BRINEURA 150 mg, solution pour perfusion, boîte de 2 flacons de 5 ml
-
Principe actif Cerliponase alpha
-
Taux de remboursement S. Sociale Prise en charge selon modalités hospitalières
BRINEURA est habituellement prescrit pour :
- Lipofuscinose céroïde neuronale de type 2
Indications BRINEURA
+ -Brineura est indiqué pour le traitement de la céroïde lipofuscinose neuronale de type 2 (CLN2), également appelée déficit en tripeptidyl peptidase-1 (TPP1).
Comment prendre BRINEURA
+ -Brineura
ne peut être administré que dans un établissement de santé par un
professionnel de santé formé qui maitrise l'administration
intracérébroventriculaire.
Posologie
La dose recommandée est de 300 mg de cerliponase alfa administrée une semaine sur deux par perfusion intracérébroventriculaire.
Chez les patients de moins de 2 ans des doses plus faibles sont recommandées, voir la rubrique population pédiatrique.
Le
traitement préalable des patients par des antihistaminiques accompagnés
ou non d'antipyrétiques est recommandé 30 à 60 minutes avant le début
de la perfusion.
La
poursuite du traitement au long cours doit être soumise à une
évaluation clinique régulière pour estimer si les bénéfices l'emportent
sur les éventuels risques chez chaque patient.
Ajustements posologiques
Il
peut s'avérer nécessaire d'envisager des ajustements posologiques chez
les patients qui ne tolèrent pas la perfusion. La dose peut être
réduite de 50 % et/ou le débit de la perfusion ralenti.
Si
la perfusion est interrompue en raison d'une réaction
d'hypersensibilité, elle doit être reprise à un débit de perfusion
correspondant à environ la moitié du débit de perfusion initial ayant
entrainé la réaction d'hypersensibilité.
La
perfusion doit être interrompue et/ou le débit de la perfusion réduit
chez les patients qui, selon l'avis du médecin prescripteur, présentent
une possible augmentation de la pression intracrânienne pendant la
perfusion d'après des symptômes tels que maux de tête, nausées,
vomissements ou altération de l'état mental. Ces précautions sont
particulièrement importantes chez les patients de moins de 3 ans.
Population pédiatrique
La
sécurité et l'efficacité de Brineura chez les enfants âgés de moins de
3 ans n'ont pas encore été établies. Il existe des données limitées
chez les enfants âgés de 2 ans et il n'existe pas de données cliniques
chez les enfants âgés de moins de 2 ans (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La posologie proposée chez les enfants âgés de moins de 2 ans a été estimée d'après la masse cérébrale.
Dans
des études cliniques, le traitement par Brineura a été initié chez des
enfants de 2 à 8 ans. Il existe des données limitées chez les patients
âgés de plus de 8 ans. Le traitement doit être fondé sur les risques et
les bénéfices évalués par le médecin pour chaque patient.
La
posologie sélectionnée pour les patients est fonction de l'âge au
moment du traitement et doit être ajustée en conséquence (voir Tableau
1). Chez les patients de moins de 3 ans, la dose recommandée est
déterminée selon la posologie utilisée dans l'étude clinique 190-203 en
cours, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.
Tableau 1 : Dose et volume de Brineura
Tranche d'âge | Dose totale administrée une semaine sur deux (mg) | Volume de la solution de Brineura (ml)* |
de la naissance à < 6 mois | 100 | 3,3 |
6 mois à < 1 an | 150 | 5 |
1 an à < 2 ans | 200 (les 4 premières doses) 300 (les doses suivantes) | 6,7 (les 4 premières doses) 10 (les doses suivantes) |
2 ans et plus | 300 | 10 |
Mode d'administration
Voie intracérébroventriculaire.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Il faut respecter des techniques aseptiques strictes pendant la préparation et l'administration.
Brineura
et la solution de rinçage doivent être administrés par voie
intracérébroventriculaire uniquement. Chaque flacon de Brineura et de
solution de rinçage est destiné à un usage unique exclusivement.
Brineura
est administré dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) par perfusion à
l'aide d'un cathéter et d'un réservoir implantés par voie chirurgicale
(dispositif d'accès intracérébroventriculaire). Le dispositif d'accès
intracérébroventriculaire doit être implanté avant la première
perfusion. Le dispositif d'accès intracérébroventriculaire implanté
doit permettre l'accès aux ventricules cérébraux pour l'administration
thérapeutique.
Après
la perfusion de Brineura, la quantité de solution de rinçage calculée
doit être utilisée pour rincer les éléments de la perfusion, dont le
dispositif d'accès intracérébroventriculaire, de manière à ce que
l'intégralité de Brineura soit administrée et afin de maintenir la
perméabilité du dispositif d'accès intracérébroventriculaire (voir
rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
Les flacons de Brineura et de solution de rinçage doivent être
décongelés avant l'administration. Le débit de perfusion pour Brineura
et la solution de rinçage est de 2,5 ml/heure. La durée totale de
perfusion, incluant Brineura et la solution de rinçage nécessaire, est
d'environ 2 à 4,5 heures, en fonction de la dose et du volume
administrés.
Perfusion par voie intracérébroventriculaire de Brineura
Administrer Brineura avant la solution de rinçage.
Étiqueter la ligne de perfusion comme suit : « perfusion par voie intracérébroventriculaire uniquement ».
Fixer
la seringue contenant Brineura au prolongateur, s'il est utilisé, sinon
connecter la seringue au set de perfusion. Le set de perfusion peut
être doté d'un filtre en ligne de 0,2 µm. Voir la Figure 1.
Amorcer les composants de la perfusion avec Brineura.
Inspecter
le cuir chevelu pour déceler des signes de fuite ou de
dysfonctionnement du dispositif d'accès intracérébroventriculaire et
d'éventuelles infections. Ne pas administrer Brineura en cas de signes et de symptômes aigus de fuite du dispositif d'accès intracérébroventriculaire, de dysfonctionnement du dispositif ou d'infection liée au dispositif (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).
Préparer
le cuir chevelu pour la perfusion par voie intracérébroventriculaire
dans des conditions stériles selon les normes de soins de
l'établissement.
Introduire le raccord aiguille dans le dispositif d'accès intracérébroventriculaire.
Connecter
une autre seringue stérile vide (ne doit pas dépasser 3 ml) au raccord
aiguille. Aspirer de 0,5 ml à 1 ml de LCR pour vérifier la perméabilité
du dispositif d'accès intracérébroventriculaire.
Ne pas réintroduire le LCR dans le dispositif d'accès intracérébroventriculaire. Des échantillons de LCR doivent être régulièrement consacrés à la surveillance des infections (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Fixer le set de perfusion au raccord aiguille (voir la Figure 1).
Sécuriser les composants selon les normes de soins de l'établissement.
Placer
la seringue contenant Brineura dans le pousse-seringue et programmer la
pompe pour délivrer un débit de perfusion de 2,5 ml par heure.
Programmer l'alarme de la pompe afin qu'elle se déclenche en fonction des réglages les plus
sensibles des limites de pression, débit et volume. Consulter le mode
d'emploi du fabricant du pousse-seringue pour plus de précisions.Ne pas administrer en bolus ou manuellement.
Commencer la perfusion de Brineura à un débit de 2,5 ml par heure.
Inspecter
régulièrement le système de perfusion pendant la perfusion pour déceler
des signes de fuite ou de dysfonctionnement du dispositif.
Vérifier
que la seringue « Brineura » dans le pousse-seringue est vide après la
fin de la perfusion. Détacher et retirer la seringue vide de la pompe
et la débrancher de la tubulure. Jeter la seringue vide conformément à
la réglementation en vigueur.
Figure 1 : Mise en place du système de perfusion
Perfusion par voie intracérébroventriculaire de la solution de rinçage
Administrer la solution de rinçage fournie après la fin de la perfusion de Brineura.
Fixer la seringue contenant le volume de la solution de rinçage calculé aux composants de la perfusion (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
Placer
la seringue contenant la solution de rinçage dans le pousse-seringue et
programmer la pompe pour délivrer un débit de perfusion de 2,5 ml par
heure.
Programmer
l'alarme de la pompe afin qu'elle se déclenche en fonction des réglages
les plus sensibles des limites de pression, débit et volume. Consulter
le mode d'emploi du fabricant du pousse-seringue pour plus de
précisions.Ne pas administrer en bolus ou manuellement.
Commencer la perfusion de la solution de rinçage à un débit de 2,5 ml par heure.
Inspecter
régulièrement les composants de la perfusion pendant la perfusion pour
déceler des signes de fuite ou de dysfonctionnement du dispositif.
Vérifier
que la seringue « solution de rinçage » dans le pousse-seringue est
vide après la fin de la perfusion. Détacher et retirer la seringue vide
de la pompe et la débrancher de la ligne de perfusion.
Retirer
le raccord aiguille. Appliquer une légère pression et un bandage sur le
point de perfusion selon les normes de soins de l'établissement.
Éliminer
les composants de la perfusion, les aiguilles, les solutions
inutilisées et autres déchets conformément à la réglementation en
vigueur.
Voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination pour les instructions de préparation de Brineura et de la solution de rinçage avant l'administration.
Effets indésirables possibles BRINEURA
+ -- Infection des voies respiratoires
- Conjonctivite
- Infection du site d'implantation
- Méningite
- Hypersensibilité
- Irritabilité
- Bradycardie
- Episode convulsif
- Clonie
- Chute
- Epilepsie
- Crise tonico-clonique généralisée
- Epilepsie myoclonique
- Crise comitiale partielle
- Petit mal
- Etat de mal épileptique
- Céphalée
- Pléïocytose du LCR
- Syndrome de la tête tombante
- Vomissement
- Douleur abdominale
- Cloque au niveau de la muqueuse buccale
- Affection gastro-intestinale
- Rash cutané
- Urticaire
- Pyrexie
- Sensation de nervosité
- Douleur
- Elévation de protéines dans le LCR
- Anomalie de l'ECG
- Protéinorachie diminuée
- Occlusion du dispositif
- Anticorps anti-cerliponase
Résumé du profil de sécurité
Les
effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été évalués chez 24
patients atteints de CLN2 ayant reçu au moins une dose de Brineura dans
le cadre d'études cliniques sur une période allant jusqu'à 141
semaines. Les effets indésirables les plus fréquents (> 20 %)
observés pendant les essais cliniques sur Brineura comprennent :
fièvre, protéinorachie faible, anomalies de l'ECG, vomissements,
infections des voies respiratoires supérieures et hypersensibilité.
Aucun patient n'a arrêté son traitement en raison d'événements
indésirables.
Liste classée des effets indésirables
Les
effets indésirables observés sont listés ci-dessous, par classe de
systèmes d'organes et par fréquence, selon la convention MedDRA
relative aux fréquences qui est définie comme suit : très fréquent
(≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000,
<1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) ou
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles). Les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables avec Brineura
MedDRA Classe de systèmes d'organes | MedDRA Terme préférentiel | Fréquence |
Infections et infestations | Infection des voies respiratoires supérieures Conjonctivite Infection liée au dispositif a Méningite | Très fréquent Fréquent Fréquent Fréquence indéterminée |
Affections du système immunitaire | Hypersensibilité | Très fréquent |
Affections psychiatriques | Irritabilité | Très fréquent |
Affections cardiaques | Bradycardie | Fréquent |
Affections du système nerveux | Manifestations convulsives b Céphalées Pléiocytose dans le LCR Syndrome de la tête tombante | Très fréquent Très fréquent Très fréquent Fréquent |
Affections gastro-intestinales | Vomissements Douleurs abdominales Cloques sur la muqueuse buccale Cloques sur la langue Affections gastro-intestinales | Très fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent |
Affections de la peau et du tissu | Rash | Fréquent |
MedDRA Classe de systèmes d'organes | MedDRA Terme préférentiel | Fréquence |
sous-cutané | Urticaire | Fréquent |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Pyrexie c Sensation de nervosité Douleur | Très fréquent Fréquent Fréquent |
Investigations | Protéinorachie augmentée Anomalies de l'ECG Protéinorachie diminuée | Très fréquent Très fréquent Très fréquent |
Problème lié au produit | Problème lié au dispositif : Fuite du dispositif Occlusion du dispositif d Déplacement du dispositif e Problème lié à l'aiguille f | Fréquent Fréquent Fréquence indéterminée Très fréquent |
a Propionibacterium acnes, staphylococcus epidermis.
b Crise
convulsive atonique, convulsion clonique, chutes brusques par
dérobement des jambes, épilepsie, crise tonico- clonique généralisée,
épilepsie myoclonique, crise convulsive partielle, petit mal
épileptique, convulsion, crises épileptiques en cluster et état de mal
épileptique.
c La pyrexie comprend les termes préférentiels combinés « Fièvre » et « Température augmentée ».
d Obstruction de l'écoulement du cathéter
e Le déplacement du dispositif n'est pas survenu dans les essais cliniques.
f Délogement de l'aiguille de perfusion
Description d'effets indésirables particuliers
Convulsions
Les
convulsions sont une manifestation courante de la CLN2 et sont
attendues au sein de cette population. Au total, 23 (96 %) des patients
ayant reçu la cerliponase alfa ont présenté un évènement relevant du
groupement de termes « convulsions » selon la requête standardisée
MedDRA. Les manifestations convulsives les plus fréquemment rapportés
incluaient les convulsions, l'épilepsie et la crise tonico-clonique
généralisée. Le total des manifestations convulsives ayant une relation
temporelle avec l'administration de la cerliponase alfa était de 17 %
et celles-ci étaient légères à modérées, de grade 1 à 2 en sévérité. Au
total, 6 % de l'ensemble des manifestations convulsives ont été
considérés comme étant liés à la cerliponase alfa et variaient de léger
à sévère, de grade 1 à 4 selon les critères CTCAE. Les convulsions se
sont résolues avec un traitement anticonvulsivant standard, et n'ont
pas entraîné l'arrêt du traitement par Brineura.
Hypersensibilité
Des
réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 14 des 24 patients
(58 %) traités par Brineura. Des réactions d'hypersensibilité sévères
(de grade 3 selon les critères communs de terminologie pour les
événements indésirables CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse
Events]) sont survenues chez trois patients et aucun patient n'a arrêté
le traitement. Les manifestations les plus fréquentes incluaient :
pyrexie accompagnée de vomissements, d'une pléiocytose ou d'une
irritabilité, qui n'étaient pas compatibles avec une hypersensibilité
classique à médiation immunitaire. Ces effets indésirables ont été
observés pendant ou dans les 24 heures suivant la fin de la perfusion
de Brineura et n'ont pas interféré avec le traitement. Les symptômes
ont disparu avec le temps ou avec l'administration d'antipyrétiques,
d'antihistaminiques et/ou de glucocorticoïdes.
Immunogénicité
Des
anticorps anti-médicament (AAM) ont été détectés dans le sérum et le
LCR chez 79 % et 21 %, respectivement, des patients traités par la
cerliponase alfa pendant une période allant jusqu'à 107 semaines. Des
anticorps neutralisants (NAb) spécifiques du médicament, capables
d'inhiber la capture cellulaire médiée par le récepteur de la
cerliponase alfa, n'ont pas été détectés dans le LCR.
Aucune
association n'a été établie entre les titres d'AAM dans le sérum ou le
LCR et l'incidence ou la sévérité de l'hypersensibilité. Les patients
ayant présenté des évènements indésirables d'hypersensibilité modérée
ont été testés pour la présence d'IgE spécifiques du médicament et les
résultats étaient négatifs. Aucune corrélation n'a été établie entre
des titres d'AAM élevés et une baisse des paramètres permettant de
mesurer l'efficacité. Aucun effet apparent des AAM présents dans le
sérum ou le LCR sur les paramètres pharmacocinétiques dans le plasma ou
le LCR, respectivement, n'ont été mis en évidence.
Population pédiatrique
Une
étude clinique permettant d'obtenir des données chez deux patients âgés
de 2 ans traités par Brineura à la dose de 300 mg une semaine sur deux
est en cours (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les
deux patients ont reçu 8 perfusions et le profil de sécurité global de
Brineura chez ces jeunes patients semble correspondre au profil de
sécurité observé chez les enfants plus âgés. Actuellement, il n'existe
pas d'expérience clinique concernant Brineura chez les patients âgés de
moins de 2 ans.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration - voir Annexe V.
Contre-indications BRINEURA
+ -- Allaitement
- Injection intraveineuse en bolus
- Grossesse
Réaction anaphylactique menaçant le pronostic vital, à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition, en cas d'échec de la ré-administration (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Patients atteints de CLN2 ayant des dérivations ventriculo-péritonéales.
Brineura ne doit pas être administré aussi longtemps qu'il existe des signes aigus de fuites du dispositif d'accès intracérébroventriculaire, de dysfonctionnement du dispositif ou d'infection liée au dispositif (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Précautions d’emploi BRINEURA
+ -- Infection du site d'implantation
- Méningite
- Hydrocéphalie
- Antécédent de bradycardie
- Antécédent d'anomalie de la conduction cardiaque
- Antécédent de cardiopathie
- Enfant de moins de 2 ans
- Anaphylaxie
- Régime désodé
- Régime hyposodé
- Augmentation de la pression intracrânienne
Complications liées au dispositif
Brineura doit être administré en utilisant une technique aseptique afin de réduire le risque d'infection. Des infections liées au dispositif d'accès intracérébroventriculaire, incluant des cas d'infection subclinique et de méningite, ont été observées chez les patients traités par Brineura. La méningite peut se manifester par les symptômes suivants : fièvre, céphalée, raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées, vomissements et modifications de l'état mental. Des échantillons de LCR doivent être régulièrement envoyés pour analyse en vue de détecter des infections subcliniques liées au dispositif. Lors des études cliniques, des antibiotiques ont été administrés, le dispositif d'accès intracérébroventriculaire a été remplacé et le traitement par Brineura a été poursuivi.
Avant chaque perfusion, les professionnels de santé doivent examiner le cuir chevelu pour vérifier l'intégrité de la peau et s'assurer que le dispositif d'accès intracérébroventriculaire n'est pas compromis. Les signes fréquents de fuite du dispositif et de dysfonctionnement du dispositif incluent : gonflement, érythème du cuir chevelu, extravasation des liquides ou dilatation du cuir chevelu autour ou au-dessus du dispositif d'accès intracérébroventriculaire. Toutefois, ces signes peuvent également survenir dans le contexte d'infections liées au dispositif.
Un examen du site de perfusion et une vérification de la perméabilité doivent être réalisés afin de détecter des fuites et/ou un dysfonctionnement du dispositif d'accès intracérébroventriculaire avant le début de la perfusion de Brineura (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications). Les signes et symptômes des infections liées au dispositif peuvent ne pas être manifestes. Par conséquent, des échantillons de LCR doivent être régulièrement envoyés pour analyse en vue de détecter des infections subcliniques liées au dispositif. Il peut s'avérer nécessaire de consulter un neurochirurgien pour confirmer l'intégrité du dispositif. Le traitement par Brineura doit être interrompu en cas de dysfonctionnement du dispositif et il peut s'avérer nécessaire de remplacer le dispositif d'accès avant de réaliser les perfusions suivantes.
Après une période d'utilisation prolongée, le matériau du réservoir du dispositif d'accès intracérébroventriculaire se dégrade, conformément aux résultats préliminaires des tests sur paillasse et comme cela a été observé lors d'essais cliniques après environ 4 années d'utilisation. Dans deux cas cliniques, les dispositifs d'accès intracérébroventriculaire n'ont montré aucun signe de dysfonctionnement au moment de la perfusion. Cependant, une dégradation matérielle a été constatée sur les dispositifs après retrait, ce qui concorde avec les données des tests sur paillasse des dispositifs d'accès intracérébroventriculaire. Les dispositifs d'accès ont été remplacés et les patients ont repris le traitement par Brineura.
Un remplacement du dispositif d'accès doit être envisagé avant d'atteindre 4 ans d'administration courante de Brineura ; cependant, il faut toujours s'assurer que le dispositif d'accès intracérébroventriculaire est utilisé conformément aux dispositions du fabricant du dispositif médical concerné.
En cas de complications liées au dispositif d'accès intracérébroventriculaire, consulter le mode d'emploi du fabricant pour de plus amples instructions.
La prudence est requise chez les patients à risque de complications liées à l'administration du médicament par voie intracérébroventriculaire, notamment les patients ayant une hydrocéphalie non communicante.
Surveillance clinique et biologique
Les signes vitaux doivent être surveillés avant le début la perfusion, de manière régulière pendant et après la perfusion dans un établissement de santé. À la fin de la perfusion, l'état du patient doit être évalué sur le plan clinique et une surveillance peut s'avérer nécessaire pendant des périodes plus longues selon le tableau clinique, en particulier chez les patients de moins de 3 ans.
Une surveillance de l'électrocardiogramme (ECG) doit être réalisée pendant la perfusion chez les patients ayant des antécédents de bradycardie, de trouble de la conduction ou atteints d'une cardiopathie structurelle, car certains patients atteints de CLN2 peuvent développer des troubles de la conduction ou des pathologies cardiaques. Chez les patients ayant une fonction cardiaque normale, des évaluations régulières par un ECG à 12 dérivations doivent être réalisées tous les 6 mois.
Des échantillons de LCR doivent être régulièrement envoyés pour analyse en vue de détecter des infections subcliniques liées au dispositif (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Population pédiatrique
Aucun patient présentant une progression de la maladie à un stade avancé à l'initiation du traitement n'était inclus dans les essais cliniques et il n'existe pas de données cliniques chez les enfants < 2 ans. L'intégrité de la barrière hémato-encéphalique peut être réduite chez les patients atteints de CLN2 à un stade avancé et chez les nouveau-nés. Les effets de l'éventuelle augmentation de l'exposition périphérique au médicament sont inconnus.
Anaphylaxie
Aucun cas d'anaphylaxie n'a pas été rapporté lors de l'utilisation de Brineura pendant les essais cliniques ; cependant, le risque d'anaphylaxie ne peut être exclu. Les professionnels de santé doivent connaître les symptômes possibles d'anaphylaxie tels que : urticaire généralisé, prurit ou bouffées vasomotrices, gonflement des lèvres, de la langue et/ou de la luette, dyspnée, bronchospasme, stridor, hypoxémie, hypotonie, syncope ou incontinence. Par mesure de précaution, un soutien médical adapté doit être à disposition lors de l'administration de Brineura. En cas d'anaphylaxie, la prudence est recommandée lors de la ré-administration.
Teneur en sodium
Ce médicament contient 44 mg de sodium par flacon de Brineura et de solution de rinçage. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.
Interactions médicamenteuses BRINEURA
+ -Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. La cerliponase alfa est une protéine humaine recombinante et son exposition systémique est limitée en raison de l'administration par voie intracérébroventriculaire. Par conséquent, la survenue d'interactions entre la cerliponase alfa et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 est peu probable.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Surdosage BRINEURA
+ -Aucune information n'est disponible.
Grossesse et allaitement BRINEURA
+ -Grossesse
Il
n'existe pas de données sur l'utilisation de Brineura chez la femme
enceinte. Aucune étude sur la toxicité de Brineura sur la reproduction
n'a été effectuée chez l'animal. On ne sait pas si Brineura peut nuire
au fœtus lorsqu'il est administré chez la femme enceinte ou s'il peut
avoir un effet sur la capacité de reproduction. Brineura ne doit être
administré pendant la grossesse qu'en cas de nécessité établie.
Allaitement
Il
n'existe pas de données sur la présence de la cerliponase alfa dans le
lait maternel, ni sur les effets de la cerliponase alfa sur l'enfant
allaité ou les effets de la cerliponase alfa sur la sécrétion de lait.
L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Brineura.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée sur la cerliponase alfa chez l'animal ou l'homme.
Aspect et forme BRINEURA
+ -Solution pour perfusion.
Solution claire à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle, qui peut parfois contenir de fines fibres translucides ou des particules opaques.
Flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (en caoutchouc butyle), d'un capuchon amovible (polypropylène) et d'une capsule scellée (aluminium). Brineura est muni d'un capuchon vert amovible et la solution de rinçage d'un capuchon jaune amovible.
Présentation de trois flacons : deux flacons de 10 ml, contenant chacun 150 mg de cerliponase alfa dans 5 ml de solution ; et un flacon de 10 ml contenant 5 ml de solution de rinçage.
Composition BRINEURA
+ -Principe actif | Solution injectable pour perfusion |
---|---|
Cerliponase alpha | 150 mg * |
Mécanisme d’action BRINEURA
+ -Classe pharmacothérapeutique : autres produits liés au tractus digestif et au métabolisme, enzymes, code ATC : {A16AB17}.
Mécanisme d'action
La
cerliponase alfa est une forme recombinante de la tripeptidyl
peptidase-1 humaine (rhTPP1). La cerliponase alfa est une proenzyme
protéolytique inactive (zymogène) qui est activée dans le lysosome. La
cerliponase alfa est capturée par les cellules cibles puis transloquée
vers les lysosomes par le biais du récepteur au mannose-6-phosphate
indépendant des cations (CI-MPR, également appelé récepteur M6P/IGF2).
Le profil de glycosylation de la cerliponase alfa entraîne une capture
cellulaire constante et le ciblage lysosomal pour l'activation.
L'enzyme
protéolytique activée (rhTPP1) clive les tripeptides à partir de
l'extrémité N terminale de la protéine cible sans spécificité de
substrat connue. Des taux insuffisants de TPP1 provoquent la CLN2, ce
qui entraîne une neurodégénérescence, la perte de la fonction
neurologique et le décès durant l'enfance.
Efficacité et sécurité cliniques
La
sécurité et l'efficacité de Brineura ont été évaluées dans une étude
clinique ouverte et en escalade de dose (190-201) et une étude
d'extension à long terme en cours (190-202) chez des patients atteints
de CLN2 par rapport à des patients non traités atteints de CLN2 issus
d'une base de données sur l'histoire naturelle (groupe témoin de
l'histoire naturelle). Ces études utilisent les domaines de motricité
et de langage mesurés à partir d'une échelle d'évaluation clinique
spécifique à la maladie (voir le Tableau 3) pour évaluer la progression
de la maladie. Chaque domaine comprend des scores de 3 (capacité
presque intacte) à 0 (altération profonde), pour un score maximal
possible de 6, avecune perte de points selon des événements marquants de perte des fonctions de marche et de langage atteintes auparavant.
Tableau 3 : Échelle d'évaluation clinique de la CLN2
Domaine | Score | Classification |
Motricité | 3 | Démarche normale. Pas d'ataxie importante, pas de chute pathologique. |
2 | Démarche indépendante, définie comme la capacité de marcher 10 pas sans appui. A une instabilité évidente et peut parfois chuter. | |
1 | A besoin d'une aide pour marcher ou peut uniquement ramper. | |
0 | Ne peut plus marcher ou ramper. | |
Langage | 3 | Langage apparemment normal. Intelligible et adapté à l'âge. Aucun déclin observé. |
2 | Le langage est devenu manifestement anormal : certains mots sont intelligibles, peut faire des phrases courtes pour communiquer des concepts, des demandes ou des besoins. Ce score indique un déclin par rapport aux capacités antérieures (par rapport à la capacité maximale individuelle atteinte par l'enfant). | |
1 | Difficilement compréhensible. Quelques mots sont intelligibles. | |
0 | Pas de mots intelligibles ou vocalisations. |
Un
total de 24 patients, âgés de 3 à 8 ans, ont été traités par Brineura à
la dose de 300 mg une semaine sur deux. Dans l'étude 190-201, 23
patients ont été traités pendant 48 semaines (1 patient s'est retiré de
l'étude après la semaine 1 en raison de son incapacité à poursuivre les
procédures de l'étude). Le score moyen initial de la CLN2 était de 3,5
(écart-type [ET] 1,20) avec des valeurs extrêmes de 1 à 6 ; aucun
patient ayant une progression de la maladie à un stade avancé n'a été
étudié (critère d'inclusion : progression légère à modérée de la CLN2).
L'ensemble des 23 patients ont terminé l'étude 190-201 et ont poursuivi
l'étude d'extension 190-202 en cours dans laquelle ils ont été traités
par Brineura une semaine sur deux à la dose de 300 mg pendant une durée
maximale de124 semaines.
Les
résultats des études 190-201 et 190-202 ont été comparés avec ceux d'un
groupe témoin de l'histoire naturelle qui incluait patients ayant
satisfait aux critères d'inclusion des études 190-201 et 190-202. Les
résultats obtenus au sein de ce groupe témoin de l'histoire naturelle
indiquent que la CLN2 est une maladie neurodégénérative progressant
rapidement qui présente un déclin prévisible des fonctions motrices et
du langage avec un taux moyen estimé de perte de 2 points du score de
la CLN2 par 48 semaines.
Les
effets du traitement chez les patients recevant Brineura ont été
évalués à l'aide de l'échelle d'évaluation clinique de la CLN2 et les
résultats ont été comparés aux 2 points de perte prévue après 48
semaines dans le groupe témoin de l'histoire naturelle. Dans l'étude
190-201, 20 patients sur les 23 (87 %) recevant Brineura pendant 48
semaines n'ont pas obtenu la perte irréversible de 2 points au sein de
la population de patients non traités (p = 0,0002, test binomial
supposant p0 = 0,50). Un total de 15 patients sur 23 (65 %) n'ont pas
globalement perdu de points au score de la CLN2, indépendamment du
score initial, et 2 de ces 15 patients ont augmenté leur score d'un
point pendant la période de traitement. Cinq patients ont perdu un seul
point et 3 patients ont perdu 2 points.
Dans
l'étude 190-201, le taux moyen de déclin chez les patients traités par
Brineura une semaine sur deux à 300 mg était de 0,40 points après 48
semaines. Les résultats de l'étude sont statistiquement significatifs
(p < 0,0001) par comparaison au taux prévu de déclin selon
l'évolution naturelle (voir le Tableau 4). Les effets du traitement
observés ont été considérés pertinents sur le plan clinique à la
lumière de l'histoire naturelle de la CLN2 non traitée.
Tableau
4 : Échelle d'évaluation clinique de la CLN2 combinant motricité et
langage de 0 à 6 points : Taux de déclin en 48 semaines (population en
intention de traiter (IdT)
Taux de déclin (points/48 semaines)a | Globalement (n = 23) | Valeur pb |
Moyenne (ET) | 0,40 (0,809)c | < 0,0001 |
Médiane | 0,00 | |
Min, Max | -0,88; 2,02 | |
Limites de l'IC à 95 % | 0,05 - 0,75 |
a Taux
de déclin chez le patient après 48 semaines : (score initial de la CLN2
- dernier score de la CLN2)/(temps écoulé en unités de 48 semaines)
bLa valeur p est basée sur un test t à 1 échantillon comparant le taux de déclin à la valeur de 2.
cUne estimation positive indique un déclin clinique ; une estimation négative indique une amélioration clinique.
Dans
l'étude 190-202 (en date du 03 juin 2016) en cours, le taux de déclin
chez les patients traités par Brineura par rapport au groupe témoin de
l'histoire naturelle (N = 42 patients) continue d'indiquer la
durabilité des effets du traitement (voir la Figure 2).
Figure
2: Variation moyenne du score de la CLN2 depuis le début de l'étude
(groupe témoin de l'histoire naturelle versus patients traités par
Brineura, 300 mg toutes les deux semaines)
Les barres verticales représentent l'écart-type de la moyenne Trait continu : études cliniques 190-201 et 190-202
Traits pointillés : groupe témoin de l'histoire naturelle de l'étude 190-901
Les
scores de vision et de crises de convulsions restent stables lorsqu'ils
sont associés au score de la CLN2 (domaines de motricité et du
language). Les mesures de volumétrie par IRM montrent une atténuation
du taux de perte.
Population pédiatrique
Il
est important d'initier le traitement le plus tôt possible chez les
enfants, même si les patients de moins de 3 ans n'ont pas été inclus
dans l'étude pivot.
L'étude
190-203 est une étude clinique ouverte en cours visant à évaluer la
sécurité et l'efficacité chez les patients de la naissance à l'âge de
18 ans. La posologie a été déterminée en fonction de l'analyse des
différences dans les valeurs de masses cérébrales chez les enfants de
moins de 3 ans. Les résultats de sécurité obtenus jusqu'à présent chez
les patients plus jeunes semblent concorder avec le profil de sécurité
observés chez les enfants plus âgés. Il n'existe pas à ce jour
d'expérience clinique de Brineura chez les enfants de moins de 2 ans
(voir rubrique Effets indésirables).
L'Agence
européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de
soumettre les résultats d'études réalisées avec Brineura dans un ou
plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la CLN2 (voir
rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une
autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles
» a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la
rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des
informations complètes concernant ce médicament.
L'Agence
européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle
information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP
sera mis à jour.
Autres informations BRINEURA
+ -- Forme pharmaceutique : Solution injectable pour perfusion
- Voie d'administration : Intracérébroventriculaire
- Code ATC : A16AB17
- Classe pharmacothérapeutique : Cerliponase alfa
- Conditions de prescription et de délivrance : liste Iréservé à l'usage HOSPITALIER
- Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 65808346
- Service médical rendu (SMR) : Important
- Laboratoire titulaire AMM : Biomarin internation ltd (30/05/2017)
- Laboratoire exploitant : Biomarin internation ltd
Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.
Sources :
- Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
- Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
- Répertoire des génériques de l’ANSM
- Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
- Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
- Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
- Informations grossistes répartiteurs
- Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
- Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
- Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
- Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
- Ministère de la santé : substances dopantes