
- Syncope
- Somnolence
- Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible
- Encéphalopathie hypertensive
- Affection oculaire
- Larmoiement
- Insuffisance cardiaque congestive
- Tachycardie supraventriculaire
- Hypertension
- Thrombo-embolie veineuse
- Thrombo-embolie artérielle
- Hémorragie
- Thrombose veineuse profonde
- Micro-angiopathie thrombotique rénale
- Dyspnée
- Rhinite
- Epistaxis
- Toux
- Hémorragie pulmonaire
- Hémoptysie
- Embolie pulmonaire
- Hypoxie
- Dysphonie
- Hypertension pulmonaire
- Perforation de la cloison nasale
- Rectorragie
- Stomatite
- Constipation
- Diarrhée
- Nausée
- Vomissement
- Douleur abdominale
- Perforation gastro-intestinale
- Perforation intestinale
- Iléus
- Occlusion intestinale
- Fistule recto-vaginale
- Troubles gastro-intestinaux
- Proctalgie
- Ulcère gastro-intestinal
- Perforation de la vésicule biliaire
- Complication de la cicatrisation des plaies
- Dermatite exfoliante
- Sécheresse cutanée
- Décoloration de la peau
- Syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire
- Arthralgie
- Myalgie
- Fistule
- Faiblesse musculaire
- Dorsalgie
- Ostéonécrose de la mâchoire
- Protéinurie
- Insuffisance ovarienne
- Douleur pelvienne
- Anomalie foetale
- Asthénie
- Fatigue
- Fièvre
- Douleur
- Inflammation muqueuse
- Léthargie
- Perte de poids
- Infarctus du myocarde
- Accident ischémique transitoire
- Fistule gastro-intestinale
- Abcès abdominal
- Fistule urogénitale
- Fistule bronchopleurale
- Fistule biliaire
- Cicatrisation altérée
- Saignement post-opératoire
- Syndrome néphrotique
- Hémorragie gastro-intestinale
- Méléna
- Hémorragie du système nerveux central
- Hémorragie cutanéomuqueuse
- Saignement gingival
- Saignement vaginal
- Thrombophlébite
- Réaction anaphylactique
- Réaction anaphylactoïde
- Alopécie
- Hyperglycémie
- Diminution de l'hémoglobine
- Hypokaliémie
- Diminution du nombre de globules blancs
- Augmentation de l'INR
- Augmentation de la créatinine sérique
- Inflammation des muqueuses
- Altération de l'état mental
- Trouble de la vision
- Cécité corticale
- Difficulté respiratoire
- Bouffée vasomotrice
- Erythème
- Eruption
- Hypotension
- Désaturation de l'oxygène
- Douleur thoracique
- Frissons
Résumé du profil de tolérance
Le
profil de tolérance d'Avastin est basé sur des données recueillies, au
cours d'études cliniques, menées chez plus de 5 700 patients atteints
de différents types de tumeurs malignes qui ont été traités, pour la
plupart, par Avastin associé à une chimiothérapie.
Les effets indésirables les plus graves étaient :
Des perforations gastro-intestinales (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Des
hémorragies, dont des hémorragies pulmonaires/hémoptysies, plus
fréquentes chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à
petites cellules (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).Des thromboembolies artérielles (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Dans
l'ensemble des études cliniques, les effets indésirables les plus
fréquemment observés chez les patients recevant Avastin étaient :
hypertension artérielle, fatigue ou asthénie, diarrhée, et douleur
abdominale.Les
analyses des données cliniques de tolérance suggèrent que la survenue
d'une hypertension artérielle et d'une protéinurie lors du traitement
par Avastin sont probablement dose dépendantes.Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables mentionnés dans cette rubrique font partie des groupes de fréquence suivants :
très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1 /100 - < 1/10), peu fréquent : (≥ 1 /1000 à < 1 /100), rare (≥ 1 /10000
à < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles).Le
tableau 1 présente, selon leur fréquence, tous les effets indésirables
définis comme ayant une relation causale avec la prise d'Avastin au
travers :de
la comparaison des incidences constatées entre les bras de traitement
des essais cliniques (avec une différence d'au moins 10% par rapport au
groupe témoin pour les effets de grade 1-5 NCI-CTCAE ou une différence
supérieure d'au moins 2% par rapport au groupe témoin pour les effets
de grade 3-5 NCI-CTCAE),des études de sécurité post-autorisation,
des déclarations spontanées,
des études épidémiologiques non interventionnelles ou observationnelles,
ou au travers de l'évaluation de rapports de cas individuels.
Le
tableau 2 présente la fréquence des effets indésirables graves. Les
effets indésirables graves sont considérés en tant que tel, lorsque
qu'une différence d'au moins 2% est observée par rapport au groupe
témoin pour les effets de grade 3-5 NCI-CTCAE dans les études
cliniques. Le tableau 2 inclut également les effets indésirables
considérés comme cliniquement significatifs ou graves par le titulaire
de l'AMM.Les
effets indésirables post-commercialisation sont inclus dans les
tableaux 1 et 2, si applicable. Des informations détaillées sur les
effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont
présentées dans le tableau 3.Les
effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence appropriée
dans les tableaux ci- dessous, en fonction de l'incidence la plus
élevée observée quelle que soit l'indication.Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Certains
des effets indésirables sont des effets fréquemment observés avec une
chimiothérapie; toutefois Avastin, en association à des agents de
chimiothérapie, peut exacerber ces effets indésirables. Par exemple, un
syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire avec la doxorubicine
liposomale pégylée ou la capécitabine, une neuropathie sensitive
périphérique avec le paclitaxel ou l'oxaliplatine, des troubles
unguéaux ou une alopécie avec le paclitaxel et une paronychie avec
l'erlotinib.Tableau 1 : Effets indésirables selon leur fréquence
Système Organe Classe Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée Infections et infestations
Sepsis, Abcèsb,d, Cellulite, Infection, Infection urinaire
Fasciite nécrosantea
Affections hématologique s et du système lymphatique Neutropénie fébrile, Leucopénie, Neutropénieb, Thrombocytop énie Anémie, Lymphopénie
Affections du système immunitaire
Hypersensibili té, réactions liées à la perfusion a,b,d
Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie, Hypomagnésé mie, Hyponatrémie Déshydratatio n
Affections du système nerveux Neuropathie sensorielle périphériqueb, Dysarthrie, Céphalées, Dysgueusie Accident vasculaire cérébral, Syncope, Somnolence
Syndrome d'encéphalopa thie postérieure réversiblea,b,d Encéphalopath ie hypertensivea
Affections oculaires Affection oculaire, Augmentation du larmoiement
Système Organe Classe Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée Affections cardiaques
Insuffisance cardiaque congestiveb,d, Tachycardie supraventricul aire
Affections vasculaires Hypertensionb, d, Thromboembo lie (veineuse)b,d Thromboembo lie (artérielle)b,d, Hémorragieb,d, Thrombose veineuse profonde
Microangiopat hie thrombotique rénalea,b Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée, Rhinite, Epistaxis, Toux Hémorragie pulmonaire/ Hémoptysieb,d, Embolie pulmonaire, Hypoxie, Dysphoniea
Hypertension pulmonairea, Perforation de la cloison nasalea Affections gastro- intestinales Rectorragie, Stomatite, Constipation, Diarrhée, Nausées, Vomissements , Douleur abdominale Perforation
gastro- intestinaleb,d, Perforation intestinale, Iléus, Occlusion
intestinale, Fistules recto- vaginalesd,e, Troubles gastro-
intestinaux, Proctalgie
Ulcère gastro- intestinala Affections hépatobiliaires
Perforation de la vésicule biliairea,b Affections de la peau et du tissu sous- cutané Complications de la cicatrisation des plaiesb,d, Dermatite exfoliante, Sécheresse cutanée, Décoloration de la peau Syndrome d'erythrodyest hésie palmo- plantaire
Affections musculo- squelettiques et systémiques Arthralgie, Myalgie Fistuleb,d, Faiblesse musculaire, Dorsalgie
Ostéonécrose de la mâchoirea,b Ostéonécrose non- mandibulairea,f Affections du rein et des voies urinaires Protéinurie b,d
Affections des organes de reproduction et du sein Insuffisance ovarienneb,c,d Douleur pelvienne
Affections congénitales, familiales et génétiques
Anomalies fœtales a,b Système Organe Classe Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée Troubles généraux et anomalies au site d'administrati on Asthénie, Fatigue, Fièvre, Douleur, Inflammation muqueuse Léthargie
Investigations Perte de poids
Lorsque
les événements ont été notifiés à la fois en tant qu'effets
indésirables de tout grade et de grade 3-5 dans les essais cliniques,
la fréquence la plus élevée observée chez les patients a été rapportée.
Les données ne sont pas ajustées pour les différentes durées de
traitement.a Pour plus d'informations merci de vous référer au tableau 3 "Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation".
b Les
termes représentent des groupes d'évènements indésirables décrivant un
concept médical plutôt qu'une condition particulière ou terme
privilégié MedDRA (Medical Dictionnay for Regulatory Activities). Ce
groupe de termes médicaux peut impliquer la même physiopathologie
sous-jacente (ex : les effets thromboemboliques artériels incluent les
accidents vasculaires cérébraux, les infarctus du myocarde, les
accidents ischémiques transitoires et les autres effets
thromboemboliques artériels).c Basé sur une sous-étude de l'essai NSABP C-08 avec 295 patients.
d Pour
des informations supplémentaires se reporter ci-dessous à la section
"Informations supplémentaires sur certains des effets indésirables
graves".e Les fistules recto-vaginales sont les plus fréquentes dans la catégorie des fistules GI-vaginales.
f Observé uniquement dans la population pédiatrique.
Tableau 2: Effets indésirables graves selon leur fréquence
Système organe Classe Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée Infections et infestations
Sepsis, Cellulite, Abcèsa,b, Infection, Infection urinaire
Fasciite nécrosantec Affections hématologique s et du système lymphatique Neutropénie fébrile, Leucopénie, Neutropéniea, Thrombocytop énie Anémie, Lymphopénie
Affections du système immunitaire
Hypersensibili té, réactions liées à la perfusion a,b,c Troubles du métabolisme et de la nutrition
Déshydratatio n, Hyponatrémie
Affections du système nerveux Neuropathie sensorielle périphériquea Accident vasculaire cérébral, Syncope, Somnolence, Céphalées
Syndrome d'encéphalopa thie postérieure réversiblea,b,c, Encéphalopath ie hypertensivec Système organe Classe Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée Affections cardiaques
Insuffisance cardiaque congestivea,b, Tachycardie supraventricul aire
Affections vasculaires Hypertensiona, b Thromboembo lie (artérielle)a,b, Hémorragiea,b, Thromboembo lie (veineuse)a,b Thrombose veineuse profonde
Microangiopat hie thrombotique rénaleb,c Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Hémorragie pulmonaire/ Hémoptysiea,b, Embolie pulmonaire, Epistaxis, Dyspnée, Hypoxie
Hypertension pulmonairec, Perforation de la cloison nasalec Affections gastro- intestinales Diarrhée, Nausées, Vomissements , Douleur abdominale Perforation
intestinale, Iléus, Occlusion intestinale, Fistules recto-
vaginalesc,d, Troubles gastro- intestinaux, Stomatite, Proctalgie
Perforation gastro- intestinaleb,d, Ulcère gastro- intestinala, Hémorragie rectale Affections hépatobiliaires
Perforation de la vésicule biliaireb,c Affections de la peau et du tissu sous- cutané
Complications de la cicatrisation des plaiesa,b, Syndrome d'erythrodyest hésie palmo- plantaire
Affections musculo- squelettiques et systémiques
Fistulea,b, Myalgie, Arthralgie, Faiblesse musculaire, Dorsalgie
Ostéonécrose de la mâchoireb,c Affections du rein et des voies urinaires
Protéinuriea,b,
Affections des organes de reproduction et du sein
Douleur pelvienne
Insuffisance ovariennea,b Affections congénitales, familiales et génétiques
Anomalies fœtales a,b Système organe Classe Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée Troubles Asthénie, Douleur,
généraux et Fatigue Léthargie, anomalies au
Inflammation site
muqueuse d'administrati
on
Le
tableau 2 présente la fréquence des effets indésirable graves. Les
effets indésirables graves sont considérés en tant que tel, lorsque
qu'une différence d'au moins 2% est observée par rapport au groupe
témoin pour les effets de grade 3-5 NCI- CTCAE dans les études
cliniques. Le tableau 2 inclus également les effets indésirables
considérés comme cliniquement significatifs ou graves par le titulaire
de l'AMM.Ces
effets indésirables, cliniquement significatifs, ont été rapportés dans
les essais cliniques mais les effets de grade 3-5 n'ont pas atteint le
seuil d'une différence d'au moins 2% par rapport au groupe témoin. Le
tableau 2 inclut également les effets indésirables cliniquement
significatifs, observés depuis la commercialisation uniquement. Par
conséquent, la fréquence et le grade NCI-CTCAE n'est pas connu. Ces
effets cliniquement significatifs ont ainsi été inclus dans la colonne
« fréquence indéterminée » du tableau 2.a Les
termes représentent des groupes d'évènements indésirables décrivant un
concept médical plutôt qu'une condition particulière ou terme
privilégié MedDRA (Medical Dictionnay for Regulatory Activities). Ce
groupe de termes médicaux peut impliquer la même
physiopathologie sous-jacente (ex : les effets thromboemboliques
artériels incluent les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus
du myocarde, les accidents ischémiques transitoires et les autres
effets thromboemboliques artériels).b Pour des informations supplémentaires se reporter ci-dessous à la section "Informations supplémentaires sur certains des effets indésirables graves".
c Pour des informations complémentaires, se reporter au tableau 3 « Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation ».
d Les fistules recto-vaginales sont les plus fréquentes dans la catégorie des fistules GI-vaginales.
Description de certains des effets indésirables graves :
Perforations gastro-intestinales (GI) et fistules (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) :
Avastin a été associé à des cas graves de perforations gastro-intestinales.
Des
perforations gastro-intestinales ont été rapportées dans les études
cliniques avec une incidence inférieure à 1 % ou le cancer bronchique
non à petites cellules non épidermoïde, jusqu'à 1,3% dans le cancer du
sein métastatique, jusqu'à 2,0 % dans le cancer du rein métastatique ou
dans le cancer de l'ovaire et jusqu'à 2,7% (comprenant des fistules
gastro-intestinales et des abcès) dans le cancer colorectal
métastatique. Au cours d'un essai clinique avec des patientes atteintes
d'un cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique
(étude GOG-0240), des perforations GI (tous grades confondus) ont été
rapportées chez 3,2 % des patientes, qui avaient toutes un antécédent
de radiothérapie pelvienne.La
survenue de ces évènements variait en nature et en sévérité, allant de
la présence d'air libre observée à la radiographie abdominale sans
préparation (ASP), avec résolution spontanée sans traitement, à la
perforation intestinale avec abcès abdominal et issue fatale. Dans
certains cas, une inflammation intra abdominale sous-jacente était
présente, en raison d'un ulcère gastrique, d'une nécrose tumorale,
d'une diverticulite ou d'une colite associée à une chimiothérapie.Dans
environ un tiers des cas de perforations gastro-intestinales graves,
l'évolution a été fatale, ce qui représente entre 0,2 et 1 % de
l'ensemble des patients traités par Avastin.Au
cours des essais cliniques Avastin, des fistules gastro-intestinales
(tous grades confondus) ont été rapportées chez jusqu'à 2 % des
patients traités pour cancer colorectal métastatique et pour cancer de
l'ovaire. Cette fréquence était moindre chez les patients traités pour
d'autres types de cancer.Fistule GI-vaginales dans l'étude GOG-0240
Dans
un essai incluant des patientes atteintes d'un cancer du col de
l'utérus persistant, en rechute ou métastatique, la survenue de
fistules GI-vaginales a été de 8,3 % chez les patientes traitées par
Avastin et de 0,9 % chez les patientes témoins ; toutes ayant un
antécédent de radiothérapie pelvienne. La fréquence d'apparition des
fistules GI-vaginales dans le groupe traité par Avastin +
chimiothérapie a été plus élevée chez les patientes présentant une
récidive du cancer dans la zone pré-irradiée (16,7%) en comparaison aux
patientes n'ayant pas reçu de radiothérapie préalable et/ou ne
présentant pas de récidive du cancer de la zone pré-irradiée (3,6%).
Les fréquences correspondantes dans le groupe témoin recevant une
chimiothérapie seule ont été respectivement de 1,1% vs. 0,8%. Les
patientes qui ont développé des fistules GI-vaginales présentaient
également des occlusions intestinales qui nécessitaient une
intervention chirurgicale telle que des stomies de dérivation.Fistule non GI (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) :
L'utilisation d'Avastin a été associée à la survenue de cas graves de fistule dont certains ont conduit au décès.
Au
cours d'un essai clinique avec des patientes atteintes d'un cancer du
col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique (étude
GOG-0240), il a été rapporté qu'1,8 % des patientes traitées par
Avastin et 1,4 % des patientes témoins ont présenté des fistules non
gastro-intestinales, vaginales, vésicales ou des voies génitales
féminines.Des
fistules, touchant d'autres parties du corps que le tractus
gastro-intestinal (ex. : fistule broncho pleurale ou biliaire) ont été
peu fréquemment (≥ 0,1 % à < 1 %) rapportées, dans diverses
indications. Des fistules ont été également rapportées après la
commercialisation d'Avastin.Ces
effets ont été rapportés à des périodes diverses du traitement allant
d'une semaine à plus de 1 an après l'initiation du traitement par
Avastin, la majorité des effets apparaissant dans les 6 premiers mois
de traitement.Cicatrisation des plaies (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Avastin
pouvant altérer la cicatrisation des plaies, les patients qui avaient
subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 derniers jours
étaient exclus de la participation aux études cliniques de phase III.Au
cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, il
n'a pas été observé d'augmentation du risque hémorragique
post-opératoire ou de complications de la cicatrisation des plaies,
chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure 28 à
60 jours avant l'initiation du traitement par Avastin. Une augmentation
de l'incidence des saignements post- opératoires ou des complications
de la cicatrisation des plaies a été observée dans les 60 jours suivant
une intervention chirurgicale majeure chez les patients traités par
Avastin au moment de l'intervention chirurgicale. L'incidence variait
de 10 % (4/40) à 20 % (3/15).Des
complications graves de la cicatrisation des plaies, incluant des
complications anastomotiques, ont été rapportées, dont certaines
d'issue fatale.Au
cours des essais cliniques dans le cancer du sein métastatique ou en
rechute locale, des complications de la cicatrisation des plaies de
Grade 3-5 ont été observées avec une incidence allant jusqu'à 1,1 % des
patients traités par Avastin comparé à un maximum de 0,9 % des patients
dans les bras contrôle (NCI-CTCAE v.3).Au
cours des essais cliniques dans le cancer de l'ovaire, des
complications de la cicatrisation des plaies de Grade 3-5 ont été
observées avec une incidence allant jusqu'à 1,8 % des patientes dans le
bras bevacizumab par rapport à 0,1 % des patientes dans le bras
contrôle (NCI-CTCAE v.3).Hypertension artérielle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Dans
les études cliniques, à l'exception de l'étude JO25567, l'incidence
globale de l'hypertension artérielle (tous grades) allait jusqu'à 42,1
% dans les bras contenant Avastin comparé à une incidence globale
allant jusqu'à 14 % dans les bras contrôle. L'incidence globale
d'hypertension artérielle de Grade 3 et 4 (NCI-CTC) a varié de 0,4 % à
17,9 % chez les patients recevant Avastin. Une hypertension artérielle
de Grade 4 (crise hypertensive) est survenue jusqu'à 1,0 % des patients
traités par Avastin + chimiothérapie comparé à une incidence jusqu'à
0,2 % des patients traités par la même chimiothérapie seule.Dans
l'étude JO25567, une hypertension tous grades confondus a été observée
chez 77,3% des patients ayant reçu Avastin en association à
l'erlotinib, en traitement de première ligne pour un CBNPC non
épidermoïde présentant des mutations activatrices de l'EGFR, comparé à
14,3% chez les patients traités par l'erlotinib seul. Une hypertension
de grade 3 a été observée chez 60% des patients traités par Avastin en
association à l'erlotinib, comparé à 11,7% chez les patients traités
par l'erlotinib seul. Aucun événement d'hypertension de grade 4-5 n'a
été observé.L'hypertension
artérielle a généralement été bien contrôlée avec des
anti-hypertenseurs oraux comme des inhibiteurs de l'enzyme de
conversion de l'angiotensine, des diurétiques et des inhibiteurs
calciques. Elle a rarement conduit à un arrêt du traitement par Avastin
ou à une hospitalisation.De très rares cas d'encéphalopathie hypertensive ont été rapportés, dont certains ont été fatals.
Il
n'y a pas eu de corrélation entre le risque d'hypertension artérielle
lié à l'utilisation d'Avastin et les caractéristiques des patients à
l'inclusion, une maladie sous-jacente ou un traitement concomitant.Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Il
a été rarement rapporté que des patients traités par Avastin
développent des signes et symptômes compatibles avec un SEPR, un
trouble neurologique rare. Sa survenue peut inclure des attaques,
céphalées, état mental altéré, troubles de la vision, cécité corticale,
avec ou sans hypertension associée. Le tableau clinique d'un SEPR est
souvent non spécifique et par conséquent le diagnostic de SEPR requiert
une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence une IRM.Chez
les patients qui développent un SEPR, outre l'arrêt d'Avastin, une
reconnaissance précoce des symptômes avec un traitement rapide des
symptômes spécifiques, incluant le contrôle de l'hypertension (si
associé à une hypertension artérielle sévère non contrôlée), est
recommandée. Les symptômes, habituellement, se dissipent ou
s'améliorent dans les jours suivant l'arrêt du traitement, bien que
certains patients ont développé quelques séquelles neurologiques. Les
conséquences en terme de tolérance d'une reprise du traitement par
Avastin chez les patients ayant préalablement développé un SEPR ne sont
pas connues.Au
cours des essais cliniques, 8 cas de SEPR ont été rapportés. Deux des
huit cas n'avaient pas eu de confirmation radiologique par IRM.Protéinurie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Dans les essais cliniques, une protéinurie a été rapportée chez 0,7 à 54,7 % des patients traités par Avastin.
La
protéinurie a varié en termes de sévérité, de cliniquement
asymptomatique, transitoire, à l'état de traces jusqu'à un syndrome
néphrotique, cette protéinurie étant de grade 1 dans la majorité des
cas (NCI-CTCAE v.3). Une protéinurie de Grade 3 a été rapportée chez
jusqu'à 10,9%des patients traités. Une protéinurie de Grade 4 (syndrome
néphrotique) a été observée jusqu'à 1,4 % des patients traités. Une
recherche de protéinurie est donc recommandée avant l'instauration du
traitement par Avastin.Dans
la plupart des études cliniques, une protéinurie ≥ 2 g/24 h a conduit à
suspendre le traitement par Avastin jusqu'au retour à des valeurs <
2 g/24 h.Hémorragies (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) :
Dans
les essais cliniques, toutes indications confondues, l'incidence
globale des effets hémorragiques de Grade 3-5 selon les critères
NCI-CTCAE v.3 a été de 0,4 à 6,9 % des patients traités par Avastin
comparé à un maximum de 4,5 % dans le groupe témoin sous chimiothérapie.Au
cours d'un essai clinique avec des patientes atteintes d'un cancer du
col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique (étude
GOG-0240), des effets hémorragiques de Grade 3-5 ont été rapportés chez
jusqu'à 8,3 % des patientes traitées par Avastin en association au
paclitaxel et au topotécan en comparaison chez jusqu'à 4,6 % des
patientes traitées avec le paclitaxel et le topotécan.Les
effets hémorragiques qui ont été observés au cours des essais cliniques
étaient essentiellement des hémorragies associées à la tumeur (voir
ci-dessous) et des saignements cutanéo-muqueux mineurs(ex : épistaxis).Hémorragie associée à la tumeur (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) :
Des
hémorragies pulmonaires/hémoptysies majeures ou massives, ont été
observées principalement dans les études menées chez des patients
atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Les
facteurs de risque possibles incluent les histologies de type
épidermoïde, un traitement par produit
antirhumatismal/anti-inflammatoire, un traitement anticoagulant, une
radiothérapie préalable, un traitement par Avastin, des antécédents
d'athérosclérose, une localisation centrale de la tumeur et une
cavitation de la tumeur avant ou au cours du traitement. Les seules
variables ayant été corrélées de façon statistiquement significative à
ces hémorragies ont été le traitement par Avastin et l'histologie de
type épidermoïde. Les patients atteints d'un CBNPC d'histologie
épidermoïde connue ou mixte à prédominance épidermoïde, ont été exclus
des études de phase III ultérieures, alors que les patients atteints
d'une tumeur de type histologique inconnu étaient inclus.Chez
les patients atteints de CBNPC, à l'exclusion de ceux ayant une
histologie épidermoïde prédominante, les effets indésirables de tous
grades ont été observés avec une fréquence allant jusqu'à 9,3 % chez
les patients traités par Avastin plus chimiothérapie, comparé à jusqu'à
5 % chez les patients traités par chimiothérapie seule. Les effets de
Grade 3-5 ont été observés jusqu'à 2,3 % des patients traités par
Avastin plus chimiothérapie comparés à < 1 % chez ceux traités par
chimiothérapie seule (NCI-CTCAE v.3). Des hémorragies
pulmonaires/hémoptysies majeures ou massives peuvent survenir de
manière soudaine : jusqu'à deux tiers des hémorragies pulmonaires
graves ont été fatales.Des
cas d'hémorragie gastro-intestinale, notamment rectorragies et méléna,
ont été rapportés chez des patients atteints d'un cancer colorectal et
ont été considérés comme des hémorragies associées à la tumeur.Une
hémorragie associée à la tumeur (y compris des cas d'hémorragies du
système nerveux central (SNC) chez des patients atteints de métastases
du SNC) a également été observée dans de rares cas, dans d'autres types
de tumeurs et dans d'autres localisations (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).L'incidence
des hémorragies du SNC chez les patients traités par bevacizumab et
présentant des métastases non traitées du SNC n'a pas été évaluée de
manière prospective au cours d'études cliniques randomisées. Dans une
analyse exploratoire rétrospective, portant sur les résultats finaux de
13 études cliniques randomisées menées dans différents types de
tumeurs, 3 patients sur 91 (3,3 %), traités par bevacizumab et atteints
de métastases cérébrales ont présenté une hémorragie du SNC (toutes de
Grade 4), comparé à 1 patient (Grade 5) sur 96 (1 %), non traité par
bevacizumab. Dans deux études ultérieures menées chez des patients
présentant des métastases cérébrales traitées (incluant environ 800
patients), au moment de l'analyse intermédiaire de tolérance, 1 patient
sur 83 (1,2 %), traité par bevacizumab, a présenté une hémorragie du
SNC de Grade 2 (NCI-CTCAE v.3).Dans
tous les essais cliniques, une hémorragie cutanéo-muqueuse a été
observée jusqu'à 50 % des patients traités par Avastin. Il s'agissait
la plupart du temps d'épistaxis de Grade 1 selon les critères du
NCI-CTCAE v.3 d'une durée de moins de 5 minutes, disparaissant sans
traitement et qui ne justifiaient pas de modifications du traitement
par Avastin. Les données cliniques de pharmacovigilance suggèrent que
l'incidence des hémorragies cutanéo-muqueuses (ex : épistaxis) serait
dose dépendante.Des
effets moins fréquents à type de saignements mineurs cutanéo-muqueux
ont également été rapportés dans d'autres localisations telles que des
saignements gingivaux ou vaginaux.Thromboembolies (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) :
Thromboembolies artérielles : Une
augmentation de l'incidence des effets thromboemboliques artériels a
été observée chez les patients traités par Avastin, toutes indications
confondues, incluant les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus
du myocarde, les accidents ischémiques transitoires et les autres
effets thromboemboliques artériels.Dans
des essais cliniques, l'incidence globale des effets thromboemboliques
artériels allait jusqu'à 3,8 % dans les groupes contenant Avastin
comparé à 2,1 % maximum dans les groupes témoins avec chimiothérapie.
L'issue de ces évènements a été fatale chez 0,8 % des patients recevant
Avastin comparé à 0,5 % de ceux recevant une chimiothérapie seule. Les
accidents vasculaires cérébraux (dont les accidents ischémiques
transitoires) ont été rapportés jusqu'à 2,7 % des patients traités par
Avastin associé à une chimiothérapie comparé à jusqu'à 0,5 % des
patients traités par une chimiothérapie seule. Des infarctus du
myocarde ont été rapportés chez jusqu'à 1,4 % des patients traités par
Avastin associé à une chimiothérapie comparé à jusqu'à 0,7 % des
patients traités par une chimiothérapie seule.Les
patients atteints d'un cancer colorectal chez lesquels un traitement
par irinotécan n'était pas indiqué ont été inclus dans l'essai clinique
AVF2192g, évaluant Avastin en association au 5- fluorouracile en
bolus/acide folinique. Dans cette étude, des effets thromboemboliques
artériels ont été observés chez 11 % (11/100) des patients du groupe
Avastin comparé à 5,8 % (6/104) des patients du groupe chimiothérapie
seule.Thromboembolies veineuses : L'incidence
des effets thromboemboliques veineux lors des essais cliniques a été
comparable entre les patients recevant Avastin en association à une
chimiothérapie et ceux du groupe témoin recevant la même chimiothérapie
seule. Ces effets ont inclus des cas de thrombose veineuse profonde,
d'embolie pulmonaire et de thrombophlébite.Au
cours des essais cliniques toutes indications confondues, l'incidence
globale des effets thromboemboliques veineux était de 2,8 % à 17,3 %
des patients traités par Avastin comparé à 3,2 % à 15,6 % des patients
des groupes témoins.Des
effets thromboemboliques veineux de Grade 3-5 (NCI-CTCAE v.3) ont été
rapportés chez jusqu'à 7,8 % des patients traités par chimiothérapie
plus bevacizumab, contre jusqu'à 4,9 % des patients traités par
chimiothérapie seule (dans toutes les indications, excepté pour le
cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique).Au
cours d'un essai clinique avec des patientes atteintes d'un cancer du
col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique (étude
GOG-0240), des évènements thromboemboliques veineux de Grade 3- 5 ont
été rapportés chez jusqu'à 15,6 % des patientes traitées par Avastin en
association au paclitaxel et au cisplatine, en comparaison chez jusqu'à
7,0 % des patientes traitées avec le paclitaxel et le cisplatine.Les
patients ayant des antécédents d'effets thromboemboliques veineux
peuvent être exposés à un risque plus élevé de récidive s'ils reçoivent
Avastin en association à une chimiothérapie comparé à la chimiothérapie
seule.Insuffisance cardiaque congestive (ICC)
Dans
les essais cliniques conduits avec Avastin, une insuffisance cardiaque
congestive (ICC) a été observée, dans toutes les indications étudiées à
ce jour, mais principalement chez des patientes atteintes d'un cancer
du sein métastatique. Dans quatre études de phase III (AVF2119g, E2100,
BO17708 et AVF3694g) dans le cancer du sein métastatique, une ICC de
Grade 3 (NCI-CTCAE v.3) ou plus a été rapportée chez un maximum de 3,5
% des patients traités par Avastin en association à une chimiothérapie
comparé à un maximum de 0,9 % dans les groupes témoins. Dans l'étude
AVF3694g, chez les patients traités en concomitant par des
anthracyclines en association au bevacizumab, les incidences d'ICC de
grade 3 ou plus, dans les groupes avec bevacizumab et dans les groupes
témoin, étaient similaires à celles observées dans les autres études
conduites dans le cancer du sein métastatique : 2,9% dans le groupe
anthracycline + bevacizumab et 0% dans le groupe anthracycline +
placebo. De plus, dans l'étude AVF3694g, les incidences d'ICC de tout
grade étaient similaires entre le groupe anthracycline + Avastin (6,2%)
et le groupe anthracycline + placebo (6,0%).La
plupart des patients ayant développé une ICC au cours des études
cliniques conduites dans le cancer du sein métastatique ont bénéficié
d'une amélioration de leurs symptômes et/ou de la fonction
ventriculaire gauche suite à un traitement médical approprié.Dans
la majorité des études avec Avastin, les patients ayant une ICC
préexistante (grades II à IV de la classification du New York Heart
Association (NYHA)) étaient exclus. De ce fait, aucune information
n'est disponible quant au risque de manifestations d'ICC dans cette
population.Des
antécédents de traitement par anthracycline et/ou de radiothérapie de
la paroi thoracique gauche peuvent être des facteurs de risque de
survenue d'une ICC.Une
augmentation de l'incidence d'ICC a été observée dans un essai clinique
chez des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B
recevant du bevacizumab en association à une dose cumulative de
doxorubicine supérieure à 300 mg/m². Cette étude clinique de phase III
comparait l'association
rituximab/cyclophosphamide/doxorubicine/vincristine/prednisone (R-CHOP)
avec bevacizumab à R-CHOP sans bevacizumab. Alors que l'incidence d'ICC
était, dans les deux bras, au- dessus de celle observée précédemment
pour le traitement par doxorubicine, le taux était supérieur dans le
bras R-CHOP plus bevacizumab. Ces résultats suggèrent qu'un suivi
clinique rapproché comprenant des évaluations cardiaques appropriées
doit être considéré chez des patients exposés à des doses cumulées de
doxorubicine supérieures à 300 mg/m², lorsque associée au bevacizumab.Réactions d'hypersensibilité / réactions liées à la perfusion (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et ci-dessous expérience depuis la commercialisation)
Lors
de certains essais cliniques, des réactions anaphylactiques et de type
anaphylactoïdes ont été plus fréquemment rapportées chez les patients
recevant Avastin en association à une chimiothérapie que chez ceux
traités uniquement par chimiothérapie. L'incidence de ces réactions a
été fréquente (jusqu'à 5% de patients traités par bevacizumab) au cours
de certains essais cliniques menés avec Avastin.Infections
Au
cours d'un essai clinique avec des patientes atteintes d'un cancer du
col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique (étude
GOG-0240), des infections de Grade 3-5 ont été rapportés chez jusqu'à
24 % des patientes traitées par Avastin en association au paclitaxel et
au topotécan en comparaison chez jusqu'à 13 % des patientes traitées
avec le paclitaxel et le topotécan.Insuffisance ovarienne / Fertilité (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement)
Dans
l'étude NSABP C-08, un essai de phase III avec Avastin utilisé en
traitement adjuvant chez des patients atteints d'un cancer du côlon,
l'incidence des nouveaux cas d'insuffisance ovarienne, définie par une
aménorrhée de 3 mois ou plus, un taux de FSH ≥ 30 mUI/mL et un test de
grossesse β-HCG négatif, a été évalué chez 295 femmes non ménopausées.
Des nouveaux cas d'insuffisance ovarienne ont été rapportés chez 2,6%
des patients dans le groupe mFOLFOX-6 comparé à 39% dans le groupe
mFOLFOX-6 + bevacizumab. Après arrêt du traitement par le bevacizumab,
la fonction ovarienne s'est rétablie chez 86,2% des femmes évaluables.
Les effets à long terme d'un traitement par bevacizumab sur la
fertilité ne sont à ce jour pas connus.Anomalies des paramètres biologiques
Une
diminution du nombre de neutrophiles, une diminution du nombre de
globules blancs et la présence d'une protéinurie peuvent être associées
à un traitement par Avastin.Dans
les études cliniques, les anomalies des paramètres biologiques de Grade
3 et 4 (NCI-CTCAE v.3) suivantes sont survenues chez les patients
traités par Avastin avec au minimum 2% de différence comparé à ceux des
groupes témoins : hyperglycémie, diminution de l'hémoglobine,
hypokaliémie, hyponatrémie, diminution du nombre de globules blancs ,
augmentation de l'INR.Des
essais cliniques ont montré que des augmentations transitoires de taux
de créatinine sérique (allant de 1,5 à 1,9 fois le taux de référence),
que ce soit avec ou sans protéinurie, sont associées à l'utilisation
d'Avastin. L'augmentation observée de taux de créatinine sérique
n'était pas associée à une incidence plus élevée de manifestations
cliniques d'insuffisance rénale chez des patients traités par Avastin.Autres populations particulières
Patients âgés
Dans
les essais cliniques randomisés, un âge > 65 ans était associé à un
risque accru de développement d'effets thromboemboliques artériels
incluant les accidents vasculaires cérébraux (AVC), les accidents
ischémiques transitoires (AIT) et les infarctus du myocarde. Les autres
effets indésirables observés avec une fréquence accrue, au cours d'un
traitement par Avastin, chez les patients > 65 ans par rapport à un
âge ≤ 65 ans étaient des leucopénies et des thrombopénies de Grade 3-4
(NCI-CTCAE v.3), des neutropénies de tous grades, des diarrhées, des
nausées, des céphalées et une fatigue (voir rubriques4.4 et 4.8 dans Thromboembolies).
Dans un essai clinique, l'incidence de l'hypertension artérielle de
grade ≥ 3 a été deux fois plus élevée chez les patients > 65 ans que
chez des groupes d'âge plus jeune (<65 ans). Dans une étude chez des
patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire en récidive, résistant aux
sels de platine, une alopécie, une inflammation des muqueuses, une
neuropathie sensitive périphérique, une protéinurie et une hypertension
ont également été rapportées et sont survenues à une fréquence d'au
moins 5% supérieure dans le bras CT + BV pour les patientes ≥ 65 ans,
traitées par bevacizumab, comparée aux patientes < 65 ans, traitées
par bevacizumab.Aucune
augmentation de l'incidence des autres effets, dont les perforations
gastro-intestinales, les complications de la cicatrisation des plaies,
l'insuffisance cardiaque congestive et les hémorragies, n'a été
observée chez les patients âgés (> 65 ans) par rapport à ceux ≤ 65
ans traités par Avastin.Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité d'Avastin chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'a pas été établie.
Dans
l'étude BO25041 étudiant l'adjonction d'Avastin à la radiothérapie
postopératoire en association concomitante au témozolomide en adjuvant,
chez des patients pédiatriques atteints d'un gliome de haut grade
sus-tentoriel, sous-tentoriel cérébelleux ou pédonculaire nouvellement
diagnostiqué, le profil de tolérance était comparable à celui observé
chez les adultes traités par Avastin dans d'autres types tumoraux.Dans
l'étude BO20924 d'Avastin associé au traitement de référence dans le
rhabdomyosarcome et le sarcome des tissus mous non-rhabdomyosarcome
métastatiques, le profil de tolérance d'Avastin chez les enfants
traités était comparable à celui observé chez les adultes traités par
Avastin.Avastin
n'est pas autorisé chez les patients de moins de 18 ans. Dans les
rapports publiés dans la littérature, des cas d'ostéonécrose
non-mandibulaire ont été observés chez les patients de moins de 18 ans,
traités par Avastin.Expérience depuis la commercialisation :
Tableau 3: Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation
Système organe-classe (SOC) Effets (fréquence*) Infections et Infestations Fasciite
nécrosante, généralement secondaire à des complications de la
cicatrisation des plaies, à une perforation gastro-intestinale ou à une
formation de fistules (rare) (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).Affections du système immunitaire Réactions
d'hypersensibilité et réactions liées à la perfusion (non connues),
éventuellement associées aux manifestations suivantes :
dyspnée/difficultés respiratoires, bouffées
vasomotrices/érythème/éruption, hypotension ou hypertension,
désaturation de l'oxygène, douleurs thoraciques, frissons et nausées/
vomissements (voir également rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et ci-dessus Réactions d'hypersensibilité / réactions liées à la perfusion).Affections du système nerveux Encéphalopathie hypertensive (très rare) (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Hypertension rubrique Effets indésirables) Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (rare) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Affections vasculaires Microangiopathie
thrombotique rénale, qui pourrait se manifester cliniquement par une
protéinurie (non connue) avec ou sans l'utilisation concomitante du
sunitinib. Pour plus d'informations sur la protéinurie voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Protéinurie rubrique Effets indésirablesAffections respiratoires, thoraciques et médiastinales Perforation de la cloison nasale (non connue) Hypertension pulmonaire (non connue) Dysphonie (fréquent) Affections gastro- intestinales Ulcère gastro-intestinal (non connue) Affections hépatobiliaires Perforation de la vésicule biliaire (non connue) Affections musculo- squelettiques et systémiques Des
cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients
traités avec Avastin, présentant pour la plupart des facteurs de risque
connus d'ostéonécrose de la mâchoire, en particulier une exposition aux
bisphosphonates administrés par voie intraveineuse et/ou un antécédent
d'affection dentaire nécessitant une intervention dentaire invasive
(voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).Des cas d'ostéonécrose non-mandibulaire ont été observés chez des patients pédiatriques traités par Avastin (voir rubrique Effets indésirables, population pédiatrique) Affections congénitales, familiales et génétiques Des
cas d'anomalies fœtales chez des femmes traitées par bevacizumab seul
ou en association à des chimiothérapies connues pour être
embryotoxiques ont été observées (voir rubrique Grossesse et allaitement).la fréquence, si spécifiée, est issue des données des études cliniques
Déclaration des effets indésirables suspectés
La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
Contre-indications AVASTIN
+ -- Hémorragie pulmonaire
- Hémoptysie
- Grossesse
- Absence de contraception féminine efficace
- Allaitement
- Administration en bolus intraveineux rapide
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
• Hypersensibilité aux produits des cellules ovariennes de hamster Chinois (CHO) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
• Grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Précautions d’emploi AVASTIN
+ -- Indications limitées à l'adulte de plus de 18 ans
- Réaction inflammatoire intra-abdominale
- Perforation gastro-intestinale
- Antécédent de radiothérapie
- Fistule
- Intervention chirurgicale récente
- Complication de la cicatrisation des plaies
- Intervention chirurgicale programmée
- Fasciite nécrosante
- Hypertension artérielle
- Surveillance pression artérielle
- Crise hypertensive
- Encéphalopathie hypertensive
- Syndrome de Leuco-encéphalopathie Postérieure Réversible
- Antécédent d'hypertension artérielle
- Surveillance protéinurie
- Syndrome néphrotique
- Antécédent thrombo-embolique artériel
- Diabète
- Patient de plus de 65 ans
- Accident thrombo-embolique
- Hémorragie sévère
- Métastase du système nerveux central non traitée
- Hémorragie cérébrale
- Risque hémorragique
- Affection cardiovasculaire
- Réaction liée à la perfusion
- Intervention dentaire
- Traitement antérieur ou concomitant par biphosphonates IV
- Insuffisant rénal
- Insuffisant hépatique
- Patiente en âge de procréer
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro de lot du produit administré doit être clairement inscrit dans le dossier du patient.
Perforations gastro-intestinales (GI) et fistules (voir rubrique Effets indésirables)
Les patients traités par Avastin peuvent être exposés à un risque accru de perforation gastro-intestinale et de perforation de la vésicule biliaire. Chez les patients ayant un cancer colorectal métastatique, une réaction inflammatoire intra abdominale peut être un facteur de risque de perforation gastro-intestinale, de ce fait, des précautions seront prises lors du traitement de ces patients. Une radiothérapie préalable est un facteur de risque de perforation GI chez les patientes traitées par Avastin pour un cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique et tous les patients présentant des perforations GI avaient des antécédents de radiothérapies préalables. La survenue d'une perforation gastro-intestinale impose l'arrêt définitif du traitement.
Fistules Gl-vaginales dans l'étude GOG-0240
Les patientes traitées par Avastin pour un cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique ont un risque plus élevé de développer des fistules entre le vagin et toute partie du tractus GI (fistules Gl-vaginales). Une radiothérapie préalable est un facteur de risque majeur de développement de fistules GI-vaginales et toutes les patientes présentant des fistules GI-vaginales avaient des antécédents de radiothérapie préalable. Une récidive du cancer dans la zone pré-irradiée (radiothérapie préalable) est un facteur de risque supplémentaire important de développement de fistules GI-vaginales.
Fistules non GI (voir rubrique Effets indésirables)
Les patients traités par Avastin peuvent être exposés à un risque accru de survenue de fistule. Avastin doit être définitivement arrêté chez les patients atteints de fistule trachéo-oesophagienne (TO) ou toute autre fistule de Grade 4 [US National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE v.3]]. Les données disponibles sont limitées quant à la poursuite d'Avastin chez les patients présentant d'autres types de fistule. En cas de fistule interne autre que celles du tractus gastro-intestinal, l'arrêt du traitement par Avastin doit être envisagé.
Complications de la cicatrisation des plaies (voir rubrique Effets indésirables)
Avastin serait susceptible d'altérer le processus de cicatrisation des plaies. Des complications graves de la cicatrisation des plaies, incluant des complications anastomotiques, d'issue fatale, ont été rapportées. Le traitement ne doit pas être initié pendant au moins 28 jours après une intervention chirurgicale lourde, ou tant que la plaie chirurgicale n'est pas totalement cicatrisée. En cas de complications de la cicatrisation d'une plaie pendant le traitement, celui-ci doit être interrompu jusqu'à la cicatrisation totale. Le traitement doit être suspendu lorsqu'une intervention chirurgicale est planifiée.
Des cas de fasciite nécrosante, dont certains d'issue fatale, ont rarement été rapportés chez des patients traités par Avastin. Cette condition est généralement secondaire à des complications de la cicatrisation des plaies, à une perforation gastro-intestinale ou à une formation de fistules. Le traitement par Avastin doit être arrêté chez les patients développant une fasciite nécrosante ; un traitement approprié doit être rapidement initié.
Hypertension artérielle (voir rubrique Effets indésirables)
Une majoration de l'incidence de l'hypertension artérielle a été observée chez les patients traités par Avastin. Les données de tolérance clinique suggèrent que l'incidence de l'hypertension artérielle est vraisemblablement dose dépendante. Toute hypertension artérielle préexistante doit être efficacement contrôlée avant l'instauration du traitement par Avastin. Aucune information n'est disponible quant à l'effet d'Avastin chez les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée à l'instauration du traitement. La surveillance de la pression artérielle est recommandée au cours du traitement.
Dans la majorité des cas, l'hypertension artérielle a été efficacement contrôlée par un traitement antihypertenseur standard, adapté à la situation individuelle du patient. L'utilisation de diurétiques n'est pas recommandée pour contrôler l'hypertension artérielle des patients traités par une chimiothérapie à base de cisplatine. Avastin doit être définitivement arrêté si l'hypertension artérielle médicalement significative ne peut pas être contrôlée efficacement par un traitement antihypertenseur ou en cas de survenue de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (voir rubrique Effets indésirables)
Il a été rarement rapporté que des patients traités par Avastin développent des signes et symptômes compatibles avec un Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR), un trouble neurologique rare, pouvant se manifester, entres autres, par les signes et symptômes suivants :
attaques, céphalées, état mental altéré, troubles de la vision, cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR requiert une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence par imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patients qui développent un SEPR, le traitement spécifique des symptômes, incluant le contrôle de l'hypertension est recommandé ainsi que l'arrêt d'Avastin. Les conséquences en termes de tolérance d'une reprise du traitement par Avastin chez les patients ayant développé un SEPR ne sont pas connues.
Protéinurie (voir rubrique Effets indésirables)
Les patients ayant des antécédents d'hypertension artérielle peuvent être exposés à un risque accru de protéinurie lorsqu'ils sont traités par Avastin. Certaines données suggèrent que l'apparition d'une protéinurie de tout Grade (US National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE v.3]) peut être liée à la dose. La surveillance de la protéinurie par analyse d'urine à la bandelette est recommandée avant le début du traitement et au cours de celui-ci. Des cas de protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) ont été observés chez jusqu'à 1,4% des patients traités par Avastin. Le traitement doit être arrêté définitivement en cas de syndrome néphrotique (NCI- CTCAE v.3).
Thromboembolies artérielles (voir rubrique Effets indésirables)
Dans les études cliniques, l'incidence des effets thromboemboliques artériels, incluant des accidents vasculaires cérébraux (AVC), des accidents ischémiques transitoires (AIT) et des infarctus du myocarde (IM), a été plus élevée chez les patients recevant Avastin en association à une chimiothérapie que chez les patients recevant une chimiothérapie seule.
Les patients recevant Avastin plus chimiothérapie ayant des antécédents thromboemboliques artériels ou de diabète ou âgés de plus de 65 ans, ont un risque majoré d'effet thromboembolique artériel pendant le traitement. La prudence est nécessaire lors du traitement de ces patients par Avastin.
La survenue d'un accident thromboembolique impose l'arrêt définitif du traitement.
Thromboembolies veineuses (voir rubrique Effets indésirables)
Les patients recevant Avastin sont susceptibles de présenter des réactions thromboemboliques veineuses, y compris une embolie pulmonaire.
Les patientes traitées par Avastin pour un cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique en association au paclitaxel et au cisplatine peuvent avoir un risque plus élevé de présenter des évènements thromboemboliques veineux.
Avastin doit être arrêté chez les patients présentant des effets thromboemboliques mettant en jeu le pronostic vital (Grade 4), notamment une embolie pulmonaire (NCI-CTCAE v.3). Les patients présentant des effets thromboemboliques de Grade ≤ 3 doivent être étroitement surveillés (NCI- CTCAE v.3).
Hémorragies
Les patients traités par Avastin ont un risque hémorragique majoré, notamment d'hémorragie liée à la tumeur. La survenue d'une hémorragie de Grade 3 ou 4 au cours du traitement impose l'arrêt définitif du traitement par Avastin (NCI-CTCAE v.3) (voir rubrique Effets indésirables).
Sur la base de résultats d'imagerie ou la présence de signes ou symptômes cliniques, les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) non traitées étaient systématiquement exclus des études cliniques avec Avastin. De ce fait, chez ces patients, le risque d'hémorragie du SNC n'a pas été évalué de manière prospective au cours d'études cliniques randomisées (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour des signes et symptômes d'hémorragie du système nerveux central. Le traitement par Avastin doit être arrêté en cas d'hémorragie cérébrale.
Aucune information n'est disponible quant au profil de tolérance d'Avastin chez les patients présentant une prédisposition congénitale aux hémorragies, une coagulopathie acquise ou recevant un anticoagulant à pleine dose pour le traitement d'un évènement thromboembolique avant l'instauration du traitement par Avastin. En effet, ces patients étaient exclus des études cliniques. Le traitement sera donc instauré avec prudence chez de tels patients. Néanmoins, les patients qui ont développé une thrombose veineuse au cours du traitement et qui ont été traités simultanément par la warfarine à pleine dose et par Avastin n'ont pas présenté une fréquence accrue d'hémorragies de Grade 3 ou plus (NCI-CTCAE v.3).
Hémorragies pulmonaires/hémoptysies
Les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules traités par Avastin peuvent être exposés à un risque d'hémorragie pulmonaire/hémoptysie grave et dans certains cas fatal. Les patients ayant récemment présenté une hémorragie pulmonaire/hémoptysie (> 2,5 ml de sang rouge) ne doivent pas être traités par Avastin.
Insuffisance cardiaque congestive (ICC) (voir rubrique Effets indésirables)
Des effets compatibles avec une ICC ont été rapportés dans les études cliniques. Les résultats observés sont allés d'une diminution asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche à une ICC symptomatique, nécessitant un traitement ou une hospitalisation. Une attention particulière est recommandée en cas de traitement avec Avastin chez des patients atteints d'une affection cardiovasculaire cliniquement significative telle qu'une pathologie coronarienne pré-existante, ou une insuffisance cardiaque congestive.
La plupart des cas d'ICC sont survenus chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique précédemment traités par anthracyclines ou radiothérapie de la paroi thoracique gauche, ou chez qui d'autres facteurs de risque de survenue d'ICC étaient présents.
Dans l'étude AVF3694g, chez les patients traités par anthracyclines et qui n'avaient pas reçu d'anthracyclines précédemment, aucune augmentation de l'incidence des ICC, quel que soit le grade, n'a été observée dans le groupe bevacizumab + anthracycline comparé au groupe traité par anthracyclines seules. Les ICC de grade 3 ou plus étaient toutefois plus fréquentes parmi les patients traités par bevacizumab en association à une chimiothérapie que parmi les patients traités par chimiothérapie uniquement. Ceci est en accord avec les résultats obtenus dans les autres études conduites dans le cancer du sein métastatique chez des patients qui n'avaient pas été préalablement traités par des anthracyclines (NCI-CTCAE v.3) (voir rubrique Effets indésirables)
Neutropénies et infections (voir rubrique Effets indésirables)
Une augmentation de l'incidence des neutropénies sévères, des neutropénies fébriles ou des infections avec ou sans neutropénie sévère (dont certaines fatales) a été observée chez des patients recevant une chimiothérapie myélotoxique associée à Avastin, comparé à ceux recevant une chimiothérapie seule. Cela a principalement été observé en association aux dérivés du platine ou aux chimiothérapies à base de taxane dans le CBNPC, le cancer du sein métastatique, et en association au paclitaxel et au topotécan dans le cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique.
Réactions d'hypersensibilité / réactions liées à la perfusion (voir rubrique Effets indésirables)
Les patients peuvent être exposés à un risque de réactions liées à la perfusion/ d'hypersensibilité. Comme avec toute perfusion d'un anticorps monoclonal humanisé, les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après l'administration du bevacizumab. En cas de réaction, la perfusion doit être arrêtée et un traitement approprié doit être instauré. Une prémédication systématique n'est pas justifiée.
Ostéonécroses de la mâchoire (voir rubrique Effets indésirables)
Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités avec Avastin, dont la majorité avait reçu un traitement antérieur ou concomitant par des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, lesquels ont un risque connu d'ostéonécroses de la mâchoire.
Une attention particulière est recommandée en cas d'administration antérieure ou concomitante d'Avastin avec des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse.
Les interventions dentaires invasives sont connues comme étant un facteur de risque.
Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l'instauration du traitement par Avastin. Pour les patients ayant auparavant reçu ou recevant un traitement par bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, les interventions dentaires invasives doivent si possible être évitées.
Utilisation intra-vitréenne
Avastin n'est pas formulé pour une utilisation intra-vitréenne.
Affections oculaires
Des cas isolés et des séries d'effets indésirables oculaires graves ont été rapportés à la suite d'une utilisation intra-vitréenne non autorisée d'Avastin, préparé à partir de flacons autorisés pour une administration intraveineuse chez des patients atteints de cancer. Ces effets incluent : endophtalmie infectieuse ; inflammation intraoculaire telle qu'une endophtalmie stérile, une uvéite, et une hyalite ; décollement de la rétine ; déchirure de l'épithélium pigmentaire de la rétine ; augmentation de la pression intraoculaire ; hémorragie intraoculaire telle qu'une hémorragie du vitré ou de la rétine ; hémorragie conjonctivale.
Certains de ces effets ont entrainé une diminution de l'acuité visuelle à des degrés différents, dont la cécité permanente.
Effets systémiques suite à une utilisation intra-vitréenne
Une réduction de la concentration en VEGF circulant a été démontrée suite à un traitement par anti- VEGF en intra-vitréen. Des effets systémiques dont des hémorragies non-oculaires et des effets thromboemboliques artériels ont été rapportés suite à une injection intra-vitréenne d'un inhibiteur du VEGF.
Insuffisance ovarienne / Fertilité
Avastin peut altérer la fertilité chez la femme (voir rubriques Grossesse et allaitement et Effets indésirables). En conséquence, des stratégies de préservation de la fertilité doivent être discutées avec les femmes en âge de procréer, avant de démarrer un traitement par Avastin.
Interactions médicamenteuses AVASTIN
+ -Effet des agents antinéoplasiques sur la pharmacocinétique du bevacizumab
Les résultats d'analyses de pharmacocinétique de population n'ont montré aucune interaction cliniquement significative lors de la co-administration de chimiothérapies avec le bevacizumab. Il n'y avait de différence ni statistiquement significative ni cliniquement pertinente de la clairance du bevacizumab chez les patients recevant Avastin en monothérapie comparé à ceux recevant Avastin en association à l'interféron alfa-2a, l'erlotinib ou à d'autres chimiothérapies (IFL, 5-FU/LV, carboplatine-paclitaxel, capécitabine, doxorubicine ou cisplatine/gemcitabine).
Effet du bevacizumab sur la pharmacocinétique des autres agents antinéoplasiques
Aucune interaction cliniquement pertinente du bevacizumab n'a été observée sur la pharmacocinétique de l'interféron alfa-2a, de l'erlotinib (et son métabolite actif OSI-420) ou d'autres chimiothérapies : irinotécan (et son métabolite actif SN38), capécitabine, oxaliplatine (déterminée d'après la mesure du platine libre et total) ou cisplatine, lors de leur co-administration. Les conclusions sur l'impact du bevacizumab sur la pharmacocinétique de la gemcitabine ne peuvent être tirées.
Association bevacizumab et malate de sunitinib
Au cours de deux études cliniques dans le carcinome du rein métastatique, une anémie hémolytique microangiopathique (AHMA) a été rapportée chez 7 des 19 patients traités par l'association bevacizumab (10 mg/kg toutes les deux semaines) et malate de sunitinib (50 mg par jour).
La AHMA est une affection hémolytique qui peut se traduire par une fragmentation des globules rouges, une anémie et une thrombopénie. De plus, une hypertension (incluant des poussées hypertensives), une créatininémie élevée et des symptômes neurologiques ont été observés chez certains de ces patients. Tous ces troubles ont été réversibles à l'arrêt du bevacizumab et du malate de sunitinib (voir Hypertension, Protéinurie, SEPR rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Association avec des traitements à base de sels de platine ou de taxanes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables)
Une augmentation de l'incidence des neutropénies sévères, des neutropénies fébriles et des infections avec ou sans neutropénie sévère (dont certaines fatales) a été principalement observée chez des patients recevant un traitement à base de sels de platine ou de taxanes dans le cadre d'un CBNPC ou d'un cancer du sein métastatique.
Radiothérapie
La tolérance et l'efficacité de l'administration concomitante d'Avastin et d'une radiothérapie n'ont pas été établies.
Anticorps monoclonaux anti-EGFR en association à des traitements de chimiothérapie contenant du bevacizumab
Aucune étude d'interaction n'a été conduite. Les anticorps monoclonaux anti-EGFR ne doivent pas être administrés en association à un traitement de chimiothérapie contenant du bevacizumab dans le cadre d'un cancer colorectal métastatique. Les résultats des études randomisées de phase III, PACCE et CAIRO-2, menées chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, suggèrent que l'utilisation des anticorps monoclonaux anti-EGFR panitumumab et cetuximab, respectivement, en association au bevacizumab plus chimiothérapie, est associée à une diminution de la survie sans progression et/ou de la survie globale et à une augmentation de la toxicité par rapport à la chimiothérapie plus bevacizumab seul.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Un profil de dégradation concentration dépendant a été observé pour bevacizumab après dilution dans des solutions de glucose (5 %).
:
Les perfusions de Avastin ne doivent pas être administrées, ou mélangées, avec des solutions de glucose. Le volume de bevacizumab nécessaire doit être prélevé et dilué dans le volume d'administration requis avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La concentration de la solution finale de bevacizumab doit être maintenue entre 1,4 mg/ml et 16,5 mg/ml. Dans la majorité des cas, le volume de Avastin nécessaire peut être dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% dans un volume total de 100 mL. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter des particules et des décolorations avant leur administration.
Aucune incompatibilité entre Avastin et les poches ou les dispositifs de perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyoléfine n'a été observée.
Surdosage AVASTIN
+ -L'administration de la plus forte dose étudiée chez l'homme (20 mg/kg de poids corporel, voie intraveineuse, toutes les 2 semaines) s'est accompagnée d'une migraine sévère chez plusieurs patients.
Grossesse et allaitement AVASTIN
+ -Femmes en âge d'avoir des enfants
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures efficaces de contraception au cours du traitement et pendant les 6 mois qui suivent son arrêt.
Grossesse
Il n'existe pas de données issues d'essais cliniques concernant l'utilisation d'Avastin chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant des malformations (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il est connu que les IgG franchissent la barrière placentaire et Avastin est susceptible d'inhiber l'angiogenèse foetale, ce qui pourrait causer de graves anomalies congénitales lors d'une administration pendant la grossesse. Après commercialisation, des cas d'anomalies foetales ont été observés chez des femmes traitées par bevacizumab seul ou en association à des chimiothérapies connues pour être embryotoxiques (voir rubrique Effets indésirables). Avastin est contre- indiqué chez la femme enceinte (voir rubrique Contre-indications).
Allaitement
On ne sait pas si le bevacizumab est excrété dans le lait humain. Puisque les IgG maternelles passent dans le lait et que le bevacizumab pourrait compromettre la croissance et le développement du nourrisson (voir rubrique Données de sécurité précliniques), les femmes doivent interrompre l'allaitement pendant le traitement et ne doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois après l'administration de la dernière dose d'Avastin.
Fertilité
Des études de la toxicité par administration répétée chez l'animal ont révélé que le bevacizumab pourrait avoir un effet indésirable sur la fertilité des femmes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Dans un essai de phase III chez des patients atteints d'un cancer colorectal en traitement adjuvant, une sous-étude a montré, chez des femmes non ménopausées, une augmentation de l'incidence de nouveaux cas d'insuffisance ovarienne dans le groupe bevacizumab comparé au groupe contrôle. Après arrêt du traitement par le bevacizumab, la fonction ovarienne s'est rétablie pour la majorité des patientes concernées. Les effets à long-terme d'un traitement par bevacizumab sur la fertilité ne sont à ce jour pas connus.
Aspect et forme AVASTIN
+ -Solution à diluer pour perfusion.
Liquide limpide à légèrement opalescent, incolore à brun pâle.
4 ml de solution en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc butylé), contenant 100 mg de bevacizumab.
Boîte de 1 flacon.
Autres formes
Composition AVASTIN
+ -Principe actif | Solution à diluer pour perfusion IV |
---|---|
Bevacizumab | 100 mg * |
Aucun excipient à effet notoire ? n'est présent dans la composition de ce médicament
Mécanisme d’action AVASTIN
+ -Classe
pharmacothérapeutique : antinéoplasiques et immunomodulateurs; agents
antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, anticorps
monoclonaux, code ATC : L01XC07
Mécanisme d'action
Le
bevacizumab se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor),
facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, et inhibe de ce
fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR
(VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation
de l'activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux,
normalise les vaisseaux tumoraux restants, et inhibe la formation de
nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.
Effets pharmacodynamiques
L'administration
de bevacizumab ou de son anticorps murin parent dans des modèles de
cancers réalisés chez des souris nudes porteuses de xénogreffes a
résulté en une importante activité antitumorale sur des cancers
humains, dont les cancers du côlon, du sein, du pancréas et de la
prostate. La progression de la maladie métastatique a été inhibée et la
perméabilité microvasculaire réduite.
Efficacité clinique
Cancer colorectal métastatique (CCRm)
La
tolérance et l'efficacité à la posologie recommandée (5 mg/kg de poids
corporel toutes les deux semaines) dans le cancer colorectal
métastatique ont été évaluées dans trois études cliniques randomisées,
contrôlées, associant Avastin à une chimiothérapie de première ligne à
base de fluoropyrimidine. Avastin était associé à deux protocoles de
chimiothérapie :
AVF2107g : Administration
hebdomadaire d'irinotécan/5-fluorouracile en bolus/acide folinique
(IFL) pendant 4 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une
durée de 6 semaines (protocole Saltz).AVF0780g : Administration hebdomadaire de 5-fluorouracile en bolus/acide folinique (5-FU/AF) pendant 6 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 8 semaines (protocole Roswell Park).
AVF2192g
: Administration hebdomadaire de 5-FU/AF pendant 6 semaines
consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 8 semaines
(protocole Roswell Park) chez des patients pour lesquels un traitement
de première ligne par irinotécan n'était pas indiqué de façon optimale.Trois
études supplémentaires ont été conduites avec du bevacizumab chez des
patients atteints d'un cancer colorectal métastatique : en traitement
de première ligne (NO16966), de seconde ligne chez des patients n'ayant
pas été traité au préalable avec du bevacizumab (E3200) et de seconde
ligne chez des patients ayant été traités au préalable avec du
bevacizumab en première ligne et chez lesquels la maladie a progressé
(ML18147). Dans ces études, le bevacizumab a été administré en
association au FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatine), au XELOX
(capécitabine/oxaliplatine) et à une association de chimiothérapie à
base de fluoropyrimidine/irinotécan ou de fluoropyrimidine/oxaliplatine
aux posologies suivantes:NO16966
: Avastin à la dose de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les trois
semaines en association à la capécitabine par voie orale et à
l'oxaliplatine (XELOX) par voie intraveineuse ou Avastin à la dose de 5
mg/kg toutes les deux semaines en association à la leucovorine + 5-
flurouracile en bolus, suivi de 5-fluorouracile en perfusion, associé à
l'oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4).E3200
: Avastin à la dose de 10 mg/kg de poids corporel toutes les deux
semaines en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en
bolus, suivi du 5-flurorouracile en perfusion, associé à l'oxaliplatine
par voie intraveineuse (FOLFOX-4) chez des patients naïfs de traitement
par bevacizumab.ML18147
: Avastin à la dose de 5 mg/kg de poids corporel toutes les deux
semaines ou à la dose de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 3
semaines en association à une chimiothérapie à base de
fluoropyrimidine/irinotécan ou de fluoropyrimidine/oxaliplatine chez
des patients dont la maladie a progressé après une première ligne de
traitement avec du bevacizumab. L'utilisation d'une chimiothérapie à
base d'irinotécan ou d'oxaliplatine dépendait du traitement reçu en
1ère ligne, respectivement soit une chimiothérapie à base
d'oxaliplatine soit à base d'irinotécan.AVF2107g :
Il
s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle,
contrôlée, évaluant Avastin en association à une chimiothérapie IFL en
traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. Huit
cent treize patients ont été randomisés pour recevoir soit IFL +
placebo (groupe 1), soit IFL + Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines,
groupe 2). Un troisième groupe de 110 patients a reçu une
chimiothérapie 5-FU en bolus/AF + Avastin (groupe 3). L'inclusion dans
le groupe 3 a été interrompue, comme le prévoyait le protocole, lorsque
la tolérance d'Avastin associé au schéma IFL a été établie et jugée
acceptable. Tous les traitements ont été poursuivis jusqu'à progression
de la maladie. L'âge moyen des patients était de 59,4 ans et l'indice
de performance ECOG était de 0 chez 56,6 %, de 1 chez 43 % et de 2 chez
0,4 % des patients. 15,5 % des patients avaient reçu précédemment une
radiothérapie et 28,4 % une chimiothérapie.Le
critère principal d'efficacité de l'étude était la survie globale.
L'association Avastin + IFL a conduit à une augmentation
statistiquement significative de la survie globale, de la survie sans
progression et du taux de réponse globale (voir tableau 3). Le bénéfice
clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les
sous populations de patients prédéfinies en fonction de l'âge, du sexe,
de l'indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive,
du nombre d'organes atteints et de la durée de la maladie métastatique.Les résultats d'efficacité d'Avastin en association à la chimiothérapie IFL sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4 Etude AVF2107g : résultats d'efficacité
AVF2107g Groupe 1 IFL + placebo Groupe 2 IFL + Avastina Nombre de patients 411 402 Survie globale Temps médian (mois) 15,6 20,3 IC 95 % 14,29 - 16,99 18,46 - 24,18 Risque relatifb 0,660 (p = 0,00004) Survie sans progression Temps médian (mois) 6,2 10,6 Risque relatif 0,54 (p < 0,0001) Taux de réponse global Taux ( %) 34,8 44,8
p = 0,0036 a 5 mg/kg toutes les 2 semaines.
b Par rapport au groupe témoin.
Chez
les 110 patients randomisés dans le groupe 3 (5-FU/AF + Avastin) avant
l'arrêt de ce bras, la médiane de survie globale a été de 18,3 mois et
la médiane de survie sans progression de 8,8 mois.AVF2192g :
Cette
étude clinique de phase II randomisée, contrôlée et en double aveugle
évaluant l'efficacité et la tolérance d'Avastin en association à la
chimiothérapie 5-FU/AF en traitement de première ligne du cancer
colorectal métastatique chez des patients pour lesquels un traitement
de première ligne par l'irinotécan n'était pas indiqué de façon
optimale. Cent cinq patients ont été randomisés dans le groupe 5-FU/AF
+ placebo et 104 dans le groupe 5-FU/AF + Avastin (5 mg/kg toutes les 2
semaines). Tous les traitements ont été poursuivis jusqu'à progression
de la maladie. L'association d'Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines)
à la chimiothérapie 5-FU/AF a conduit à des taux de réponse objective
plus élevés, à une prolongation significative de la survie sans
progression et à une tendance à une survie plus longue comparé à la
chimiothérapie 5-FU/AF seule.AVF0780g :
Il
s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, contrôlée,
ouverte, évaluant Avastin en association à une chimiothérapie 5-FU/AF
comme traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique.
L'âge médian était 64 ans. 19 % des patients avaient reçu précédemment
une chimiothérapie et 14 % une radiothérapie. Soixante et onze patients
ont été randomisés pour recevoir 5-FU en bolus/AF ou 5-FU en bolus/AF + Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Un troisième groupe de 33 patients a reçu 5-FU en bolus/AF +
Avastin (10 mg/kg toutes les 2 semaines). Les patients ont été traités
jusqu'à progression de la maladie. Les critères principaux de l'étude
étaient le taux de réponse objective et la survie sans progression de
la maladie. L'association d'Avastin (5 mg/kg toutes les deux semaines)
à la chimiothérapie 5-FU/AF a conduit, par comparaison à la
chimiothérapie 5-FU/AF seule, à l'augmentation du taux de réponse
objective, à l'allongement de la survie sans progression, ainsi qu'à
une tendance à la prolongation de la survie (voir tableau 4). Ces
résultats d'efficacité sont en adéquation avec ceux de l'étude AVF2107g.Les
données d'efficacité des études AVF0780g et AVF2192g évaluant Avastin
en association à la chimiothérapie 5-FU/AF sont résumées dans le
tableau 5.Tableau 5 Résultats d'efficacité des études AVF0780g et AVF2192g
AVF0780g AVF2192g 5-FU/AF 5-FU/AF + Avastina 5-FU/AF + Avastinb 5-FU/AF + placebo 5-FU/AF + Avastin Nombre de patients 36 35 33 105 104 Survie globale Temps médian (mois) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 IC 95 %
10,35 - 16,95 13,63 - 19,32 Risque relatif c - 0,52 1,01
0,79 p
0,073 0,978
0,16 Survie sans progression Temps médian (mois) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 Risque relatif
0,44 0,69
0,5 p - 0,0049 0,217
0,0002 Réponse globale Taux ( %) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 IC 95 % 7,0 -33,5 24,4 -57,8 11,7 - 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6 p
0,029 0,43
0,055 Durée de réponse Temps médian (mois) NA 9,3 5,0 6,8 9,2 25e-75e percentile (mois) 5,5 -NA 6,1 -NA 3,8 - 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01 a 5 mg/kg toutes les 2 semainesb 10 mg/kg toutes les 2 semaines c Par rapport au groupe témoin NA = non atteint
NO16966
Il
s'agissait d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle (pour
le bevacizumab), évaluant Avastin à la dose de 7,5 mg/kg en association
à la capécitabine orale et à l'oxaliplatine I.V. (XELOX), administré
sur un schéma toutes les trois semaines ou Avastin à la dose de 5 mg/kg
en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus, suivi
du 5-fluorouracile en perfusion, associé à l'oxaliplatine I.V.
(FOLFOX-4), administré sur un schéma toutes les deux semaines. L'étude
comportait deux parties : une partie initiale (Partie I) au cours de
laquelle les patients ont été randomisés, en ouvert, en deux bras de
traitements différents (XELOX et FOLFOX-4) et une autre partie (Partie
II) au cours de laquelle les patients ont été randomisés selon un plan
factoriel 2x2 avec 4 bras de traitements (XELOX + placebo, FOLFOX-4 +
placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). Dans la partie II,
Avastin a été administré en double aveugle.Dans la partie II de l'étude, environ 350 patients ont été randomisés dans chacun des quatre groupes.
Tableau 6 Schéma thérapeutique de l'étude NO16966 (CCRm)
Traitement Dose initiale Calendrier FOLFOX-4 ou FOLFOX-4 + Avastin Oxaliplatine 85 mg/m2 I.V. 2h Oxaliplatine au jour 1 Leucovorine au jour 1 et au jour 2 5-fluorouracile I.V. bolus/perfusion, chacun au jour 1 et au jour 2 Leucovorine 200 mg/m2 I.V. 2h 5-fluorouracile 400 mg/m2 I.V. bolus, 600 mg/m2 I.V. 22h Placebo ou Avastin 5 mg/kg I.V. 30-90 min Jour 1, avant FOLFOX-4, toutes les 2 semaines XELOX ou XELOX+ Avastin Oxaliplatine 130 mg/m2 I.V. 2h Oxaliplatine au jour 1 Capécitabine 1000 mg/m2 voie orale 2 fois par jour Capécitabine par voie orale (en 2 prises par jour) pendant 2 semaines (suivi d'une semaine sans traitement) Placebo ou Avastin 7,5 mg/m2 I.V. 30-90 min Jour 1, avant XELOX, pendant 3 semaines 5-Fluorouracile : injection I.V. en bolus immédiatement après la leucovorine Le
critère principal d'efficacité de l'étude a été la durée de survie sans
progression. Dans cette étude, il y avait deux objectifs principaux :
démontrer la non-infériorité de XELOX par rapport à FOLFOX-4 et
démontrer la supériorité d'Avastin associé à la chimiothérapie
(FOLFOX-4 ou XELOX) comparé à la chimiothérapie seule. Ces deux
objectifs principaux ont été atteints :La
non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant
FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression et de
survie globale dans la population éligible per-protocole.La
supériorité des bras contenant Avastin versus les bras traités par
chimiothérapie seule a été démontrée en termes de survie sans
progression dans la population ITT (Tableau 7).Les
analyses secondaires de PFS, basées sur l'évaluation d'un Comité de
Revue Indépendant (CRI) et sur les évaluations de la réponse «
sous-traitement », ont confirmé la supériorité significative du
bénéfice clinique pour les patients traités avec Avastin (voir analyses
de sous-groupe du Tableau 7), comme observé lors de l'analyse poolée.Tableau 7 Résultats d'efficacité pour l'analyse de la supériorité (Population ITT, Etude NO16966)
Critères (mois) FOLFOX-4 ou XELOX + placebo (n=701) FOLFOX-4 ou XELOX + pevacizumab (n=699) p Critère principal Survie sans progression médiane** 8,0 9,4 0,0023 Risque relatif (IC 97,5 %)a 0,83 (0,72-0,95)
Critères secondaires Survie sans progression médiane (sous traitement) ** 7,9 10,4 <0,0001 Risque relatif (IC 97,5 %) 0,63 (0,52-0,75)
Taux de réponse globale (revue des investigateurs) ** 49,2 % 46,5 %
Survie globale médiane* 19,9 21,2 0,0769 Risque relatif (IC 97,5 %) 0,89 (0,76-1,03)
Analyse de la survie globale avec un cut-off au 31 janvier 2007
** Analyse primaire avec un cut-off au 31 janvier 2006
a relatif au bras contrôle
Dans
le bras traité par FOLFOX, la PFS médiane était de 8,6 mois pour le
bras placebo et de 9,4 mois pour le bras bevacizumab (risque relatif
=0,89, IC 97,5 % = [0,73 ; 1.08], p=0,1871), les résultats
correspondant dans le bras traité par XELOX étant de 7,4 vs 9,3 mois
(risque relatif =0,77, IC 97,5 %= [0,63 ; 0,94], p=0,0026).Dans
les bras FOLFOX, la médiane de survie globale était de 20,3 mois pour
le bras placebo et 21,2 mois chez les patients traités par bevacizumab
(risque relatif =0,94, IC 97,5 % = [0,75 ; 1.16], p=0,4937), les
résultats correspondant dans les bras XELOX étant de 19,2 vs 21,4 mois
(risque relatif=0,84, IC 97,5 % = [0,68 ; 1,04], p=0,0698).ECOG E3200
Il s'agissait
d'une étude de phase III, randomisée, contrôlée en ouvert, évaluant
Avastin 10 mg/kg en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile
en bolus puis 5FU en perfusion, avec l'oxaliplatine I.V. (FOLFOX-4),
administrés selon un schéma toutes les 2 semaines chez les patients
ayant déjà été traités précédemment (en seconde ligne) pour un cancer
colorectal avancé. Dans les bras sous chimiothérapie, le groupe avec
FOLFOX-4 a reçu les mêmes doses, selon le même schéma décrit
précédemment dans le Tableau 6 de l'étude NO16966.
Le critère principal d'efficacité de l'étude a été la survie globale,
définie entre le temps de la randomisation et celui du décès quelle que
soit sa cause. 829 patients ont été randomisés (292 sous FOLFOX-4, 293
sous Avastin + FOLFOX-4 et 244 sous Avastin en monothérapie). L'ajout
d'Avastin à FOLFOX-4 a prolongé la survie de manière significative. Une
augmentation significative de la survie sans progression et du taux de
réponse objective ont également été observés (voir Tableau 8).
Tableau 8 Résultats d'efficacité de l'étude E3200
E3200 FOLFOX-4 FOLFOX-4 + Avastina Nombre de patients 292 293 Survie globale Temps médian (mois) 10,8 13,0 IC 95 % 10,12 - 11,86 12,09 - 14,03 Risque relatif b 0,751 (p = 0,0012) Survie sans progression Temps médian (mois) 4,5 7,5 Risque relatif 0,518 (p <0,0001) Taux de réponse objective Taux 8,6 % 22,2 %
(p < 0,0001) a 10 mg/kg toutes les 2 semaines
b relatif au groupe contrôle
Aucune
différence significative n'a été observée en terme de durée de survie
globale entre les patients qui ont reçu Avastin en monothérapie
comparés à ceux qui ont été traités avec FOLFOX-4. La survie sans
progression et le taux de réponse objective ont été inférieurs dans le
groupe avec Avastin en monothérapie comparé à celui avec FOLFOX-4.ML18147
Il
s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, contrôlée, en ouvert
évaluant Avastin 5 mg/kg toutes les 2 semaines ou 7,5 mg/kg toutes les
3 semaines en association à une chimiothérapie à base de
fluoropyrimidine versus chimiothérapie à base de fluoropyrimidine
seule, chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique
ayant progressé après un traitement de 1ère ligne contenant du
bevacizumab.Les
patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, histologiquement
confirmé et dont la maladie avait progressé, étaient randomisés en
proportion égale (1 :1) dans les 3 mois après l'arrêt du bevacizumab
utilisé en 1ère ligne de traitement, pour recevoir une chimiothérapie à
base de fluoropyrimidine/oxaliplatine ou fluoropyrimidine/irinotécan
(la chimiothérapie avait été modifiée en fonction de celle utilisée en
première ligne de traitement) avec ou sans bevacizumab. Le traitement
était administré jusqu'à progression de la maladie ou toxicité
inacceptable. Le critère principal était la survie globale définie
comme le délai entre la randomisation et le décès quel qu'en soit la
cause.Un total de
820 patients a été randomisé. L'ajout du bevacizumab à la
chimiothérapie à base de fluoropyrimidine a montré un allongement
statistiquement significatif de la survie chez des patients atteints
d'un cancer colorectal métastatique ayant progressé après une première
ligne de traitement contenant du bevacizumab (ITT=819) (voir tableau 9).Tableau 9 Résultats d'efficacité de l'étude ML18147 (population ITT)
ML18147
Chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou fluoropyrimidine/oxaliplatine Chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou fluoropyrimidine/oxaliplatine + Avastina Nombre de patients 410 409 Survie Globale
Médiane (mois) 9,8 11,2 Risque relatif (IC 95%) 0,81 (0,69 ; 0,94) (p = 0,0062) Survie sans progression
Médiane (mois) 4,1 5,7 Risque relatif (IC 95%) 0,68 (0,59 ; 0,78) (p < 0,0001) Taux de réponse objective (ORR)
Nombre de patients inclus dans l'analyse 406 404 Taux 3,9% 5,4%
(p = 0,3113) a 5 mg/kg toutes les 2 semaines or 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines
Des
améliorations statistiquement significatives de la survie sans
progression ont été observées. Le taux de réponse objective était
faible dans les deux bras de traitement et la différence n'était pas
significative.L'étude
E3200 a utilisé une dose de bevacizumab équivalente à 5 mg/kg par
semaine chez les patients naïfs de bevacizumab, alors que l'étude
ML18147 a utilisé une dose de bevacizumab équivalente à 2,5 mg/kg par
semaine chez des patients pré-traités par bevacizumab. Une comparaison
croisée des études sur les données d'efficacité et de tolérance est
limitée en raison de différences entre ces études, plus
particulièrement sur les populations de patients, l'exposition
préalable au bevacizumab et les traitements de chimiothérapie. Les
posologies de bevacizumab de 5 mg/kg par semaine et de 2,5 mg/kg par
semaine ont chacune apporté un bénéfice statistiquement significatif en
ce qui concerne la survie globale (RR= 0,751 dans l'étude E3200 ; RR =
0,81 dans l'étude ML18147) et la survie sans progression (RR= 0,518
dans l'étude E3200 ; RR= 0,68 dans l'étude ML18147). En termes de
tolérance, l'incidence globale des effets indésirables de grades 3 à 5
a été plus élevée dans l'étude E3200 que dans l'étude ML18147.Cancer du sein métastatique (CSm)
Deux
larges études de phase III avaient pour objectif d'évaluer l'effet
d'Avastin en association à deux chimiothérapies distinctes, avec comme
critère principal : la Survie Sans Progression (PFS). Une amélioration
cliniquement pertinente et statistiquement significative de la PFS a
été observée dans chacune des deux études.Les résultats de PFS pour chaque chimiothérapie de l'indication sont résumés ci-dessous :
Etude E2100 (paclitaxel)
Augmentation de la médiane de PFS de 5,6 mois, risque relatif 0,421 (p< 0,0001, IC 95% : [0,343 ; 0,516])
Etude AVF3694g (capécitabine)
Augmentation de la médiane de PFS 2,9 mois, risque relatif 0,69 (p=0,0002, IC 95% : [0,56 ; 0,84])
Des informations complémentaires sur chaque étude sont présentées ci-dessous.
ECOG E2100
L'étude
E2100 était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique,
évaluant Avastin en association au paclitaxel en première ligne de
traitement des patients atteints de cancers du sein métastatique ou en
rechute locale et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour
leur maladie métastatique ou en rechute locale. Les patients étaient
randomisés pour recevoir soit du paclitaxel seul (90 mg/m² en perfusion
I.V. d'1 heure une fois par semaine 3 semaines sur 4) soit du
paclitaxel en association à Avastin (10 mg/kg en perfusion I.V. toutes
les 2 semaines). Un traitement antérieur de la maladie métastatique par
hormonothérapie était autorisé. Un traitement adjuvant antérieur par
taxane était autorisé, uniquement s'il avait été terminé au moins 12
mois avant l'entrée dans l'étude. Parmi les 722 patients de l'étude, la
majorité (90 %) avait un statut HER2-négatif. Un petit nombre de
patients avait un statut inconnu (8 %) ou un statut HER2-positif
confirmé (2 %) et avait été précédemment traité par trastuzumab ou
considéré comme non éligible au trastuzumab. Par ailleurs, 65 % des
patients avaient reçu une chimiothérapie adjuvante comportant des
taxanes (19 %) et des anthracyclines (49 %). Les patients avec des
métastases du système nerveux central, y compris celles antérieurement
traitées ou opérées étaient exclus.Dans
l'étude E2100, les patients étaient traités jusqu'à progression de la
maladie. Dans les cas où un arrêt prématuré de la chimiothérapie était
nécessaire, le traitement par Avastin en monothérapie était poursuivi
jusqu'à progression de la maladie. Les caractéristiques des patients
étaient similaires dans les deux bras de traitement. L'objectif
principal de l'étude était la survie sans progression (PFS), selon une
évaluation de la progression de la maladie faite par les investigateurs
de l'étude. De plus, une revue indépendante du critère principal a
également été réalisée. Les résultats de cette étude sont présentés
dans le tableau 10.Tableau 10 Résultats d'efficacité dans l'étude E2100 :
Survie Sans Progression
Evaluation des investigateurs* Evaluation de la revue indépendante
Paclitaxel (n=354) Paclitaxel/Avastin (n=368) Paclitaxel (n=354) Paclitaxel/Avasti n (n=368) Survie sans progression médiane (mois) 5,8 11,4 5,8 11,3 Risque relatif (Hazard ratio) (IC 95 %) 0,421 (0,343 ; 0,516) 0,483 (0,385 ; 0,607) Valeur du p <0,0001 <0,0001 Taux de réponse (chez les patients ayant une maladie mesurable)
Evaluation des investigateurs Evaluation de la revue indépendante
Paclitaxel (n=273) Paclitaxel/Avastin (n=252) Paclitaxel (n=243) Paclitaxel/Avasti n (n=229) % de patients avec une réponse objective 23,4 48,0 22,2 49,8 Valeur du p <0,0001 <0,0001 Analyse primaire
Survie globale
Paclitaxel (n=354) Paclitaxel/Avastin (n=368) Survie globale médiane (mois) 24,8 26,5 Risque relatif (Hazard ratio) (IC 95 %) 0,869 (0,722 ; 1,046) Valeur du p 0,1374 Le
bénéfice clinique d'Avastin évalué par la PFS a été retrouvé dans tous
les sous-groupes testés prévus au protocole (y compris l'intervalle
libre sans récidive, le nombre de sites métastatiques, un traitement
antérieur par chimiothérapie adjuvante et le statut des récepteurs aux
estrogènes).Etude AVF3694g
L'étude
AVF3694g était une étude de phase III, multicentrique, randomisée,
contrôlée versus placebo ayant pour objectif d'évaluer l'efficacité et
la tolérance d'Avastin en association à une chimiothérapie comparé à
une chimiothérapie seule, en traitement de 1ère ligne, chez des
patients présentant un cancer du sein métastatique HER-2 négatif ou
localement récidivant.La
chimiothérapie était choisie à la discrétion de l'investigateur avant
la randomisation selon un ratio 2:1, pour recevoir soit une
chimiothérapie plus Avastin, soit une chimiothérapie plus placebo. Les
choix de chimiothérapies comprenaient la capécitabine, un taxane
(particules de protéines liées au paclitaxel, docetaxel), des
traitements à base d'anthracyclines (doxorubicine/cyclophosphamide,
epirubicin/cyclophosphamide,
5-fluorouracil/doxorubicine/cyclophosphamide, 5-
fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide) administrés toutes les 3
semaines.Avastin ou le placebo était administré à la posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semaines.
Cette
étude comprenait une phase de traitement en aveugle, une phase
optionnelle en ouvert après progression et une phase de suivi de la
survie. Durant la phase de traitement en aveugle, les patients ont reçu
une chimiothérapie en association au médicament (Avastin ou au placebo)
toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie, toxicité
limitant le traitement, ou décès. Après progression documentée de la
maladie, les patients qui entraient dans la phase optionnelle en ouvert
pouvaient recevoir Avastin en ouvert en association à un large choix de
traitement de deuxième ligne.Les
analyses statistiques ont été réalisées indépendamment pour : 1) les
patients traités par capécitabine en association à Avastin ou au
placebo ; 2) les patients traités par une chimiothérapie à base de
taxanes ou d'anthracyclines en association à Avastin ou au placebo. Le
critère principal était la Survie Sans Progression (PFS) basé sur
l'évaluation de l'investigateur. Par ailleurs, le critère principal
était également évalué par un Comité de Revue Indépendant.Les
résultats de cette étude, pour les analyses de survie sans progression
et de taux de réponses définies dans le protocole final, pour la
cohorte capécitabine de l'étude AVF3694g, indépendante et de puissance
nécessaire pour pouvoir conclure, sont présentés dans le tableau 11.
Les résultats d'une étude exploratoire de la survie globale avec 7 mois
supplémentaires de suivi (environ 46% des patients étaient décédés)
sont également présentés. Le pourcentage de patients ayant reçu Avastin
pendant la phase en ouvert était de 62,1% dans le bras capécitabine +
placebo et de 49,9% dans le bras capécitabine + Avastin.Tableau 11 Résultats d'efficacité de l'étude AVF3694g: Capécitabinea et Avastin/Placebo (Cap + Avastin/Pl)
Survie sans progressionb
Evaluation des investigateurs Evaluation du Comité de Revue Indépendant
Cap + Pl (n= 206) Cap + Avastin (n=409) Cap + Pl (n= 206) Cap + Avastin (n=409) Médiane de la survie sans progression (mois) 5,7 8,6 6,2 9,8 Risque relatif (hazard ratio) vs bras placebo (IC 95 %) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86) valeur du p 0,0002 0,0011 Taux de réponse (pour les patients avec une maladie mesurable)b
Cap + Pl (n= 161) Cap + Avastin (n=325) % de patients avec une réponse objective 23,6 35,4 valeur du p 0,0097 Survie globaleb Risque relatif (hazard ratio) vs bras placebo (IC 95 %) 0,88 (0,69 ; 1,13) valeur exploratoire du p 0,33 a 1000 mg/m² administré par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines
b Cette analyse stratifiée incluait tous les évènements de progression ou de décès exceptés ceux liés à des traitements hors protocole initiés avant que la progression ne soit
documentée ; les données de ces patients étaient censurées au moment de
la dernière évaluation tumorale avant le début du traitement hors
protocole.Une
analyse non stratifiée de la PFS (évaluée par les investigateurs) a été
réalisée sans censurer les traitements hors protocole avant progression
de la maladie. Les résultats de ces analyses étaient très similaires à
ceux de la survie sans progression du critère principal.Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Traitement de première ligne du CBNPC non épidermoïde en association à une chimiothérapie à base de sels de platine
La
tolérance et l'efficacité d'Avastin associé à une chimiothérapie à base
de sels de platine, en traitement de première ligne chez les patients
atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) non
épidermoïde, ont été étudiées dans les études E4599 et BO17704. Un
bénéfice sur la survie globale a été démontré dans l'étude E4599 avec
bevacizumab à la posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semaines. L'étude
BO17704 a démontré que les posologies de 7,5 mg/kg et 15 mg/kg toutes
les 3 semaines augmentent la survie sans progression et le taux de
réponse.E4599
L'étude
E4599 était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique,
évaluant Avastin en traitement de première ligne du CBNPC localement
avancé (stade IIIb avec épanchement pleural malin), métastatique ou en
rechute, dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance
épidermoïde.Les
patients ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie à base de
sels de platine (perfusion IV de paclitaxel 200 mg/m2 et de
carboplatine ASC = 6,0) (PC) le premier jour de chaque cycle de 3
semaines pendant 6 cycles maximum de PC, en association avec Avastin à
la dose de 15 mg/kg en perfusion IV le premier jour de chaque cycle de
3 semaines. A l'issue de 6 cycles complets de chimiothérapie
carboplatine / paclitaxel ou en cas d'arrêt prématuré de la
chimiothérapie, les patients du groupe Avastin + carboplatine /
paclitaxel ont continué à recevoir Avastin en monothérapie toutes les 3
semaines jusqu'à progression de la maladie. 878 patients ont été
randomisés dans les 2 groupes.Pendant
l'essai, parmi les patients ayant reçu le traitement à l'étude, 32,2 %
(136/422) ont reçu entre 7 et 12 administrations d'Avastin et 21,1 %
(89/422) des patients ont reçu 13 administrations ou plus d'Avastin.Le critère principal de l'étude était la durée de survie. Les résultats sont présentés dans le tableau 12.
Tableau 12 Résultats d'efficacité de l'étude E4599
Groupe 1 Carboplatine / Paclitaxel Groupe 2 Carboplatine / Paclitaxel + Avastin 15 mg/kg toutes les 3 semaines Nombre de patients 444 434 Survie globale Temps median (mois) 10,3 12,3 Risque relatif (Hazard ratio) 0,80 (p=0,003) 95 % IC (0,69 ; 0,93) Survie sans progression (PFS) Temps median (mois) 4,8 6,4 Risque relatif (Hazard ratio) 0,65 (p<0,0001) 95 % IC (0,56 ; 0,76) Taux de réponse globale Taux (%) 12,9 29,0 (p<0,0001) Dans
une analyse exploratoire, l'amplitude du bénéfice en survie globale
était moins prononcée dans le sous-groupe des patients dont
l'histologie était autre qu'un adénocarcinome.BO17704
L'étude
BO17704 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle,
évaluant Avastin en association au cisplatine et à la gemcitabine versus placebo
en association au cisplatine et à la gemcitabine, en première ligne de
traitement du CBNPC non épidermoïde localement avancé (stade IIIb avec
métastases ganglionnaires supraclaviculaires ou épanchement pleural ou
péricardique malin), métastatique ou en rechute. L'objectif principal
de l'étude était la survie sans progression, les objectifs secondaires
comprenaient la durée de la survie globale.Les
patients ont été randomisés pour recevoir soit la chimiothérapie à base
de sels de platine (CG) : 80 mg/m² de cisplatine en perfusion
intraveineuse à J1 et 1250 mg/m² de gemcitabine par perfusion
intraveineuse à J1 et J8 de chaque cycle de 3 semaines jusqu'à 6 cycles
associé au placebo, soit CG en association à Avastin à la dose de 7,5
mg/kg ou de 15 mg/kg en perfusion IV à J1 de chaque cycle de 3
semaines. Dans le bras Avastin, les patients pouvaient recevoir Avastin
en monothérapie une fois toutes les 3 semaines jusqu'à progression de
la maladie ou apparition d'une toxicité non acceptable.Les
résultats de l'étude montrent que 94 % des patients éligibles (277/296)
ont reçu bevacizumab en monothérapie au cycle 7. Une proportion élevée
de patients (environ 62 %) ont reçu différents types de traitements
anticancéreux non spécifiés par le protocole, ce qui a pu impacter
l'analyse de la survie globale.Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 13.
Tableau 13 Résultats d'efficacité de l'étude BO17704
Cisplatine / Gemcitabine/ placebo Cisplatine / Gemcitabine/ Avastin 7,5 mg/kg Toutes les 3 semaines Cisplatine / Gemcitabine/ Avastin 15 mg/kg Toutes les 3 semaines Nombre de patients 347 345 351 Survie sans progression (PFS) 6,1
Temps médian (mois) 6,7 (p= 0,0026) 6,5 (p= 0,0301) Risque relatif (Hazard ratio) 0,75 [0,62 ; 0,91] 0,82 [0,68 ; 0,98] Meilleur taux de réponse globale a 20,1 % 34,1 % (p< 0,0001) 30,4 % (p=0,0023) a patients dont la maladie était mesurable lors de l'entrée dans l'étude.
Survie globale Temps médian (mois) 13,1 13,6 (p = 0,4203) 13,4 (p = 0,7613) Risque relatif (Hazard ratio) 0,93 [0,78 ; 1,11] 1,03 [0,86 ; 1,23] Traitement
de première ligne du CBNPC non épidermoïde présentant des mutations
activatrices de l'EGFR en association à l'erlotinibJO25567
L'étude
JO25567 était une étude de phase II, randomisée, en ouvert,
multicentrique, conduite au Japon pour évaluer l'efficacité et la
tolérance d'Avastin utilisé en association à l'erlotinib, chez des
patients atteints d'un CBNPC non épidermoïde, présentant des mutations
activatrices de l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation L858R de
l'exon 21), qui n'avaient pas reçu précédemment de traitement
systémique à un stade IIIB/IV ou d'une maladie récidivante.Le
critère primaire était la survie sans progression (PFS) basée sur une
évaluation indépendante. Les critères secondaires comprenaient la
survie globale, le taux de réponse, le taux de contrôle de la maladie,
la durée de la réponse et la tolérance.Le
statut de mutation de l'EGFR était déterminé pour chaque patient avant
sa sélection et 154 patients ont été randomisés pour recevoir soit
erlotinib + Avastin (erlotinib 150 mg par voie orale une fois par jour
+ Avastin [15 mg/kg en perfusion IV toutes les 3 semaines]) soit
erlotinib en monothérapie (150 mg par voie orale une fois par jour)
jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. En
l'absence de progression de la maladie, l'interruption d'un composant
du traitement à l'étude dans le bras erlotinib + Avastin n'a pas
conduit à l'interruption de l'autre composant du traitement à l'étude,
tel que spécifié dans le protocole de l'étude.Les résultats d'efficacité de l'étude sont présentés dans le tableau 14.
Tableau 14 Résultats d'efficacité de l'étude JO25567
Erlotinib N = 77# Erlotinib + Avastin N = 75# Survie Sans Progression (PFS)^ (mois) Temps médian 9,7 16,0 Risque Relatif (HR) (IC 95%) Valeur du p 0,54 (0,36 ; 0,79) 0,0015 Taux de Réponse Globale Taux (n) Valeur du p 63,6% (49) 69,3% (52) 0,4951 Survie Globale* (mois) Temps médian 47,4 47,0 Risque Relatif (HR) (IC 95%) Valeur du p 0,81 (0,53 ; 1,23) 0,3267 #
Un total de 154 patients (Indice de performance ECOG 0 ou 1) était
randomisé. Cependant, deux des patients randomisés ont interrompu
l'étude avant de recevoir un traitement à l'étude.^ Revue à l'aveugle indépendante (analyse principale telle que définie par le protocole)
Analyse
exploratoire: analyse finale de la Survie Globale à la date de recueil
des données du 31 octobre 2017, environ 59 % des patients étaient
décédésIC, intervalle de confiance; HR, Risque relatif à partir de l'analyse de régression Cox non stratifiée.
Cancer du rein avancé et/ou métastatique (CRm)
Avastin
en association à l'interféron alfa-2a en traitement de première ligne
du cancer du rein avancé et/ou métastatique (BO17705)Il
s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, qui
évaluait l'efficacité et la tolérance d'Avastin en association à
l'interféron (IFN) alfa-2a comparativement à l'IFN alfa-2a seul, en
traitement de première ligne du CRm. Les 649 patients randomisés (641
traités) avaient un score de performance KPS (Karnofsky Performance
Status) ≥ 70 %, et ne présentaient aucune métastase du SNC, ni
dysfonctionnement organique. Les patients ont subi une néphrectomie
pour un carcinome rénal primitif. Avastin à la posologie de 10 mg/kg
toutes les 2 semaines était administré jusqu'à progression de la
maladie. L'IFN alfa-2a était administré pendant 52 semaines ou jusqu'à
progression de la maladie à une posologie initiale recommandée de 9 MUI
trois fois par semaine, avec une réduction de la dose à 3 MUI trois
fois par semaine autorisée en deux paliers. Les patients ont été
stratifiés en fonction du pays et du score de Motzer et les groupes de
traitement étaient bien équilibrés en ce qui concerne les facteurs
pronostiques.L'objectif
principal de l'étude était la survie globale et les objectifs
secondaires incluaient la survie sans progression. L'addition d'Avastin
à l'IFN alpha-2a a significativement augmenté la survie sans
progression et le taux de réponse tumorale objective. Ces résultats ont
été confirmés par une revue radiologique indépendante. Toutefois,
l'augmentation de 2 mois du critère principal, la survie globale, n'a
pas été cliniquement significative (HR = 0,91). Une proportion
importante de patients (approximativement 63 % IFN/placebo; 55 %
Avastin/IFN) ont reçu après l'étude des traitements anticancéreux non
spécifiés initialement dans le protocole, dont des agents
antinéoplasiques, ce qui peut avoir eu un impact sur l'analyse de la
survie globale.Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 15.
Tableau 15 Résultats d'efficacité pour l'étude BO17705
BO17705 Placebo+ IFNa Bvb + IFNa Nombre de patients 322 327 Survie sans progression
Médiane (mois) 5,4 10,2 Risque relatif (Hazard ratio) Intervalle de confiance 95 % 0,63 0,52;0,75 (p < 0,0001) Taux de réponse objective ( %) chez les patients ayant une lésion mesurable n 289 306 Taux de réponse 12,8 % 31,4 %
(valeur du p <??????) a Interféron alfa-2a 9 MUI 3x/semaine
b Bevacizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines
Survie globale
Médiane (mois) 21,3 23,3 Risque relatif (Hazard ratio) Intervalle de confiance 95 % 0,91 0,76 ; 1,10 (valeur du p = 0,3360) Un
modèle exploratoire de régression multivariée de Cox utilisant une
méthode de sélection pas à pas (backward) a identifié des facteurs
pronostiques à l'inclusion qui étaient fortement associés à la survie
indépendamment du traitement : sexe, nombre de leucocytes, plaquettes,
perte de poids dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude, nombre
de site métastatiques, somme des plus grands diamètres des lésions
cibles, score de Motzer. L'ajustement de ces facteurs à l'inclusion a
conduit à un risque relatif pour le traitement de 0,78 (IC 95 % [0,63 ;
0,96], p = 0,0219), indiquant une réduction du risque de décès de 22 %
dans le bras Avastin + IFN alpha-2a comparé au bras IFN alpha-2a.Comme
pré-spécifié dans le protocole, la dose d'IFN alpha-2a a été réduite de
9 MUI à 6 MUI, ou 3 MUI trois fois par semaine chez 97 patients du
groupe IFN alpha-2a et 131 patients du groupe Avastin. D'après le taux
de survie sans progression de la maladie au cours du temps, cette
réduction de la dose d'IFN alpha-2a ne semble pas avoir eu d'effet sur
l'efficacité de l'association Avastin et IFN alpha-2a, comme démontré
par l'analyse en sous-groupe. Les 131 patients du groupe Avastin + IFN
alpha-2a ayant reçu une dose d'IFN alpha-2a réduite et maintenue à 6 ou
3 MUI, ont présenté un taux de survie sans progression de la maladie à
6, 12 et 18 mois de respectivement 73, 52 et 21 %, comparés à 61, 43 et
17 % dans la population totale des patients ayant été traités par
Avastin + IFN alpha-2a.AVF2938
Il
s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, en double
aveugle, comparant l'administration d'Avastin à la posologie de 10
mg/kg toutes les 2 semaines et la même posologie d'Avastin en
association à 150 mg par jour d'erlotinib, chez les patients souffrant
de cancer du rein métastatique à cellules claires. Un total de 104
patients a été randomisé pour recevoir le traitement : 53 patients ont
reçu 10 mg/kg de Avastin toutes les 2 semaines plus placebo et 51
patients ont reçu 10 mg/kg d'Avastin toutes les 2 semaines plus 150 mg
par jour d'erlotinib. L'analyse du critère principal de l'étude n'a
montré aucune différence entre le groupe Avastin + placebo et le groupe
Avastin + erlotinib (survie sans progression médiane de 8,5 mois contre
9,9 mois). Sept patients de chaque groupe ont présenté une réponse
objective. L'association de l'erlotinib au bevacizumab n'a pas entraîné
d'augmentation de la survie globale (risque relatif, 1,764 ; p=0,1789),
de la durée de réponse objective (6,7 vs 9,1 mois) ou du temps de
progression des symptômes (risque relatif, 1,172 ; p=0,5076).AVF0890
Il s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, comparant l'efficacité et la tolérance du bevacizumab versus placebo.
Un total de 116 patients a été randomisé pour recevoir 3 mg/kg de
bevacizumab toutes les 2 semaines (n=39), 10 mg/kg de bevacizumab
toutes les 2 semaines (n=37) ou un placebo (n=40). Une analyse
intermédiaire a montré qu'il y avait une prolongation significative du
temps jusqu'à progression de la maladie dans le groupe traité par 10
mg/kg de bevacizumab comparé au groupe placebo (risque relatif, 2,55 ;
p<0,001). Il y avait une petite différence, à la limite de la
significativité, dans le temps jusqu'à progression de la maladie entre
le groupe traité par 3 mg/kg de bevacizumab et le groupe placebo
(risque relatif, 1,26 ; p=0,053). Cinq patients ont présenté une
réponse objective (partielle), et chacun d'entre eux avait reçu la dose
de 10 mg/kg de bevacizumab ; le taux de réponse objective pour la dose
de 10 mg/kg était de 10 %.Cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope et péritonéal primitif
Traitement de première ligne du cancer de l'ovaire
La
tolérance et l'efficacité d'Avastin, en traitement de première ligne
chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des
trompes de Fallope ou péritonéal primitif, ont été étudiées dans deux
essais de phase III (GOG-0218 et BO17707) qui évaluaient l'effet de
l'ajout d'Avastin au carboplatine et au paclitaxel comparé à un
traitement de chimiothérapie seul.GOG-0218
L'étude GOG-0218 était une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo,
à trois bras, évaluant l'effet de l'ajout d'Avastin à un traitement de
chimiothérapie approuvé (carboplatine et paclitaxel) chez des patientes
atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou
péritonéal primitif, à des stades avancés (stades III B, III C et IV
selon la version datée de 1988 de la classification FIGO).Les
patientes ayant préalablement reçu pour un cancer de l'ovaire un
traitement avec du bevacizumab, ou un traitement systémique
anticancéreux (par exemple : chimiothérapie, traitement avec un
anticorps monoclonal, traitement avec un inhibiteur de la tyrosine
kinase ou traitement hormonal) ou une radiothérapie abdominale ou
pelvienne étaient exclues de l'étude.Un total de 1873 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les trois bras suivants :
Bras
CPP : Cinq cycles de placebo (à partir du cycle 2) en association au
carboplatine (ASC 6) et au paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles,
suivi du placebo seul pour une durée totale de traitement allant
jusqu'à 15 mois.Bras
CPB15 : Cinq cycles d'Avastin (15 mg/kg toutes les 3 semaines à partir
du cycle 2) en association au carboplatine (ASC 6) et au paclitaxel
(175 mg/m²) pendant 6 cycles, suivis du placebo seul pour une durée
totale de traitement allant jusqu'à 15 mois.Bras
CPB15+ : Cinq cycles d'Avastin (15 mg/kg toutes les 3 semaines à partir
du cycle 2) en association au carboplatine (ASC 6) et au paclitaxel
(175 mg/m²) pendant 6 cycles, suivis d'Avastin en monothérapie (15
mg/kg toutes les 3 semaines) pour une durée totale de traitement allant
jusqu'à 15 mois.La
majorité des patientes inclues dans l'étude était de type caucasien (87
% dans les 3 bras) ; l'âge médian était de 60 ans dans les bras CPP et
CPB15 et de 59 ans dans le bras CPB15+ ; 29 % des patientes des bras
CPP et CPB15 et 26 % des patientes du bras CPB15+ avaient plus de 65
ans.Globalement,
environ 50 % des patientes avaient un indice de performance GOG de 0 à
l'inclusion, 43% un indice de performance GOG de 1 et 7 % un indice de
performance GOG de 2. La plupart des patientes étaient atteintes d'un
cancer épithélial de l'ovaire (82 % dans les bras CPP et CPB15, 85 %
dans le bras CPB15+) ; viennent ensuite celles atteintes d'un cancer
péritonéal primitif (16 % dans le bras CPP, 15 % dans le bras CPB15, 13
% dans le bras CPB15+), puis enfin celles atteintes d'un cancer des
trompes de Fallope (1 % dans le bras CPP, 3 % dans le bras CPB15, 2 %
dans le bras CPB15+). La majorité des patientes avait un adénocarcinome
de type histologique séreux (85 % dans les bras CPP et CPB15, 86 % dans
le bras CPB15+). Globalement, environ 34 % des patientes avaient une
maladie résiduelle macroscopique de stade FIGO III après exérèse
optimale, 40 % des patientes avaient une maladie résiduelle
macroscopique de stade FIGO III après exérèse suboptimale et 26 %
étaient de stade IV.Le
critère principal était la survie sans progression (PFS) basée sur
l'évaluation de la progression de la maladie par les investigateurs, à
partir de scanners, du taux du marqueur CA 125 ou d'une détérioration
symptomatique durant le protocole. Par ailleurs, une analyse
pré-définie des données censurant les événements de progression définis
sur la base de l'augmentation du CA 125 a été conduite, ainsi qu'une
revue indépendante de la PFS déterminée par les scanners.L'objectif
principal d'amélioration de la PFS a été atteint. Les patientes ayant
reçu du bevacizumab à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines en
association à la chimiothérapie et ayant continué à recevoir du
bevacizumab seul (CPB15+), ont eu une amélioration cliniquement
pertinente et statistiquement significative de la PFS, comparée aux
patientes traitées par chimiothérapie seule (carboplatine et
paclitaxel) en première ligne.Aucun
bénéfice cliniquement pertinent en PFS n'a été observé chez les
patientes ayant reçu du bevacizumab en association à la chimiothérapie
et n'ayant pas continué à recevoir du bevacizumab seul (CPB15).Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 16.
Tableau 16 Résultats d'efficacité de l'étude GOG-0218
Survie sans progression (PFS) 1 Médiane de la survie sans progression (mois) CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15+ (n = 623) 10,6 11,6 14,7 Risque relatif (Hazard Ratio) (Intervalle de confiance de 95 %) 2
0,89 (0,78 ; 1.02) 0,70 (0.61 ; 0.81) Valeur du p 3, 4
0,0437 < 0,0001 Taux de réponse objective 5 % de patientes avec une réponse objective CPP (n = 396) CPB15 (n = 393) CPB15+ (n = 403) 63,4 66,2 66,0 Valeur du p
0,2341 0,2041 Survie Globale 6 Médiane de survie globale (mois) CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15+ (n = 623) 40,6 38,8 43,8 Risque relatif (Hazard Ratio) (Intervalle de confiance de 95 %) 2
1,07 (0,91 ; 1,25) 0,88 (0,75 ; 1,04) Valeur du p 3
0,2197 0,0641 1 Les
investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS spécifiée au protocole
GOG (données de progression CA 125 et traitements hors protocole avant
progression de la maladie non censurés) à la date du 25 février 2010
(cut-off). 2 Relatif au bras contrôle. Valeur du p (test du log-rank unilatéral)3 Test du log-rank unilatéral
4 Soumis à une valeur seuil de p de 0,0116
5 Patiente ayant une maladie mesurable initialement
6 Analyse de la survie globale finale évaluée au moment où 46,9 % des patientes étaient décédées.
Des
analyses pré-définies de la PFS ont été conduites, toutes avec un
cut-off au 29 septembre 2009. Les résultats de ces analyses
pré-définies sont comme suit :L'analyse
prévue au protocole de la PFS évaluée par les investigateurs (données
de progression CA 125 et traitements hors protocole non censurés) a
montré un risque relatif stratifié de 0,71 (IC 95 % : 0,61-0,83, valeur
de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+
est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 10,4 mois dans le
bras CPP et de 14,1 mois dans le bras CPB15+.L'analyse
primaire de la PFS évaluée par les investigateurs (données de
progression CA 125 et traitements hors protocole censurés) a montré un
risque relatif stratifié de 0,62 (IC 95 % : 0,52-0,75, valeur de p du
test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est
comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 12,0 mois dans le bras
CPP et de 18,2 mois dans le bras CPB15+.L'analyse
de la PFS déterminée par le comité de revue indépendant (traitements
hors protocole censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,62
(IC 95 % : 0,50-0,77, valeur de p du test du log-rank unilatéral <
0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane
de PFS de 13,1 mois dans le bras CPP et de 19,1 mois dans le bras
CPB15+.Des
analyses de la PFS en sous-groupe, par stade de la maladie et statut de
l'exérèse, sont résumées dans le Tableau 17. Ces résultats démontrent
une robustesse de l'analyse de la PFS telle que présentée dans le
Tableau 16.Tableau 17 Résultats de la PFS1 par stade de la maladie et statut de l'exérèse de l'étude GOG- 0218
Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse optimale2,3 Médiane de la survie sans progression (mois) CPP (n = 219) CPB15 (n = 204) CPB15+ (n = 216) 12,4 14,3 17,5 Risque relatif (IC 95 %)4
0,81 (0,62 ; 1,05) 0,66 (0,50 ; 0,86) Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse suboptimale 3 Médiane de la survie sans progression (mois) CPP (n = 253) CPB15 (n = 256) CPB15+ (n = 242) 10,1 10,9 13,9 Risque relatif (IC 95 %)4
0,93 (0,77 ; 1,14) 0,78 (0,63 ; 0,96) Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV Médiane de la survie sans progression (mois) CPP (n = 153) CPB15 (n = 165) CPB15+ (n = 165) 9,5 10,4 12,8 Risque relatif (IC 95 %)4
0,90 (0,70 ; 1,16) 0,64 (0,49 ; 0,82)
1 Les
investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS spécifiée au protocole
GOG (données de progression CA 125 et traitements hors protocole avant
progression de la maladie non censurés) à la date du 25 février 2010
(cut-off). 2 Avec une maladie résiduelle macroscopique
3 3,7 % de la population globale de patientes randomisées avaient une maladie de stade IIIB
4 Relatif au bras contrôle.
BO17707 (ICON7)
L'étude BO17707 était
une étude de phase III, à deux bras, multicentrique, randomisée,
contrôlée, en ouvert comparant l'effet de l'ajout d'Avastin à
l'association carboplatine plus paclitaxel chez des patientes,
atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou
péritonéal primitif de stade FIGO I ou IIA (Grade 3 ou histologie à
cellules claires uniquement ; n=142), ou de stade de FIGO IIB - IV
(tous les grades et tous les types histologiques ; n=1386), après
chirurgie (NCI-CTCAE v.3). La version datée de 1988 de la
classification FIGO était utilisée dans cette étude.Les
patientes ayant préalablement reçu pour un cancer de l'ovaire un
traitement avec du bevacizumab, ou un traitement systémique
anticancéreux (par exemple : chimiothérapie, traitement avec un
anticorps monoclonal, traitement avec un inhibiteur de la tyrosine
kinase ou un traitement hormonal) ou une radiothérapie abdominale ou
pelvienne, étaient exclues de l'étude.Un total de 1528 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les deux bras suivants :
Bras CP : carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles d'une durée de 3 semaines.
Bras
CPB 7,5+ : carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6
cycles d'une durée de 3 semaines plus Avastin (7,5 mg/kg toutes les 3
semaines) pendant 12 mois maximum (Avastin démarrait au cycle 2 de la
chimiothérapie si le traitement avait été initié dans les 4 semaines
suivant la chirurgie ou au cycle 1 si le traitement avait été initié
plus de 4 semaines après la chirurgie).La
majorité des patientes inclues dans l'étude était de type caucasien (96
%) ; l'âge médian était de 57 ans dans les deux bras de traitement, 25
% des patientes de chaque bras avaient 65 ans ou plus et environ 50 %
des patientes avaient un indice de performance ECOG de 1 ; 7 % des
patientes de chaque bras avaient un indice de performance ECOG de 2. La
majorité des patientes était atteinte d'un cancer épithélial de
l'ovaire (87,7 %) ; viennent ensuite celles atteintes d'un cancer
péritonéal primitif (6,9 %), puis celles atteintes d'un cancer des
trompes de Fallope (3,7 %) ou celles ayant un mixte des 3 origines (1,7
%). La plupart des patientes étaient de stade FIGO III (68 % dans les
deux bras), puis 13 % et 14 % de stade FIGO IV, 10 % et 11 % de stade
FIGO II et 9 % et 7 % de stade FIGO I. La majorité des patientes de
chaque bras de traitement (74 % et 71 %) avaient des tumeurs primaires
peu différenciées (Grade 3) lors de la randomisation. L'incidence de
chaque sous-type histologique du cancer épithélial de l'ovaire était
similaire entre les deux bras de traitement ; 69 % des patientes dans
chaque bras de traitement avaient un adénocarcinome de type
histologique séreux.Le critère principal était la survie sans progression (PFS), évaluée par les investigateurs selon RECIST.
L'objectif
principal d'amélioration de la PFS a été atteint. Les patientes ayant
reçu du bevacizumab à la dose de 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines en
association à la chimiothérapie et ayant continué à recevoir du
bevacizumab seul pendant 18 cycles au maximum, ont eu une amélioration
de la PFS statistiquement significative comparée aux patientes traitées
par chimiothérapie seule (carboplatine et paclitaxel) en première ligne.Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 18.
Tableau 18 Résultats d'efficacité de l'étude BO17707 (ICON7)
Survie sans progression (PFS)
CP (n = 764) CPB7,5+ (n =764) Médiane de la survie sans progression PFS (mois) 2 16,9 19,3 Risque relatif [Intervalle de confiance de 95 %] 2 0,86 [0,75; 0,98] (valeur du p = 0,0185) Taux de réponse objective 1 Taux de réponse CP (n = 277) CPB7,5+ (n = 272) 54,9% 64,7% (p-value = 0,0188) Survie globale 3
CP (n = 764) CPB7.5+ (n = 764) Médiane (mois) 58,0 57,4 Risque relatif [Intervalle de confiance de 95 %] 0,99 [0,85; 1,15] (valeur du p = 0,8910) 1 Chez les patientes ayant une maladie mesurable au moment de la randomisation.
2 Analyse de la PFS évaluée par les investigateurs à la date du 30 novembre 2010 (cut-off).
3 Analyse de la survie globale finale évaluée au moment où 46,7% des patients étaient décédés à la date du 31 mars 2013 (cut-off).
L'analyse
primaire de la PFS évaluée par les investigateurs à la date du 28
février 2010 (cut-off) montre un risque relatif non stratifié de 0,79
(IC 95 % : 0,68 ; 0,91, valeur du p du test du log-rank bilatéral
0,0010) avec une médiane de PFS de 16,0 mois dans le bras CP et de 18,3
mois dans le bras CPB 7,5+.Des
analyses de la PFS en sous-groupe, par stade de la maladie et statut de
l'exérèse, sont résumées dans le Tableau 19. Ces résultats démontrent
une robustesse de l'analyse primaire de la PFS telle que présentée dans
le Tableau 18.Tableau 19 Résultats de la PFS1 par stade de la maladie et statut de l'exérèse de l'étude BO17707 (ICON7)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse optimale 2,3
CP (n = 368) CPB7,5+ (n = 383) Médiane de la survie sans progression (mois) 17,7 19,3 Risque relatif (IC 95 %)4
0,89 (0,74 ; 1,07) Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse suboptimale 3
CP (n = 154) CPB7,5+ (n = 140) Médiane de la survie sans progression (mois) 10,1 16,9 Risque relatif (IC 95 %)4
0,67 (0,52 ; 0,87) Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV
CP (n = 97) CPB7,5+ (n = 104) Médiane de la survie sans progression (mois) 10,1 13,5 Risque relatif (IC 95 %)4
0,74 (0,55 ; 1,01) 1 Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS à la date du 30 novembre 2010 (cut-off).
2 Avec ou sans maladie résiduelle macroscopique
3 5,8 % de la population globale de patientes randomisées avaient une maladie de stade IIIB
4 Relatif au bras contrôle.
Cancer de l'ovaire en rechute
La
tolérance et l'efficacité d'Avastin dans le traitement du cancer
épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif,
en rechute, ont été étudiées dans trois essais de phase III (AVF4095g,
MO22224 et GOG-0213) chez différentes populations de patientes et avec
différents protocoles de chimiothérapie.AVF4095g
a évalué l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association au
carboplatine et à la gemcitabine, suivis du bevacizumab en monothérapie
chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des
trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute sensible aux sels
de platine.
GOG-0213
a évalué l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association au
carboplatine et au paclitaxel, suivis du bevacizumab en monothérapie
chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des
trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute sensible aux sels
de platine.MO22224
a évalué l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association au
paclitaxel, au topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée chez
des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes
de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute résistant aux sels de
platine.AVF4095g
La
tolérance et l'efficacité d'Avastin chez des patientes atteintes d'un
cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal
primitif, récidivant sensible aux sels de platine, qui n'avaient pas
reçu précédemment de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive ou
de traitement antérieur par Avastin, ont été étudiées dans un essai de
phase III randomisé, en double-aveugle, contrôlé versus placebo
(AVF4095g). L'étude comparait l'effet de l'ajout d'Avastin à la
chimiothérapie carboplatine et gemcitabine, suivi d'Avastin en
monothérapie jusqu'à progression, à un traitement de chimiothérapie
carboplatine et gemcitabine seul.Seules
ont été inclues dans cette étude, les patientes atteintes d'un cancer
de l'ovaire, péritonéal primitif ou des trompes de Fallope,
histologiquement documenté et ayant récidivé plus de 6 mois après le
traitement de chimiothérapie à base de sels de platine, qui n'avaient
pas reçu préalablement de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive
et qui n'ont pas été traitées préalablement par du bevacizumab ou
d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du
VEGF.Un total de
484 patientes atteintes d'une maladie mesurable a été randomisé, en
proportion égale (1 :1), dans les deux bras suivants :Carboplatine
(ASC 4, Jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m², Jours 1 et 8) suivis du
placebo toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu'à 10 cycles,
suivis du placebo (toutes les 3 semaines) seul jusqu'à progression de
la maladie ou toxicité inacceptable.
Carboplatine
(ASC 4, Jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m², Jours 1 et 8) suivis
d'Avastin (15 mg/kg, Jour 1) toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et
jusqu'à 10 cycles, suivisd'Avastin (15 mg/kg toutes les 3 semaines) seul jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Le critère principal était la survie sans progression (PFS), évaluée par les investigateurs selon RECIST 1.0 mis à jour. Les critères supplémentaires comprenaient la réponse
objective, la durée de la réponse, la survie globale et la tolérance.
Une revue indépendante de critère principal a également été conduite.
Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 20
Tableau 20 Résultats d'efficacité de l'étude AVF4095
Survie sans progression
Evaluation des investigateurs Evaluation du Comité de Revue Indépendant
Placebo+ C/G (n = 242) Avastin + C/G (n = 242) Placebo+ C/G (n = 242) Avastin + C/G (n = 242) Traitements hors protocole non censurés
Médiane de la survie sans progression (mois) 8,4 12,4 8,6 12,3 Risque relatif (IC 95 %) 0,524 [0,425 ; 0,645] 0,480 [0,377 ; 0,613] Valeur du p <0,0001 <0,0001 Traitements hors protocole censurés
Médiane de la survie sans progression (mois) 8,4 12,4 8,6 12,3 Risque relatif (IC 95 %) 0,484 [0,388 ; 0,605] 0,451 [0,351 ; 0,580] Valeur du p <0,0001 <0,0001 Taux de réponse objective
Evaluation des investigateurs Evaluation du Comité de Revue Indépendant
Placebo+ C/G (n = 242) Avastin + C/G (n = 242) Placebo+ C/G (n = 242) Avastin + C/G (n = 242) % de patientes avec une réponse objective 57,4% 78,5% 53,7% 74,8% Valeur du p <0,0001 <0,0001 Survie globale
Placebo+ C/G (n = 242) Avastin + C/G (n = 242) Médiane de la survie globale (mois) 32,9 33,6 Risque relatif (IC 95 %) 0,952 [0,771 ; 1,176] Valeur du p 0,6479 Les
analyses de la survie sans progression en sous-groupe dépendant du
moment de la rechute après le dernier traitement à base de sels de
platine, sont résumées dans le tableau 21.Tableau 21 Survie sans progression entre le dernier traitement à base de sels de platine et la rechute
Evaluation des investigateurs Temps depuis le dernier traitement à base de sels de platine et la rechute Placebo+ C/G (n = 242) Avastin + C/G (n = 242) 6- 12 mois (n=202)
Médiane 8,0 11,9 Risque relatif (IC 95 %) 0,41 (0,29 - 0,58) > 12 mois (n=282)
Médiane 9,7 12,4 Risque relatif (IC 95 %) 0,55 (0,41 - 0,73) GOG-0213
GOG-0213,
essai de phase III randomisé, contrôlé et ouvert, a évalué la tolérance
et l'efficacité d'Avastin chez des patientes atteintes d'un cancer
épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif,
récidivant sensible aux sels de platine, qui n'avaient pas reçu
précédemment de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive. Il n'y
avait pas de critère d'exclusion pour un traitement antérieur par
anti-angiogénique. L'étude a évalué l'effet de l'ajout d'Avastin au
carboplatine et au paclitaxel suivis d'Avastin en monothérapie jusqu'à
progression de la maladie ou toxicité inacceptable comparé à un
traitement par carboplatine et paclitaxel seul.Un total de 673 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les deux bras suivants :
Bras CP : Carboplatine (ASC 5) et paclitaxel (175 mg/m2 IV) toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu'à 8 cycles.
Bras
CPB : Carboplatine (ASC 5) et paclitaxel (175 mg/m2 IV) toutes les 3
semaines pendant 6 cycles, et jusqu'à 8 cycles, suivis d'Avastin (15
mg/kg toutes les 3 semaines) en monothérapie jusqu'à progression de la
maladie ou toxicité inacceptable.La
majorité des patientes du bras CP (80,4%) et du bras CPB (78,9%) était
de type caucasien. L'âge médian était de 60,0 ans dans le bras CP et de
59,0 ans dans le bras CPB. La majorité des patientes (CP : 64,6% ; CPB
: 68,8%) était âgée de moins de 65 ans. A l'inclusion, la majorité des
patientes dans chaque bras de traitement avait un indice de performance
GOG de 0 (CP : 82,4% ; CPB : 80,7%) ou de 1 (CP : 16.7% ; CPB : 18.1%).
Un indice de performance GOG de 2 à l'inclusion a été rapporté chez
0,9% des patientes dans le bras CP et chez 1,2% des patientes dans le
bras CPB.Le
critère principal d'efficacité était la survie globale. Le critère
secondaire principal d'efficacité était la survie sans progression
(PFS). Les résultats sont présentés dans le tableau 22.Tableau 22 Résultats d'efficacité1,2 de l'étude GOG-0213
Critère principal Survie Globale (OS) CP (n=336) CPB (n=337) Médiane de la survie globale (mois) 37,3 42,6 Risque relatif (IC 95%) (eCRF)a 0,823 [IC : 0,680 ; 0,996] Valeur du p 0,0447 Risque relatif (IC 95%) (formulaire d'inscription)b 0,838 [IC : 0,693 ; 1,014] Valeur du p 0,0683 Critère secondaire Survie sans progression (PFS) CP (n=336) CPB (n=337) Médiane de la Survie sans progression (mois) 10,2 13,8 Risque relatif (IC 95%) 0,613 [IC : 0,521 ; 0,721] Valeur du p <0,0001 1 Analyse
finale 2 L'analyse des tumeurs et les évaluations des réponses étaient
déterminées par les investigateurs selon les critères GOG RECIST
(directive RECIST révisée (version 1.1) Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).a Le
risque relatif était estimé selon les modèles de risques proportionnels
de Cox stratifiés par la durée de l'intervalle sans sel de platine
avant son inclusion dans cette étude par eCFR (formulaire de rapport
électronique) et le statut de la réduction tumorale chirurgicale
secondaire Oui/Non (Oui=randomisé pour subir une cytoréduction ou
randomisé pour ne pas subir une cytoréduction ; Non= n'est pas candidat
ou ne consent pas à la cytoréduction). b stratifiés par la durée de
l'intervalle sans traitement avant son inclusion dans cette étude par
le formulaire d'inscription et le statut de la réduction tumorale
chirurgicale secondaire Oui/Non.L'essai
a atteint son objectif principal d'amélioration de la survie globale.
Les données issues des eCRF montrent que le traitement par Avastin à 15
mg/kg toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie
(carboplatine et paclitaxel) pendant 6 cycles, et jusqu'à 8 cycles,
suivis d'Avastin jusqu'à progression de la maladie ou toxicité
inacceptable, a entrainé une amélioration cliniquement pertinente et
statistiquement significative de la survie globale (OS) comparé au
traitement par carboplatine et paclitaxel seul.MO22224
L'étude
MO22224 a évalué l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en
association à une chimiothérapie dans le traitement du cancer
épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif,
en rechute, résistant aux sels de platine. Il s'agit d'une étude de
phase III, en ouvert, randomisée, à deux bras, évaluant le bevacizumab
plus la chimiothérapie (CT+BV) contre la chimiothérapie seule (CT).Un
total de 361 patientes a été inclus dans cette étude. Il leur a été
administré soit une chimiothérapie seule (paclitaxel, topotécan ou
doxorubicine liposomale pégylée (PLD)) soit une chimiothérapie en
association au bevacizumab. :Bras CT (chimiothérapie seule):
Paclitaxel 80 mg/m2 en perfusion IV d'1 heure aux jours 1, 8, 15 et 22 toutes les 4 semaines.
Topotécan
4mg/m2 en perfusion IV de 30 minutes aux jours 1, 8 et 15 toutes les 4
semaines. En alternative, une dose de 1,25 mg/m2 pouvait être
administrée sur 30 minutes aux jours 1-5 toutes les 3 semaines.Doxorubicine
liposomale pégylée (PLD) 40 mg/m2 en perfusion IV de 1 mg/min au jour 1
uniquement toutes les 4 semaines. Après le cycle 1, le produit pouvait
être administré en perfusion d'1 heure.
Bras CT+BV (chimiothérapie plus bevacizumab):
La
chimiothérapie choisie était associée au bevacizumab 10mg/kg en
perfusion IV toutes les 2 semaines (ou bevacizumab 15 mg/kg toutes les
3 semaines s'il était utilisé en association au topotécan 1,25 mg/m2
aux jours 1-5 toutes les 3 semaines).
L'analyse primaire a été réalisée le 14 Novembre 2011 (cut-off).
**Patients randomisés dont la maladie était mesurable lors de l'entrée dans l'étude.
***L'analyse
finale de la survie globale a été réalisée après que la survenue de 266
décès, représentant 73,7% des patients inclus, ait été observée.L'essai
a atteint son objectif principal d'amélioration de la survie sans
progression. Comparé aux patientes traitées par chimiothérapie seule
(paclitaxel, topotécan ou PLD), en situation de rechute résistante aux
sels de platine, les patientes traitées par le bevacizumab à la dose de
10 mg/kg toutes les 2 semaines (ou 15 mg/kg toutes les 3 semaines s'il
était utilisé en association avec 1,25 mg/m2 de topotécan aux jours 1-5
toutes les 3 semaines) en association à la chimiothérapie et qui ont
continué à recevoir le bevacizumab jusqu'à progression de la maladie ou
toxicité inacceptable, avaient une amélioration statistiquement
significative de la survie sans progression. Les analyses exploratoires
de la survie sans progression et de la survie globale par cohorte de
chimiothérapie (paclitaxel, topotécan et PLD) sont résumées dans le
tableau 24.Tableau 24 Analyses exploratoire de la survie sans progression et de la survie globale par cohorte de chimiothérapie
CT CT+BV Paclitaxel n=115 Médiane de la survie sans progression (mois) 3,9 9,2 Risque Relatif (IC 95%) 0,47 [0,31 ; 0,72] Médiane de la survie globale (mois) 13,2 22,4 Risque Relatif (IC 95%) 0,64 [0,41 ; 0,99] Topotécan n=120 Médiane de la survie sans progression (mois) 2,1 6,2 Risque Relatif (IC 95%) 0,28 [0,18 ; 0,44] Médiane de la survie globale (mois) 13,3 13,8 Risque Relatif (IC 95%) 1,07 [0,70 ; 1,63] Doxorubicine liposomale pégylée (PLD) n=126 Médiane de la survie sans progression (mois) 3,5 5,1 Risque Relatif (IC 95%) 0,53 [0,36 ; 0,77] Médiane de la survie globale (mois) 14,1 13,7 Risque Relatif (IC 95%) 0,91 [0,61 ; 1,35] Cancer du col de l'utérus
GOG-0240
L'efficacité
et la sécurité d'Avastin en association à une chimiothérapie
(paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et topotécan) dans le
traitement des patientes atteintes d'un carcinome du col de l'utérus
persistant, en rechute ou métastatique, ont été évaluées dans le cadre
de l'étude GOG-0240, un essai de phase III, randomisé, à quatre-bras,
en ouvert, multicentrique.Un total de 452 patientes a été randomisé afin de recevoir soit :
Paclitaxel
135 mg/m² en perfusion IV de 24 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m²
en perfusion IV au jour 2, toutes les trois semaines ou,Paclitaxel
175 mg/m² en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m²
en perfusion IV au jour 2, toutes les trois semaines ou,Paclitaxel
175 mg/m² en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m²
en perfusion IV au jour 1, toutes les trois semaines.Paclitaxel
135 mg/m² en perfusion IV de 24 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m²
en perfusion IV au jour 2, plus bevacizumab 15 mg/kg en perfusion IV au
jour 2, toutes les trois semaines ou,Paclitaxel
175 mg/m² en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m²
en perfusion IV au jour 2, plus bevacizumab 15 mg/kg en perfusion IV au
jour 2, toutes les trois semaines ou, Paclitaxel 175 mg/m² en perfusion
IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m² en perfusion IV au jour
1, plus bevacizumab 15 mg/kg en perfusion IV au jour 1, toutes les
trois semaines.Paclitaxel
175 mg/m² en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et topotécan 0,75 mg/m²
en perfusion IV de 30 minutes aux jours 1 à 3, toutes les trois
semaines.Paclitaxel
175 mg/m² en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et topotécan 0,75 mg/m²
en perfusion IV de 30 minutes aux jours 1 à 3, plus bevacizumab 15mg/kg
en perfusion IV au jour 1, toutes les trois semaines.Les
patientes de l'essai étaient atteintes d'un carcinome épidermoïde, d'un
carcinome adénosquameux, ou d'un adénocarcinome du col de l'utérus,
persistant, en rechute ou métastatique, non éligibles au traitement
curatif par chirurgie et/ou par radiothérapie, et n'ayant pas reçu un
traitement préalable par bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou
d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.L'âge
médian était de 46,0 ans (amplitude : 20 à 83 ans) dans le groupe
traité par chimiothérapie seule et de 48,0 ans (amplitude : 22 à 85
ans) dans le groupe traité par chimiothérapie + Avastin ; 9,3% des
patientes dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 7,5% des
patientes dans le groupe traité par chimiothérapie + Avastin, avaient
plus de 65 ans.Parmi
les 452 patientes randomisées initialement, la majorité des patientes
était de type caucasien (80,0% dans le groupe traité par chimiothérapie
seule et 75,3% dans le groupe traité par chimiothérapie + Avastin) ;
présentait un carcinome épidermoïde (67,1% dans le groupe traité par
chimiothérapie seule et 69,6% dans le groupe traité par chimiothérapie
+ Avastin) ; présentait une affection persistante / en rechute (83,6%
dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 82,8% dans le groupe
traité par chimiothérapie + Avastin) ; présentait 1 à 2 foyers
métastatiques (72,0% dans le groupe traité par chimiothérapie seule et
76,2% dans le groupe traité par chimiothérapie + Avastin) ; présentait
une atteinte ganglionnaire (50,2% dans le groupe traité par
chimiothérapie seule et 56,4% dans le groupe traité par chimiothérapie
+ Avastin) ; et n'avait pas reçu de sels de platine depuis plus de 6
mois (72,5% dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 64,4%
dans le groupe traité par chimiothérapie + Avastin).Le
critère principal d'efficacité était la survie globale. Les critères
secondaires d'efficacité incluaient la survie sans progression et le
taux de réponse objective. Les résultats de l'analyse primaire et de
l'analyse de suivi sont présentés respectivement en fonction de l'ajout
d'Avastin au traitement et en fonction du schéma de traitement dans les
tableaux 25 et 26.Tableau 25 Résultats d'efficacité de l'étude GOG-0240 en fonction de l'ajout d'Avastin au traitement
Chimiothérapie (n=225) Chimiothérapie + Avastin (n=227) Critère principal Survie globale - Analyse primaire6 Médiane (mois)1 12,9 16,8 Risque relatif [IC 95%] 0,74 [0,58 ; 0,94] (p5 = 0,0132) Survie globale - Analyse de suivi7 Médiane (mois)1 13,3 16,8 Risque relatif [IC 95%] 0,76 [0,62 ; 0,94] (p5, 8 = 0,0126) Critères secondaires Survie sans progression - Analyse primaire6 Médiane de la survie sans progression (mois)1 6,0 8,3 Risque relatif [IC 95%] 0,66 [0,54 ; 0,81] (p < 0,0001) Meilleure réponse globale- Analyse primaire6 Patientes répondant au traitement (Taux de réponse2) 76 (33,8 %) 103 (45,4 %) IC à 95% pour les taux de réponse3 [27,6 % ; 40,4 %] [38,8 % ; 52,1 %] Différence entre les taux de réponse 11,60 % IC à 95% pour les différences entre les taux de réponse 4 [2,4 % ; 20,8 %] p (Test du Chi-2) 0,0117 1 Estimations de Kaplan-Meier
2 Patientes
et pourcentage de patientes avec une Réponse Complète ou une Réponse
Partielle confirmées comme meilleure réponse globale ; pourcentage
calculé chez les patientes avec maladie mesurable à l'inclusion3 IC à 95% pour un échantillon binomial utilisant la méthode de Pearson-Clopper
4 IC à 95% approximatif pour la différence entre les deux taux utilisant la méthode d'Hauck-Anderson
5 Test du log-rank (ajusté)
6 L'analyse
primaire des données a été réalisée avec une date limite de recueil des
données fixée au 12 décembre 2012 et est considérée comme l'analyse
finale7 L'analyse de suivi des données a été réalisée en fonction de la date limite de recueil des données fixée au 7 mars 2014
8 La valeur du p a été donnée uniquement dans un but descriptif
Tableau 26 Résultats de la survie globale de l'étude GOG-0240 en fonction du schéma de traitement
Comparaison des traitements Autres facteurs Survie globale - Analyse primaire1 Risque relatif (IC 95%) Survie globale - Analyse de suivi2 Risque relatif (IC 95%) Avastin vs. Sans Avastin Cisplatine+ Paclitaxel 0,72 (0,51 ; 1,02) (17,5 vs. 14,3 mois; p = 0,0609) 0,75 (0,55 ; 1,01) (17,5 vs. 15,0 mois ; p = 0,0584)
Topotécan +Paclitaxel 0,76 (0,55 ; 1,06) (14,9 vs. 11,9 mois; p = 0,1061) 0,79 (0,59 ; 1,07) (16,2 vs. 12,0 mois ; p = 0,1342) Topotécan+Paclitaxel vs. Cisplatine+Paclitaxel Avastin 1,15 (0,82 ; 1,61) (14,9 vs. 17,5 mois ; p = 0,4146) 1,15 (0,85 ; 1,56) (16,2 vs. 17,5 mois ; p = 0,3769)
Sans Avastin 1,13 (0, 81 ; 1,57) (11,9 vs.14,3 mois; p = 0,4825) 1,08 (0,80 ; 1,45) (12,0 vs. 15,0 mois ; p = 0,6267) 1 L'analyse
primaire des données a été réalisée en fonction de la date limite de
recueil des données fixée au 12 décembre 2012 et est considérée comme
l'analyse finale2 L'analyse
de suivi des données a été réalisée avec une date limite de recueil des
données fixée au 7 mars 2014, toutes les valeurs du p ont été données
dans un but descriptif uniquementPopulation pédiatrique
L'Agence
Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de
soumettre les résultats d'études réalisées avec le bevacizumab dans
tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le carcinome
mammaire, l'adénocarcinome du côlon et du rectum, le carcinome
bronchique (carcinomes à petites cellules et non à petites cellules),
le carcinome du rein et le carcinome urothélial (à l'exclusion du
néphroblastome, de la néphroblastomatose, du sarcome à cellules
claires, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire du rein, du
carcinome et de la tumeur rhabdoïde du rein), le carcinome ovarien (à
l'exclusion du rhabdomyosarcome et des tumeurs à cellules germinales),
le carcinome des trompes de Fallope (à l'exclusion du rhabdomyosarcome
et des tumeurs à cellules germinales), le carcinome péritonéal (à
l'exclusion des blastomes et des sarcomes) et le carcinome du col et du
corps utérin.Gliome de haut grade
Aucune
activité anti-tumorale n'a été observée dans le cadre de deux
précédentes études parmi un total de 30 enfants âgés de plus de 3 ans,
atteints d'un gliome de haut grade en récidive ou en progression,
traités par du bevacizumab et de l'irinotecan (CPT-11). Il n'y a pas
assez d'informations permettant de déterminer la tolérance et
l'efficacité du bevacizumab chez des enfants atteints d'un gliome de
haut grade nouvellement diagnostiqué.Dans
une étude à un seul bras (PBTC-022), 18 enfants atteints d'un gliome de
haut grade en récidive ou en progression autre que pontique (dont 8
patients atteints d'un glioblastome [de grade IV selon la
classification de l'OMS], 9 d'un astrocytome anaplasique [grade III] et
1 d'un oligodendrogliome anaplasique [grade III]) ont été traités par
du bevacizumab (10mg/kg) à deux semaines d'intervalle puis par du
bevacizumab en association au CPT-11 (125-350
mg/m²) une fois toutes les deux semaines jusqu'à progression. Aucune
réponse radiologique objective (partielle ou complète) (selon les
critères de MacDonald) n'a été observée. La toxicité et les effets
indésirables comprenaient l'hypertension artérielle, la fatigue ainsi
que des ischémies du SNC avec déficit neurologique aigu.Dans
une série rétrospective monocentrique, 12 enfants atteints d'un gliome
de haut grade en rechute ou en progression (3 de grade IV selon la
classification de l'OMS, 9 de grade III), ont été traités de manière
consécutive (de 2005 à 2008) par du bevacizumab (10 mg/kg) et de
l'irinotecan (125 mg/m²) toutes les deux semaines. Il n'y a eu aucune
réponse complète et deux réponses partielles (selon les critères de
MacDonald).
Les
patientes éligibles étaient atteintes d'un cancer épithélial de
l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif ayant progressé
dans les 6 mois après un précédent traitement à base de sels de platine
composé d'un minimum de 4 cycles de traitement à base de sels de
platine. Les patientes devaient avoir une espérance de vie de 12
semaines au moins et ne pas avoir reçu précédemment de radiothérapie
pelvienne ou abdominale. La plupart des patientes était de stade FIGO
IIIC ou IV. La majorité des patientes, dans les deux bras, avait un
indice de performance ECOG de 0 (bras CT : 56,4% vs bras CT + BV :
61,2%). Le pourcentage des patientes avec un indice de performance ECOG
de 1 ou ≥ 2 était de 38,7% et de 5,0% dans le bras CT et de 29,8% et
9,0% dans le bras CT + BV. L'origine ethnique était connue dans 29,3%
des cas et la majorité des patientes était de type caucasien. L'âge
médian des patientes était de 61,0 ans (amplitude : 25-84 ans). Un
total de 16 patientes (4,4%) était âgé de plus de 75 ans. Les taux
globaux d'interruption en raison de survenue d'effets indésirables
étaient de 8,8% dans le bras CT et de 43,6% dans le bras CT+BV
(majoritairement en raison d'effets indésirables de grade 2-3) et le
temps médian jusqu'à interruption était de 5,2 mois dans le bras CT+BV
comparé à 2,4 mois dans le bras CT. Le taux d'interruption en raison de
survenue d'effets indésirables chez les patientes âgées de plus de 65
ans était de 8,8% dans le bras CT comparé à 50,0% dans le bras CT+BV.
Le risque relatif pour la survie sans progression dans les sous-groupes
< 65 ans et ≥ 65 ans était respectivement de 0,47 (IC 95% : 0,35 ;
0,62) et de 0,45 (IC 95% : 0,31 ; 0,67).
Le
critère principal était la survie sans progression et les critères
secondaires incluaient le taux de réponse objective et la survie
globale. Les résultats sont présentés dans le tableau 23.
Tableau 23 Résultats d'efficacité de l'étude MO22224
Critère principal | ||
Survie sans progression (PFS)* | ||
| CT (n=182) | CT+BV (n=179) |
Médiane (mois) | 3,4 | 6,7 |
Risque relatif (HR) (IC 95%) | 0,379 [0,296 ; 0,485] | |
Valeur du p | <0,0001 | |
Critères secondaires | ||
Taux de réponse objective** | ||
| CT (n=144) | CT+BV (n=142) |
% de patientes avec une réponse objective | 18 (12,5%) | 40 (28,2%) |
Valeur du p | 0,0007 | |
Survie Globale (analyse finale)*** | | |
| CT (n=182) | CT+BV (n=179) |
Médiane de la survie globale (mois) | 13,3 | 16,6 |
Risque relatif (IC 95%) | 0,870 [0,678 ; 1,116] | |
Valeur du p | 0,2711 |
Toutes les analyses présentées dans ce tableau sont des analyses stratifiées.
Dans
une étude randomisée de phase II (BO25041) 121 patients âgés de ≥ 3 ans
à <18 ans, atteints d'un gliome de haut grade sus-tentoriel,
sous-tentoriel cérébelleux ou pédonculaire nouvellement diagnostiqué,
ont été traités par radiothérapie post-opératoire associée au
temozolomide en adjuvant avec ou sans bevacizumab : 10 mg/kg toutes les
2 semaines en IV.
L'étude
n'a pas atteint son critère de jugement principal consistant à
démontrer une amélioration significative de la survie sans événement
(SSE) (évaluée par le Comité Central d'Examen de Radiologie (CRRC))
lorsque Avastin était associé au bras radiothérapie + temozolomide
comparé au bras radiothérapie + temozolomide seul (HR=1,44 ; IC 95%
:0,90 - 2,30). Ces résultats étaient cohérents avec ceux issus de
nombreuses analyses de sensibilité et dans des sous-groupes
cliniquement pertinents. Les résultats pour tous les critères
secondaires (la survie sans événement évaluée par l'investigateur, le
taux de réponse global et la survie globale) étaient cohérents en ne
montrant aucune amélioration associée à l'adjonction du bevacizumab au
bras radiothérapie + temozolomide comparé au bras radiothérapie +
temozolomide seul.
L'association
d'Avastin à la radiothérapie + temozolomide n'a pas démontré de
bénéfice clinique dans l'étude BO25041 portant sur 60 patients
pédiatriques évaluables, atteints d'un gliome de haut grade
sus-tentoriel, sous-tentoriel cérébelleux ou pédonculaire nouvellement
diagnostiqué (voir information sur l'utilisation pédiatrique en
rubrique Posologie et mode d'administration).
Sarcome des tissus mous
Dans
une étude randomisée de phase II (BO20924) un total de 124 patients
âgés de ≥ 6 mois à <18 ans, nouvellement diagnostiqués atteints de
rhabdomyosarcome et de sarcome des tissus mous non- rhabdomyosarcome
métastatiques , a été traité par le traitement de référence (induction
IVADO/IVA +/- thérapie locale suivi de Vinorelbine en maintenance et de
cyclophosphamide) avec ou sans bevacizumab (2,5 mg/kg/semaine) pour une
durée de traitement d'environ 18 mois. Au moment de l'analyse primaire
finale, le critère principal de survie sans évènements basée sur une
revue centrale indépendante n'a pas montré une différence
statistiquement significative entre les deux bras de traitement, avec
un HR de 0,93 (95% IC : 0,61 - 1,41 ; p = 0,72). La différence de taux
de réponse objective par revue centrale indépendante était de 18% (IC :
0,6% - 35,3%) entre les deux bras de traitement chez les quelques
patients ayant une tumeur évaluable à l'inclusion et une réponse
confirmée avant de recevoir une thérapie locale : 27 patients sur 75
(36,0%, IC à 95% : 25,2% - 47,9%) dans le bras chimiothérapie et 34
patients sur 63 (54,0%, IC à 95% : 40,9%, 66,6%) dans le bras
bevacizumab+chimiothérapie. Le critère secondaire de la survie globale
n'était pas mature.
Aucune conclusion définitive ne peut être tirée concernant le rapport bénéfice/risque.
L'association
d'Avastin au traitement de référence n'a pas démontré de bénéfice
clinique dans l'essai clinique BO20924, chez 71 patients pédiatriques
évaluables (âgés de 6 mois à moins de 18 ans) atteints de
rhabdomyosarcome et de sarcome des tissus mous non-rhabdomyosarcome
métastatiques (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).
L'incidence
des effets indésirables, dont des effets indésirables de Grade ≥ 3 et
des effets indésirables graves, était similaire entre les deux bras de
traitement. Aucun effet indésirable d'évolution fatale n'a eu lieu dans
l'un ou l'autre des bras de traitement, tous les décès étant liés à la
progression de la maladie. Le bevacizumab en association avec le
traitement multimodal standard semble avoir été toléré dans cette
population pédiatrique.
Propriétés pharmacocinétiques
Les
données pharmacocinétiques disponibles pour le bevacizumab proviennent
de dix études cliniques réalisées chez des patients atteints de tumeurs
solides. Dans toutes les études cliniques, le bevacizumab était
administré par perfusion I.V. La vitesse de perfusion était ajustée en
fonction de la tolérance, la durée de la perfusion initiale étant de 90
minutes. La pharmacocinétique du bevacizumab était linéaire aux doses
allant de 1 à 10 mg/kg.
Distribution
La
valeur caractéristique du volume du compartiment central (Vc) des
patients était de 2,73 L pour les femmes et de 3,28 L pour les hommes,
ce qui est dans l'intervalle des valeurs rapportées pour les IgGs et
les autres anticorps monoclonaux. La valeur caractéristique du volume
du compartiment périphérique (Vp) était de 1,69 L pour les femmes et de
2,35 L pour les hommes lorsque le bevacizumab est administré avec des
agents antinéoplasiques. Après correction selon le poids corporel, le
Vc était plus important (+ 20 %) chez les hommes que chez les femmes.
Biotransformation
L'évaluation du métabolisme du bevacizumab chez le lapin après administration I.V. unique de 125I-bevacizumab indiquait que le profil métabolique était similaire à celui attendu pour une molécule
d'IgG
native ne se liant pas au VEGF. Le métabolisme et l'élimination du
bevacizumab sont similaires à ceux de l'IgG endogène, principalement
via un catabolisme protéolytique dans l'ensemble du corps, y compris
les cellules endothéliales, et ne sont pas intrinsèquement liés à une
élimination rénale et hépatique. La liaison de l'IgG au récepteur FcRn
conduit à la protection vis-à-vis du métabolisme cellulaire et à la
longue demi-vie terminale.
Élimination
La
valeur de la clairance des patients est en moyenne égale à 0,188 L/jour
chez la femme et à 0,220 L/jour chez l'homme. Après correction selon le
poids corporel, la clairance du bevacizumab était plus importante (+
17 %) chez les hommes que chez les femmes. Selon un modèle à deux
compartiments, la demi-vie d'élimination de référence est de 18 jours
pour une femme et de 20 jours pour un homme.
Une
albuminémie basse et une charge tumorale élevée sont généralement
indicateurs d'une sévérité de la maladie. La clairance du bevacizumab
était accélérée d'environ 30 % chez les patients avec un taux bas
d'albumine et de 7 % chez les patients avec charge tumorale élevée
comparés à des patients typiques avec des valeurs médianes
d'albuminémie et de charge tumorale.
Pharmacocinétique dans des populations particulières
La
pharmacocinétique de population a été analysée chez des patients
adultes et pédiatriques afin d'évaluer les effets de caractéristiques
démographiques. Chez les adultes, les résultats obtenus n'ont révélé
aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques du
bevacizumab en fonction de l'âge.
Insuffisants rénaux
La
pharmacocinétique du bevacizumab n'a pas été étudiée chez l'insuffisant
rénal, puisque le rein n'est pas un organe majeur du métabolisme ou de
l'excrétion du bevacizumab.
Insuffisants hépatiques
La
pharmacocinétique du bevacizumab n'a pas été étudiée chez l'insuffisant
hépatique, puisque le foie n'est pas un organe majeur de l'élimination
ou de l'excrétion du bevacizumab.
Population pédiatrique :
La
pharmacocinétique du bevacizumab a été évaluée chez 152 enfants,
adolescents et jeunes adultes (7 mois à 21 ans, pesant entre 5,9 et 125
kg) au cours de 4 études cliniques utilisant un modèle de population
pharmacocinétique. Les résultats pharmacocinétiques montrent que la
clairance et le volume de distribution du bevacizumab étaient
comparables entre les patients pédiatriques et les jeunes adultes
lorsqu'ils étaient normalisés au poids corporel, avec une exposition à
la baisse lorsque le poids corporel diminuait. L'âge n'était pas
associé avec la pharmacocinétique du bevacizumab lorsque le poids
corporel était pris en compte.
La
pharmacocinétique du bevacizumab a bien été caractérisée par le modèle
pharmacocinétique de la population pédiatrique chez 70 patients dans
l'étude BO20924 (de 1,4 à 17,6 ans ; avec un poids compris entre 11,6
et 77,5 kg) et chez 59 patients dans l'étude BO25041 (de 1 à 17 ans ;
avec un poids compris entre 11,2 et 82,3 kg). Dans l'étude BO20924,
l'exposition au bevacizumab était généralement moindre, comparativement
à un patient adulte typique à la même dose. Dans l'étude BO25041,
l'exposition au bevacizumab était généralement similaire,
comparativement à un patient adulte typique à la même dose. Dans les
deux études, l'exposition au bevacizumab avait une tendance à la baisse
lorsque le poids corporel diminuait.
Données de sécurité préclinique
Lors
d'études d'une durée atteignant 26 semaines chez le singe cynomolgus, à
des concentrations sériques moyennes en bevacizumab inférieures aux
concentrations thérapeutiques moyennes attendues en clinique, une
dysplasie physaire a été observée chez les jeunes animaux dont les
cartilages de conjugaison n'étaient pas soudés. Chez les lapins, le
bevacizumab a inhibé la cicatrisation de plaies à des doses inférieures
à celles proposées en clinique. Ces effets sur la cicatrisation des
plaies se sont avérés totalement réversibles.
Aucune étude n'a été réalisée afin d'évaluer le potentiel mutagène et carcinogène du bevacizumab.
Aucune
étude spécifique n'a été réalisée chez l'animal afin d'évaluer l'effet
sur la fertilité. Un effet indésirable sur la fécondité féminine est
cependant prévisible, car des études de la toxicité par administration
réitérée chez l'animal ont révélé une inhibition de la maturation des
follicules ovariens, une raréfaction ou absence des corps jaunes et une
diminution associée du poids des ovaires et de l'utérus ainsi qu'une
réduction du nombre de cycles menstruels.
Le
bevacizumab s'est révélé embryotoxique et tératogène après
administration chez le lapin. Les effets observés incluaient des
diminutions du poids corporel maternel et fœtal, un nombre accru de
résorptions fœtales et une majoration de l'incidence d'altérations
fœtales squelettiques et macroscopiques spécifiques. Une issue fœtale
défavorable a été observée à toutes les doses examinées, dont la plus
basse a résulté en des concentrations sériques moyennes près de 3 fois
plus élevées que chez des patients recevant 5 mg/kg toutes les 2
semaines. Des informations relatives aux malformations fœtales
observées après commercialisation figurent en rubrique Grossesse et allaitement Fertilité, grossesse et allaitement et 4.8 Effets indésirables.
Autres informations AVASTIN
+ -- Forme pharmaceutique : Solution à diluer pour perfusion IV
- Voie d'administration : Iv
- Code ATC : L01XC07
- Classe pharmacothérapeutique : Bevacizumab
- Conditions de prescription et de délivrance : liste I prescription réservée aux spécialistes et services CANCEROLOGIE prescription réservée aux spécialistes et services ONCOLOGIE MEDICALE réservé à l'usage HOSPITALIER
- Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 60391646
- Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Aucun Service Médical Rendu ne peut être attribué , Aucun Service Médical Rendu ne peut être attribué , Faible , Faible , Faible , Faible
- Laboratoire titulaire AMM : Roche registration gmbh (12/01/2005)
- Laboratoire exploitant : Roche
Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.
Sources :
- Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
- Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
- Répertoire des génériques de l’ANSM
- Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
- Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
- Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
- Informations grossistes répartiteurs
- Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
- Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
- Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
- Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
- Ministère de la santé : substances dopantes