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DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN 120 mg, gélule gastro-résistante, boîte de 14

Mis à jour le 16/09/2024
  • Principe actif Diméthylfumarate
  • Prix de vente 87,98 €
  • Taux de remboursement S. Sociale 65 %

DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN est habituellement prescrit pour :

Indications DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN

+ -

DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN est indiqué dans le traitement des adultes et des enfants âgés de 13 ans et plus atteints de sclérose en plaques de forme rémittente récurrente (SEP-RR).

Comment prendre DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN

+ -

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de la sclérose en plaques.

Posologie

La dose initiale est de 120 mg deux fois par jour. Après 7 jours de traitement, la dose doit être augmentée à la dose d'entretien recommandée de 240 mg deux fois par jour (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre de dose double. Il ne peut prendre la dose oubliée qu'en respectant un intervalle de 4 heures entre les doses. Sinon, le patient doit attendre et prendre la dose suivante au moment habituel.

Une réduction temporaire de la dose à 120 mg deux fois par jour peut permettre de réduire la fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastro-intestinaux. Il convient de revenir à la dose d'entretien recommandée de 240 mg deux fois par jour au cours du mois suivant.

DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN doit être pris au moment des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux ou des bouffées congestives, la prise de DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN au moment des repas peut améliorer la tolérance (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

Populations particulières Sujets âgés

Les études cliniques réalisées avec le fumarate de diméthyle ont concerné un nombre limité de patients âgés de 55 ans et plus ainsi qu'un nombre insuffisant de patients âgés de 65 ans et plus ce qui n'a pas permis de déterminer si cette population de patients répondait différemment à ce médicament par comparaison à des patients plus jeunes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Compte tenu du mécanisme d'action de cette substance active, il n'y a théoriquement aucune raison de modifier la posologie chez le sujet âgé.

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Insuffisants rénaux et hépatiques

Le fumarate de diméthyle n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Selon les études de pharmacologie clinique, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le traitement de patients présentant une insuffisance rénale sévère ou hépatique sévère doit être instauré avec prudence (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La posologie est la même chez les adultes et les enfants âgés de 13 ans et plus.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques.

Les données disponibles chez les enfants âgés de 10 à 12 ans sont limitées.

La sécurité et l'efficacité du fumarate de diméthyle chez les enfants âgés de moins de 10 ans n'ont pas encore été établies.

Mode d'administration

Voie orale.

La gélule doit être avalée entière. Ne pas écraser, ouvrir, dissoudre, sucer ou mâcher la gélule ou son contenu car le pelliculage gastro-résistant des granulés évite les effets irritants intestinaux.

Effets indésirables possibles DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN

+ -
  • Gastro-entérite
  • Leuco-encéphalopathie multifocale progressive
  • Zona
  • Lymphopénie
  • Leucopénie
  • Thrombocytopénie
  • Hypersensibilité
  • Anaphylaxie
  • Dyspnée
  • Hypoxie
  • Hypotension
  • Angioedème
  • Sensation de brûlure
  • Bouffée congestive
  • Bouffée de chaleur
  • Rhinorrhée
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Douleur abdominale haute
  • Douleur abdominale
  • Vomissement
  • Dyspepsie
  • Gastrite
  • Troubles gastro-intestinaux
  • Augmentation de l'aspartate aminotransférase
  • Augmentation de l'alanine aminotransférase
  • Atteinte hépatique
  • Prurit cutané
  • Rash cutané
  • Erythème
  • Alopécie
  • Protéinurie
  • Sensation de chaleur
  • Cétonurie
  • Albuminurie
  • Diminution des globules blancs
  • Exposition à la chaleur
  • Rougeur
  • Démangeaison
  • Erythème généralisé
  • Transaminases > 3 LSN
  • Augmentation du nombre des éosinophiles
  • Diminution de la vitamine D
  • Augmentation du taux d'hormone parathyroïdienne
  • Céphalée
  • Affection gastro-intestinale
  • Affection respiratoire
  • Affection thoracique
  • Affection médiastinale
  • Douleur oropharyngée
  • Toux
  • Dysménorrhée
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Synthèse du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 10 %) rapportés chez les patients traités par le fumarate de diméthyle sont les bouffées congestives et les effets gastro-intestinaux (c'est-à-dire, diarrhées, nausées, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes). Les bouffées congestives et les effets gastro-intestinaux ont tendance à survenir en début de traitement (principalement au cours du premier mois) et chez les patients présentant des bouffées congestives et troubles gastrointestinaux, ces troubles peuvent éventuellement continuer de manière intermittente pendant le traitement par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN. Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment et ayant entraîné l'arrêt du traitement (incidence >1 %) chez les patients traités par fumarate de diméthyle sont les bouffées congestives (3 %) et les effets gastro-intestinaux (4 %).

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Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2 études au total, 2 513 patients ont reçu du fumarate de diméthyle pendant une durée allant jusqu'à 12 ans, avec une exposition globale au produit équivalente à 11 318 patient-années. Au total, 1 169 patients ont été traités par fumarate de diméthyle pendant moins 5 ans et 426 patients pendant au moins 10 ans. L'expérience au cours des essais cliniques non contrôlés est comparable à celle des essais cliniques contrôlés contre placebo.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques, des études de sécurité post-autorisation et des déclarations spontanées sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Les effets indésirables sont présentés selon les termes préférentiels de la base de données MedDRA et les classes de systèmes d'organes. L'incidence des effets indésirables ci-dessous est exprimée en fonction des catégories suivantes :

·         Très fréquent (≥ 1/10)

·         Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

·         Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100)

·         Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

·         Très rare (< 1/10 000)

·         Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

 

Base de données MedDRA des classes de systèmes d'organes

Effet indésirable

Catégorie de fréquence

Infections et infestations

Gastro-entérite

Fréquent

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Fréquence indéterminée

Zona

Fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Lymphopénie

Fréquent

Leucopénie

Fréquent

Thrombocytopénie

Peu fréquent

Affections du système  immunitaire

Hypersensibilité

Peu fréquent

Anaphylaxie

Fréquence indéterminée

Dyspnée

Fréquence indéterminée

Hypoxie

Fréquence indéterminée

Hypotension

Fréquence indéterminée

Angioedème

Fréquence indéterminée

Affections du système nerveux

Sensation de brûlures

Fréquent

Affections vasculaires

Bouffées congestives

Très fréquent

Bouffées de chaleur

Fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rhinorrhée

Fréquence indéterminée

Affections gastro-intestinales

Diarrhées

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Douleurs abdominales hautes

Très fréquent

Douleurs abdominales

Très fréquent

Vomissements

Fréquent

Dyspepsie

Fréquent

Gastrite

Fréquent

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent

Affections hépatobiliaires

Augmentation de l'aspartate aminotransférase

Fréquent

Augmentation de l'alanine aminotransférase

Fréquent

Atteinte hépatique médicamenteuse

Fréquence indéterminée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit

Fréquent

Rash

Fréquent

Érythème

Fréquent

Alopécie

Fréquent

Affections du rein et des voies urinaires

Protéinurie

Fréquent

Troubles généraux et anomalies

au site d'administration

Sensation de chaleur

Fréquent

Investigations

Présence de cétones dans les urines

Très fréquent

Présence d'albumine dans les urines

Fréquent

Diminution du nombre de globules blancs

Fréquent

 

Description de certaines réactions indésirables

Bouffées congestives

Dans les études contre placebo, l'incidence des bouffées congestives (34 % versus 4 %) et des bouffées de chaleur (7 % versus 2 %) était respectivement plus élevée chez les patients traités par fumarate de diméthyle que chez ceux recevant le placebo. Les bouffées congestives étaient habituellement décrites comme des bouffées congestives ou de chaleur, mais elles pouvaient également comprendre d'autres effets (chaleur, rougeur, démangeaisons ou sensation de brûlure, par exemple). Les bouffées congestives tendaient à survenir en début de traitement (principalement pendant le premier mois) et chez les patients qui les présentaient, ces effets pouvaient se manifester de manière intermittente pendant tout le traitement par fumarate de diméthyle. Dans la majorité des cas, ces bouffées congestives étaient d'une sévérité légère à modérée. Au total, 3 % des patients traités par du fumarate de diméthyle ont arrêté le traitement en raison de bouffées congestives. L'incidence des bouffées congestives graves pouvant se caractériser par un érythème généralisé, un rash et/ou un prurit, a été observée chez moins de 1 % des patients traités par du fumarate de diméthyle (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

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Effets gastro-intestinaux

L'incidence des effets gastro-intestinaux (tels que diarrhées [14 % versus 10 %], nausées [12 % versus 9 %], douleurs abdominales hautes [10 % versus 6 %], douleurs abdominales [9 % versus 4 %], vomissements [8 % versus 5 %] et dyspepsie [5 % versus 3 %]) était respectivement plus élevée chez les patients traités par fumarate de diméthyle que chez les patients sous placebo. L'incidence des effets gastro-intestinaux était plus élevée en début de traitement (principalement durant le premier mois) et chez les patients présentant des troubles gastrointestinaux, ces troubles peuvent éventuellement continuer de manière intermittente pendant le traitement par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN. Pour la majorité des patients présentant des troubles gastro-intestinaux, ces derniers étaient légers ou modérés. Quatre pour cent (4 %) des patients traités par du fumarate de diméthyle ont dû arrêter leur traitement à cause d'effets gastro-intestinaux. L'incidence des effets gastro-intestinaux graves, notamment des gastro-entérites et des gastrites, a été observée chez moins de 1 % des patients traités par du fumarate de diméthyle (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Fonction hépatique

Sur la base des données des études contrôlées contre placebo, chez la majorité des patients présentant des augmentations des transaminases hépatiques, ces augmentations étaient < 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'incidence accrue d'une augmentation du taux des transaminases hépatiques chez les patients traités par du fumarate de diméthyle, en comparaison au placebo, était principalement observée durant les 6 premiers mois de traitement. Une augmentation du taux d'alanine aminotransférase et d'aspartate aminotransférase ≥ 3 fois la LSN a été observée respectivement chez 5 % et 2 % des patients sous placebo et chez 6 % et 2 % des patients traités par du fumarate de diméthyle. Les arrêts de traitement dus à un taux élevé de transaminases hépatiques ont été < 1 % et comparables chez les patients traités par du fumarate de diméthyle et chez ceux sous placebo. Il n'a pas été observé d'augmentations des taux de transaminases ≥ 3 fois la LSN accompagnées d'augmentations du taux de bilirubine totale > 2 fois la LSN dans les études contrôlées contre placebo.

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Des cas d'augmentation des enzymes hépatiques et d'atteinte hépatique médicamenteuse (élévations des transaminases ≥ 3 fois la LSN accompagnées d'élévations de la bilirubine totale > 2 fois la LSN) après l'administration de fumarate de diméthyle ont été rapportés depuis la commercialisation ; ils se sont résolus après l'arrêt du traitement.

Lymphopénie

Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients (> 98 %) présentait avant l'instauration du traitement des taux normaux de lymphocytes. Après le traitement par fumarate de diméthyle, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année puis a atteint un plateau. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30 % par rapport à la valeur initiale. Les nombres moyen et médian de lymphocytes sont restés dans les limites de la normale. Un nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/L a été observé chez < 1 % des patients sous placebo et chez 6 % de ceux traités par du fumarate de diméthyle. Un nombre de lymphocytes < 0,2 × 109/L a été observé chez 1 patient traité par du fumarate de diméthyle contre aucun patient sous placebo.

Dans les études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 41 % des patients traités par du fumarate de diméthyle présentaient une lymphopénie (définie dans ces études comme < 0,91 × 109/L). Une lymphopénie légère (taux ≥ 0,8 × 109/L et < 0,91 × 109/L) a été observée chez 28 % des patients ; une lymphopénie modérée (taux ≥ 0,5 × 109/L et < 0,8 × 109/L) persistant pendant au moins six mois a été observée chez 10 % des patients ; une lymphopénie sévère (taux < 0,5 × 109/L) persistant pendant au moins six mois a été observée chez 2 % des patients. Dans le groupe présentant une lymphopénie sévère, les taux de lymphocytes sont restés < 0,5 × 109/L avec la poursuite du traitement chez la majorité des patients.

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De plus, dans une étude prospective non contrôlée, réalisée après commercialisation, à la semaine 48 du traitement par fumarate de diméthyle (n=185), le nombre de lymphocytes T CD4+ avait modérément (taux ≥0,2×109/L à <0,4×109/L) ou sévèrement (<0,2×109/L) diminué chez respectivement, 37 % ou 6 % des patients, tandis que les lymphocytes T CD8+ étaient plus fréquemment réduits avec jusqu'à 59 % des patients ayant un taux <0,2×109/L et 25 % des patients ayant un taux <0,1×109/L. Dans les études cliniques contrôlées et non contrôlées, les patients qui arrêtaient le traitement par fumarate de diméthyle avec un taux de lymphocytes inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN) étaient suivis afin de surveiller le retour à la normale (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Infections, y compris LEMP et infections opportunistes

Des cas d'infections par le virus de John Cunningham (JCV) provoquant une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés avec fumarate de diméthyle (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La LEMP peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère. Dans l'un des essais cliniques, un patient prenant du fumarate de diméthyle a développé une LEMP dans le cadre d'une lymphopénie sévère et prolongée (nombre de lymphocytes principalement < 0,5 × 109/L pendant 3,5 ans), avec une issue fatale. Dans le cadre de la post-commercialisation, la LEMP est également survenue en présence d'une lymphopénie modérée et légère (> 0,5 × 109/L à < LIN, telle que définie par l'intervalle de référence du laboratoire local).

Dans plusieurs cas de LEMP avec détermination des sous-types de lymphocytes T au moment du diagnostic de la LEMP, on a constaté que le nombre de lymphocytes T CD8+ était réduit à <0,1×109/L, alors que les réductions du nombre de lymphocytes T CD4+ étaient variables (allant de <0,05 à 0,5×109/L) et étaient davantage corrélées avec la sévérité globale de la lymphopénie (<0,5 x109/L à <LIN). En conséquence, le rapport CD4+/CD8+ a augmenté chez ces patients.

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Une lymphopénie modérée à sévère prolongée semble augmenter le risque de LEMP avec du fumarate de diméthyle ; cependant, la LEMP est également survenue chez des patients présentant une lymphopénie légère. En outre, la majorité des cas de LEMP dans le cadre de la post-commercialisation sont survenus chez des patients > 50 ans.

Des infections zostériennes (zona) ont été rapportées lors de l'utilisation de fumarate de diméthyle. Dans une étude d'extension à long terme en cours, environ 5 % des 1 736 patients atteints de SEP traités par du fumarate de diméthyle ont présenté un ou plusieurs événements de type zona, en majorité d'intensité légère à modérée. La plupart des patients, notamment ceux ayant présenté une infection zostérienne grave, avaient un nombre de lymphocytes supérieur à la limite inférieure de la normale. Chez une majorité de sujets dont le nombre de lymphocytes concomitant était inférieur à la LIN, la lymphopénie a été jugée modérée ou sévère. Depuis la commercialisation, la plupart des cas d'infection zostérienne (zona) étaient sans gravité et ont disparu après traitement. Les données disponibles concernant le nombre absolu de lymphocytes (NAL) chez les patients atteints d'infection herpétique depuis la commercialisation sont limitées. Toutefois, la plupart des patients chez qui le NAL a été rapporté ont présenté une lymphopénie modérée (≥ 0,5 × 109/L à < 0,8 × 109/L) ou sévère (< 0,5 × 109/L à 0,2 × 109/L) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Anomalies biologiques

Dans les études contrôlées contre placebo, le taux de cétones urinaires (1+ ou plus) était plus élevé chez les patients traités par du fumarate de diméthyle (45 %) que chez ceux sous placebo (10 %), sans qu'aucune conséquence clinique négative n'ait été observée pendant les essais cliniques.

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Le taux de 1,25-dihydroxy-vitamine D a diminué chez les patients traités par du fumarate de diméthyle, comparé à ceux sous placebo (diminution du pourcentage médian, par rapport au pourcentage initial, à 2 ans respectivement de 25 % versus 15 %), alors que le taux d'hormone parathyroïdienne (PTH) a augmenté chez les patients traités par du fumarate de diméthyle, par rapport à ceux sous placebo (augmentation du pourcentage médian, par rapport au pourcentage initial, à 2 ans respectivement de 29 % versus 15 %,). Les valeurs moyennes de ces deux paramètres sont restées dans les limites de la normale.

Une augmentation transitoire du nombre moyen d'éosinophiles a été observée durant les deux premiers mois de traitement.

Population pédiatrique

Dans une étude en ouvert randomisée, contrôlée versus comparateur actif d'une durée de 96 semaines menée chez des enfants et des adolescents atteints de SEP-RR âgés de 10 à moins de 18 ans (dose de 120 mg deux fois par jour pendant 7 jours puis 240 mg deux fois par jour pendant le reste de la période de traitement, population d'analyse de la sécurité, n = 78), le profil de sécurité chez ces patients était comparable à celui précédemment observé chez les patients adultes.

Le plan expérimental de l'étude clinique pédiatrique était différent de celui des études cliniques contrôlées versus placebo menées chez des adultes. Par conséquent, une contribution du plan expérimental de l'étude aux différences numériques des effets indésirables entre les populations pédiatrique et adulte ne peut être exclue.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment (fréquence ≥ 10 %) dans la population pédiatrique que dans la population adulte :

·         Des céphalées ont été rapportées chez 28 % des patients traités par fumarate de diméthyle versus 36 % des patients traités par l'interféron bêta-1a.

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·         Des affections gastro-intestinales ont été rapportées chez 74 % des patients traités par fumarate de diméthyle versus 31 % des patients traités par l'interféron bêta-1a. Parmi celles-ci, les plus fréquemment rapportées avec fumarate de diméthyle étaient des douleurs abdominales et des vomissements.

·         Des affections respiratoires, thoraciques et médiastinales ont été rapportées chez 32 % des patients traités par fumarate de diméthyle versus 11 % des patients traités par l'interféron bêta-1a. Parmi celles-ci, les plus fréquemment rapportées avec fumarate de diméthyle étaient des douleurs oropharyngées et une toux.

·         Des dysménorrhées ont été rapportées chez 17 % des patientes traitées par fumarate de diméthyle versus 7 % des patientes traitées par l'interféron bêta-1a.

Dans une petite étude en ouvert non contrôlée d'une durée de 24 semaines menée chez des enfants et des adolescents atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans (dose de 120 mg deux fois par jour pendant 7 jours puis 240 mg deux fois par jour pendant le reste de la période de traitement ; population d'analyse de la sécurité, n = 22), suivie d'une étude d'extension de 96 semaines (dose de 240 mg deux fois par jour ; population d'analyse de la sécurité, n = 20), le profil de sécurité était comparable à celui observé chez les patients adultes.

Les données chez les enfants âgés de 10 à 12 ans sont limitées. La sécurité et l'efficacité de fumarate de diméthyle chez les enfants âgés de moins de 10 ans n'ont pas encore été établies.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

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Contre-indications DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN

+ -
  • Patient de moins de 6 ans
  • LEMP
  • Allaitement
  • Patient de 6 à 13 ans
  • Consommation importante d'alcool
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

·         Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) suspectée ou confirmée.

Précautions d’emploi DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN

+ -
  • Facteurs de risque de LEMP
  • Lymphopénie
  • Symptômes neurologiques
  • Symptômes évocateurs de LEMP
  • Insuffisance rénale sévère
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Affection gastro-intestinale sévère
  • Bouffée congestive
  • Manifestations de réaction anaphylactique
  • Infection grave
  • Infection
  • Zona
  • Trouble gastro-intestinal
  • Syndrome de Fanconi
  • Patiente en âge de procréer
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Analyses de sang/biologiques

Des modifications des résultats des analyses biologiques rénales ont été observées chez des patients ayant été traités par le fumarate de diméthyle dans les essais cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Les conséquences cliniques de ces modifications ne sont pas connues. Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale (par exemple créatinine, urée et analyse d'urines) avant d'instaurer le traitement puis à 3 mois, 6 mois de traitement, ensuite tous les 6 à 12 mois et également en présence de signes cliniques.

Le traitement par le fumarate de diméthyle peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (≥ 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et de bilirubine totale (≥ 2 x LSN). Le délai d'apparition peut être immédiat, de plusieurs semaines ou plus long. Une résolution des effets indésirables a été observée après l'arrêt du traitement. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases sériques (par exemple alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT]) et de bilirubine totale avant   l'instauration du traitement et pendant le traitement si le tableau clinique le justifie.

Les patients traités par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN peuvent développer une lymphopénie (voir rubrique Effets indésirables). Avant d'instaurer un traitement par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN, une numération formule sanguine (NFS) complète incluant une numération des lymphocytes, doit être effectuée.

Si le taux des lymphocytes est inférieur à la limite de la normale, il est nécessaire de rechercher de façon approfondie les causes possibles avant l'instauration du traitement par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN. Le fumarate de diméthyle n'a pas été étudié chez des patients présentant un faible taux de lymphocytes pré-existant ; la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients. DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN ne doit pas être instauré chez les patients présentant une lymphopénie sévère (nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/L).

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Après le début du traitement, une NFS complète incluant une numération des lymphocytes doit être effectuée tous les 3 mois.

Une vigilance accrue en raison d'un risque majoré de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est recommandée chez les patients présentant une lymphopénie comme suit :

·         Le traitement par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN doit être interrompu chez les patients présentant une lymphopénie sévère et prolongée (nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/L) persistant pendant plus de 6 mois.

·         Chez les patients présentant des réductions modérées et durables du nombre de lymphocytes ≥ 0,5 × 109/L à < 0,8 × 109/L pendant plus de 6 mois, le rapport bénéfice/risque du traitement par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN doit être réévalué.

·         Chez les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN) telle que définie par l'intervalle de référence du laboratoire local, une surveillance régulière du nombre absolu de lymphocytes est recommandée. D'autres facteurs susceptibles d'augmenter davantage le risque individuel de LEMP doivent être pris en compte (voir la sous-rubrique sur la LEMP ci-dessous).

Le nombre de lymphocytes doit être surveillé jusqu'à normalisation (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Lors du retour à la normale et en l'absence d'alternatives thérapeutiques, la décision concernant la reprise ou non du traitement par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN après l'arrêt devra alors reposer sur le jugement clinique.

Imagerie par résonance magnétique (IRM)

Avant l'instauration d'un traitement par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN, une IRM initiale de référence doit être disponible (datant de moins de 3 mois). La surveillance par des examens d'IRM supplémentaires doit être conforme aux recommandations nationales et locales. Envisager la réalisation d'une IRM dans le contexte d'un suivi renforcé chez les patients à risque plus élevé de LEMP. En cas de suspicion clinique de LEMP, une IRM devra être réalisée immédiatement à des fins diagnostiques.

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Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN (voir rubrique Effets indésirables). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus de John Cunningham (JCV) qui peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère.

Des cas de LEMP sont survenus avec le fumarate de diméthyle et d'autres produits contenant des fumarates dans le cadre de lymphopénies (nombre de lymphocytes inférieur à la LIN). La lymphopénie modérée à sévère prolongée semble augmenter le risque de LEMP avec DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN ; cependant, le risque ne peut être exclu chez les patients présentant une lymphopénie légère.

D'autres facteurs pouvant contribuer à augmenter le risque de LEMP dans le cadre d'une lymphopénie sont :

·         durée du traitement par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN. Des cas de LEMP sont apparus après environ 1 à 5 ans de traitement, bien que le lien exact avec la durée du traitement ne soit pas connu.

·         une diminution importante du nombre de lymphocytes T CD4+ et surtout CD8+, qui sont importants pour la défense immunologique (voir rubrique Effets indésirables), et

·         un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur préalable (voir ci-dessous).

Les médecins doivent évaluer leurs patients afin de déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique et, si c'est le cas, si ces symptômes sont typiques de la SEP ou s'ils peuvent évoquer une LEMP.

Au premier signe ou symptôme évocateur d'une LEMP, le traitement par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN doit être interrompu et les examens appropriés, y compris la détection de l'ADN du JCV dans le liquide céphalorachidien (LCR) par la méthode quantitative d'amplification en chaîne par polymérase (PCR), doivent être réalisés. Les symptômes de la LEMP peuvent être similaires à ceux d'une poussée de SEP. Les symptômes caractéristiques de la LEMP sont divers tels qu'une faiblesse progressive d'un côté du corps ou un manque de coordination des membres, des troubles visuels et des troubles de la pensée, de la mémoire et de l'orientation entraînant une confusion et des modifications de la personnalité. La progression de ces symptômes évolue sur une durée allant de quelques jours à quelques semaines. Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs de la LEMP que le patient peut ne pas remarquer. Il faut également conseiller aux patients d'informer leur partenaire ou leurs soignants de leur traitement, car ils peuvent remarquer des symptômes dont le patient n'est pas conscient.

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La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection causée par le virus JC. Il faut considérer que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum n'a pas été étudiée chez les patients traités par le fumarate de diméthyle. Il faut également noter qu'un test de détection des anticorps anti-JCV négatif (en présence de taux normaux de lymphocytes) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV.

Si un patient développe une LEMP, DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN doit être arrêté définitivement.

 Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

Il n'y a pas d'études évaluant l'efficacité et la tolérance de DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN en relais à d'autres traitements de fond de la maladie. La contribution d'un traitement immunosuppresseur antérieur sur le développement de la LEMP chez les patients traités par le fumarate de diméthyle est possible.

Des cas de LEMP sont survenus chez des patients ayant auparavant été traités par le natalizumab, pour lequel la LEMP est un risque établi. Les médecins doivent savoir que les cas de LEMP qui surviennent après l'arrêt récent du natalizumab peuvent ne pas présenter de lymphopénie.

En outre, la majorité des cas de LEMP confirmés avec le fumarate de diméthyle sont survenus chez des patients ayant reçu un traitement immunomodulateur antérieur.

En cas de relais d'un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN, la demi-vie et le mode d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte afin d'éviter un effet additif sur le système immunitaire et de minimiser le risque de réactivation de la maladie. Une NFS complète est recommandée avant d'instaurer DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN et régulièrement durant le traitement (voir Analyses de sang/biologiques ci-dessus).

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Insuffisances rénale et hépatique sévères

DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère ; le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Pathologie gastro-intestinale active sévère

DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN n'a pas été étudié chez les patients présentant une pathologie gastro-intestinale active sévère ; par conséquent, le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients.

Bouffées congestives

Lors des essais cliniques, 34 % des patients sous fumarate de diméthyle ont présenté des bouffées congestives. Pour la majorité des patients présentant des bouffées congestives, ces dernières étaient de sévérité légère ou modérée. Les données issues d'études menées chez des volontaires sains montrent que les bouffées congestives associées au fumarate de diméthyle sont probablement médiées par les prostaglandines. Un traitement court par de l'acide acétylsalicylique 75 mg en formulation non gastro-résistante peut être bénéfique pour les patients souffrant de bouffées congestives insupportables (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Ce traitement a réduit la fréquence et la sévérité des bouffées congestives dans deux études menées chez le volontaire sain.

Lors des essais cliniques, 3 patients sur un total de 2 560 patients sous fumarate de diméthyle ont présenté des symptômes de bouffées congestives graves probablement dues à une hypersensibilité ou à des réactions anaphylactoïdes. Sans engager le pronostic vital, ces effets ont nécessité une hospitalisation. Les prescripteurs et les patients devront être alertés de cette éventualité en cas de réactions graves avec bouffées congestives (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

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Réactions anaphylactiques

Des cas d'anaphylaxie/réaction anaphylactoïde ont été rapportés après l'administration de dimethyl fumarate depuis la commercialisation. Les symptômes peuvent être : dyspnée, hypoxie, hypotension, angioedème, rash ou urticaire. Le mécanisme de l'anaphylaxie induite par le fumarate de diméthyle n'est pas connu. Ces réactions apparaissent généralement après la première dose, mais peuvent également survenir à tout moment au cours du traitement et peuvent être graves et engager le pronostic vital. Les patients doivent être informés qu'ils doivent arrêter de prendre DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN et consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des signes ou symptômes d'anaphylaxie. Le traitement ne doit pas être repris (voir rubrique Effets indésirables).

Infections

Lors des essais de phase III contrôlés versus placebo, l'incidence des infections (60 % vs 58 %) et des infections graves (2 % vs 2 %) était similaire chez les patients sous fumarate de diméthyle ou sous placebo, respectivement. Cependant, du fait des propriétés immunomodulatrices de DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), si un patient développe une infection grave, l'interruption du traitement par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN doit être envisagée et les bénéfices et les risques doivent être réévalués avant la reprise du traitement. Les patients traités par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN doivent être avertis de la nécessité de signaler les symptômes d'infection à un médecin. Chez les patients présentant des infections graves, le traitement par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN ne doit débuter qu'après la résolution de la ou des infection(s).

Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence d'infections graves chez les patients ayant un taux de lymphocytes < 0,8 x 109/L ou < 0,5 x 109/L (voir rubrique Effets indésirables). Si le traitement est poursuivi en présence d'une lymphopénie prolongée, modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ne peut être exclu (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, sous-rubrique LEMP).

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Infections zostériennes (zona)

Des cas de zona ont été rapportés avec le fumarate de diméthyle. La majorité des cas étaient sans gravité, cependant des cas graves incluant zona disséminé, zona ophtalmique, zona otitique, infection neurologique zostérienne, méningoencéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne ont été rapportés. Ces événements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Les patients sous DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout signe ou symptôme du zona, surtout lorsqu'une lymphocytopénie concomitante est rapportée. En cas de survenue d'un zona, un traitement approprié contre le zona doit être administré. L'interruption du traitement par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN doit être envisagée chez les patients atteints d'infections graves jusqu'à celles-ci soient résolues (voir rubrique Effets indésirables).

Instauration du traitement

Le traitement par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN doit être débuté progressivement pour réduire la fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Syndrome de Fanconi

Des cas de syndrome de Fanconi ont été rapportés avec un médicament contenant du fumarate de diméthyle associé à d'autres esters de l'acide fumarique. Le diagnostic précoce du syndrome de Fanconi et l'arrêt du traitement par fumarate de diméthyle sont primordiaux afin de prévenir l'apparition d'une insuffisance rénale et d'une ostéomalacie, car le syndrome est généralement réversible. Les signes les plus importants sont les suivants : protéinurie, glycosurie (avec glycémie normale), hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement associée à une hypophosphatémie). La progression peut impliquer des symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse musculaire proximale. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique accompagnée de douleurs osseuses non localisées, une phosphatase alcaline sérique élevée et des fractures de fatigue peuvent survenir. Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut survenir sans élévation des taux de créatinine ou sans diminution du débit de filtration glomérulaire.

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En cas de symptômes flous, le syndrome de Fanconi doit être envisagé et des examens appropriés doivent être effectués.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité des patients pédiatriques est qualitativement similaire à celui des adultes. En conséquence, les mises en garde et les précautions d'emploi pour les adultes s'appliquent également à la population pédiatrique. Pour les différences quantitatives du profil de sécurité, voir la rubrique Effets indésirables.

La sécurité à long terme du fumarate de diméthyle chez les enfants et les adolescents n'a pas encore été établie.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions médicamenteuses DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN

+ -

DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN n'a pas été étudié en association avec des traitements anticancéreux ou immunosuppresseurs. Par conséquent, la prudence s'impose lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante. Dans les études cliniques dans la sclérose en plaques, un traitement concomitant des poussées par des corticostéroïdes intraveineux en cure de courte durée n'a pas été associé à une augmentation du nombre d'infections.

L'administration concomitante de vaccins non vivants conformément aux programmes de vaccination nationaux peut être envisagée pendant le traitement par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN. Dans une étude clinique menée chez 71 patients au total atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente, les patients recevant du fumarate de diméthyle 240 mg deux fois par jour pendant au moins 6 mois (n = 38) ou un interféron non pégylé pendant au moins 3 mois (n = 33) ont développé une réponse immunitaire comparable (définie comme une augmentation ≥ 2 fois des titres post-vaccination par rapport à la valeur avant la vaccination) à l'anatoxine tétanique (antigène de rappel) et à un vaccin méningococcique C polysaccharidique conjugué (néoantigène), tandis que la réponse immunitaire aux différents sérotypes d'un vaccin pneumococcique polysaccharidique 23-valent non conjugué (antigène indépendant des cellules T) a varié dans les deux groupes de traitement. Une réponse immunitaire positive aux trois vaccins, définie comme une augmentation ≥ 4 fois des titres d'anticorps, a été atteinte chez un nombre moindre de patients dans les deux groupes de traitement. De faibles différences numériques dans la réponse à l'anatoxine tétanique et au polysaccharide du pneumocoque de sérotype 3 ont été observées en faveur de l'interféron non pégylé.

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'efficacité et la sécurité des vaccins vivants atténués chez les patients traités par du fumarate de diméthyle. Il est possible que les vaccins vivants comportent un plus grand risque infectieux et ils ne doivent pas être administrés aux patients sous DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN sauf, dans des cas exceptionnels, par exemple si l'on considère que ce risque potentiel est inférieur au risque lié à l'absence de vaccination.

Au cours du traitement par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN, il convient d'éviter d'utiliser simultanément d'autres dérivés de l'acide fumarique (topiques ou systémiques).

Chez l'homme, le fumarate de diméthyle est essentiellement métabolisé par les estérases avant d'atteindre la circulation systémique, puis son métabolisme fait intervenir le cycle de l'acide tricarboxylique, sans aucune intervention du cytochrome P450 (CYP). Aucun risque d'éventuelles interactions médicamenteuses n'a été identifié au cours des études suivantes : études in vitro d'inhibition et d'induction du CYP, étude sur la glycoprotéine-p, ou études sur la liaison aux protéines du fumarate de diméthyle et du fumarate de monométhyle (un métabolite primaire du fumarate de diméthyle).

Des médicaments fréquemment utilisés chez les patients atteints de sclérose en plaques, comme l'interféron bêta 1a en intramusculaire et l'acétate de glatiramère, ont été évalués cliniquement afin de détecter une interaction éventuelle avec le fumarate de diméthyle. Le profil pharmacocinétique du fumarate de diméthyle n'a pas été modifié par ces médicaments.

Les données d'études menées chez des volontaires sains semblent indiquer que les bouffées congestives associées au fumarate de diméthyle sont probablement médiées par les prostaglandines. Dans deux études chez des volontaires sains, l'administration de 325 mg (ou équivalent) d'acide acétylsalicylique non gastro-résistant 30 minutes avant le fumarate de diméthyle, pendant 4 jours et pendant 4 semaines respectivement n'a pas modifié le profil pharmacocinétique du fumarate de diméthyle. Les risques potentiels associés au traitement par l'acide acétylsalicylique doivent être pris en compte avant l'administration concomitante avec DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN chez les patients atteints de SEP récurrente-rémittente. L'utilisation continue à long terme (plus de 4 semaines) d'acide acétylsalicylique n'a pas été étudiée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques (tels que les aminoglycosides, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou le lithium) peut augmenter le risque de survenue d'effets indésirables rénaux (par exemple protéinurie, voir rubrique Effets indésirables) chez les patients traités par DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Analyses de sang/biologiques).

La consommation modérée d'alcool n'a pas modifié l'exposition au fumarate de diméthyle et n'a pas été associée à un nombre plus élevé de réactions indésirables. La consommation d'une grande quantité de boissons fortement alcoolisées (taux d'alcool supérieur à 30 %) doit être évitée dans l'heure suivant la prise de DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN car l'alcool peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux.

Les essais in vitro d'induction du CYP n'ont pas révélé d'interaction entre le fumarate de diméthyle et les contraceptifs oraux. Dans une étude in vivo, l'administration concomitante de fumarate de diméthyle avec un contraceptif oral combiné (norgestimate et éthinylestradiol) n'a pas induit de modification significative de l'exposition au contraceptif oral. Il n'a pas été réalisé d'études d'interactions avec les contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs ; cependant, aucun effet de DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN sur l'exposition à ces médicaments n'est attendu.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Sans objet.

Surdosage DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN

+ -

Des cas de surdosage avec le fumarate de diméthyle ont été rapportés. Les symptômes décrits dans ces cas correspondaient au profil d'effets indésirables connus pour le fumarate de diméthyle. Il n'existe pas de procédure connue d'accélération de l'élimination ni d'antidote à DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN actuellement. En cas de surdosage, il est recommandé de mettre en route un traitement symptomatique si le tableau clinique le justifie.

Grossesse et allaitement DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN

+ -

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du fumarate de diméthyle chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode appropriée de contraception (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice éventuel est supérieur au risque potentiel pour le foetus.

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Allaitement

On ne sait pas si le fumarate de diméthyle ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données relatives aux effets du fumarate de diméthyle sur la fertilité humaine. Les données issues des études précliniques ne suggèrent pas que le fumarate de diméthyle soit associé à un risque accru de diminution de la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aspect et forme DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN

+ -

Gélule gastro-résistante.

Gélule gastro-résistante de longueur : 19,4 mm ± 0,3 mm, avec un corps blanc et une tête verte clair, portant l'inscription « 120 mg ».

Plaquette (Aluminium//PVC/PVDC). Boites de 14 ou 56 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Autres formes

Composition DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN

+ -
Principe actif Gélule gastrorésistante
Diméthylfumarate 120 mg *
* par dose unitaire
Principes actifs : Diméthylfumarate
Excipients : Contenu de la gélule : Croscarmellose sodique , Silice colloïdale anhydre , Fumarate de stéaryle sodique , Talc , Triéthyle citrate , Polysorbate 80 , Glycérol monostéarate , Copolymère de : Méthacrylique acide , Méthyle méthacrylate (1:1) , Dispersion à 30% de copolymère de : Méthacrylique acide , Ethyle acrylate (1:1) , Enveloppe de la gélule : Gélatine , Titane dioxyde , Fer oxyde jaune , Laque aluminique de bleu brillant FCF , Impression de la gélule : Shellac gomme 45% (20 % estérifiée) , Fer oxyde noir , Propylène glycol , Ammonium hydroxyde solution 28%

Aucun excipient à effet notoire ? n'est présent dans la composition de ce médicament

Mécanisme d’action DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN

+ -

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs, code ATC : L04AX07.

Mécanisme d'action

Le mécanisme par lequel le fumarate de diméthyle exerce ses effets thérapeutiques chez les patients atteints de SEP n'est pas entièrement connu. Les études précliniques indiquent que les réponses pharmacodynamiques au fumarate de diméthyle semblent être principalement médiées par l'activation de la voie transcriptionnelle du facteur nucléaire NRF2 (erythroid-derived 2-like 2).

Il a été montré chez des patients que le fumarate de diméthyle augmente l'expression des gènes antioxydants NRF2- dépendants (par exemple NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1; [NQO1]).

Effets pharmacodynamiques

Effets sur le système immunitaire

Dans les études précliniques et cliniques, le fumarate de diméthyle a démontré des propriétés anti- inflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le fumarate de diméthyle et le monométhyl fumarate, métabolite primaire du fumarate de diméthyle, ont réduit significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires. Durant les essais cliniques chez les patients psoriasiques, le fumarate de diméthyle a affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro- inflammatoires (TH1, TH17), et a favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (TH2). Le fumarate de diméthyle a démontré une activité thérapeutique dans de multiples modèles de lésion inflammatoire et neuro-inflammatoire. Dans les études de phase III menées chez des patients atteints de SEP (DEFINE, CONFIRM et ENDORSE), lors du traitement par fumarate de diméthyle, le nombre moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d'environ 30 % par rapport au nombre initial au cours de la première année puis est resté stable. Dans ces études, les patients qui arrêtaient le traitement par fumarate de diméthyle avec un taux de lymphocytes inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN, 910/mm3) étaient suivis afin que le retour à la normale puisse être surveillé.

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La figure 1 présente l'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du pourcentage de patients chez lesquels le taux de lymphocytes est revenu à la LIN sans lymphopénie sévère prolongée. La valeur de référence pour la normalisation (VRN) était définie comme le dernier nombre absolu de lymphocytes sous traitement avant l'arrêt de fumarate de diméthyle.

Les pourcentages estimés de patients qui présentaient une lymphopénie légère, modérée ou sévère à la VRN et qui avaient un retour du taux de lymphocytes à la LIN (NAL ≥ 0,9 × 109/L) à la semaine 12 et à la semaine 24 sont présentés avec les intervalles de confiance à 95 % ponctuels dans les tableaux 1, 2 et 3. L'erreur standard de l'estimateur de Kaplan-Meier de la fonction de survie est calculée selon la formule de Greenwood.

Figure 1 : Méthode de Kaplan-Meier ; pourcentage de patients présentant un retour du taux de lymphocytes à ≥ 910/mm3 (LIN) par rapport à la valeur de référence pour la normalisation (VRN)


 

Tableau 1 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie légère par rapport à la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée

Nombre de patients présentant une lymphopénie légèrea à risque

 Inclusion N = 86

Semaine 12

N = 12

Semaine 24

N = 4

Pourcentage de patients dont le taux de lymphocytes est revenu à la LIN (IC à 95 %)

 

0,81

(0,71 ; 0,89)

0,90

(0,81 ; 0,96)

a Patients ayant un NAL < 910 et ≥ 800/mm3 à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.

Tableau 2 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie modérée par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée

Nombre de patients présentant une lymphopénie modéréea à risque

 Inclusion N = 124

Semaine 12

N = 33

Semaine 24

N = 17

Pourcentage de patients dont le taux de lymphocytes est revenu à la LIN (IC à 95 %)

 

0,57

(0,46 ; 0,67)

0,70

(0,60 ; 0,80)

a Patients ayant un NAL < 800 et ≥ 500/mm3 à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.

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Tableau 3 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie sévère par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée

Nombre de patients présentant une lymphopénie sévèrea à risque

Inclusion N = 18

Semaine 12

N = 6

Semaine 24

N = 4

Pourcentage de patients dont le taux de lymphocytes est revenu à la LIN

(IC à 95 %)

 

0,43

(0,20 ; 0,75)

0,62

(0,35 ; 0,88)

a Patients ayant un NAL < 500 à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.

Efficacité et sécurité cliniques

Deux études randomisées, en double insu contrôlées versus placebo sur 2 ans (DEFINE, menée chez 1 234 patients et CONFIRM, menée chez 1 417 patients) ont été réalisées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR). Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a été inclus dans ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été démontrées chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée au cours de l'année précédant la randomisation, ou au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+) mise en évidence sur une IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines précédant la randomisation. L'étude 2 CONFIRM comportait un comparateur de référence, l'acétate de glatiramère, avec évaluation en aveugle (c'est-à-dire que le médecin investigateur de l'étude évaluait en aveugle la réponse au traitement).

Dans l'étude 1 DEFINE, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 39 ans ; durée de la maladie 7,0 ans ; score EDSS 2,0. Par ailleurs, 16 % des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 28 % avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année précédente et 42 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 36 % des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 1,4).

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Dans l'étude 2 CONFIRM, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 37 ans, durée de la maladie 6,0 ans, score EDSS 2,5. Par ailleurs, 17 % des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 32 % avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année précédente et 30 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 45 % des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 2,4).

Comparativement au placebo, les groupes de patients traités par du fumarate de diméthyle ont présenté une réduction cliniquement et statistiquement significative du pourcentage de patients ayant eu au moins une poussée à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude 1 DEFINE), et du taux annualisé de poussées (TAP) à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude 2 CONFIRM).

Le TAP dans les groupes traités par l'acétate de glatiramère et le placebo, était respectivement de 0,286 et 0,401 dans l'étude 2 CONFIRM, ce qui correspond à une réduction de 29 % (p = 0,013), pourcentage comparable aux données figurant dans le RCP de ce médicament.

 

DEFINE

CONFIRM

 

Placebo

Fumarate de diméthyle 240 mg

2 fois/jour

Placebo

Fumarate de diméthyle 240 mg

2 fois/par jour

Acétate de glatiramère

Critères d'évaluation  cliniquea

Nombre de patients

408

410

363

359

350

 

DEFINE

CONFIRM

 

Placebo

Fumarate de diméthyle 240 mg

2 fois/jour

Placebo

Fumarate de diméthyle 240 mg

2 fois/par jour

Acétate de glatiramère

Taux annualisé de poussées

0,364

0,172***

0,401

0,224***

0,286*

Rapport des taux de poussées (IC à 95 %)

 

0,47

(0,37 ; 0,61)

 

0,56

(0,42 ; 0,74)

0,71

(0,55 ; 0,93)

Pourcentage de patients ayant présenté au moins une poussée

0,461

0,270***

0,410

0,291**

0,321**

Rapport de risques (IC à 95 %)

 

0,51

(0,40 ; 0,66)

 

0,66

(0,51 ; 0,86)

0,71

(0,55 ; 0,92)

Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 12 semaines

0,271

0,164**

0,169

0,128#

0,156#

Rapport de risques (IC à 95 %)

 

0,62

(0,44 ; 0,87)

 

0,79

(0,52 ; 1,19)

0,93

(0,63 ; 1,37)

Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 24 semaines

0,169

0,128#

0,125

0,078#

0,108#

Rapport de risques (IC à 95 %)

 

0,77

(0,52 ; 1,14)

 

0,62

(0,37 ; 1,03)

0,87

(0,55 ; 1,38)

Critères d'évaluation IRMb

 

Nombre de patients

165

152

144

147

161

Nombre de nouvelles lésions T2 ou de lésions élargies en T2 sur 2 ans ; moyenne (médiane)

16,5

(7,0)

3,2

(1,0)***

19,9

(11,0)

5,7

(2,0)***

9,6

(3,0)***

Rapport du nombre moyen de lésions  (IC à 95 %)

 

0,15

(0,10 ; 0,23)

 

0,29

(0,21 ; 0,41)

0,46

(0,33 ; 0,63)

Nombre de lésions rehaussées par le Gd à 2 ans ; moyenne (médiane)

1,8

(0)

0,1

(0)***

2,0

(0,0)

0,5

(0,0)***

0,7 (0,0)**

Odds ratio (IC à 95 %)

 

0,10

(0,05 ; 0,22)

 

0,26

(0,15 ; 0,46)

0,39

(0,24 ; 0,65)

Nombre de nouvelles lésions T1 hypo-intenses sur 2 ans ; moyenne (médiane)

5,7

(2,0)

2,0

(1,0)***

8,1

(4,0)

3,8

(1,0)***

4,5 (2,0)**

Rapport du nombre moyen de lésions (IC à 95 %)

 

0,28

(0,20 ; 0,39)

 

0,43

(0,30 ; 0,61)

0,59

(0,42 ; 0,82)

a Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques étaient en intention de traiter.

bL'analyse IRM a été réalisée sur une cohorte IRM.

*Valeur p < 0,05; **Valeur p < 0,01 ; ***Valeur p < 0,0001 ; # non statistiquement significatif.

Une étude d'extension en ouvert non contrôlée de 8 ans (ENDORSE) a été menée chez 1 736 patients éligibles présentant une SEP-RR qui avaient participé aux études pivots (DEFINE et CONFIRM).

L'objectif principal de l'étude était d'évaluer la sécurité à long terme de fumarate de diméthyle chez les patients atteints de SEP-RR. Sur les 1 736 patients, environ la moitié (909 ; 52 %) ont été traités pendant 6 ans ou plus. Cinq-cent-un (501) patients ont été traités en continu par fumarate de diméthyle 240 mg deux fois par jour dans les trois études, et 249 patients qui avaient reçu précédemment le placebo dans les études DEFINE et CONFIRM ont reçu du fumarate de diméthyle 240 mg deux fois par jour dans l'étude ENDORSE. Les patients qui recevaient du fumarate de diméthyle deux fois par jour en continu ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 12 ans.

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Pendant l'étude ENDORSE, plus de la moitié des patients traités par fumarate de diméthyle 240 mg deux fois par jour n'ont pas présenté de poussée. Les TAP ajustés chez les patients recevant le traitement deux fois par jour en continu dans les trois études étaient de 0,187 (IC à 95 % : 0,156 ; 0,224) dans les études DEFINE et CONFIRM et de 0,141 (IC à 95 % : 0,119 ; 0,167) dans l'étude ENDORSE. Chez les patients ayant reçu précédemment le placebo, le TAP ajusté a diminué de 0,330 (IC à 95 % : 0,266 ; 0,408) dans les études DEFINE et CONFIRM à 0,149 (IC à 95 % : 0,116 ; 0,190) dans l'étude ENDORSE.

Dans l'étude ENDORSE, la majorité des patients (> 75%) n'a pas présenté de progression du handicap confirmée (mesurée comme une progression du handicap maintenue à 6 mois). Les résultats combinés des trois études ont montré des taux de progression du handicap confirmée uniformes et faibles chez les patients traités par fumarate de diméthyle, avec une légère augmentation des scores EDSS moyens dans l'étude ENDORSE. Les analyses des IRM (jusqu'à l'année 6, portant sur 752 patients qui avaient été inclus précédemment dans la cohorte IRM des études DEFINE et CONFIRM) ont montré l'absence de lésions rehaussées par le Gd+ chez la majorité des patients (environ 90%). Sur les 6 ans, le nombre moyen annuel ajusté de lésions nouvelles ou élargies en T2 et de nouvelles lésions en T1 est resté faible.

Efficacité chez les patients présentant une maladie très active :

Dans les études DEFINE et CONFIRM, un effet thérapeutique cohérent sur les poussées a été observé dans un sous-groupe de patients présentant une maladie très active alors que l'effet sur la progression du handicap à 3 mois n'a pas été clairement établi. Dans ces études, la définition d'une maladie très active était la suivante :

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·         Patients ayant présenté au moins 2 poussées en un an et présentant une ou plusieurs lésions rehaussées par le gadolinium sur l'IRM cérébrale (n=42 dans DEFINE ; n=51 dans CONFIRM) ou;

·         Patients n'ayant pas répondu à un traitement médicamenteux complet et bien conduit par interféron bêta (d'une durée d'au moins un an), ayant présenté au moins 1 poussée durant l'année précédente sous ce traitement, et au moins 9 lésions T2-hyper intenses sur l'IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée par Gd, ou des patients dont le taux de poussées n'a pas changé ou a augmenté pendant l'année précédente par rapport aux 2 années antérieures (n=177 dans l'étude DEFINE; n=141 dans l'étude CONFIRM).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de fumarate de diméthyle dans la SEP-RR de l'enfant ont été évaluées dans une étude en ouvert randomisée, contrôlée versus comparateur actif (interféron bêta-1a), en groupes parallèles, menée chez des patients atteints de SEP-RR âgés de 10 à moins de 18 ans. Cent cinquante patients ont été randomisés pour recevoir le fumarate de diméthyle (240 mg par voie orale deux fois par jour) ou l'interféron bêta-1a (30 µg par voie IM une fois par semaine) pendant 96 semaines. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients ne présentant pas de lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 sur l'IRM cérébrale à la semaine 96. Le principal critère d'évaluation secondaire était le nombre de lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 sur l'IRM cérébrale à la semaine 96. Les statistiques présentées sont descriptives car aucune hypothèse de confirmation n'était prédéfinie pour le critère d'évaluation principal.

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Les pourcentages de patients de la population ITT ne présentant pas de lésions nouvelles ou élargies en T2 sur l'IRM à la semaine 96 par rapport à l'inclusion étaient de 12,8 % dans le groupe fumarate de diméthyle versus 2,8 % dans le groupe interféron bêta-1a. Les nombres moyens de lésions nouvelles ou élargies en T2 à la semaine 96 par rapport à l'inclusion, ajustés pour le nombre initial de lésions T2 et l'âge (population ITT dont étaient exclus les patients pour lesquels des mesures IRM n'étaient pas disponibles), étaient de 12,4 dans le groupe fumarate de diméthyle et de 32,6 dans le groupe interféron bêta-1a.

La probabilité de poussée clinique était de 34 % dans le groupe fumarate de diméthyle et de 48 % dans le groupe interféron bêta-1a à la fin de la période d'étude en ouvert de 96 semaines. Le profil de sécurité chez les enfants et adolescents (âgés de 13 à moins de 18 ans) traités par fumarate de diméthyle était qualitativement conforme à celui précédemment observé chez les patients adultes (voir rubrique Effets indésirables).

Autres informations DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN

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  • Forme pharmaceutique : Gélule gastrorésistante
  • Voie d'administration : Orale
  • Code ATC : L04AX07
  • Classe pharmacothérapeutique : Diméthylfumarate
  • Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.Prescription réservée aux spécialistes en neurologie ou en neuropédiatrie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Médicament d'exception. Remboursement en fonction de l'indication (JO du 08/02/2023) : Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont : Traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques de forme rémittente récurrente.
  • Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 69164991
  • Laboratoire titulaire AMM : Biogaran (29/11/2022)
  • Laboratoire exploitant : Biogaran

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :

  • Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
  • Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
  • Répertoire des génériques de l’ANSM
  • Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
  • Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
  • Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
  • Informations grossistes répartiteurs
  • Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
  • Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
  • Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
  • Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
  • Ministère de la santé : substances dopantes
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