EPCLUSA 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 28

Mis à jour le 16/09/2024
  • Principes actifs Sofosbuvir,...
  • Prix de vente 7,484,08 €
  • Taux de remboursement S. Sociale 100 %

EPCLUSA est habituellement prescrit pour :

Indications EPCLUSA

+ -

Epclusa est indiqué pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les patients âgés de 3 ans et plus (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Comment prendre EPCLUSA

+ -

Le traitement
par Epclusa doit être initié et surveillé par un
médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VHC.



Posologie



La dose
recommandée d'Epclusa chez les adultes est d'un
comprimé de 400 mg/100 mg par voie orale une fois par jour, à prendre avec ou
sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).



La dose
recommandée d'Epclusa chez les patients pédiatriques
âgés de 3 ans et plus est déterminée en fonction du poids, comme présenté en
détail dans le Tableau 3.





Une
formulation d'Epclusa en granulés est disponible pour
le traitement de l'infection chronique par le VHC chez les patients
pédiatriques âgés de 3 ans et plus ayant des difficultés à avaler les comprimés pelliculés.
Pour les patients pesant < 17 kg, veuillez consulter le Résumé des
caractéristiques du produit d'Epclusa 200 mg/50 mg ou
150 mg/37,5 mg granulés.



Tableau 1 :
Traitement recommandé et durée pour les adultes quel que soit le génotype du
VHC

















Population
de patients adultesa


Traitement
et durée


Patients
sans cirrhose et patients avec une cirrhose compensée


Epclusa pendant 12 semaines L'ajout de ribavirine
peut être envisagé pour les patients infectés par un VHC de génotype 3 avec
une cirrhose compensée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


Patients
avec une cirrhose décompensée


Epclusa + ribavirine pendant 12
semaines



a. Inclut les
patients co-infectés par le virus de l'immunodéficience
humaine (VIH) et les patients présentant une récidive du VHC en situation de
post-transplantation hépatique (voir rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi).

En cas
d'utilisation en association avec la ribavirine,
consulter également le Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament
contenant de la ribavirine.



La posologie
suivante est recommandée pour les adultes lorsque la ribavirine
est administrée en deux doses quotidiennes, avec de la nourriture :



Tableau 2 :
Recommandations de posologie pour la ribavirine
lorsqu'elle est administrée en association avec Epclusa
à des adultes avec une cirrhose décompensée

















Patient
adulte


Dose
de ribavirine


Cirrhose
avec un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) B avant
transplantation


1
000 mg par jour pour les patients pesant < 75 kg et 1 200 mg pour les
patients pesant ≥ 75 kg.


Cirrhose
avec un score de CPT C avant transplantation Score de CPT B ou C
post-transplantation


Dose
initiale de 600 mg, qui peut être augmentée progressivement jusqu'à un
maximum de 1 000/1 200 mg (1 000 mg pour les patients pesant < 75 kg et 1
200 mg pour les patients pesant ≥ 75 kg) si elle est bien tolérée. Si
la dose initiale n'est pas bien tolérée, la dose doit être réduite selon les
besoins cliniques en fonction des taux d'hémoglobine.



Si la ribavirine est utilisée chez des patients adultes infectés
par un VHC de génotype 3 avec une cirrhose compensée (avant transplantation ou
post-transplantation), la dose recommandée de ribavirine
est de 1 000/1 200 mg (1 000 mg pour les patients adultes pesant < 75 kg et
1 200 mg pour les patients adultes pesant ≥ 75 kg).

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Pour les
modifications des doses de ribavirine, consulter le
Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament contenant de la ribavirine.



Tableau 3 :
Traitement recommandé et durée pour les patients pédiatriques âgés de 3 à <
18 ans quel que soit le génotype du VHC avec les comprimés Epclusa*






















Poids
corporel (kg)


Posologie
d'Epclusa comprimés


Dose
quotidienne de l'association sofosbuvir/velpatasvir


Traitement
recommandé



30


un
comprimé de 400 mg/100 mg une fois par jour ou deux comprimés de 200 mg/50 mg
une fois par jour


400
mg/100 mg par jour


Epclusa pendant 12 semaines

17
à < 30


un
comprimé de 200 mg/50 mg une fois par jour


200
mg/50 mg par jour



* Epclusa est également disponible en granulés pour
l'administration chez les patients pédiatriques atteints d'une infection
chronique par le VHC âgés de 3 ans et plus. Pour les patients pesant < 17
kg, veuillez consulter le Résumé des caractéristiques du produit d'Epclusa 200 mg/50 mg ou 150 mg/37,5 mg granulés.

Les
patients doivent être informés que s'ils vomissent dans les 3 heures suivant la
prise de leur dose d'Epclusa, ils doivent prendre un
autre comprimé. S'ils vomissent plus de 3 heures après la prise de leur dose,
il n'est pas nécessaire de prendre une autre dose d'Epclusa
(voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).



Les patients
doivent être informés que s'ils oublient de prendre une dose d'Epclusa et qu'ils s'en rendent compte dans les 18 heures
qui suivent leur prise habituelle, ils doivent prendre le comprimé le plus tôt
possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S'ils s'en rendent
compte plus de 18 heures après, ils doivent attendre et prendre la dose suivante
d'Epclusa comme prévu. Les patients doivent être
informés de ne pas prendre de double dose d'Epclusa.



Patients
adultes en échec d'un traitement précédent contenant un inhibiteur de la NS5A



Un traitement
par Epclusa + ribavirine
pendant 24 semaines peut être envisagé (voir rubrique Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi).



Personnes âgées



Aucun
ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés
pharmacocinétiques).



Insuffisance rénale



Aucun
ajustement de la dose d'Epclusa n'est nécessaire chez
les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée.



Les données de
sécurité sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère
(débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <
30 mL/min/1,73 m2) et présentant une insuffisance
rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. Epclusa
peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la dose seulement
lorsqu'aucune autre option de traitement appropriée n'est disponible (voir
rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Propriétés
pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

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Insuffisance
hépatique



Aucun
ajustement de la dose d'Epclusa n'est nécessaire chez
les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (score
de CPT A, B ou C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La
sécurité d'emploi et l'efficacité d'Epclusa ont été
évaluées chez les patients ayant une cirrhose avec un score de CPT B, mais pas
chez les patients ayant une cirrhose avec un score de CPT C (voir rubriques Mises
en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés
pharmacodynamiques).



Population pédiatrique



La
sécurité d'emploi et l'efficacité d'Epclusa chez les
enfants âgés de moins de 3 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est
disponible.



Mode
d'administration



Voie orale.



Les patients
doivent être informés qu'ils devront avaler le(s) comprimé(s) entier(s), avec
ou sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). En
raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser les
comprimés pelliculés.

Effets indésirables possibles EPCLUSA

+ -
  • Réactivation d'hépatite B
  • Vomissement
  • Eruption cutanée
  • Angioedème
  • Bradycardie sévère
  • Trouble de la conduction
  • Syndrome de Stevens-Johnson

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Le
profil de sécurité d'emploi d'Epclusa a été déterminé dans l'ensemble
des études cliniques de phase 3 menées chez des patients atteints d'une
infection par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 et après
commercialisation. Aucun effet indésirable à Epclusa n'a été identifié
lors des études cliniques. Après commercialisation, des cas de
bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés
lorsque des produits contenant du SOF sont utilisés en association avec
l'amiodarone, et une réactivation du VHB a été observée chez des
patients co-infectés par le VHC/VHB après un traitement par AAD (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

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Tableau récapitulatif des effets indésirables

L'évaluation
des effets indésirables d'Epclusa est basée sur les données de sécurité
issues des études cliniques et sur les données de sécurité recueillies
depuis la commercialisation. Tous les effets indésirables sont
présentés dans le Tableau 5. Les effets indésirables sont listés
ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les
fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent
(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥
1/10 000 < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).

Tableau 5 : Effets indésirables identifiés avec Epclusa

Fréquence Effet indésirable
Affections gastro-intestinales
Très fréquent vomissementa
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent éruption cutanéeb
Peu fréquent angioedèmeb
a. Cet effet indésirable a été observé chez des patients pédiatriques âgés de 3 à < 6 ans

b. Effet indésirable identifié dans le cadre de la pharmacovigilance
depuis la commercialisation des médicaments contenant du
sofosbuvir/velpatasvir

Description d'effets indésirables sélectionnés

Arythmies cardiaques

Des
cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été
observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association
avec l'amiodarone, et/ou d'autres médicaments diminuant la fréquence
cardiaque (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Affections de la peau

Fréquence inconnue : syndrome de Stevens-Johnson


Population pédiatrique


Les effets
indésirables observés étaient cohérents avec ceux observés dans les
études cliniques portant sur Epclusa chez les adultes. Le vomissement a
été observé comme effet indésirable très fréquent à Epclusa chez les
patients pédiatriques âgés de 3 à < 6 ans. L'évaluation de la
sécurité d'emploi d'Epclusa chez les patients pédiatriques âgés de 3
ans et plus est fondée sur une étude clinique en ouvert de phase 2
(étude 1143) ayant inclus 216 patients traités par l'association
sofosbuvir/velpatasvir pendant 12 semaines.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via
le système national de déclaration - voir Annexe V.

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Contre-indications EPCLUSA

+ -
  • Allaitement
  • Patient de moins de 6 ans
  • Patient de moins de 30 kg
  • Grossesse
  • Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m²)
  • Patient hémodialysé
  • Difficulté à avaler

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) ou de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, rifabutine et millepertuis) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Précautions d’emploi EPCLUSA

+ -
  • Diabétique
  • Hépatite B
  • Cirrhose hépatique décompensée
  • Antécédent de transplantation hépatique

Epclusa ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments contenant du sofosbuvir.

Bradycardie sévère et troubles de la conduction

Des
cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction mettant en
jeu le pronostic vital ont été observés avec des traitements contenant
du sofosbuvir en association avec l'amiodarone. La bradycardie s'est
généralement produite dans un délai de quelques heures à quelques
jours, mais des cas avec un délai d'apparition plus long ont été
observés, pour la plupart jusqu'à 2 semaines après l'initiation du
traitement anti-VHC.

L'amiodarone
ne doit être utilisée chez les patients traités par Epclusa qu'en cas
d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements
anti-arythmiques.

Si
l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est
recommandé que les patients soient soumis à une surveillance cardiaque
en milieu hospitalier pendant les 48 premières heures de
co-administration, à la suite de quoi une surveillance en consultation
externe ou une auto-surveillance du rythme cardiaque doit être
effectuée quotidiennement pendant au moins les 2 premières semaines de
traitement.

Compte
tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance cardiaque
comme indiqué ci- dessus doit également être effectuée chez les
patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui
doivent débuter un traitement par Epclusa.

Tous
les patients utilisant actuellement ou ayant récemment utilisé de
l'amiodarone doivent être avertis des symptômes de bradycardie et de
troubles de la conduction et ils doivent être informés de la nécessité
de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

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Co-infection VHC/VHB (virus de l'hépatite B)

Des
cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec
issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des
médicaments antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être
effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les
patients co-infectés par le VHB/VHC sont à risque de réactivation du
VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux
recommandations cliniques en vigueur.

Patients en échec d'un traitement précédent contenant un inhibiteur de la NS5A

Il
n'existe pas de données cliniques soutenant l'efficacité du
sofosbuvir/velpatasvir pour le traitement des patients en échec d'un
traitement contenant un autre inhibiteur de la NS5A. Cependant, sur la
base des variants associés à une résistance à la NS5A (VAR)
généralement observés chez les patients en échec d'un traitement
contenant un autre inhibiteur de la NS5A, la pharmacologie in vitro de
velpatasvir, et les résultats du traitement par sofosbuvir/velpatasvir
chez les patients naïfs d'inhibiteurs de la NS5A avec des VAR NS5A
présents à l'inclusion dans les études ASTRAL, le traitement par
Epclusa + RBV pendant 24 semaines peut être envisagé chez les patients
en échec d'un traitement contenant un inhibiteur de la NS5A et qui sont
considérés comme à haut risque de progression clinique de la maladie et
n'ayant pas d'autres options de traitement.

Insuffisance rénale

Les données de sécurité sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2)
et présentant une IRT nécessitant une hémodialyse. Epclusa peut être
utilisé chez ces patients sans ajustement de la dose seulement
lorsqu'aucune autre option de traitement appropriée n'est disponible
(voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).
En cas d'utilisation d'Epclusa en association avec la ribavirine,
veuillez consulter également le Résumé des Caractéristiques du Produit
de la ribavirine pour les patients présentant une clairance de la
créatinine (ClCr) < 50 mL/min (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

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Utilisation avec des inducteurs modérés de la P-gp et/ou des CYP

Les
médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp et/ou des
inducteurs modérés des CYP (comme l'éfavirenz, le modafinil,
l'oxcarbazépine ou la rifapentine) peuvent diminuer les concentrations
plasmatiques du sofosbuvir ou du velpatasvir, ce qui réduit l'effet
thérapeutique d'Epclusa. La co-administration de ce type de médicaments
avec Epclusa n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation avec certains traitements anti-VIH

Il
a été montré qu'Epclusa augmente l'exposition au ténofovir, en
particulier lorsqu'il est utilisé en association avec un traitement
anti-VIH contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et un booster
pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d'emploi du
fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par
Epclusa en présence d'un booster pharmacocinétique n'a pas été établie.
Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-administration
d'Epclusa avec le comprimé à dose fixe contenant l'association
elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
ou le fumarate de ténofovir disoproxil utilisés en association avec un
inhibiteur de protéase du VIH boosté (p. ex. atazanavir ou darunavir)
doivent être pris en compte, en particulier chez les patients
présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Chez les
patients recevant de façon concomitante Epclusa avec l'association
elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil,
ou avec le fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de
protéase du VIH boosté, les effets indésirables associés au ténofovir
doivent être surveillés. Consulter le Résumé des Caractéristiques du
Produit du fumarate de ténofovir disoproxil, de l'association
emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil ou de l'association
elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction
rénale.

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Utilisation chez les patients diabétiques

Les
patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle
glycémique, pouvant résulter en une hypoglycémie symptomatique, après
l'instauration d'un traitement par antiviral d'action directe contre le
virus de l'hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques
débutant un traitement par antiviral d'action directe doivent être
étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers
mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire.
Le médecin assurant la prise en charge du diabète du patient doit être
informé lorsqu'un traitement par antiviral d'action directe est
instauré.

Cirrhose avec un score de CPT C

La
sécurité d'emploi et l'efficacité d'Epclusa n'ont pas été évaluées chez
les patients ayant une cirrhose avec un score de CPT C (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Patients ayant eu une transplantation hépatique

La
sécurité d'emploi et l'efficacité d'Epclusa dans le traitement de
l'infection par le VHC chez les patients ayant eu une transplantation
hépatique n'ont pas été évaluées. Le traitement par Epclusa
conformément à la posologie recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration) doit s'appuyer sur une évaluation des bénéfices et risques potentiels pour chaque patient.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».


Interactions médicamenteuses EPCLUSA

+ -

Epclusa
contenant du sofosbuvir et du velpatasvir, toutes les interactions qui
ont été observées avec ces substances actives utilisées
individuellement peuvent se produire avec Epclusa.

Effet potentiel d'Epclusa sur d'autres médicaments

Le velpatasvir est un inhibiteur du transporteur de médicaments P-gp, de la protéine de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein,
BCRP), du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 et
OATP1B3. La co-administration d'Epclusa avec des médicaments qui sont
des substrats de ces transporteurs peut augmenter l'exposition à ces
médicaments. Voir le Tableau 4 pour des exemples d'interactions avec
des substrats sensibles de la P-gp (digoxine), la BCRP (rosuvastatine)
et l'OATP (pravastatine).

Effet potentiel d'autres médicaments sur Epclusa

Le
sofosbuvir et le velpatasvir sont des substrats du transporteur de
médicaments P-gp et de la BCRP. Le velpatasvir est également un
substrat du transporteur de médicaments OATP1B. In vitro, un
métabolisme lent du velpatasvir par le CYP2B6, le CYP2C8 et le CYP3A4 a
été observé. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la
P-gp et/ou du CYP2B6, du CYP2C8 ou du CYP3A4 (comme la carbamazépine,
le phénobarbital et la phénytoïne, la rifampicine, la rifabutine et le
millepertuis) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du
sofosbuvir ou du velpatasvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique du
sofosbuvir/velpatasvir. L'utilisation de ce type de médicaments avec
Epclusa est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp et/ou des
CYP (comme l'éfavirenz, le modafinil, l'oxcarbazépine ou la
rifapentine) peuvent diminuer la concentration plasmatique du
sofosbuvir ou du velpatasvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique
d'Epclusa. La co-administration de ce type de médicaments avec Epclusa
n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
La co-administration avec des médicaments qui inhibent la P-gp ou la
BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques du sofosbuvir ou du
velpatasvir. Les médicaments qui inhibent l'OATP, le CYP2B6, le CYP2C8
ou le CYP3A4 peuvent augmenter la concentration plasmatique du
velpatasvir. Aucun effet cliniquement significatif avec Epclusa n'est
attendu avec les inhibiteurs de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP ou les
inhibiteurs du CYP450 ; Epclusa peut être co-administré avec les
inhibiteurs de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP et les inhibiteurs des
CYP.

Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K

Étant
donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec
Epclusa, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des
valeurs du rapport international normalisé (INR).

Effet d'un traitement par antiviraux à action directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le foie

La
pharmacocinétique des médicaments qui sont métabolisés par le foie (par
exemple, les médicaments immunosuppresseurs tels que les inhibiteurs de
la calcineurine) peut être affectée par les modifications de la
fonction hépatique qui surviennent au cours d'un traitement par AAD en
lien avec la clairance du virus VHC.

Interactions entre Epclusa et d'autres médicaments

Le
Tableau 4 présente une liste des interactions médicamenteuses établies
ou potentiellement significatives cliniquement (où l'intervalle de
confiance [IC] à 90 % du rapport moyen des moindres carrés géométriques
[GLSM] était dans les limites « ↔ », en dépassement supérieur « ↑ », ou
en dépassement inférieur « ↓ » des limites d'interaction
prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées
sur des études conduites soit avec l'association sofosbuvir/velpatasvir
soit avec le velpatasvir et le sofosbuvir pris individuellement, ou
sont des prévisions d'interactions médicamenteuses susceptibles de se
produire avec l'association sofosbuvir/velpatasvir. Ce tableau n'est
pas exhaustif.

Tableau 4 : Interactions entre Epclusa et d'autres médicaments

Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possible Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a,b Recommandation concernant la co-administration avec Epclusa
Substance active Cmax ASC Cmin
RÉDUCTEURS D'ACIDITÉ




La solubilité du
velpatasvir diminue à mesure que le pH augmente. Les médicaments qui
augmentent le pH gastrique devraient diminuer la concentration du
velpatasvir.
Antiacides
P. ex. hydroxyde d'aluminium ou de magnésium ; carbonate de calcium (Augmentation du pH gastrique) Interaction non étudiée. Prévisible. — Sofosbuvir ↓ Velpatasvir Il est conseillé de respecter un intervalle de 4 heures entre la prise d'un antiacide et celle d'Epclusa.
Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possible Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a,b Recommandation concernant la co-administration avec Epclusa
Substance active Cmax ASC Cmin
Antagonistes des récepteurs H2
Famotidine (40 mg dose unique)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg dose unique)c Famotidine administrée en même temps qu'Epclusad Cimétidinee Nizatidinee Ranitidinee (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir

Les antagonistes des récepteurs H2 peuvent
être administrés en même temps que ou à distance d'Epclusa, à une dose
ne dépassant pas l'équivalent de 40 mg de famotidine deux fois par jour.
Velpatasvir ↓ 0,80 (0,70, 0,91) ↓ 0,81 (0,71, 0,91)

Famotidine (40 mg dose unique)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg dose unique)c Famotidine administrée 12 heures avant Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,77 (0,68, 0,87) ↓ 0,80 (0,73, 0,88)



Velpatasvir

Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole (20 mg une fois par jour)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg dose unique à jeun)c Oméprazole administré en même temps qu'Epclusad Lansoprazolee Rabéprazolee Pantoprazolee Ésoméprazolee (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,66 (0,55, 0,78) ↓ 0,71 (0,60, 0,83)

La
co-administration avec des inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas
recommandée. Si la co- administration est considérée comme étant
nécessaire, Epclusa doit être administré avec de la nourriture et pris
4 heures avant l'inhibiteur de la pompe à protons à des doses maximales
comparables à 20 mg d'oméprazole.
Velpatasvir ↓ 0,63 (0,50, 0,78) ↓ 0,64 (0,52, 0,79)

Oméprazole (20 mg une fois par jour)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg dose unique après le repas)c Oméprazole administré 4 heures après Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,79 (0,68, 0,92)



Velpatasvir ↓ 0,67 (0,58, 0,78) ↓ 0,74 (0,63, 0,86)

Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possible Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a,b Recommandation concernant la co-administration avec Epclusa
Substance active Cmax ASC Cmin
ANTIARYTHMIQUES
Amiodarone Effet sur les concentrations d'amiodarone, de velpatasvir et de sofosbuvir inconnu. La
co-administration d'amiodarone avec des traitements contenant du
sofosbuvir peut entraîner une bradycardie symptomatique grave.
N'utiliser que si aucun traitement alternatif n'est disponible. Une
surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration de ce
médicament avec Epclusa (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).
Digoxine Interaction étudiée uniquement avec le velpatasvir. Prévisible : — Sofosbuvir La
co-administration d'Epclusa avec la digoxine peut augmenter la
concentration de digoxine. La prudence s'impose et il est recommandé de
surveiller la concentration thérapeutique de la digoxine en cas de
co-administration avec Epclusa.
Digoxine (0,25 mg dose unique)f/ velpatasvir (100 mg dose unique) (Inhibition de la P-gp) Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié Prévisible : — Velpatasvir
Observé : Digoxine ↑ 1,9 (1,7, 2,1) ↑ 1,3 (1,1, 1,6)

ANTICOAGULANTS
Dabigatran étexilate (Inhibition de la P-gp) Interaction non étudiée. Prévisible :

↑ Dabigatran

↔ Sofosbuvir

↔ Velpatasvir

Une
surveillance clinique recherchant des signes d'hémorragie et d'anémie
est recommandée lorsque le dabigatran étexilate est co-administré avec
Epclusa. Un test de coagulation aidera à identifier les patients
présentant un risque hémorragique accru dû à une exposition accrue au
dabigatran.
Antagonistes de la vitamine K Interactions non étudiées. Il
est recommandé de surveiller étroitement les valeurs de l'INR avec tous
les antagonistes de la vitamine K. Ceci est dû aux changements de la
fonction hépatique pendant le traitement avec Epclusa.
ANTICONVULSIVANTS
Phénytoïne Phénobarbital (Induction de la P-gp et des CYP) Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir Epclusa est contre-indiqué avec le phénobarbital et la phénytoïne (voir rubrique Contre-indications).
Carbamazépine (Induction de la P-gp et des CYP) Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Velpatasvir Epclusa est contre-indiqué avec la carbamazépine (voir rubrique Contre-indications).
Observé : Sofosbuvir ↓ 0,52 (0,43, 0,62) ↓ 0,52 (0,46, 0,59)

Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possible Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a,b Recommandation concernant la co-administration avec Epclusa
Substance active Cmax ASC Cmin
Oxcarbazépine (Induction de la P-gp et des CYP) Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir La
co-administration d'Epclusa avec l'oxcarbazépine devrait diminuer la
concentration du sofosbuvir et du velpatasvir, réduisant ainsi l'effet
thérapeutique d'Epclusa. La co-administration n'est pas recommandée.
(voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole Interaction étudiée uniquement avec le velpatasvir. Prévisible : — Sofosbuvir Aucun ajustement de la dose d'Epclusa ni du kétoconazole n'est nécessaire.
Kétoconazole (200 mg deux fois par jour)/ velpatasvir (100 mg dose unique)d (Inhibition de la P-gp et des CYP) Itraconazolee Voriconazolee Posaconazolee Isavuconazolee Effet sur l'exposition au kétoconazole non étudié. Prévisible : — Kétoconazole
Observé : Velpatasvir ↑ 1,3 (1,0, 1,6) ↑ 1,7 (1,4, 2,2)

ANTI-MYCOBACTÉRIENS
Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)d (Induction de la P-gp et des CYP) Effet sur l'exposition à la rifampicine non étudié. Prévisible : — Rifampicine Epclusa est contre-indiqué avec la rifampicine (voir rubrique Contre-indications).
Observé : Sofosbuvir ↓ 0,23 (0,19, 0,29) ↓ 0,28 (0,24, 0,32)

Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ velpatasvir (100 mg dose unique) (Induction de la P-gp et des CYP) Effet sur l'exposition à la rifampicine non étudié. Prévisible : — Rifampicine
Observé : Velpatasvir ↓ 0,29 (0,23, 0,37) ↓ 0,18 (0,15, 0,22)

Rifabutine (Induction de la P-gp et des CYP) Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Velpatasvir Epclusa est contre-indiqué avec la rifabutine (voir rubrique Contre-indications).
Observé : Sofosbuvir ↓ 0,64 (0,53, 0,77) ↓ 0,76 (0,63, 0,91)

Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possible Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a,b Recommandation concernant la co-administration avec Epclusa
Substance active Cmax ASC Cmin
Rifapentine (Induction de la P-gp et des CYP) Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir La
co-administration d'Epclusa avec la rifapentine devrait diminuer la
concentration du sofosbuvir et du velpatasvir, réduisant ainsi l'effet
thérapeutique d'Epclusa. La co-administration n'est pas recommandée
(voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
AGENTS ANTI- VIH : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE
Fumarate de ténofovir disoproxil Il
a été démontré qu'Epclusa augmente l'exposition au ténofovir
(inhibition de la P-gp). L'augmentation de l'exposition au ténofovir
(ASC et Cmax) a été d'environ 40 à 80
% en cas de co-administration d'Epclusa avec l'association de fumarate
de ténofovir disoproxil/emtricitabine comme composants de divers
traitements anti-VIH.
Chez les patients recevant de façon
concomitante du fumarate de ténofovir disoproxil et Epclusa, les effets
indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être
surveillés. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du
médicament contenant du fumarate de ténofovir disoproxil pour les
recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Éfavirenz/emtricitabine/f
umarate de ténofovir disoproxil (600/200/300 mg une fois par jour)/
sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)c,d
Éfavirenz La
co-administration d'Epclusa avec l'éfavirenz/l'emtricitabine/le
fumarate de ténofovir disoproxil devrait diminuer la concentration du
velpatasvir. La co-administration d'Epclusa avec des associations
contenant de l'éfavirenz n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Sofosbuvir ↑ 1,4 (1,1, 1,7)

Velpatasvir ↓ 0,53 (0,43, 0,64) ↓ 0,47 (0,39, 0,57) ↓ 0,43 (0,36, 0,52)
Emtricitabine/ rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (200/25/300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)c,d Rilpivirine Aucun ajustement de la dose d'Epclusa ni de l'emtricitabine/ rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.
Sofosbuvir

Velpatasvir
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE PROTEASE DU VIH
Atazanavir boosté par le ritonavir (300/100 mg une fois par jour)
+ emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200/300 mg une fois
par jour)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)c,d
Atazanavir ↑ 1,4 (1,2, 1,6) Aucun
ajustement de la dose d'Epclusa, d'atazanavir (boosté par le ritonavir)
ou d'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.
Ritonavir

↑ 1,3 (1,5, 1,4)
Sofosbuvir

Velpatasvir ↑ 1,6 (1,4, 1,7) ↑ 2,4 (2,2, 2,6) ↑ 4,0 (3,6, 4,5)
Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possible Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a,b Recommandation concernant la co-administration avec Epclusa
Substance active Cmax ASC Cmin
Darunavir boosté par le ritonavir (800 mg/
100 mg une fois par jour) + emtricitabine/ fumarate de ténofovir
disoproxil (200/300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir/velpatasvir
(400/100 mg une fois par jour)c,d
Darunavir Aucun
ajustement de la dose d'Epclusa, du darunavir (boosté par le ritonavir)
ou d'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.
Ritonavir
Sofosbuvir ↓ 0,62 (0,54, 0,71) ↓ 0,72 (0,66, 0,80)

Velpatasvir ↓ 0,76 (0,65, 0,89)
Lopinavir boosté par le ritonavir
(4x200 mg/50 mg une fois par jour) + emtricitabine/ fumarate de
ténofovir disoproxil (200/300 mg une fois par jour)/
sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)c,d
Lopinavir Aucun
ajustement de la dose d'Epclusa, du lopinavir (boosté par le ritonavir)
ou d'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.
Ritonavir
Sofosbuvir ↓ 0,59 (0,49, 0,71) ↓ 0,7 (0,6, 0,8)

Velpatasvir ↓ 0,70 (0,59, 0,83) ↑ 1,6 (1,4, 1,9)
AGENTS ANTI- VIH : INHIBITEURS DE L'INTÉGRASE
Raltégravir (400 mg deux fois par jour)g
+ emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200/300 mg une fois
par jour)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)c,d
Raltégravir ↓ 0,79 (0,42, 1,5) Aucun ajustement de la dose d'Epclusa, du raltégravir ou d'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.
Sofosbuvir

Velpatasvir
Elvitégravir/
cobicistat/emtricitabine/f umarate de ténofovir alafénamide
(150/150/200 mg/10 mg une fois par jour)/ sofosbuvir/velpatasvir
(400/100 mg une fois par jour)c,d
Elvitégravir Aucun
ajustement de la dose d'Epclusa ni d'elvitégravir/
cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir alafénamide n'est
nécessaire.
Cobicistat ↑ 2,0 (1,7, 2,5)
Ténofovir alafénamide

Sofosbuvir ↑ 1,4 (1,2, 1,5)

Velpatasvir ↑ 1,3 (1,2, 1,5) ↑ 1,5 (1,4, 1,7) ↑ 1,6 (1,4, 1,8)
Elvitégravir/ cobicistat/emtricitabine/f umarate de ténofovir disoproxil (150/150/ 200 mg/300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)c,d Elvitégravir Aucun
ajustement de la dose d'Epclusa ni d'elvitégravir/cobicistat/
emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.
Cobicistat ↑ 1,7 (1,5, 1,9)
Sofosbuvir

Velpatasvir ↑ 1,4 (1,2, 1,5)
Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possible Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a,b Recommandation concernant la co-administration avec Epclusa
Substance active Cmax ASC Cmin
Dolutégravir (50 mg une fois par jour)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg une fois par jour) Dolutégravir Aucun ajustement de la dose d'Epclusa ni du dolutégravir n'est nécessaire.
Sofosbuvir

Velpatasvir
PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE
Millepertuis (Induction de la P-gp et des CYP) Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir Epclusa est contre-indiqué avec le millepertuis (voir rubrique Contre-indications).
INHIBITEURS DE LA HMG-CoA RÉDUCTASE
Atorvastatine (40 mg dose unique) + sofosbuvir / velpatasvir (400/ 100 mg une fois par jour)d Observé : Atorvastatine ↑ 1,7 (1,5, 1,9) ↑ 1,5 (1,5, 1,6)

Aucun ajustement de la dose d'Epclusa ou d'atorvastatine n'est nécessaire.
Rosuvastatine Interaction étudiée uniquement avec le velpatasvir Prévisible : — Sofosbuvir La
co-administration d'Epclusa avec la rosuvastatine augmente la
concentration de la rosuvastatine, ce qui est associé à un risque accru
de myopathie, notamment de rhabdomyolyse. La rosuvastatine, à une dose
ne dépassant pas l'équivalent de 10 mg, peut être administrée avec
Epclusa.
Rosuvastatine (10 mg dose unique)/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)d (Inhibition de l'OATP1B et du BCRP) Observé : Rosuvastatine ↑ 2,6 (2,3, 2,9) ↑ 2,7 (2,5, 2,9)

Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible : — Velpatasvir
Pravastatine Interaction étudiée uniquement avec le velpatasvir. Prévisible : — Sofosbuvir Aucun ajustement de la dose d'Epclusa ni de la pravastatine n'est nécessaire.
Pravastatine (40 mg dose unique)/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)d (Inhibition de l'OATP1B) Observé : Pravastatine ↑ 1,3 (1,1, 1,5) ↑ 1,4 (1,2, 1,5)

Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible : — Velpatasvir
Autres statines Prévisible : ↑ Statines Des
interactions ne peuvent être exclues avec d'autres inhibiteurs de la
HMG-CoA réductase. En cas de co-administration avec Epclusa, les effets
indésirables des statines doivent être étroitement surveillés et une
réduction de la dose des statines doit être envisagée si nécessaire.
Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possible Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a,b Recommandation concernant la co-administration avec Epclusa
Substance active Cmax ASC Cmin
ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES
Méthadone (Traitement d'entretien par méthadone [30 à 130 mg/jour])/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)d R-méthadone Aucun ajustement de la dose d'Epclusa ni de la méthadone n'est nécessaire.
S-méthadone
Sofosbuvir ↑ 1,3 (1,0, 1,7)

Méthadone Interaction étudiée uniquement avec le sofosbuvir. Prévisible : — Velpatasvir
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine (600 mg dose unique)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)f Ciclosporine

Aucun
ajustement de la dose d'Epclusa ni de la ciclosporine n'est nécessaire
au début de la co- administration. Par la suite, une étroite
surveillance et un éventuel ajustement de la dose de la ciclosporine
peuvent être nécessaires.
Sofosbuvir ↑ 2,5 (1,9, 3,5) ↑ 4,5 (3,3, 6,3)

Ciclosporine (600 mg dose unique)f/ velpatasvir (100 mg dose unique)d Ciclosporine ↓ 0,88 (0,78, 1,0)

Velpatasvir ↑ 1,6 (1,2, 2,0) ↑ 2,0 (1,5, 2,7)

Tacrolimus (5 mg dose unique)f/ sofosbuvir (400 mg dose unique)d Tacrolimus ↓ 0,73 (0,59, 0,90) ↑ 1,1 (0,84, 1,4)

Aucun
ajustement de la dose d'Epclusa ni du tacrolimus n'est nécessaire au
début de la co- administration. Par la suite, une étroite surveillance
et un éventuel ajustement de la dose du tacrolimus peuvent être
nécessaires.
Sofosbuvir ↓ 0,97 (0,65, 1,4) ↑ 1,1 (0,81, 1,6)

Tacrolimus Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible : — Velpatasvir
CONTRACEPTIFS ORAUX
Norgestimate/
éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/0,215 mg/ 0,25
mg/éthinylestradiol 0,025 mg)/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)d
Norelgestromine Aucun ajustement de la dose des contraceptifs oraux n'est nécessaire.
Norgestrel ↑ 1,2 (0,98, 1,5) ↑ 1,2 (1,0, 1,5)
Éthinylestradiol
Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possible Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a,b Recommandation concernant la co-administration avec Epclusa
Substance active Cmax ASC Cmin
Norgestimate/
éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/0,215 mg/ 0,25
mg/éthinylestradiol 0,025 mg)/velpatasvir (100 mg une fois par jour)d
Norelgestromine

Norgestrel
Éthinylestradiol ↑ 1,4 (1,2, 1,7) ↓ 0,83 (0,65, 1,1)
a.
Rapport moyen (IC à 90 %) des paramètres pharmacocinétiques des
médicaments co-administrés avec un seul médicament étudié ou en
association avec les deux médicaments étudiés. Absence d'effet = 1,00.

b. Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains.

c. Administré sous la forme d'Epclusa.

d. Absence d'interaction pharmacocinétique dans les limites de 70-143 %.

e. Il s'agit de médicaments appartenant à une classe avec laquelle des interactions sont anticipées.

f. Limites de bioéquivalence/d'équivalence de 80-125 %.

g. Absence d'interaction pharmacocinétique dans les limites de 50-200 %.


Sans objet.

Surdosage EPCLUSA

+ -

Les plus fortes doses documentées de sofosbuvir et de velpatasvir étaient, respectivement, une dose unique de 1 200 mg et une dose unique de 500 mg. Dans ces études chez des volontaires sains adultes, aucun effet indésirable n'a été observé à ces doses. Les effets de doses/expositions supérieures ne sont pas connus.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage d'Epclusa. Si un surdosage se produit, tous les symptômes de toxicité seront surveillés chez le patient. Le traitement d'un surdosage d'Epclusa consiste en des mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'hémodialyse peut éliminer efficacement le principal métabolite circulant du sofosbuvir (c'est-à-dire le GS-331007), avec un ratio d'extraction de 53 %. Il est peu probable que l'hémodialyse permette d'éliminer de manière significative le velpatasvir étant donné que ce dernier est fortement lié aux protéines plasmatiques.

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Grossesse et allaitement EPCLUSA

+ -

Grossesse

Il
n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300
issues de grossesses) sur l'utilisation du sofosbuvir, velpatasvir ou
Epclusa chez la femme enceinte.

Sofosbuvir

Les
études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets
délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Il
n'a pas été possible d'évaluer complètement les marges d'exposition
avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l'exposition chez l'homme
à la dose clinique recommandée (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Velpatasvir

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un lien possible avec une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Par mesure de précaution, l'utilisation d'Epclusa n'est pas recommandée pendant la grossesse.


Allaitement


On ne sait pas si le sofosbuvir, ses métabolites ou le velpatasvir sont excrétés dans le lait maternel.

Les
données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en
évidence l'excrétion de velpatasvir et de métabolites du sofosbuvir
dans le lait.

Un
risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par
conséquent, Epclusa ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Il
n'existe pas de données quant à l'effet d'Epclusa sur la fertilité
humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence
d'effets délétères du sofosbuvir ou du velpatasvir sur la fertilité.

Si
la ribavirine est co-administrée avec Epclusa, consulter le Résumé des
Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des recommandations
détaillées concernant la grossesse, la contraception et l'allaitement.

Aspect et forme EPCLUSA

+ -

Comprimé pelliculé.

Comprimé
pelliculé, en forme de losange, de couleur rose, de dimensions 20 mm x
10 mm, portant sur une face l'inscription « GSI » et sur l'autre face «
7916 ».


Flacon de polyéthylène haute densité (PEHD) avec un système de fermeture de sécurité pour enfants en polypropylène, contenant 28 comprimés pelliculés, avec un tampon de polyester.

Présentation de1 flacon contenant 28 comprimés pelliculés.

Autres formes

Composition EPCLUSA

+ -
Principe actif Comprimé pelliculé
Sofosbuvir 400 mg *
Velpatasvir 100 mg *
* par dose unitaire
Principes actifs : Sofosbuvir , Velpatasvir
Excipients : Noyau : Copovidone , Cellulose microcristalline , Croscarmellose sodique , Magnésium stéarate , Enrobage : Polyvinylique alcool , Titane dioxyde , Macrogol , Talc , Fer oxyde rouge

Aucun excipient à effet notoire ? n'est présent dans la composition de ce médicament

Mécanisme d’action EPCLUSA

+ -

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; Antiviral à action directe, code ATC : J05AP55

Mécanisme d'action

Le
sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase
ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du
virus. Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui subit une
métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine
triphosphate (GS-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être
intégré dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme
terminateur de chaîne. Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir)
n'est ni un inhibiteur des ADN polymérases et ARN polymérases humaines,
ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.

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Le
velpatasvir est un inhibiteur du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC,
qui est essentielle pour la réplication de l'ARN et l'assemblage des
virions du VHC. Les études in vitro de sélection de résistance et de résistance croisée indiquent que le mode d'action du velpatasvir consiste à cibler la NS5A.

Activité antivirale

Les valeurs de concentration efficace 50 (CE50) du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B et de NS5A provenant des souches de laboratoire sont présentées en détail dans le Tableau 6. Les valeurs CE50 du sofosbuvir et du velpatasvir contre les isolats cliniques sont présentées dans le Tableau 7.

Tableau
6 : Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons de
pleine longueur ou les réplicons chimériques de laboratoire

Génotype du réplicon CE50 du sofosbuvir, nMa CE50 du velpatasvir, nMa
1a 40 0,014
1b 110 0,016
2a 50 0,005-0,016c
2b 15b 0,002-0,006c
3a 50 0,004
4a 40 0,009
4d ND 0,004
5a 15b 0,021-0,054d
6a 14b 0,006-0,009
6e ND 0,130d
ND = non disponible

a. Valeur moyenne à partir de plusieurs expériences du même réplicon de laboratoire.

b. Des réplicons chimériques stables 1b portant des gènes NS5B du génotype 2b, 5a ou 6a ont été utilisés pour les tests.

c. Données provenant de diverses souches de réplicons de pleine
longueur NS5A ou de réplicons chimériques NS5A portant des gènes NS5A
pleine longueur qui contiennent des polymorphismes L31 ou M31.

d. Données provenant d'un réplicon chimérique porteur des acides aminés 9 à 184 de la protéine NS5A.

Tableau
7 : Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons
transitoires contenant de la NS5A ou de la NS5B provenant d'isolats
cliniques

Génotype du réplicon Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniques
Nombre d'isolats cliniques CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage) Nombre d'isolats cliniques CE50 médiane du velpatasvir, nM (plage)
1a 67 62 (29-128) 23 0,019 (0,011-0,078)
1b 29 102 (45-170) 34 0,012 (0,005-0,500)
2a 15 29 (14-81) 8 0,011 (0,006-0,364)
2b ND ND 16 0,002 (0,0003-0,007)
3a 106 81 (24-181) 38 0,005 (0,002-1,871)
4a ND ND 5 0,002 (0,001-0,004)
4d ND ND 10 0,007 (0,004-0,011)
4r ND ND 7 0,003 (0,002-0,006)
5a ND ND 42 0,005 (0,001-0,019)
6a ND ND 26 0,007 (0,0005-0,113)
6e ND ND 15 0,024 (0,005-0,433)
ND = non disponible

La
présence de 40 % de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité
anti-VHC du sofosbuvir mais a réduit d'un facteur 13 l'activité
anti-VHC du velpatasvir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.

L'évaluation
du sofosbuvir en association avec le velpatasvir n'a montré aucun effet
antagoniste pour réduire les niveaux d'ARN du VHC dans les cellules
réplicons.

Résistance

Dans les cultures cellulaires

Des
réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été
sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont
1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au
sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la
NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse
dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de génotypes 1 à 6
a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et
réduit la capacité de réplication virale de 89 % à 99 % par rapport au
type sauvage correspondant. Dans les essais biochimiques, la capacité
du triphosphate actif de sofosbuvir (GS-461203) à inhiber la polymérase
NS5B recombinante à partir des génotypes 1b, 2a, 3a et 4a exprimant la
substitution S282T a été réduite par rapport à sa capacité à inhiber la polymérase de type sauvage NS5B recombinante, comme indiqué par une augmentation de 8,5 à 24 fois dans la concentration inhibitrice 50 (CI50).

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La sélection in vitro des
réplicons de VHC à sensibilité réduite au velpatasvir a été réalisée en
cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1a, 1b, 2a, 3a,
4a, 5a et 6a. Des variants associés à la résistance NS5A ont été
associés aux positions 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 et 93. Les variants
associés à la résistance (VAR) sélectionnés dans 2 ou plusieurs
génotypes étaient F28S, L31I/V et Y93H. La mutagenèse dirigée de VAR de
NS5A connus a démontré que des substitutions conférant une réduction
> 100 fois de la sensibilité au velpatasvir sont M28G, A92K et
Y93H/N/R/W dans le génotype 1a, A92K dans le génotype 1b, C92T et
Y93H/N dans le génotype 2b, Y93H dans le génotype 3 et L31V et
P32A/L/Q/R dans le génotype 6. Aucune substitution individuelle testée
dans les génotypes 2a, 4a ou 5a n'a conféré une réduction > 100 fois
de la sensibilité au velpatasvir. Les combinaisons de ces variants ont
souvent démontré des réductions plus importantes de la sensibilité au
velpatasvir que les VAR seuls.

Dans les études cliniques

Études chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée

Dans
une analyse poolée des patients sans cirrhose ou avec une cirrhose
compensée traités par Epclusa pendant 12 semaines des trois études de
phase 3, 12 patients (2 avec le génotype 1 et 10 avec le génotype 3)
ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'un échec
virologique. Un autre patient avec une infection par un VHC de génotype
3 à l'inclusion a été réinfecté par le génotype 1a du VHC au moment de
l'échec virologique et a été exclu de l'analyse virologique. Aucun
patient avec une infection par un VHC de génotype 2, 4, 5 ou 6 n'a
présenté d'échec virologique.

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Parmi
les 2 patients de génotype 1 en échec virologique, un patient
présentait un virus avec un VAR de la NS5A Y93N et l'autre patient
présentait un virus avec des VAR de la NS5A L31I/V et Y93H au moment de
l'échec virologique. Les deux patients étaient porteurs de VAR de la
NS5A à l'inclusion. Aucune VAR de l'inhibiteur nucléosidique (IN) de la
NS5B n'a été observée au moment de l'échec chez les 2 patients.

Parmi
les 10 patients de génotype 3 en échec virologique, la substitution
Y93H a été observée chez les 10 patients en échec (6 avaient la
substitution Y93H en post-traitement et 4 patients la substitution Y93H
à l'inclusion et en post-traitement). Aucun VAR de l'IN de la NS5B n'a
été observé au moment de l'échec chez les 10 patients.

Études chez les patients avec une cirrhose décompensée

Dans
une étude de phase 3 chez des patients avec une cirrhose décompensée
traités par Epclusa + RBV pendant 12 semaines, 3 patients (1 avec le
génotype 1 et 2 avec le génotype 3) ont fait l'objet d'une analyse de
la résistance en raison d'un échec virologique. Aucun patient
présentant une infection par le VHC, de génotype 2 ou 4, du groupe
traité pendant 12 semaines par Epclusa + RBV n'a connu d'échec
virologique.

Le
patient en échec virologique avec le VHC de génotype 1 ne présentait
pas de VAR de la NS5A ou de la NS5B au moment de l'échec.

Parmi
les 2 patients de génotype 3 en échec virologique, un patient
présentait le VAR de la NS5A Y93H au moment de l'échec. Un autre
patient présentait le virus avec la substitution Y93H à l'inclusion et
au moment de l'échec virologique et il a également développé de bas
niveaux (< 5 %) de VAR de l'IN de la NS5B N142T et E237G au moment
de l'échec. Les données pharmacocinétiques de ce patient étaient
cohérentes avec une non-observance du traitement.

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Dans
cette étude, 2 patients traités par Epclusa pendant 12 ou 24 semaines
sans ribavirine présentaient la substitution S282T de la NS5B à de
faibles niveaux (< 5 %) ainsi que la substitution L159F.

Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à la résistance sur la réponse au traitement

Études chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée

Des
analyses ont été réalisées pour étudier l'association entre les VAR de
la NS5A préexistants à l'inclusion et les résultats du traitement pour
les patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée dans trois
études cliniques de phase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3). Sur les 1
035 patients traités par sofosbuvir/velpatasvir dans les trois études
cliniques de phase 3, 1 023 patients ont été inclus dans l'analyse des
VAR de la NS5A; 7 patients ont été exclus car ils n'avaient pas obtenu
une réponse virologique soutenue (RVS12), ni présenté d'échec
virologique et 5 patients supplémentaires ont été exclus faute de
pouvoir séquencer le gène NS5A. Dans l'analyse poolée des études de
phase 3, le virus de 380/1 023 (37 %) patients présentait des VAR de la
NS5A à l'inclusion. Les patients infectés par un VHC de génotype 2, 4
ou 6 avaient une prévalence plus élevée de VAR de la NS5A (70 %, 63 %
et 52 %, respectivement) par rapport aux patients infectés par un VHC
du génotype 1(23 %), du génotype 3 (16 %) et du génotype 5 (18 %).

Les
VAR observés à l'inclusion n'ont eu aucune incidence pertinente sur les
taux de RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2,
4, 5 ou 6, comme résumé dans le Tableau 8. Les patients infectés par un
VHC de génotype 3 avec le VAR de la NS5A Y93H à l'inclusion avaient un
taux de RVS12 plus faible comparés aux patients sans la substitution
Y93H après le traitement avec Epclusa pendant 12 semaines, comme résumé
dans le Tableau 9. Dans l'étude ASTRAL-3, le VAR Y93H a été détecté à
l'inclusion, chez 9 % des patients traités par Epclusa.

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Tableau
8 : RVS12 chez les patients avec ou sans le VAR de la NS5A à
l'inclusion par génotype du VHC (études ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3)



Epclusa pendant 12 semaines
Génotype 1 Génotype 3 Génotypes 2, 4, 5 et 6 Total
Avec n'importe quel VAR de la NS5A à l'inclusion 97 % (73/75) 88 % (38/43) 100 % (262/262) 98 % (373/380)
Sans aucun VAR de la NS5A à l'inclusion 100 % (251/251) 97 % (225/231) 100 % (161/161) 99 % (637/643)

Tableau
9 : RVS12 chez les patients avec ou sans la substitution Y93H à
l'inclusion, seuil de détection 1 % (ensemble de population pour
l'analyse de la résistance) ASTRAL 3



Epclusa pendant 12 semaines
Tous les sujets (n = 274) Cirrhotiques (n = 80) Non cirrhotiques (n = 197)
Global 95,3 % (263/274) 91,3 % (73/80) 97,9 % (190/194)
IC à 95 % 92,9 % à 98,0 % 82,8 % à 96,4 % 92,8 % à 98,6 %
RVS avec la substitution Y93H 84,0 % (21/25) 50,0 % (2/4) 90,5 % (19/21)
IC à 95 % 63,9 % à 95,5 % 6,8 % à 93,2 % 69,6 % à 98,8 %
RVS sans la substitution Y93H 96,4 % (242/249) 93,4 % (71/76) 98,8 % (171/173)
IC à 95 % 94,3 % à 98,9 % 85,3 % à 97,8 % 95,9 % à 99,9 %

Le
VAR de l'IN de la NS5B S282T n'a été détecté dans la séquence de la
NS5B à l'inclusion chez aucun patient des études de phase 3. La RVS12 a
été obtenue chez la totalité des 77 patients qui présentaient des VAR
de l'IN de la NS5B à l'inclusion, y compris les substitutions N142T,
L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I, et S282G+V321I.

Études chez les patients avec une cirrhose décompensée (score de CPT B)

Des
analyses ont été réalisées pour étudier l'association entre les VAR de
la NS5A préexistants à l'inclusion et les résultats du traitement pour
les patients avec une cirrhose décompensée dans une étude de phase 3
(ASTRAL-4). Sur les 87 patients traités par Epclusa + RBV, 85 patients
ont été inclus dans l'analyse des VAR de la NS5A ; 2 patients ont été
exclus car ils n'avaient pas obtenu une réponse virologique soutenue
RVS12, ni présenté d'échec virologique. Parmi les patients traités par
Epclusa + RBV pendant 12 semaines, 29 % (25/85) des patients
présentaient un virus avec des VAR de la NS5A à l'inclusion : 29 %
(19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) et 50 % (1/2) pour les patients
infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4, respectivement.

La
RVS12 chez les patients avec ou sans VAR de la NS5A à l'inclusion, dans
le groupe Epclusa + RBV pendant 12 semaines pour cette étude est
présentée dans le Tableau 10.

Tableau 10 : RVS12 chez les patients avec ou sans VAR de la NS5A à l'inclusion, par génotype du VHC (étude ASTRAL-4)

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Epclusa + RBV 12 semaines
Génotype 1 Génotype 3 Génotype 2 ou 4 Total
Avec n'importe quel VAR de la NS5A à l'inclusion 100 % (19/19) 50 % (1/2) 100 % (4/4) 96 % (24/25)
Sans aucun VAR de la NS5A à l'inclusion 98 % (46/47) 91 % (10/11) 100 % (2/2) 98 % (58/60)

L'unique
patient de génotype 3 qui présentait des VAR de la NS5A à l'inclusion
et qui n'a pas réussi à obtenir une RVS12 présentait une substitution
Y93H de la NS5A à l'inclusion ; les données pharmacocinétiques de ce
patient étaient cohérentes avec une non-observance au traitement.

Trois
patients du groupe Epclusa + RBV 12 semaines présentaient les VAR de
l'IN de la NS5B (N142T et L159F) à l'inclusion et les trois patients
ont obtenu une RVS12.

Population pédiatrique

La
présence de VAR de la NS5A et de la NS5B n'a pas eu d'incidence sur la
réponse au traitement ; tous les patients qui présentaient des VAR de
la NS5A (n = 29) ou des VAR de l'IN de la NS5B(n = 6) à l'inclusion ont obtenu une RVS après 12 semaines de traitement par Epclusa.


Résistance croisée


Les données in vitro indiquent
que la majorité des VAR de la NS5A qui confèrent une résistance au
lédipasvir et au daclatasvir sont restées sensibles au velpatasvir. Le
velpatasvir était totalement actif contre la substitution S282T
associée à la résistance au sofosbuvir dans la NS5B, tandis que toutes
les substitutions associées à la résistance au velpatasvir dans la NS5A
étaient totalement sensibles au sofosbuvir. Le sofosbuvir et le
velpatasvir étaient tous deux totalement actifs contre les
substitutions associées à une résistance aux autres classes
d'antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents,
tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B et les
inhibiteurs de protéase NS3. L'efficacité d'Epclusa n'a pas été évaluée
chez les patients en échec d'un traitement contenant un inhibiteur de
la NS5A.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité
d'Epclusa a été évaluée dans trois études de phase 3 chez des patients
infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 avec ou sans cirrhose compensée,
une étude de phase 3 chez les patients infectés par un VHC de génotypes
1 à 6 avec une cirrhose décompensée, une étude de phase 3 chez des
patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 et présentant une
co-infection VHC/VIH-1 et une étude de phase 2 chez des patients
infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse,
comme résumé dans le Tableau 11.

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Tableau 11 : Études réalisées avec Epclusa chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6

Étude Population Groupes d'étude (Nombre de patients traités)
ASTRAL-1 Génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 NT et PT sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée Epclusa pendant 12 semaines (624) Placebo pendant 12 semaines (116)
ASTRAL-2 Génotype 2 NT et PT sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée Epclusa pendant 12 semaines (134) SOF+RBV 12 semaines (132)
ASTRAL-3 Génotype 3 NT et PT sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée Epclusa pendant 12 semaines (277) SOF+RBV 24 semaines (275)
ASTRAL-4 Génotypes 1, 2, 3, 4, 5 et 6 NT et PT ayant une cirrhose décompensée avec un score de CPT B Epclusa pendant 12 semaines (90) Epclusa + RBV pendant 12 semaines (87) Epclusa pendant 24 semaines (90)
ASTRAL-5 Génotypes 1, 2, 3, 4, 5 et 6 NT et PT sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée, présentant une co-infection VHC/VIH-1 Epclusa pendant 12 semaines (106)
GS-US-342-4062 NT et PT avec ou sans cirrhose, présentant une IRT nécessitant une dialyse Epclusa pendant 12 semaines (59)
NT
= patients naïfs de tout traitement ; PT = patients préalablement
traités (y compris ceux chez lesquels un traitement à base de
peginterféron alfa + ribavirine avec ou sans un inhibiteur de protéase
du VHC a échoué)

La
dose de ribavirine était calculée en fonction du poids (1 000 mg
administrés quotidiennement en deux doses pour les patients < 75 kg
et 1 200 mg pour ceux ≥ 75 kg) et administrée en deux doses
fractionnées lorsqu'elle était utilisée en association avec le
sofosbuvir dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3 ou en association avec
Epclusa dans l'étude ASTRAL-4. Les ajustements de la dose de ribavirine
ont été effectués conformément aux informations de prescription de la
ribavirine. Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les
études cliniques à l'aide du test COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV
(version 2.0), avec une limite inférieure de quantification (LIQ) de 15
UI/mL. La réponse virologique soutenue (RVS12), définie par un ARN du
VHC inférieur à la LIQ à 12 semaines après la fin du traitement, était
le critère principal pour déterminer le taux de guérison du VHC.

Études cliniques chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée


Patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 - (étude 1138) ASTRAL-1


ASTRAL-1 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo évaluant 12
semaines de traitement avec Epclusa par rapport à 12 semaines sous
placebo chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou
6. Les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4 ou 6 ont été
randomisés dans un rapport de 5:1 entre le traitement avec Epclusa
pendant 12 semaines et le placebo pendant 12 semaines. Les patients
infectés par un VHC de génotype 5 ont été inclus dans le groupe
Epclusa. La randomisation était stratifiée selon le génotype du VHC (1,
2, 4, 6 et indéterminé) et la présence ou l'absence de cirrhose.

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La
population et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables
entre le groupe Epclusa et le groupe placebo. Parmi les 740 patients
traités, l'âge médian était de 56 ans (bornes : 18-82) ; 60 % des
patients étaient de sexe masculin ; 79 % étaient caucasiens, 9 %
étaient noirs ; 21 % avaient un indice de masse corporelle à
l'inclusion d'au moins 30 kg/m2
; les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4,
5 ou 6 étaient de 53 %, 17 %, 19 %, 5 % et 7 %, respectivement ; 69 %
avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ; 74 % avaient des taux
d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/mL ; 19 % présentaient
une cirrhose compensée ; et 32 % étaient des patients préalablement
traités.

Le Tableau 12 présente la RVS12 pour l'étude ASTRAL-1 par génotype du VHC. Aucun patient du groupe placebo n'a atteint la RVS12.

Tableau 12 : RVS12 dans l'étude ASTRAL-1 par génotype du VHC.



Epclusa 12 semaines (n = 624)
Total (tous les GT) (n = 624) GT-1 GT-2 (n = 104) GT-4 (n = 116) GT-5 (n = 35) GT-6 (n = 41)
GT-1a (n = 210) GT-1b (n = 118) Total (n = 328)
RVS12 99 % (618/624) 98 % (206/210) 99 % (117/118) 98 % (323/328) 100 % (104/104) 100 % (116/116) 97 % (34/35) 100 % (41/41)
Résultat pour les patients sans RVS12
Échec virologique sous traitement 0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 0/41
Rechutea < 1 % (2/623) < 1 % (1/209) 1 % (1/118) 1 % (2/327) 0/104 0/116 0/35 0/41
Autresb 1 % (4/624) 1 % (3/210) 0/118 1 % (3/328) 0/104 0/116 3 % (1/35) 0/41
GT = génotype

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant
un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous
traitement.

b. « Autre » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.

Patients adultes infectés par un VHC de génotype 2 - (étude 1139) ASTRAL-2

ASTRAL-2
était une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement de 12
semaines par Epclusa par rapport à un traitement de 12 semaines par
SOF+RBV chez des patients infectés par un VHC de génotype 2. Les
patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 entre un traitement
avec Epclusa pendant 12 semaines et un traitement avec SOF+RBV pendant
12 semaines. La randomisation était stratifiée selon la présence ou
l'absence de cirrhose et l'exposition préalable à un traitement du VHC
(naïfs de traitement contre traitement préalable).

La
population et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables
entre les deux groupes de traitement. Sur les 266 patients traités,
l'âge médian était de 58 ans (bornes : 23-81) ; 59 % des patients
étaient de sexe masculin ; 88 % étaient caucasiens, 7 % étaient noirs ;
33 % avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30
kg/m2 ; 62 % avaient des
allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ; 80 % avaient des taux d'ARN du VHC à
l'inclusion d'au moins 800 000 UI/mL ; 14 % présentaient une cirrhose
compensée et 15 % étaient des patients préalablement traités.

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Le Tableau 13 présente la RVS12 pour l'étude ASTRAL-2.

Tableau 13 : RVS12 dans l'étude ASTRAL-2 (VHC de génotype 2)



Epclusa 12 semaines (n = 134) SOF+RBV 12 semaines (n = 132)
RVS12 99 % (133/134) 94 % (124/132)
Résultat pour les patients sans RVS12
Échec virologique sous traitement 0/134 0/132
Rechutea 0/133 5 % (6/132)
Autresb 1 % (1/134) 2 % (2/132)
a.
Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un
taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

b. « Autre » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.

Le
traitement avec Epclusa pendant 12 semaines a démontré une supériorité
statistiquement significative (p = 0,018) par rapport au traitement
avec SOF + RBV pendant 12 semaines (différence de traitement + 5,2 % ;
intervalle de confiance à 95 % : + 0,2 % à + 10,3 %).

Patients adultes infectés par un VHC de génotype 3 - (étude 1140) ASTRAL-3

ASTRAL-3
était une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement de 12
semaines par Epclusa par rapport à un traitement de 24 semaines par
SOF+RBV chez des patients infectés par un VHC de génotype 3. Les
patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 entre un traitement
avec Epclusa pendant 12 semaines et un traitement avec SOF+RBV pendant
24 semaines. La randomisation était stratifiée selon la présence ou
l'absence de cirrhose et l'exposition préalable à un traitement du VHC
(naïfs de traitement contre traitement préalable).

La
population et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables
entre les deux groupes de traitement. Sur les 552 patients traités,
l'âge médian était de 52 ans (bornes : 19-76) ; 62 % des patients
étaient de sexe masculin ; 89 % étaient caucasiens, 9 % étaient
asiatiques ; 1 % étaient noirs ; 20 % avaient un indice de masse
corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2
; 61 % avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ; 70 % avaient des
taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/mL ; 30 %
présentaient une cirrhose compensée et 26 % étaient des patients
préalablement traités.

Le Tableau 14 présente la RVS12 pour l'étude ASTRAL-3.

Tableau 14 : RVS12 dans l'étude ASTRAL-3 (VHC de génotype 3)



Epclusa 12 semaines (n = 277) SOF+RBV 24 semaines (n = 275)
RVS12 95 % (264/277) 80 % (221/275)
Résultat pour les patients sans RVS12
Échec virologique sous traitement 0/277 < 1 % (1/275)
Rechutea 4 % (11/276) 14 % (38/272)
Autresb 1 % (2/277) 5 % (15/275)
a.
Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un
taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

b. « Autre » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.

Le
traitement avec Epclusa pendant 12 semaines a démontré une supériorité
statistiquement significative (p < 0,001) par rapport au traitement
avec SOF + RBV pendant 24 semaines (différence de traitement + 14,8 % ;
intervalle de confiance à 95 % : + 9,6 % à + 20,0 %).

Les RVS12 pour une sélection de sous-groupes sont présentées dans le Tableau 15.

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Tableau 15 : RVS12 pour une sélection de sous-groupes dans l'étude ASTRAL-3 (VHC de génotype 3)



Epclusa 12 semaines SOF+RBV 24 semainesa
RVS12 Sujets naïfs de tout traitement (n = 206) Préalablement traités (n = 71) Sujets naïfs de tout traitement (n = 201) Préalablement traités (n = 69)
Sans cirrhose 98 % (160/163) 91 % (31/34) 90 % (141/156) 71 % (22/31)
Avec cirrhose 93 % (40/43) 89 % (33/37) 73 % (33/45) 58 % (22/38)
a.
Cinq patients du groupe SOF+RBV 24 semaines, dont le statut cirrhotique
n'était pas connu, ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.

Études cliniques chez les patients avec une cirrhose décompensée - (étude 1137) ASTRAL-4


ASTRAL-4
était une étude randomisée, en ouvert chez des patients infectés par un
VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 et ayant une cirrhose avec un score
de CPT B. Les patients ont été
randomisés dans un rapport 1:1:1
entre un traitement avec Epclusa pendant 12 semaines, un traitement
avec Epclusa + RBV pendant 12 semaines ou un traitement avec Epclusa
pendant 24 semaines. La randomisation était stratifiée selon le
génotype (1, 2, 3, 4, 5, 6 et indéterminé) du VHC.


La population et les
caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les groupes de
traitement. Sur les 267 patients traités, l'âge médian était de 59 ans
(bornes : 40-73) ; 70 % des patients étaient de sexe masculin ; 90 %
étaient caucasiens, 6 % étaient noirs ; 42 % avaient un indice de masse
corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2.
Les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4,
ou 6 étaient de 78 %, 4 %, 15 %, 3 %, et < 1 % (1 patient)
respectivement. Aucun patient infecté par un VHC de génotype 5 n'a été
inclus. 76 % des patients avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ;
56 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800 000
UI/mL ; 55 % étaient des patients préalablement traités ; 90 % et 95 %
des patients présentaient une cirrhose avec un score de CPT B et un
score MELD (modèle d'insuffisance rénale terminale) ≤ 15 à l'inclusion
respectivement.

Le Tableau 16 présente la RVS12 pour l'étude ASTRAL-4 par génotype du VHC.

Tableau 16 : RVS12 dans l'étude ASTRAL-4 par génotype du VHC.



Epclusa 12 semaines (n = 90) Epclusa + RBV 12 semaines (n = 87) Epclusa 24 semaines (n = 90)
RVS12 globale 83 % (75/90) 94 % (82/87) 86 % (77/90)
Génotype 1 88 % (60/68) 96 % (65/68) 92 % (65/71)
Génotype 1a 88 % (44/50) 94 % (51/54) 93 % (51/55)
Génotype 1b 89 % (16/18) 100 % (14/14) 88 % (14/16)
Génotype 3 50 % (7/14) 85 % (11/13) 50 % (6/12)
Génotypes 2, 4 et 6 100 % (8/8)a 100 % (6/6)b 86 % (6/7)c
a. n = 4 pour génotype 2 et n = 4 pour génotype 4

b. n = 4 pour génotype 2 et n = 2 pour génotype 4

c. n = 4 pour génotype 2, n = 2 pour génotype 4 et n = 1 pour génotype 6.

Le Tableau 17 présente le résultat virologique pour les patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 3 dans l'étude ASTRAL-4.

Aucun patient avec une infection par un VHC de génotype 2, 4 ou 6 n'a connu d'échec virologique.

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Tableau 17 : Résultat virologique pour les patients infectés par un VHC de génotypes 1 et 3 dans l'étude ASTRAL-4.



Epclusa 12 semaines Epclusa + RBV 12 semaines Epclusa 24 semaines
Échec virologique (rechute et échec pendant le traitement)
Génotype 1a 7 % (5/68) 1 % (1/68) 4 % (3/71)
Génotype 1a 6 % (3/50) 2 % (1/54) 4 % (2/55)
Génotype 1b 11 % (2/18) 0 % (0/14) 6 % (1/16)
Génotype 3 43 % (6/14) 15 % (2b/13) 42 % (5c/12)
Autred 5 % (4/82) 2 % (2/81) 5 % (4/83)
a. Aucun patient infecté par un VHC de génotype 1 n'a connu d'échec virologique pendant le traitement.

b. Un patient a présenté un échec virologique pendant le traitement ;
les données pharmacocinétiques de ce patient étaient cohérentes avec
une non-observance au traitement.

c. Un patient a présenté un échec virologique pendant le traitement.

d. « Autre » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.

Les
changements des paramètres observés dans le système de scores de CPT
chez les patients ayant obtenu une RVS12 dans l'étude ASTRAL-4
(ensemble des 3 traitements) sont présentés dans le Tableau 18.

Tableau 18 : Changements des paramètres des scores de CPT entre l'inclusion et la 12e et la 24e semaine post-traitement chez les patients ayant obtenu une RVS12, ASTRAL-4



Albumine Bilirubine INR Ascites Encéphalopat hie
12e semaine post-traitement (N = 236), % (n/N)
Diminution du score (amélioration) 34,5 % (79/229) 17,9 % (41/229) 2,2 % (5/229) 7,9 % (18/229) 5,2 % (12/229)
Aucun changement 60,3 % (138/229) 76,4 % (175/229) 96,5 % (221/229) 89,1 % (204/229) 91,3 % (209/229)
Augmentation du score (aggravation) 5,2 % (12/229) 5,7 % (13/229) 1,3 % (3/229) 3,1 % (7/229) 3,5 % (8/229)
Pas d'évaluation 7 7 7 7 7
24e semaine post-traitement (N = 236), % (n/N)
Diminution du score (amélioration) 39,4 % (84/213) 16,4 % (35/213) 2,3 % (5/213) 15,0 % (32/213) 9,4 % (20/213)
Pas de changement 54,0 % (115/213) 80,8 % (172/213) 94,8 % (202/213) 81,2 % (173/213) 88,3 % (188/213)
Augmentation du score (aggravation) 6,6 % (14/213) 2,8 % (6/213) 2,8 % (6/213) 3,8 % (8/213) 2,3 % (5/213)
Pas d'évaluation 23 23 23 23 23
Remarque : La fréquence des ascites à l'inclusion était : 20 % aucune ascite, 77 % ascites légères/modérées, 3 % ascites sévères

La fréquence d'encéphalopathies à l'inclusion était : 38 % aucune encéphalopathie, 62 % encéphalopathies de grade 1 à 2.


Études cliniques chez les patients présentant une co-infection VHC/VIH-1 - ASTRAL-5 (étude 1202)

Lors de l'étude ASTRAL-5, le traitement de 12 semaines par Epclusa a
été évalué chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou
4 qui étaient co-infectés par le VIH-1 (les génotypes 5 et 6 du VHC
pouvaient participer à cette étude, mais aucun patient porteur de ces
génotypes n'a été inclus). Les patients étaient sous traitement
antirétroviral stable contre le VIH-1 comportant l'association
emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou abacavir/lamivudine
administrée avec un inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir
(atazanavir, darunavir ou lopinavir), de la rilpivirine, du raltégravir
ou l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir
disoproxil/elvitégravir/cobicistat.


Sur
les 106 patients traités, l'âge médian était de 57 ans (bornes : 25-72)
; 86 % des patients étaient de sexe masculin ; 51 % étaient caucasiens,
45 % étaient noirs ; 22 % avaient un indice de masse corporelle à
l'inclusion d'au moins 30 kg/m2
; 19 patients (18 %) présentaient une cirrhose compensée et 29 %
étaient des patients préalablement traités. Le taux moyen total de
lymphocytes CD4+ était de 598 lymphocytes/µL (bornes : 183-1 513
lymphocytes/µL).

Le Tableau 19 présente la RVS12 pour l'étude ASTRAL-5 par génotype du VHC.

Tableau 19 : RVS12 dans l'étude ASTRAL-5 par génotype du VHC.

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Epclusa 12 semaines (n = 106)
Total (tous les GT) (n = 106) GT-1 GT-2 (n = 11) GT-3 (n = 12) GT-4 (n = 5)
GT-1a (n = 66) GT-1b (n = 12) Total (n = 78)
RVS12 95 % (101/106) 95 % (63/66) 92 % (11/12) 95 % (74/78) 100 % (11/11) 92 % (11/12) 100 % (5/5)
Résultat pour les patients sans RVS
Échec virologique sous traitement 0/106 0/66 0/12 0/78 0/11 0/12 0/5
Rechutea 2 % (2/103) 3 % (2/65) 0/11 3 % (2/76) 0/11 0/11 0/5
Autreb 3 % (3/106) 2 % (1/66) 8 % (1/12) 3 % (2/78) 0/11 8 % (1/12) 0/5
GT = génotype

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant
un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous
traitement.

b. « Autre » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondaient pas aux critères d'échec virologique.

La
RVS12 a été obtenue chez 19 des 19 patients avec une cirrhose. Aucun
patient n'a présenté de rebond de la charge virale du VIH-1 pendant
l'étude et les taux de lymphocytes CD4+ sont restés stables au cours du
traitement.

Études cliniques chez les patients présentant une insuffisance rénale (étude 4062)

L'étude
4062 était une étude clinique en ouvert qui a évalué 12 semaines de
traitement par Epclusa chez 59 patients infectés par le VHC présentant
une IRT nécessitant une dialyse. Les proportions de patients infectés
par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 6 ou indéterminé étaient 42 %, 12 %,
27 %, 7 %, 3 %, et 9 %, respectivement. À l'inclusion, 29 % des
patients présentaient une cirrhose, 22 % étaient des patients
préalablement traités, 32 % avaient eu une transplantation rénale, 92 %
étaient sous hémodialyse, et 8 % étaient sous dialyse péritonéale ; la
durée moyenne de dialyse était de 7,3 ans (bornes : 0-40 ans). Le taux
global de RVS était de 95 % (56/59) ; parmi les trois patients n'ayant
pas obtenu de RVS12, un a terminé le traitement par Epclusa et a
rechuté et deux ne répondaient pas aux critères d'échec virologique.

Population pédiatrique

L'efficacité
de 12 semaines de traitement par l'association sofosbuvir/velpatasvir
chez des patients pédiatriques infectés par le VHC âgés de 3 ans et
plus a été évaluée dans une étude clinique en ouvert de phase 2 chez
214 patients présentant une infection par le VHC.

Patients âgés de 12 à < 18 ans :

L'association
sofosbuvir/velpatasvir a été évaluée chez 102 patients âgés de 12 à
< 18 ans infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4 ou 6. Un total
de 80 patients (78 %) étaient naïfs de tout traitement et 22 patients
(22 %) avaient été préalablement traités. L'âge médian était de 15 ans
(bornes : 12-17) ; 51 % des patients étaient de sexe féminin ; 73 %
étaient caucasiens, 9 % étaient noirs et 11 % étaient asiatiques ; 14 %
étaient hispaniques/latino-américains ; l'indice de masse corporelle
moyen était de 22,7 kg/m2 (bornes : 12,9-48,9 kg/m2)
; le poids moyen était de 61 kg (bornes : 22-147 kg) ; 58 % avaient des
taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieurs ou égaux à 800 000 UI/mL ;
les proportions de sujets infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4 ou
6 étaient de 74 %, 6 %, 12 %, 2 % et 6 %, respectivement ; aucun
patient n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (89 %)
avaient été infectés par transmission verticale.

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Le
taux de RVS était globalement de 95 % (97/102), 93 % (71/76) chez les
patients infectés par un VHC de génotype 1 et de 100 % chez les
patients infectés par un VHC de génotype 2 (6/6), de génotype 3
(12/12), de génotype 4 (2/2) et de génotype 6 (6/6). Un patient qui
avait arrêté le traitement prématurément a présenté une récidive ; les
quatre autres patients n'ayant pas obtenu de RVS12 ne répondaient pas
aux critères d'échec virologique (par ex., perdus de vue).

Patients âgés de 6 à < 12 ans :

L'association
sofosbuvir/velpatasvir a été évaluée chez 71 patients âgés de 6 à <
12 ans infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 et 4. Un total de 67
patients (94 %) étaient naïfs de tout traitement et 4 patients (6 %)
avaient été préalablement traités. L'âge médian était de 8 ans (bornes
: 6-11) ; 54 % des patients étaient de sexe feminin ; 90 % étaient
caucasiens, 6 % étaient noirs et 1 % étaient asiatiques ; 10 % étaient
hispaniques/latino-américains ; l'indice de masse corporelle moyen
était de 17,4 kg/m2 (bornes : 12,8-30,9 kg/m2)
; le poids moyen était de 30 kg (bornes : 18-78 kg) ; 48 % avaient des
taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieurs ou égaux à 800 000 UI/mL ;
les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou
4 étaient de 76 %, 3 %, 15 % et 6 %, respectivement ; aucun patient
n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (94 %) avaient été
infectés par transmission verticale.

Le
taux de RVS était globalement de 93 % (66/71), 93 % (50/54) chez les
patients infectés par un VHC de génotype 1, 91 % (10/11) chez les
patients infectés par un VHC de génotype 3 et 100 % chez les patients
infectés par un VHC de génotype 2 (2/2) et de génotype 4 (4/4). Un
patient a connu un échec virologique sous traitement ; les quatre
autres patients n'ayant pas obtenu de RVS12 ne répondaient pas aux
critères d'échec virologique (par ex., perdus de vue).

Patients âgés de 3 à < 6 ans :

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L'association sofosbuvir/velpatasvir a été évaluée chez 41 patients naïfs de traitement âgés de 3 à <
6 ans infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 et 4. L'âge médian était
de 4 ans (bornes : 3-5) ; 59 % des patients étaient de sexe féminin ;
78 % étaient caucasiens, 7 % étaient noirs et 10 % étaient
hispaniques/latino-américains ; l'indice de masse corporelle moyen
était de 17,0 kg/m2 (bornes : 13,9- 22,0 kg/m2)
; le poids moyen était de 19 kg (bornes : 13-35 kg) ; 49 % avaient des
taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieurs ou égaux à 800 000 UI/mL ;
les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou
4 étaient de 78 %, 15 %, 5 % et 2 %, respectivement ; aucun patient
n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (98 %) avaient été
infectés par transmission verticale.

Le
taux de RVS était globalement de 83 % (34/41), 88 % (28/32) chez les
patients infectés par un VHC de génotype 1, 50 % (3/6) chez les
patients infectés par un VHC de génotype 2 et 100 % chez les patients
infectés par un VHC de génotype 3 (2/2) et de génotype 4 (1/1). Aucun
patient n'a connu d'échec virologique sous traitement ni de rechute.
Les sept patients n'ayant pas obtenu de RVS12 ne répondaient pas aux
critères d'échec virologique (par ex., perdus de vue).

Personnes âgées

Les
études cliniques portant sur Epclusa ont inclus 156 patients âgés de 65
ans et plus (12 % du nombre total de patients dans les études cliniques
de phase 3). Les taux de réponse observés chez les patients de ≥ 65 ans
étaient similaires à ceux des patients de < 65 ans dans tous les
groupes de traitement.


Autres informations EPCLUSA

+ -
  • Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
  • Voie d'administration : Orale
  • Code ATC : J05AP55
  • Classe pharmacothérapeutique : Sofosbuvir et velpatasvir
  • Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.
  • Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 63434686
  • Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Aucun Service Médical Rendu ne peut être attribué , Aucun Service Médical Rendu ne peut être attribué , Aucun Service Médical Rendu ne peut être attribué
  • Laboratoire titulaire AMM : Gilead sciences ireland uc (06/07/2016)
  • Laboratoire exploitant : Gilead sciences

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :

  • Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
  • Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
  • Répertoire des génériques de l’ANSM
  • Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
  • Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
  • Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
  • Informations grossistes répartiteurs
  • Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
  • Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
  • Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
  • Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
  • Ministère de la santé : substances dopantes
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