ECALTA 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de poudre de 100 mg

Traitement des candidoses invasives chez l'adulte (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Le
traitement par ECALTA doit être initié par un médecin ayant
l'expérience de la prise en charge des infections fongiques invasives.

Posologie

Des
prélèvements destinés à une culture mycologique doivent être effectués
avant l'initiation du traitement. Le traitement peut être initié avant
de connaître les résultats de cette culture et être adapté en
conséquence en fonction de ces résultats.

Une
dose de charge unique de 200 mg doit être administrée le premier jour,
suivie d'une dose de 100 mg par jour les jours suivants. La durée du
traitement sera fonction de la réponse clinique du patient.

Durée du traitement

En général, le traitement antifongique doit être poursuivi pendant 14 jours au moins après la dernière culture positive.

Les données sont insuffisantes pour recommander un traitement de plus de 35 jours à la dose de 100 mg.

Patients insuffisants hépatiques et rénaux

Aucune
adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients qui
présentent une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère. Aucune
adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints
d'insuffisance rénale, y compris chez les patients dialysés. ECALTA
peut être administré avant, pendant ou après des séances d'hémodialyse
(voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Autres populations particulières

Aucune
adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients adultes en
fonction du sexe, du poids, de l'origine ethnique, de la sérologie HIV
ou chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La
sécurité d'emploi et l'efficacité d'ECALTA chez les enfants et les
adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données
actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques, mais aucune recommandation de posologie ne peut être émise.

Mode d'administration

Par voie intraveineuse seulement.

ECALTA
doit être reconstitué avec l'eau pour préparation injectable pour
obtenir une concentration de 3,33 mg/ml puis dilué pour obtenir une
concentration de 0,77 mg/ml. Pour les instructions concernant la
reconstitution du médicament avant administration (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Il
est recommandé d'administrer ECALTA à une vitesse de perfusion
n'excédant pas 1,1 mg par minute (soit 1,4 ml/minute après
reconstitution et dilution selon les instructions). Les réactions liées
à la perfusion sont peu fréquentes lorsque la vitesse de la perfusion
d'anidulafungine n'excède pas1,1 mg/minute (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). ECALTA ne doit pas être injecté en bolus.

• Eruption cutanée
• Prurit cutané
• Bouffée vasomotrice
• Bouffée de chaleur
• Urticaire
• Coagulopathie
• Choc anaphylactique

Résumé du profil de sécurité

Des
réactions liées à la perfusion ont été décrites avec l'anidulafungine
dans des études cliniques, notamment une éruption cutanée, un prurit,
dyspnée, bronchospasme, hypotension (évènements fréquents), des
bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur et une urticaire (événements
peu fréquents), résumées dans le tableau 1 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Liste tabulée des effets indésirables

Le
tableau ci-dessous regroupe les effets indésirables quelque soit la
causalité (selon les termes MedDRA) provenant de 840 patients ayant
reçu 100 mg d'anidulafungine, avec une fréquence correspondant à « très
fréquent » (≥ 1/10) », « fréquent » (≥ 1/100 à < 1/10), « peu
fréquent » (≥ 1/1 000 à < 1/100), « rare » (≥ 1/10 000 à < 1/1
000) » ou « très rare » (< 1/10 000) » et provenant des
notifications spontanées à une « fréquence indéterminée » (qui ne peut
pas être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de
chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentées par
ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Tableau des effets indésirables

* Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

• Injection intraveineuse en bolus
• Enfant de moins de 18 ans
• Intolérance au fructose
• Absence de contraception féminine efficace
• Grossesse
• Allaitement

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Hypersensibilité à d'autres médicaments de la classe des échinocandines.

• Endocardite à candida
• Ostéomyélite à candida
• Méningite à Candida
• Neutropénie
• Elévation des enzymes hépatiques
• Réaction anaphylactique
• Anesthésie générale

ECALTA n'a pas été étudié chez les patients présentant une endocardite, une ostéomyélite ou une méningite à Candida.

L'efficacité d'ECALTA n'a été évaluée que chez un nombre limité de patients neutropéniques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Effets hépatiques

Des
élévations des enzymes hépatiques ont été observées chez des
volontaires sains et des patients traités par l'anidulafungine. Des
anomalies hépatiques cliniquement significatives ont été observées chez
certains patients présentant des pathologies sous-jacentes graves qui
recevaient de façon concomitante plusieurs médicaments avec
l'anidulafungine. Les cas de dysfonctionnement hépatique significatif,
d'hépatite et d'insuffisance hépatique ont été peu fréquents dans les
essais cliniques. Il convient de surveiller les patients qui présentent
une élévation des enzymes hépatiques pendant le traitement par
l'anidulafungine pour détecter une détérioration de la fonction
hépatique et évaluer le bénéfice/risque de la poursuite du traitement
par l'anidulafungine.

Réactions anaphylactiques

Des
réactions anaphylactiques, y compris un choc, ont été rapportées avec
l'utilisation d'anidulafungine. Si de telles réactions surviennent,
l'anidulafungine doit être arrêtée et un traitement approprié doit être
administré.

Réactions liées à la perfusion

Des
événements indésirables liés à la perfusion ont été rapportés avec
l'anidulafungine, notamment rash, urticaire, bouffées vasomotrices,
prurit, dyspnée, bronchospasme et hypotension. Les évènements
indésirables liés à la perfusion sont peu fréquents lorsque la vitesse
de la perfusion d'anidulafungine n'excède pas 1,1 mg/minute (voir
rubrique Effets indésirables).

Une
exacerbation des réactions liées à la perfusion en cas de
co-administration avec des produits anesthésiques a été observée dans
une étude non clinique (chez le rat) (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
La pertinence clinique de cette exacerbation n'est pas connue.
Néanmoins en cas d'administration concomitante d'anidulafungine et de
produits anesthésiques, il convient d'être prudent.

Teneur en fructose

Les patients atteints de troubles héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Comme pour tout surdosage, le maintien des fonctions vitales doit être mis en place si nécessaire. En cas de surdosage, des effets indésirables indiqués en rubrique Effets indésirables peuvent survenir.

Au cours des essais cliniques, une dose unique de 400 mg d'anidulafungine a été administrée en dose de charge accidentellement. Aucun effet indésirable clinique n'a été rapporté. Aucune toxicité dose-limitante n'a été observée dans une étude menée chez 10 volontaires sains ayant reçu une dose de charge de 260 mg suivie de doses de 130 mg par jour ; 3 volontaires sur 10 ont présenté des élévations transitoires asymptomatiques des transaminases (≤ 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]).

ECALTA n'est pas éliminé par hémodialyse.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'anidulafungine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

ECALTA n'est pas recommandé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice pour la mère l'emporte nettement sur le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si l'anidulafungine est excrétée dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'anidulafungine dans le lait.

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec ECALTA en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucun effet sur la fécondité n'a été observé avec l'anidulafungine dans les études conduites chez les rats mâles et femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Classe
pharmacothérapeutique : Antimycosiques pour usage systémique, autres
antimycosiques pour usage systémique, code ATC : JO2AX06

Mécanisme d'action

L'anidulafungine est une échinocandine semi-synthétique, un lipopeptide synthétisé à partir d'un produit de fermentation d'Aspergillus nidulans.

L'anidulafungine
est un inhibiteur sélectif de la ß-1,3-D glucane synthase, une enzyme
présente dans les cellules fongiques mais pas dans les cellules de
mammifères, ce qui inhibe la synthèse du ß-1,3- D glucane, un
constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique. L'anidulafungine
a montré une activité fongicide contre Candida sp. et une activité contre les sites de prolifération cellulaire active des filaments mycéliens d'Aspergillus fumigatus.

Activité in vitro

In vitro, l'anidulafungine était active sur C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei et C. tropicalis. Concernant la pertinence clinique de ces données, voir le paragraphe « Efficacité et sécurité clinique ».

Des
isolats présentant des points chauds de mutation du gène cible ont été
associés à des échecs cliniques ou à l'apparition d'infections. La
plupart des cas cliniques ont été observés au cours d'un traitement par
caspofungine. Néanmoins, lors d'expériences sur l'animal, ces mutations
entraînent une résistance croisée aux trois échinocandines et ces
isolats sont de fait classifiés comme résistants aux échinocandines
jusqu'à l'obtention de données cliniques plus complètes concernant
l'anidulafungine.

L'activité in vitro de l'anidulafungine sur les espèces de Candida n'est pas uniforme. Plus spécifiquement, concernant C. parapsilosis, les valeurs de CMI de l'anidulafungine sont plus élevées que pour les autres espèces de Candida. Une technique standardisée évaluant la sensibilité des espèces de Candida à
l'anidulafungine ainsi que leurs concentrations critiques respectives
ont été établies par l' European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing (EUCAST).

Tableau 2. Concentrations critiques selon l'EUCAST

Activité in vivo

L'anidulafungine administrée par voie parentérale a été active sur les espèces de Candida chez
des modèles de souris et de lapins immunocompétents et immunodéprimés.
Le traitement par l'anidulafungine a prolongé la survie et réduit la
charge fongique des espèces de Candida dans les organes cibles, déterminée à des intervalles de 24 à 96 heures après l'administration de la dernière dose.

Les infections expérimentales incluaient une infection à C. albicans disséminée chez des lapins neutropéniques, une infection oesophagienne/oropharyngée à C. albicans résistant au fluconazole chez des lapins neutropéniques et une infection disséminée à C. glabrata résistant au fluconazole chez des souris neutropéniques.

Efficacité et sécurité clinique

Candidémie et autres formes de candidoses invasives

La
sécurité et l'efficacité de l'anidulafungine ont été évaluées dans une
étude pivot de phase III multicentrique internationale, randomisée en
double aveugle, menée essentiellement chez des patients non
neutropéniques avec une candidémie et chez un nombre limité de patients
atteints de candidoses profondes ou d'infections avec abcès en
formation. Les patients présentant une endocardite, une ostéomyélite ou
une méningite à Candida et ceux avec une infection à C. krusei ont
été exclus spécifiquement de l'étude. Les patients ont été randomisés
en vue de recevoir de l'anidulafungine (200 mg en dose de charge par
voie intraveineuse (IV) suivie de 100 mg par jour par voie IV) ou du
fluconazole (800 mg en dose de charge par voie IV suivie de 400 mg par
jour par voie IV) et ils ont été stratifiés en fonction du score APACHE
II (≤ 20 et > 20) et de la présence ou de l'absence d'une
neutropénie. Le traitement a été administré pendant 14 jours au minimum
et 42 jours au maximum.

Les
patients des deux bras de l'étude pouvaient passer au fluconazole oral
après 10 jours au moins de traitement intraveineux, s'ils pouvaient
tolérer la prise de médicaments par voie orale et s'ils avaient été
afébriles pendant 24 heures au moins et si l'hémoculture la plus
récente était négative à Candida sp.

Les
patients qui avaient reçu au moins une dose des médicaments au cours de
l'étude et qui avaient une culture, obtenue d'un site normalement
stérile, positive à Candida sp. avant l'entrée dans l'étude,
ont été inclus dans la population en intention de traiter modifiée
(ITTm). Dans l'analyse d'efficacité principale, i.e. la réponse globale
dans les populations en ITTm à la fin du traitement intraveineux,
l'anidulafungine a été comparée au fluconazole par une comparaison
statistique en deux étapes prédéfinie (non-infériorité puis
supériorité). Une réponse globale positive était définie comme une
amélioration clinique et une éradication microbiologique. Les patients
ont été suivis pendant six semaines après la fin de tous les
traitements.

Deux
cent cinquante-six patients, âgés de 16 à 91 ans, ont été randomisés et
ont reçu au moins une dose du traitement au cours de l'étude. Les
espèces les plus souvent isolées à l'inclusion de l'étude étaient C. albicans (63,8 % dans le groupe anidulafungine, 59,3 % dans le groupe fluconazole), suivie par C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) et C. tropicalis (11,8
%, 9,3 %), avec 20, 13 et 15 isolats des trois dernières espèces
respectivement, dans le groupe anidulafungine. La majorité des patients
avaient des scores Apache II ≤ 20 et très peu d'entre eux étaient
neutropéniques.

Les données d'efficacité globales et dans les différents sous-groupes sont présentées dans le tableau 3 ci-dessous.

a Anidulafungine moins fluconazole

b Avec ou sans candidémie concomitante

c Intra-abdominal

d Données présentées pour les patients porteurs d'un seul agent pathogène à l'inclusion.

e Intervalles de confiance à 98,3 %, ajustés post hoc en raison des comparaisons multiples des critères secondaires.

Les taux de mortalité dans les groupes anidulafungine et fluconazole sont présentés ci-dessous dans le tableau 4 :

Données supplémentaires chez les patients neutropéniques

L'efficacité
de l'anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse
suivie par une dose de 100 mg par jour par voie intraveineuse) chez des
patients adultes neutropéniques (définis par une numération absolue des
neutrophiles ≤ 500 cellules/mm3, des leucocytes ≤ 500 cellules/mm3 ou
considérés par l'investigateur comme neutropéniques à l'inclusion)
ayant une candidose invasive confirmée microbiologiquement a été
évaluée à partir d'une analyse des données poolées issues de5 études prospectives (1 étude versus caspofungine
et 4 études en ouvert non comparatives). Les patients ont été traités
pendant au moins 14 jours. Chez les patients cliniquement stables, un
switch au traitement azolé par voie orale a été autorisé après une
période de traitement minimum de 5 à 10 jours d'anidulafungine. Au
total, 46 patients ont été inclus dans l'analyse. La majorité des
patients présentaient une candidémie seule (84,8 % ; 39/46). Les agents
pathogènes les plus couramment isolés à l'inclusion étaient C. tropicalis (34,8 % ; 16/46), C. krusei (19,6 % ; 9/46), C. parapsilosis (17,4 % ; 8/46), C. albicans (15,2 % ; 7/46) et C. glabrata (15,2
% ; 7/46). Le taux de succès global en fin de traitement par voie
intraveineuse (critère principal) était de 56,5 % (26/46 patients) et à
la fin de traitement était de 52,2 % (24/46 patients). La mortalité
toutes causes confondues en fin d'étude (visite de suivi à 6 semaines)
était de 45,7 % (21/46 patients).

L'efficacité
de l'anidulafungine chez des patients adultes neutropéniques (définis
par une numération absolue des neutrophiles ≤ 500 cellules/mm3 à
l'inclusion) ayant une candidose invasive a été évaluée dans un essai
prospectif, en double aveugle, randomisé et contrôlé. Les patients
éligibles ont été traités par anidulafungine (200 mg en dose de charge
par voie intraveineuse suivie de 100 mg par jour par voie
intraveineuse) ou par caspofungine (70 mg en dose de charge par voie
intraveineuse suivie de 50 mg par jour par voie intraveineuse)
(randomisation 2:1). Les patients ont été traités pendant au moins 14
jours. Chez les patients cliniquement stables, un switch au traitement
azolé par voie orale a été autorisé après au moins 10 jours de
traitement à l'étude. Au total, 14 patients neutropéniques ayant une
candidose invasive confirmée microbiologiquement (population en mITT)
ont été inclus dans l'étude (11 sous anidulafungine ; 3 sous
caspofungine). La majorité des patients avaient uniquement une
candidémie. Les agents pathogènes les plus couramment isolés à
l'inclusion étaient C. tropicalis (4 anidulafungine, 0 caspofungine), C. parapsilosis (2 anidulafungine, 1 caspofungine), C. krusei (2 anidulafungine, 1 caspofungine) et C. ciferrii (2
anidulafungine, 0 caspofungine). Le taux de succès en fin de traitement
par voie intraveineuse (critère principal) était de 72,7 % (8/11
patients) pour l'anidulafungine et de 100,0 % (3/3 patients) pour la
caspofungine (différence de -27,3, IC à 95 % : - 80,9, 40,3) ; Le taux
de succès global à la fin de traitement était de 72,7 % (8/11 patients)
pour l'anidulafungine et de 100,0 % (3/3 patients) pour la caspofungine
(différence de -27,3, IC à 95 % : - 80,9, 40,3). La mortalité toutes
causes confondues à la visite de suivi à 6 semaines pour
l'anidulafungine (population en mITT) était de 36,4 %( 4/11 patients)
et de 66,7 % (2/3 patients) pour la caspofungine.

Des
patients ayant une candidose invasive confirmée microbiologiquement
(population en mITT) et une neutropénie ont été identifiés dans
l'analyse des données poolées issues de 4 études prospectives en ouvert
et non comparatives. L'efficacité de l'anidulafungine (200 mg en dose
de charge par voie intraveineuse suivie par une dose de 100 mg par jour
par voie intraveineuse) a été évaluée chez 35 patients adultes
neutropéniques, définis par une numération absolue des neutrophiles ≤
500 cellules/mm3 ou des leucocytes ≤ 500 cellules/mm3 pour 22 d'entre
eux ou considérés par l'investigateur comme neutropéniques à
l'inclusion pour 13 d'entre eux. Tous les patients ont été traités
pendant au moins 14 jours. Chez les patients cliniquement stables, un
switch au traitement azolé par voie orale a été autorisé après au moins
5 à 10 jours de traitement par anidulafungine . La majorité des
patients avaient unecandidémie seule (85,7 %). Les agents pathogènes
les plus couramment isolés à l'inclusion étaient C. tropicalis (12 patients), C. albicans (7 patients), C. glabrata (7 patients), C. krusei (7 patients) et C. parapsilosis (6
patients). Le taux de succès global à la fin du traitement par voie
intraveineuse (critère principal) était de 51,4% (18/35 patients) et de
45,7% (16/35 patients) à la fin de traitement. La mortalité toutes
causes confondues au Jour 28 était de 28,6% (10/35 patients).

Les
taux de succès global à la fin du traitement par voie intraveineuse et
à la fin de traitement étaient tous deux de 53,8% (7/13 patients) chez
les 13 patients considérés par les investigateurs comme neutropéniques
à l'inclusion.

Données supplémentaires sur les patients atteints d'infections tissulaires profondes

L'efficacité
de l'anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse
suivie par une dose de 100 mg par jour par voie intraveineuse) chez des
patients adultes ayant une candidose profonde confirmée
microbiologiquement a été évaluée à partir d'une analyse des données
poolées issues de 5 études prospectives (1 étude comparative et 4
études en ouvert). Les patients ont été traités pendant au moins 14
jours. Dans les 4 études en ouvert, un switch au traitement azolé par
voie orale a été autorisé après au moins 5 à 10 jours de traitement par
anidulafungine. Au total, 129 patients ont été inclus dans l'analyse.
Vingt-et-un (16,3 %) présentaient une candidémie associée. Le score
APACHE II moyen était de 14,9 (intervalle : 2 - 44). Les sites
d'infection les plus fréquents incluaient la cavité péritonéale (54,3 %
; 70 sur 129), la voie hépatobiliaire (7,0 % ; 9 sur 129), la cavité
pleurale (5,4 % ; 7 sur 129) et le rein (3,1 % ; 4 sur 129). Les agents
pathogènes les plus fréquemment isolés dans les tissus profonds à
l'inclusion étaient C. albicans (64,3 % ; 83 sur 129), C. glabrata (31,0 % ; 40 sur 129), C. tropicalis (11,6 % ; 15 sur 129) et C. krusei (5,4
% ; 7 sur 129). Le taux de succès global en fin de traitement par voie
intraveineuse (critère principal) et à la fin de traitement, ainsi que
la mortalité toutes causes confondues à la visite de suivi à 6 semaines
sont indiqués dans le tableau 5.

Tableau
5. Taux de succès globala et mortalité toutes causes confondues chez
les patients ayant une candidose profonde - analyse poolée

a Le succès de la réponse globale a été défini par le succès de la réponse clinique et microbiologique

b FTIV, fin du traitement par voie intraveineuse ; FDT, fin de traitement

• Forme pharmaceutique : Poudre pour solution à diluer pour perfusion IV
• Voie d'administration : Iv
• Code ATC : J02AX06
• Classe pharmacothérapeutique : Anidulafungine
• Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.Médicament soumis à prescription hospitalière.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 60614273
• Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important , Important , Important
• Laboratoire titulaire AMM : Pfizer europe ma eeig (23/07/2009)
• Laboratoire exploitant : Pfizer pfe france

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :