EndolucinBeta 40 GBq/mL, solution de précurseur radiopharmaceutique, flacon de 2 ml

EndolucinBeta est un précurseur radiopharmaceutique, et n'est pas destiné à une utilisation directe chez les patients. À n'utiliser que pour le radiomarquage de molécules vectrices qui ont été spécifiquement développées et autorisées pour le radiomarquage avec le chlorure de lutétium (177Lu).

EndolucinBeta ne doit être utilisé que par des spécialistes expérimentés dans le radiomarquage in vitro.

Posologie

La quantité d'EndolucinBeta nécessaire au radiomarquage et la quantité de médicament marqué au lutétium (177Lu)
qui est ensuite administrée dépendront du médicament radiomarqué et de
l'usage auquel il est destiné. Se référer au Résumé des
caractéristiques du produit/à la notice du médicament spécifique à
radiomarquer.

Population pédiatrique

Pour plus d'informations sur l'utilisation pédiatrique des médicaments marqués au lutétium (177Lu), se référer au Résumé des caractéristiques du produit/à la notice du médicament à radiomarquer.

Mode d'administration

EndolucinBeta est destiné au radiomarquage in vitro de médicaments qui seront ensuite administrés par la voie approuvée.

EndolucinBeta ne doit pas être directement administré au patient.

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir la rubrique INSTRUCTIONS POUR LA PRÉPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES.

• Anémie
• Thrombopénie
• Leucopénie
• Lymphopénie
• Crise carcinoïde
• Nausée
• Vomissement

Les réactions indésirables consécutives à l'administration d'un médicament marqué au lutétium (177Lu)
préparé par radiomarquage avec EndolucinBeta dépendront du médicament
spécifique utilisé. Ces informations sont fournies dans le résumé des
caractéristiques du produit/la notice du médicament à radiomarquer.

L'exposition
aux rayonnements ionisants est associée à l'induction de cancer et à un
risque de développement d'anomalies héréditaires. La dose de
rayonnement résultant de l'exposition thérapeutique peut induire une
incidence plus élevée de cancer et de mutations. Dans tous les cas, il
est nécessaire de s'assurer que les risques liés aux rayonnements sont
inférieurs à ceux liés à la maladie elle-même.

Les
effets indésirables sont divisés en groupes de fréquences selon la
convention MedDRA : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <
1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1
000), très rare (< 1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : Anémie, thrombopénie, leucopénie et lymphopénie

Affections endocriniennes :

Crise carcinoïde (fréquence indéterminée)

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : Nausée, vomissement

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) :

Fréquent : Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (syndrome myélodysplasique) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Peu fréquent : Leucémie aiguë myéloblastique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Affections de la peau et du tissus sous-cutané :

Très fréquent : Alopécie

Description de réactions indésirables sélectionnées :

L'effet
indésirable bouche sèche a été rapportée chez des patients atteints de
cancer métastatique de la prostate résistant à la castration recevant
des radioligands marqués au lutécium (177Lu) dirigés contre le PMSA et a été transitoire.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané :

L'alopécie,
décrite comme temporaire et légère, a été observée chez les patients
recevant la thérapie radionucléide par récepteur de peptide marqué au
lutécium (177Lu) pour les tumeurs neuro-endocrines.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

• Femme envisageant une grossesse
• Grossesse
• Allaitement

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Diagnostic ou suspicion de grossesse, ou en l'absence d'exclusion d'une grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement)

Pour des informations sur les contre-indications des médicaments spécifiques marqués au lutétium (177Lu) préparés par radiomarquage avec EndolucinBeta, se référer au Résumé des caractéristiques du produit/à la notice du médicament spécifique à radiomarquer.

• Antécédent de chimiothérapie cytotoxique
• Surveillance NFS
• Surveillance fonction rénale
• Hépatotoxicité
• Surveillance fonction hépatique
• Extravasation au point d'injection
• Patiente en âge de procréer

Justification individuelle du rapport bénéfices/risques

Pour
chaque patient, l'exposition aux rayonnements ionisants doit se
justifier par le bénéfice escompté. Dans tous les cas, l'activité
administrée doit être raisonnablement la plus faible possible en vue
d'obtenir l'effet thérapeutique requis.

EndolucinBeta
ne doit pas être directement administré au patient, mais il doit être
utilisé pour le radiomarquage de molécules vectrices, p. ex. anticorps
monoclonaux, peptides, vitamines ou autres substrats.

Insuffisance rénale et troubles hématologiques

Chez
ces patients, il est nécessaire d'évaluer soigneusement le rapport
bénéfices/risques car l'exposition aux rayonnements peut être plus
élevée. Il est recommandé de réaliser des évaluations individuelles de
dosimétrie d'irradiation d'organes spécifiques, qui ne sont pas
nécessairement l'organe cible de la thérapie.

Syndrome myélodysplasique et leucémie aiguë myéloblastique

Des
cas de syndrome myélodysplasique (SMD) et de leucémie aiguë
myéloblastique (AML) ont été observés après traitement par thérapie
radionucléide par récepteur de peptide marqué au lutétium (177Lu) pour les tumeurs neuro-endocrines (voir rubrique Effets indésirables).
Ceci doit être pris en compte lors de l'évaluation du rapport bénéfice
/ risque, en particulier chez les patients présentant des facteurs de
risque possibles, comme une exposition antérieure à des agents
chimiothérapeutiques (tels que des agents alkylants).

Myélosuppression

Anémie,
thrombopénie, leucopénie, lymphopénie et plus rarement neutropénie
peuvent se produire pendant la radiothérapie avec lutécium (177Lu).
La plupart des événements sont d'intensité légère et transitoires. Chez
certains patients, plusieurs lignées cellulaires peuvent être touchées
simultanément. Une numération de la formule sanguine doit être
effectuée avant le début du traitement et surveillée régulièrement
pendant le traitement, conformément aux directives cliniques.

Irradiation rénale

Les
analogues radiomarqués de la somatostatine sont excrétés par le rein.
Des cas de néphropathie radique ont été signalée après thérapie
radionucléide par récepteur de peptide pour les tumeurs neuro-
endocrines utilisant d'autres radioisotopes. La fonction rénale doit
être évaluée avant le début du traitement et pendant le traitement et
la protection rénale doit être envisagée, conformément aux directives
cliniques.

Hépatotoxicité

Des
cas d'hépatotoxicité ont été signalés dans le cadre de la
pharmacovigilance et dans la littérature chez des patients ayant des
métastases hépatiques, soumis à un traitement avec la thérapie
radionucléide par récepteur de peptide marqué au lutétium (177Lu)
pour les tumeurs neuroendocrines. La fonction hépatique doit faire
l'objet d'une surveillance régulière durant le traitement. Une
réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients affectés.

Syndromes de libération d'hormone

Des
crises carcinoïdes et d'autres syndromes associés à la libération
d'hormones de tumeurs neuroendocrines fonctionnelles, qui peuvent être
liés à l'irradiation des cellules tumorales, ont été signalés après
thérapie radionucléide par récepteur de peptide marqué au lutétium (177Lu). Les symptômes signalés comprennent les bouffées congestives et la diarrhée associée à une hypotension.

Dans
certains cas, par exemple pour les patients avec un mauvais contrôle
pharmacologique des symptômes, une surveillance en milieu hospitalier
la nuit suivant l'administration peut être envisagée. En cas de
syndrôme de libération d'hormone, les traitements peuvent inclure :
analogues de la somatostatine a forte dose par voie intraveineuse,
hydratation intraveineuse, corticostéroïdes et correction des
déséquilibres électrolytiques chez les patients atteints de diarrhée
et/ou de vomissements.

Extravasation

Des cas d'extravasation de ligands marqués au lutétium (177Lu)
ont été rapportés après la commercialisation du produit. En cas
d'extravasation, la perfusion du médicament doit être immédiatement
interrompue et le médecin spécialiste en médecine nucléaire et le
radiopharmacien doivent être rapidement informés. La prise en charge
doit s'appuyer sur les protocoles de soins locaux..

Radioprotection

L'administration
d'une activité de 7,3 GBq d'un radiopharmaceutique marqué par
EndolucinBeta (radioactivité résiduelle de 1,5 GBq), conduit à un débit
de dose du rayonnement moyen est de 3,5 µSv/h pour une personne située
à une distance de 1 mètre du centre du corps d'un patient ayant un
rayon abdominal de 15 cm après 20 heures. Le fait de doubler la
distance par rapport au patient (soit une distance de 2 mètres) diminue
d'un facteur 4 le débit de dose, qui se réduit à 0,9 µSv/h. Pour un
patient présentant un rayon abdominal de 25 cm, l'administration de la
même dose induit un débit de dose de 2,6 µSv/h à une distance de 1
mètre. Le seuil généralement accepté pour autoriser la sortie de
l'hôpital du patient traité est de 20 µSv/h. Dans la plupart des pays,
la limite d'exposition pour le personnel hospitalier est fixée à la
même valeur que pour le grand public, à savoir 1mSv/an. En se basant
sur le débit de dose de rayonnement moyen de 3,5 µSv/h, cela signifie
que le personnel hospitalier pourrait travailler environ 300 heures/an
à proximité étroite de patients traités par des radiopharmaceutiques
marqués par EndolucinBeta sans porter un équipement de radioprotection.
On s'attend bien sûr à ce que le personnel de médecine nucléaire porte
un équipement standard de radioprotection.

Toute
autre personne en contact étroit avec le patient traité doit être
informée sur les moyens possibles permettant de réduire son exposition
aux rayonnements émis pas le patient.

Mises en garde spécifiques

Pour
des informations concernant les mises en garde spéciales et les
précautions particulières pour l'utilisation de médicaments marqués au
lutécium (177Lu), faire référence également au Résumé des Caractéristiques du Produit / Notice du médicament à radiomarquer.

Les
précautions supplémentaires à prendre par les membres de la famille,
les soignants et le personnel hospitalier sont indiquées à la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

La présence de chlorure de lutétium (177Lu)
libre dans le corps après une administration involontaire
d'EndolucinBeta induira une augmentation de la toxicité pour la moelle
osseuse et une atteinte des cellules souches hématopoïétiques. En cas
d'administration involontaire d'EndolucinBeta, la radiotoxicité pour le
patient doit donc être réduite en administrant immédiatement (c.-à-d.
endéans l'heure) des préparations contenant des agents chélateurs tels
que le Ca-DTPA ou le Ca-EDTA en vue d'augmenter l'élimination du
radionucléidehors du corps .

Les
préparations suivantes doivent être disponibles dans les institutions
médicales qui utilisent EndolucinBeta pour le marquage de molécules
vectrices à des fins thérapeutiques :

• Ca-DTPA (diéthylène-triamine-penta-acétate de calcium trisodique) ou

• Ca-EDTA (éthylène-diamine-tétra-acétate de calcium disodique)

  Ces agents chélateurs favorisent l'élimination de la radiotoxicité du lutétium (177Lu) par un échange entre l'ion calcium du complexe et l'ion lutétium (177Lu). Grâce à la capacité des agents chélateurs (DTPA, EDTA) à former des complexes hydrosolubles, les complexes et le lutétium (177Lu) lié sont rapidement éliminés par voie rénale.

  Administrer
  1 g d'agent chélateur par injection intraveineuse lente d'une durée de
  3 à 4 minutes, ou en perfusion (1 g dans 100 à 250 mL de solution
  injectable de glucose ou de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0.9 %)).

  L'efficacité
  de la chélation est maximale juste après ou dans l'heure suivant
  l'exposition, lorsque le radionucléide est en circulation ou disponible
  dans les liquides interstitiels et le plasma. Néanmoins, un délai >
  1 heure après l'exposition n'empêche pas l'administration et l'action
  efficace du chélateur, même si son efficacité est réduite.
  L'administration intraveineuse ne doit pas durer plus de 2 heures.

  Dans
  tous les cas, surveiller les paramètres hématologiques du patient et
  prendre immédiatement les mesures adéquates en cas de signes de
  radiotoxicité.

  L'administration d'agents chélateurs permettrait de réduire la toxicité du lutétium (177Lu) libre résultant de sa libération in vivo à partir de la biomolécule marquée dans le corps pendant le traitement.

Femmes en âge de procréer

Lorsqu'une
administration de radiopharmaceutiques est destinée à une femme en âge
de procréer, il est important de savoir si elle est enceinte ou pas.
Toute femme n'ayant pas eu ses règles doit être considérée comme
enceinte jusqu'à preuve du contraire. En cas de doute concernant une
grossesse potentielle (absence de règles, règles très irrégulières,
etc.), d'autres techniques n'utilisant pas les rayonnements ionisants
(le cas échéant) doivent être présentées à la patiente. Avant
l'utilisation de médicaments marqués au 177Lu, toute grossesse doit être exclue à l'aide d'un test adéquat/validé.

Grossesse

En raison du risque de rayonnements ionisants pour le fœtus, l'utilisation de médicaments marqués au lutétium (177Lu)
est contre-indiquée en cas de diagnostic ou de suspicion de grossesse,
ou en l'absence d'exclusion d'une grossesse (voir rubrique Contre-indications).

Allaitement

Avant
d'administrer ce type de produit thérapeutique à une mère qui allaite,
il faut envisager de retarder l'administration du radionucléide jusqu'à
la fin de l'allaitement ou de veiller à opter pour le
radiopharmaceutique le plus adéquat, compte tenu du passage de
l'activité dans le lait maternel. Si l'administration est considérée
comme étant nécessaire, l'allaitement doit être interrompu et le lait
tiré doit être jeté.

Fertilité

Selon
des rapports issus de la littérature et sur base d'une approche
conservatrice (dose maximale de 10 GBq par patient, rendement de
marquage moyen et aucune mesure supplémentaire), on peut considérer que
les médicaments marqués au 177Lu
n'induisent aucune toxicité sur les fonctions de reproduction,
notamment aucune anomalie de la spermatogenèse dans les testicules des
mâles ni aucune atteinte génétique dans les testicules des mâles ou les
ovaires des femelles.

Des informations complémentaires sur l'effet des médicaments marqués au lutétium (177Lu) sur la fertilité sont disponibles dans le Résumé des caractéristiques du produit du médicament à radiomarquer.

Classe pharmacothérapeutique : Autres radiopharmaceutiques thérapeutiques, code ATC : V10X

Les propriétés pharmacodynamiques des médicaments marqués au lutétium (177Lu),
préparés par radiomarquage avec EndolucinBeta avant l'administration,
dépendront de la nature du médicament à radiomarquer. Se référer au
Résumé des caractéristiques du produit/à la notice du médicament
spécifique à radiomarquer.

Le lutétium (177Lu)
émet des particules β à énergie maximale modérée (0,498 MeV), avec une
pénétration tissulaire maximale d'environ 2 mm. Le lutétium (177Lu)
émet également des rayons ? de faible énergie qui permettent la
réalisation d'examens scintigraphiques, de biodistribution et de
dosimétrie avec les mêmes médicaments marqués au lutétium (177Lu).

Population pédiatrique

L'Agence
européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de
soumettre les résultats d'études réalisées avec EndolucinBeta dans tous
les sous-groupes de la population pédiatrique sur base du motif que le
médicament spécifique n'offre pas un bénéfice thérapeutique
significatif par rapport aux traitements existants pour les patients
pédiatriques. Néanmoins, cette dérogation ne s'étend pas à toute
utilisation thérapeutique du produit lorsqu'il est lié à une molécule
vectrice (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

DOSIMÉTRIE :

La dose d'irradiation reçue par les différents organes après l'administration intraveineuse d'un médicament marqué au lutétium (177Lu) dépend de la molécule spécifique radiomarquée.

Des
informations relatives à la dosimétrie d'irradiation de chaque
médicament différent après l'administration de la préparation
radiomarquée, sont disponibles dans le Résumé des caractéristiques du
produit/la notice du médicament spécifique à radiomarquer.

Le tableau de dosimétrie ci-dessous est présenté en vue d'évaluer la contribution du lutétium (177Lu) non conjugué à la dose d'irradiation reçue suite à l'administration d'un médicament marqué au lutétium (177Lu) ou résultant d'une injection intraveineuse accidentelle d'EndolucinBeta.

Les
estimations de dosimétrie se sont basées sur les données issues d'une
étude de biodistribution réalisée chez le rat conformément à la
publication n°16 du comité MIRD, et les calculs ont été réalisés en
utilisant le logiciel OLINDA 1.1. Les points temporels pour la
réalisation des mesures étaient 5 minutes, 1 heure, 12 heures, 2 jours,
7 jours et 28 jours.

Tableau 2 : Estimation des doses d'irradiation absorbées dans les organes et des doses efficaces (mSv/MBq) après une administration intraveineuse involontaire de 177LuCl3, pour différentes classes d'âge chez l'être humain, sur base de données collectées chez le rat (n = 24)

Pour
un adulte de 73,7 kg, la dose efficace résultant d'une activité de 1
GBq injectée de manière involontaire par voie intraveineuse devrait
être de 534 mSv.

• Forme pharmaceutique : Précurseur radiopharmaceutique en solution
• Voie d'administration : Non applicable
• Code ATC : V10X
• Classe pharmacothérapeutique : Autres produits radiopharmaceutiques à usage thérapeutique
• Conditions de prescription et de délivrance :
• Laboratoire titulaire AMM : Itg isotope technologies (06/07/2016)
• Laboratoire exploitant : Itg isotope technologies

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :