DELSTRIGO 100 mg/300 mg/245 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30

Delstrigo
est indiqué pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1 sans
preuve antérieure ou actuelle de résistance à la classe des INNTI, à la
lamivudine ou au ténofovir (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Delstrigo
est également indiqué pour le traitement des adolescents âgés de 12 ans
et plus pesant au moins 35 kg, infectés par le VIH-1 sans preuve
antérieure ou actuelle de résistance à la classe desINNTI, à la lamivudine ou au ténofovir et ayant présenté des toxicités qui empêchent l 'utilisation d'autres traitements qui ne contiennent pas de ténofovir disoproxil (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

La dose recommandée de Delstrigo est d'un comprimé à 100/300/245 mg à prendre une fois par jour par voie orale avec ou sans nourriture.

Adaptation de la posologie

Si Delstrigo est co-administré avec la rifabutine, la dose de doravirine doit être augmentée à 100 mg deux
fois par jour. Ceci est obtenu en ajoutant un comprimé de doravirine à
100 mg (en monothérapie), à prendre environ 12 heures après l'administration de la dose de Delstrigo (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La co-administration de doravirine avec d'autres inducteurs modérés du CYP3A n'a pas été évaluée,
mais une diminution des concentrations de doravirine est attendue. Si
la co-administration avec d'autres inducteurs modérés du CYP3A (par
exemple, dabrafénib, lésinurad, bosentan, thioridazine, nafcilline,
modafinil, éthyle de telotristat) ne peut être évitée, un comprimé de
100 mg de doravirine doit être pris une fois par jour, environ 12
heures après la dose initiale de Delstrigo (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Oubli de dose

Si un patient oublie de prendre une dose de Delstrigo dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle,
le patient doit prendre Delstrigo dès que possible et poursuivre le
traitement selon son horaire habituel de prise. Si l'oubli d'une dose de Delstrigo par un patient est de plus de 12 heures, le patient
ne doit pas prendre la dose oubliée et doit prendre la dose suivante à
son horaire habituel de prise. Le patient ne doit pas prendre 2 doses
en même temps.

Populations particulières

Personnes âgées

Les données disponibles concernant l'utilisation de la doravirine, la lamivudine et le ténofovir disoproxil chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Il n'y a pas de données démontrant que les patients âgés nécessitent une posologie différente des patients adultes plus jeunes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il
convient d'être particulièrement prudent dans ce groupe d'âge en raison
des changements liés à l'âge tels qu'une diminution de la fonction
rénale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie de Delstrigo n'est nécessaire chez les adultes avec une clairance de la créatinine (ClCr) estimée ≥ 50 mL/min.

Delstrigo ne doit pas être initié chez les patients avec une ClCr estimée < 50 mL/min (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Delstrigo doit être arrêté si la ClCr estimée diminue en-dessous de 50 mL/min (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée ou sévère nécessitent une adaptation de l'intervalle entre les administrations de lamivudine et de ténofovir disoproxil qui ne peut pas être réalisée avec le comprimé combiné (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la posologie de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil n'est nécessaire chez
les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère (classe
Child-Pugh A) ou modérée (classe Child-Pugh B). Doravirine n'a pas été étudié chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C). Il n'est pas connu si l'exposition à la doravirine augmente chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère. Il convient toutefois d'être prudent en cas d'administration de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil à des patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Delstrigo chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg n'ont pas été établies.

Mode d'administration

Delstrigo doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec ou sans nourriture, et avalé en entier (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

• Neutropénie
• Anémie
• Thrombocytopénie
• Aplasie érythrocytaire
• Eruption cutanée pustuleuse
• Hypophosphatémie
• Hypokaliémie

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dont l'imputabilité au traitement par la doravirine a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (4 %) et des céphalées (3 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables considérés comme étant (au moins possiblement) liés au traitement sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et
fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les fréquences ont été définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), ou très rare (< 1/10 000).

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés à la doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil utilisée en association avec d'autres antirétroviraux

Syndrome de restauration immunitaire

Chez
les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au
moment de la mise en place du traitement antirétroviral combiné (TARC),
une réaction inflammatoire à des infections opportunistes
asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des cas de maladies
auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite
auto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté
du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent
survenir de nombreux mois après la mise en place du traitement (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Acidose lactique

Des cas
d'acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul
ou en association avec d'autres antirétroviraux. Les patients
présentant des facteurs de prédisposition tels que les patients atteints d'une maladie hépatique
décompensée ou les patients recevant un traitement concomitant connu
pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une
acidose lactique sévère au cours d'un traitement par ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.

Population pédiatrique

La
sécurité de la doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil a été évaluée
chez 45 patients pédiatriques infectés par le VIH-1, virologiquement
contrôlés ou naïfs de traitement, âgés de 12 à moins de 18 ansjusqu 'à la semaine 48 dans le cadre d'une
étude en ouvert (IMPAACT 2014 (Protocole 027)). Le profil de sécurité
chez les sujets pédiatriques était similaire à celui observé chez les
adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

• Insuffisance rénale modérée à sévère
• Patient de moins de 6 ans
• Patient de moins de 35 kg
• Patient de 6 à 12 ans
• Intolérance au lactose
• Grossesse
• Allaitement

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

La
co-administration avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs
enzymatiques du cytochrome P450 CYP3A est contre-indiquée car des
diminutions significatives des concentrations plasmatiques de
doravirine sont attendues, qui peuvent diminuer l'efficacité de Delstrigo (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Ces médicaments incluent les suivants, mais la liste n'est pas exhaustive :

• carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne

• rifampicine, rifapentine

• millepertuis (Hypericum perforatum)

• mitotane

• enzalutamide

• lumacaftor

• Sujet âgé de plus de 65 ans
• Insuffisance hépatique sévère
• Hépatite B
• Risque rénal
• Anomalie osseuse
• Tubulopathie rénale proximale
• Facteurs de risque d'ostéoporose

Substitutions des INNTI et
utilisation de la doravirine

La doravirine n’a pas été évaluée
chez les patients avec un antécédent d’échec virologique à tout autre traitement antirétroviral. La
détection de mutations associées aux INNTI lors de l’inclusion faisait partie des critères d’exclusion
dans les études de Phase IIb/III. Un seuil de réduction de la sensibilité, secondaire à diverses
substitutions des INNTI et associé à une réduction de l’efficacité clinique,
n’a pas été établi (voir rubrique
5.1). Il n’y a pas de preuve clinique suffisante pour justifier l'utilisation
de la doravirine chez les patients
infectés par le VIH-1 avec résistance prouvée à la classe des INNTI.

Exacerbation aiguë sévère de
l’hépatite B chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB Tous les patients infectés par le
VIH-1 doivent être dépistés par rapport au virus de l’hépatite B (VHB) avant le début du traitement
antirétroviral.

Des exacerbations aiguës sévères
de l’hépatite B (comme une décompensation hépatique et une insuffisance hépatique) ont été
rapportées chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB, après arrêt de la lamivudine ou du
ténofovir disoproxil, deux des composants de Delstrigo. Les patients coinfectés par le VIH-1 et le VHB doivent
être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins
après l’arrêt du traitement par Delstrigo. Le cas échéant, l’instauration d’un traitement
contre l’hépatite B peut être justifiée, notamment chez des patients atteints d’une maladie hépatique
avancée ou une cirrhose, car l’exacerbation post-traitement de l’hépatite peut entraîner une
décompensation et une insuffisance hépatique.

Apparition ou aggravation d’une
insuffisance rénale

Des insuffisances rénales,
notamment des cas d’insuffisance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (lésion tubulaire rénale associée
à une hypophosphatémie sévère), ont été rapportées lors de l’utilisation de ténofovir
disoproxil, l’un des composants de Delstrigo.

Delstrigo doit être évité en cas
d’utilisation concomitante ou récente de médicaments néphrotoxiques (par exemple, médicaments
anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] à doses fortes ou multiples) (voir rubrique 4.5). Des cas
d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés après l’instauration d’AINS à doses fortes ou multiples chez
des patients infectés par le VIH ayant des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal qui
semblaient stables sous ténofovir disoproxil. Certains patients ont dû être hospitalisés et avoir une
hémodialyse. Des alternatives aux AINS doivent être envisagées, si nécessaire, chez des patients à
risque de dysfonctionnement rénal.

Des douleurs osseuses
persistantes ou s’aggravant, des douleurs dans les extrémités, des fractures et/ou des douleurs ou une
faiblesse musculaire peuvent être des manifestations d’une tubulopathie rénale proximale et doivent
inciter à une évaluation de la fonction rénale chez les patients à risque.

Il est recommandé d’évaluer la
ClCr estimée chez tous les patients avant l’instauration du traitement et si la situation clinique le
justifie au cours du traitement par Delstrigo. Chez les patients à risque de dysfonctionnement rénal, y
compris les patients ayant précédemment présenté des événements rénaux au cours d’un traitement par
adéfovir dipivoxil, il est recommandé d’évaluer la ClCr estimée, le taux sérique de phosphore, le taux de
glucose dans les urines et la protéinurie avant l’instauration d’un traitement par Delstrigo et de
procéder à une surveillance plus fréquente de la fonction rénale en fonction de l’état clinique du
patient au cours du traitement par Delstrigo.

La lamivudine et le ténofovir
disoproxil sont principalement excrétés par les reins.

Delstrigo doit être arrêté si la
ClCr estimée diminue en-dessous de 50 mL/min car l’adaptation de l’intervalle entre les
administrations nécessaire pour la lamivudine et le ténofovir disoproxil ne
peut pas être réalisée avec le
comprimé d’association à dose fixe (voir rubrique 4.2).

Perte osseuse et défauts de
minéralisation

Densité minérale osseuse

Dans les études cliniques
conduites chez des adultes infectés par le VIH-1, le ténofovir disoproxil a été associé à des diminutions de la
densité minérale osseuse (DMO) et à des taux de marqueurs biochimiques du métabolisme
osseux légèrement plus élevés, suggérant un renouvellement osseux accru par rapport aux
comparateurs. Les taux sériques de parathormone et les taux de 1,25 vitamine D ont également été plus élevés
chez les patients recevant le ténofovir disoproxil. Dans d’autres études (prospectives et transversales),
les diminutions les plus prononcées de la DMO ont été observées chez des patients traités par le
ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase boosté.

Les anomalies osseuses (pouvant
peu fréquemment favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie
rénale proximale.

Les effets des variations de la
DMO et des marqueurs biochimiques associées au ténofovir disoproxil sur l’os à long terme et le
risque ultérieur de fractures ne sont pas connus. L’évaluation de la DMO doit être envisagée chez les
patients adultes infectés par le VIH-1 qui ont un antécédent de fracture osseuse pathologique ou d’autres
facteurs de risque d’ostéoporose ou de perte osseuse. Même si l’effet d’une supplémentation en calcium
et en vitamine D n’a pas été étudié, cette supplémentation pourrait

être bénéfique chez tous les
patients. En cas de suspicion d’anomalies osseuses, une consultation chez un spécialiste doit être
réalisée.

Défauts de minéralisation

Des cas d’ostéomalacie associés à
une tubulopathie rénale proximale, se manifestant par des douleursv osseuses ou des douleurs dans les
extrémités et pouvant favoriser la survenue de fractures, ont été rapportés en association avec
l’utilisation du ténofovir disoproxil. Des arthralgies et des douleurs ou une faiblesse musculaire ont
également été rapportées dans des cas de tubulopathie rénale proximale.

Une hypophosphatémie et une
ostéomalacie secondaires à une tubulopathie rénale proximale doivent être envisagées chez les patients
à risque de dysfonctionnement rénal qui présentent une persistance ou une aggravation des symptômes
osseux ou musculaires au cours d’un traitement par des produits contenant du ténofovir disoproxil
(voir rubrique 4.4).

Co-administration avec d’autres
produits antiviraux

Doravirine/lamivudine/ténofovir
disoproxil ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant de la lamivudine ou
avec des médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide ou de
l’adéfovir dipivoxil (voir rubrique 4.5). Doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil ne doit pas être
administré avec la doravirine sauf si nécessaire pour l’adaptation de la posologie (par exemple avec la
rifabutine) (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Utilisation avec les inducteurs
du CYP3A

Il convient d’être prudent lors
de la prescription de doravirine avec des médicaments susceptibles de réduire l’exposition à la
doravirine (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Syndrome de restauration
immunitaire

Un syndrome de restauration
immunitaire a été rapporté chez des patients traités par une association d’antirétroviraux. Au cours de la
phase initiale du traitement par association d’antirétroviraux, les patients dont le système
immunitaire répond au traitement peuvent développer une réaction inflammatoire à des infections
opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (telles que : infection à Mycobacterium avium, infection à
cytomégalovirus, pneumopathie à Pneumocystis jirovecii [PCP] ou tuberculose), pouvant nécessiter
une évaluation complémentaire et un traitement.

Des maladies auto-immunes (telles
que maladie de Basedow, hépatite auto-immune, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont
également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant,
le délai d’apparition est plus variable et ces évènements peuvent survenir plusieurs
mois après l’instauration du traitement.

Lactose

Delstrigo contient du lactose
monohydraté. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance
au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du
glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Doravirine

Aucune information n'est disponible concernant les possibles signes et symptômes aigus d'un surdosage en doravirine.

Lamivudine

Une quantité négligeable de lamivudine ayant été éliminée par hémodialyse (de 4 heures), dialyse péritonéale continue ambulatoire et dialyse péritonéale automatique, on ne sait pas si une hémodialyse continue pourrait procurer un bénéfice clinique en cas de surdosage en lamivudine.

Ténofovir disoproxil

Le ténofovir disoproxil est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54 %. Après l'administration d'une dose unique de 245 mg dose de ténofovir disoproxil, une séance d'hémodialyse de 4 heures a éliminé environ 10 % de la dose de ténofovir administrée.

Grossesse

Il existe peu ou pas de données sur l'utilisation de la doravirine chez la femme enceinte.
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 3 000
résultats du premier trimestre) prenant le composant actif individuel
lamivudine en association avec d'autres antirétroviraux n'a mis en évidence aucune toxicité malformative. Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (résultats d'entre 300 et 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation, ni toxicité pour le fœtus ou le nouveau-né associées au ténofovir disoproxil.

Registre des grossesses sous antirétroviraux

Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d'une administration des antirétroviraux
chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous
antirétroviraux a été mis en place. Les médecins sont encouragés à
inscrire les patientes dans ce registre.

Les études effectuées chez l'animal avec la doravirine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Les études effectuées chez l'animal avec le ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Les études effectuées chez l'animal avec la lamivudine ont montré une augmentation des morts embryonnaires précoces chez les lapins mais pas chez les rats (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Il a été montré qu'un transfert placentaire de lamivudine se produit chez les humains. La lamivudine peut inhiber la réplication cellulaire de l'ADN (voir rubrique Données de sécurité préclinique). La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Delstrigo pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la doravirine est excrétée dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de doravirine dans le lait (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

La
lamivudine a été identifiée chez des nouveau-nés/nourrissons allaités
de femmes traitées. Sur la base de plus de 200 paires mère/enfant
traitées contre le VIH, les concentrations sériques de lamivudine chez
les nourrissons allaités par des mères traitées contre le VIH sont très
faibles (< 4 %des concentrations sériques maternelles) et elles diminuent progressive ment jusqu'à des taux indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Il n'y a pas de données disponibles sur la sécurité de la lamivudine en cas d'administration à des bébés âgés de moins de 3 mois.

Le ténofovir est excrété dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Aucune donnée chez l'Homme relative à l'effet de Delstrigo sur la fertilité n'est disponible. Les études effectuées chez l'animal à des niveaux d'exposition supérieurs à l'exposition chez les humains à la dose clinique recommandée n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de la doravirine, la

lamivudine ou le ténofovir disoproxil sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, Code ATC : J05AR24

Mécanisme d'action

Doravirine

La
doravirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase
inverse de type pyridinone du VIH-1 et inhibe la réplication du VIH-1
par inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1. La doravirine n'inhibe pas les ADN polymérases cellulaires humaines α, ß ni l'ADN polymérase mitochondriale ?.

Lamivudine

La
lamivudine est un analogue nucléosidique. Au niveau intracellulaire, la
lamivudine est phosphorylée en son métabolite actif 5´-triphosphate, la
lamivudine triphosphate (3TC-TP). Le moded' action principal de la 3TC-TP repose sur l'inhibition de la TI par terminaison de la chaîne d'ADN après incorporation de l'analogue nucléotidique.

Ténofovir disoproxil

Le ténofovir disoproxil est un analogue nucléosidique diester phosphonate acyclique de l'adénosine monophosphate. Le ténofovir disoproxil nécessite une hydrolyse initiale du diester pour la conversion en
ténofovir et des phosphorylations subséquentes par des enzymes
cellulaires pour former du diphosphate de ténofovir. Le ténofovir
diphosphate inhibe l'activité de la TI du VIH-1 en entrant en compétition avec le substrat de la désoxyadenosine 5´-triphosphate naturelle et, après incorporation dans l'ADN, par terminaison de la chaîne d'ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases des mammifères α, β et de l'ADN polymérase mitochondriale ?.

Activité antivirale en culture cellulaire

Doravirine

La valeur de CE50 de la doravirine a été de 12,0 ± 4,4 nM contre les souches de laboratoire de type sauvage
du VIH-1 quand elle a été testée en présence de 100 % de sérum humain
normal utilisant des cellules reporters MT4-GFP. La doravirine a montré
une activité antivirale contre un large panel d'isolats primaires du VIH-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 1,2 nM et 10,0 nM. L'activité antivirale de la doravirine n'a pas été antagoniste en cas d'association avec la lamivudine et le ténofovir disoproxil.

Lamivudine

L'activité antivirale
de la lamivudine contre le VIH-1 a été évaluée sur un certain nombre de
lignées cellulaires, y compris des monocytes et des cellules
mononucléées du sang périphérique (CMSP) en utilisant des tests de sensibilité classiques. Les valeurs de CE50 ont été comprises entre 0,003 et 15 µM (1 µM = 0,23 microgramme/mL). Les valeurs médianes de CE50 de la lamivudine ont été de 60 nM (intervalle : 20 à 70 nM), 35 nM (intervalle : 30 à 40 nM), 30 nM (intervalle : 20 à 90 nM), 20 nM (intervalle
: 3 à 40 nM), 30 nM (intervalle : 1 à 60 nM), 30 nM (intervalle : 20 à
70 nM), 30 nM (intervalle : 3 à 70 nM) et 30 nM (intervalle : 20 à 90
nM) respectivement contre les sous-types A à Get les virus du groupe O du VIH-1 (n = 3, sauf n = 2 pour le clade B). La ribavirine (50 µM) utilisée dans le traitement de l'infection chronique par le VHC a diminué l'activité anti-VIH-1 de la lamivudine de 3,5 fois dans les cellules MT-4.

Ténofovir disoproxil

L'activité antivirale du ténofovir
contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée
sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes T, sur des cellules
monocytes/macrophages primaires et sur des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de CE50 du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 µM. Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous- types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 µM).

Résistance

En culture cellulaire

Doravirine

Les souches résistantes à la doravirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents, ainsi que de VIH-1 résistant aux INNTI. Les substitutions d'acides aminés observées qui ont émergé dans la TI incluaient : V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L et Y318F. Les substitutions
V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L et Y318F ont entraîné
une diminution de 3,4 fois à 70 fois la sensibilité à la doravirine.
Y318F en association avec V106A, V106M, V108I et F227C a entraîné une
diminution plus importante de la sensibilité à la doravirine que Y318F
seule, qui a entraîné une diminution de 10 fois la sensibilité à la
doravirine. Les mutationsfréquentes associées à la résistance aux INNTI (K103N, Y181C) n'ont pas été sélectionnées dans l'étude in vitro. V106A (entraînant un « Fold Change » d'environ 19)
est apparue comme une substitution initiale dans le virus de sous-type
B, et V106A ou M dans les virus des sous-types A et C. Par la suite,
F227(L/C/V) ou L234I ont émergé en plus de la substitution V106
(doubles mutants entraînant un « Fold Change » > 100).

Lamivudine

Les
variants du VIH-1 résistants à la lamivudine ont été sélectionnés en
culture cellulaire et chez les patients traités par la lamivudine. L'analyse génotypique a montré que la résistance était due à une substitution spécifique d'acides aminés dans la TI du VIH-1 au niveau du codon 184, modifiant la méthionine soit en isoleucine soit en valine (M184V/I).

Ténofovir disoproxil

Les
isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir exprimaient une
substitution K65R de la TI du VIH- 1 et ils ont entraîné une diminution
du « Fold Change » d'un facteur 2
à 4 du ténofovir. Par ailleurs, une substitution K70E de la TI du VIH-1
a été sélectionnée par le ténofovir, se traduisant par une diminution
de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, à la lamivudine et au ténofovir.

Dans les études cliniques

Sujets adultes naïfs de traitement Doravirine

Les études de phase III DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD ont inclus des patients naïfs de traitement (n = 747) où les substitutions suivantes des INNTI faisaient partie des critères d'exclusion : L100I,
K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G,
E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L,
G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Les résistantes de novo suivantes ont été observées dans les analyses de résistance (sujet présentant un taux d'ARN du VIH-1 supérieur à 400 copies par mL en cas d'échec virologique ou d'arrêt précoce de l'étude et présentant des données de résistance).

Tableau 3 : Développement des résistances jusqu'à la semaine 96 dans la population en échec virologique selon la définition du protocole + population en arrêt précoce de traitement

Les
substitutions de résistance émergentes associées à la doravirine dans
la TI incluaient une ou plusieurs des substitutions suivantes : A98G,
V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R et Y318Y/F.

Sujets adultes virologiquement contrôlés

L'étude
DRIVE-SHIFT a inclus des patients virologiquement contrôlés (N = 670)
sans échec à un précédent traitement (voir la rubrique, Expérience
clinique). L'absence documentée de résistance génotypique (avant le
début du premier traitement) à la doravirine, à la lamivudine et au
ténofovir faisait partie des critères d'inclusion pour les patients qui
avaient switché d'un schéma thérapeutique à base d'IP ou d'INI. Les mutations d'exclusion des INNTI étaient celles énumérées ci-dessus (DRIVE-

FORWARD et DRIVE-AHEAD), à l'exception des mutations RT K103N, G190A et Y181C (acceptées dans DRIVE-SHIFT). La documentation d'un génotypage des résistances avant le traitement n'était pas requise pour les patients qui avaient switché d'un schéma thérapeutique à base d'INNTI.

Dans l'essai clinique DRIVE-SHIFT, aucun sujet n'a développé de résistance
génotypique ou phénotypique à la DOR, au 3TC ou au TDF au cours des 48
premières semaines (switch immédiat, N=447) ou 24 premières semaines
(switch retardé, N=209) du traitement avec Delstrigo. Un sujet a
développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique
au 3TC et au FTC avec son traitement à l'inclusion. Aucun des 24 sujets (11 dans le groupe de switch immédiat, 13 dans le groupe de switch retardé) présentant des mutations aux INNTI à l'inclusion (K103N, G190A ou Y181C) n'était en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt.

Sujets pédiatriques

Dans l'étude clinique IMPAACT 2014 (Protocole 27), aucun sujet virologiquement contrôlé à l'inclusion ne répondait aux critères d'analyse de la résistance. Un sujet naïf de traitement qui répondait aux critères d'échec
virologique définis par le protocole (définis comme 2 résultats
consécutifs de test de la charge virale ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 200 copies/mL) à la semaine 24 ou après, a été évalué pour le développement d'une résistance ; aucune émergence de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine, la lamivudine ou au ténofovir n'a été détectée.

Résistance croisée

Aucune résistance croisée significative n'a été démontrée
entre les variants du VIH-1 résistants à la doravirine et à la
lamivudine/emtricitabine ou au ténofovir ou entre les variants
résistants à la lamivudine ou au ténofovir et à la doravirine.

Doravirine

La
doravirine a été évaluée chez un nombre limité de patients présentant
une résistance aux INNTI (K103N n = 7, G190A n = 1); tous les patients
étaient indétectables (< 40 copies / mL) à la semaine 48. Un seuil
de réduction de la sensibilité, secondaire à diverses substitutions
d'INNTI et associé à une réduction de l'efficacité clinique, n'a pas
été établi.

Les
souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes
associées aux INNTI K103N, Y181C, ou les substitutions K103N/Y181C de
la TI, entraînent une diminution de sensibilité à la doravirine de
moins de 3 fois par rapport au virus de type sauvage évalué en présence
de 100 % de sérum humain normal. Dans les études in vitro, la
doravirine a été capable de supprimer les virus portant les mutations
suivantes associées aux INNTI : K103N, Y181C et G190A en-dessous des
concentrations cliniquement pertinentes.

Un
panel de 96 isolats cliniques divers présentant des mutations associées
aux INNTI a été évalué pour la sensibilité à la doravirine en présence
de 10 % de sérum fœtal bovin. Les isolats cliniques présentant la substitution Y188L ou des substitutions V106 en association avec A98G, H221Y, P225H,
F227C ou Y318F ont montré une sensibilité à la doravirine diminuée de
plus de 100 fois. Les autres substitutions connues des INNTI ont
entraîné un « Fold Change » d'un facteur 5 à 10 (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). La pertinence clinique d'une réduction du « Fold Change » d'un facteur 5 à 10 n'est pas connue.

Les substitutions associées à une résistance à la doravirine émergeant sous traitement peuvent conférer une résistance croisée à l'éfavirenz, la rilpivirine, la névirapine et l'étravirine.
Sur les 8 patients ayant développé une résistance de haut niveau à la
doravirine dans les études pivot, 6 avaient une résistance phénotypique à l'EFV et à la névirapine, 3 à la rilpivirine et 3 avaient une résistance partielle à l'étravirine sur la base du test Monogram Phenosense.

Lamivudine

Une
résistance croisée a été observée entre les INTI. La substitution de
résistance à la lamivudine M184I/V confère une résistance à l'emtricitabine.
Les mutations du VIH-1 résistants à la lamivudine ont également montré
une résistance croisée à la didanosine (ddI). Chez certains patients
traités par zidovudine plus didanosine, des isolats résistants à de multiples inhibiteurs de la TI, y compris la lamivudine, ont émergé.

Ténofovir disoproxil

Une
résistance croisée a été observée entre les INTI. La substitution K65R
de la TI du VIH-1 sélectionnée par le ténofovir est également
sélectionnée chez certains patients infectés par le VIH-1traités par l' abacavir ou la didanosine. Les isolats du VIH-1 avec la substitution K65R ont également montré une réduction de la sensibilité à l'emtricitabine
et à la lamivudine. Par conséquent, une résistance croisée entre ces
INTI pourrait se produire chez les patients dont le virus contient la
substitution K65R. La substitution K70E sélectionnée en clinique par le
ténofovir disoproxil se traduit par une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à l'emtricitabine,
à la lamivudine et au ténofovir. Les isolats du VIH-1 provenant de
patients (n = 20) dont le VIH-1 exprimait en moyenne 3 substitutions d'acides aminés de la TI associées à la zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N) ont montré une diminution du « Fold Change » d'un facteur 3,1 du ténofovir.
Les patients dont le virus exprimait une substitution de la TI L74V
sans substitutions associées à une résistance à la zidovudine (n = 8)
ont présenté une diminution de la réponse au ténofovir disoproxil. On
dispose de données limitées pour les patients dont le virus exprimait
une substitution Y115F (n = 3), une substitution Q151M (n = 2) ou une
insertion T69 (n = 4) de la TI du VIH-1, qui ont tous présenté une
diminution de la réponse dans les études cliniques.

Expérience clinique

Patients adultes naïfs de traitement

L'efficacité de la doravirine
est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études de
phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus comparateur
actif (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des patients infectés par le
VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 1 494). Voir la rubrique
Résistance pour les substitutions des INNTI qui faisaient partie des critères d'exclusion.

Dans l'étude DRIVE-FORWARD,
766 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de
doravirine 100 mg ou de darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg une fois
par jour, chacun en association avec emtricitabine/ténofovir disoproxil
(FTC/TDF) ou abacavir/lamivudine (ABC/3TC) au choix de l'investigateur. À l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 33 ans (intervalle de 18 à 69 ans), 86 % avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules par mm3, 84 % étaient des hommes, 27 % étaient non-caucasiens, 4 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, 10 % avaient un antécédent de SIDA, 20 % présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieur à 100 000 copies par mL, 13 % recevaient l'ABC/3TC et 87 % recevaient la FTC/TDF ; ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitements.

Dans l'étude DRIVE-AHEAD,
728 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de
doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF)
ou efavirenz/emtricitabine /tenofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour. A l'inclusion, l'âge médian des patients était de 31 ans (intervalle de 18 à 70 ans), 85 % étaient des hommes, 52 % étaient non caucasiens, 3 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C, 14 % avaient un antécédent de SIDA, 21 % présentaient un taux d'ARN VIH-1 > 100 000 copies par mL et 12 % avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ < 200 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitements.

Les
résultats à la semaine 48 et 96 pour les études DRIVE-FORWARD et
DRIVE-AHEAD sont présentés dans le tableau 4. Les schémas
thérapeutiques à base de doravirine ont montré une efficacitécohérente sur l'ensemble des facteurs émographiques et pronostiques à l'inclusion.

Tableau 4 : Résultats d'ef icacité (<40 copies/mL, analyse « Snapshot ») dans les études pivots

*Pour la semaine 96, certains sujets dont l'ARN du VIH-1 manquait ont été exclus de l'analyse.

Sujets adultes virologiquement contrôlés

L'efficacité d'un changement de régime
thérapeutique (à base de deux inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse en association avec un IP boosté par le ritonavir
ou le cobicistat, ou avec l'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou
avec un INNTI) par Delstrigo a été évaluée dans un essai (DRIVE-SHIFT)
ouvert, randomisé, chez des adultes infectés par le VIH-1
virologiquement contrôlés. Les sujets devaient être virologiquement
contrôlés (ARN VIH-1 < 40 copies/mL) depuis au moins6 mois avant le début de l'essai avec leur traitement à l'inclusion, sans antécédents d'échec virologique et avec une absence documentée de mutations au niveau de la TI conférant une résistance à la doravirine,
à la lamivudine et au ténofovir (voir la rubrique Résistance). Les
sujets ont été randomisés pour soit passer à Delstrigo à l'inclusion [N = 447, Groupe de switch immédiat (GSI)], ou rester sous leur traitement à l'inclusion jusqu'à la semaine 24, où ils sont passés à Delstrigo [N = 223, Groupe de switch retardé (GSR)]. A l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 43 ans, 16 % étaient des femmes et 24 % étaient non-caucasiens.

Dans l'essai DRIVE-SHIFT, un
switch immédiat à Delstrigo a été démontré comme étant non- inférieur à
la semaine 48 par rapport à la poursuite du traitement de base à la
semaine 24, sur la base de la proportion de patients avec un taux d'ARN VIH-1
< 40 copies/mL. Les résultats du traitement sont présentés dans le
tableau 5. Des résultats concordants ont été observés lors de la
comparaison à la semaine 24 de l'étude dans chaque groupe de traitement.

Tableau 5 : Résultats d'ef icacité (analyse « Snapshot ») dans l'étude DRIVE-SHIFT

Arrêts en raison d'événements indésirables

Dans l'étude DRIVE-AHEAD, une proportion plus faible de sujets ayant arrêté l'étude en raison d'un événement indésirable à la semaine 48, a été observée dans le groupe Delstrigo (3,0 %) versus le groupe EFV/FTC/TDF (6,6 %).

Population pédiatrique

L'efficacité
de DOR/3TC/TDF a été évaluée dans une étude en ouvert, à bras unique,
menée chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 12 à
moins de 18 ans (IMPAACT 2014 (Protocole 027)).

A l'inclusion, l'âge
médian des sujets était de 15 ans (intervalle : de 12 à 17), 58%
étaient des filles, 78% étaient asiatiques et 22% étaient noirs, et le
nombre médian de lymphocytes T-CD4+ était de 713 cellules par mm3
(intervalle : de 84 à 1 397). Après être passés sous DOR/3TC/TDF, 95%
(41/43) des sujets virologiquement contrôlés sont restés
virologiquement contrôlés (ARN du VIH- 1< 50 copies/mL) à la semaine
24 et 93% (40/43) sont restés virologiquement contrôlés (ARN du
VIH-1< 50 copies/mL) à la semaine 48.

L'Agence européenne des médicaments a dif éré l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Delstrigo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), conformément à la décision des Plans d'investigation pédiatrique (PIP), dans l'indication autorisée. Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

• Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
• Voie d'administration : Orale
• Code ATC : J05AR24
• Classe pharmacothérapeutique : Lamivudine, ténofovir disoproxil et doravirine
• Conditions de prescription et de délivrance : Liste I Prescription initiale hospitalière annuelle Remboursement en fonction de l'indication (JO du 20/08/2019) : La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge par l'assurance maladie est, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, le traitement des adultes infectés par le VIH-1 sans preuve antérieure ou actuelle de résistance à la classe des INNTI, uniquement chez les patients ayant une charge virale faible≤ 100 000 copies mL, lorsqu'un INNTI est indiqué et que l'utilisation de la rilpivirine n'est pas appropriée. Extension d'indication remboursée (JO du 08/11/2022) : - traitement des adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans, et pesant au moins 35 kg, infectés par le VIH-1 sans preuve antérieure ou actuelle de résistance à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), dans une indication restreinte aux patients ayant une charge virale faible ≤ 100 000 copies/mL, lorsqu'un INNTI est indiqué et que l'utilisation de la rilpivirine n'est pas appropriée.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 64419961
• Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important , Important , Important
• Laboratoire titulaire AMM : Msd bv (22/11/2018)
• Laboratoire exploitant : Msd france

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :