EPIDYOLEX 100 mg/mL, solution buvable, boîte de 1 flacon (+2 seringues de 1 mL +2 seringues de 5 mL) de 100 ml

Mis à jour le 16/09/2024
  • Principe actif Cannabidiol
  • Prix de vente 1,066,74 €
  • Taux de remboursement S. Sociale 65 %

EPIDYOLEX est habituellement prescrit pour :

Indications EPIDYOLEX

+ -

Epidyolex est indiqué, en association au clobazam, dans le traitement adjuvant des crises d'épilepsie associées au syndrome de Lennox-Gastaut (SLG) ou au syndrome de Dravet (SD), chez les patients de 2 ans et plus.

Epidyolex est indiqué dans le traitement adjuvant des crises d'épilepsie associées à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) chez les patients de 2 ans et plus.

Comment prendre EPIDYOLEX

+ -

Le traitement
par Epidyolex doit être instauré et supervisé sous la
surveillance de médecins expérimentés dans le traitement de l'épilepsie.



Posologie



SLG et SD



La dose
initiale recommandée de cannabidiol est de 2,5 mg/kg
en deux prises par jour (5 mg/kg/jour) pendant une semaine. Au bout d'une
semaine, la dose doit être augmentée à une dose d'entretien de 5 mg/kg deux
fois par jour (10 mg/kg/jour). Selon la réponse clinique et la tolérance
individuelles, chaque dose pourra être augmentée chaque semaine par paliers de
2,5 mg/kg deux fois par jour(5 mg/kg/jour) jusqu'à une dose maximale
recommandée de 10 mg/kg deux fois par jour (20 mg/kg/jour).



Toute
augmentation de dose supérieure à 10 mg/kg/jour, jusqu'à la dose maximale
recommandée de 20 mg/kg/jour, doit être adaptée en fonction du bénéfice et du
risque individuels attendu et conformément au protocole de surveillance (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).



STB



La dose
initiale recommandée de cannabidiol est de 2,5 mg/kg
en deux prises par jour (5 mg/kg/jour) pendant une semaine. Au bout d'une
semaine, la dose doit être augmentée à une dose de 5 mg/kg deux fois par jour
(10 mg/kg/jour) et la réponse clinique ainsi que la tolérance doivent être
évaluées. Selon la réponse clinique et la tolérance individuelles, chaque dose
pourra être augmentée chaque semaine par paliers de 2,5 mg/kg deux fois par
jour (5 mg/kg/jour) jusqu'à une dose maximale recommandée de 12,5 mg/kg deux
fois par jour (25 mg/kg/jour).

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Toute
augmentation de dose supérieure à 10 mg/kg/jour, jusqu'à la dose maximale
recommandée de 25 mg/kg/jour, doit être adaptée en fonction du bénéfice et du
risque individuels attendu et conformément au protocole de surveillance (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).



Les
recommandations posologiques pour le SLG, le SD et la STB sont résumées dans le
tableau suivant :



Tableau 1:
Recommandations posologiques






























SLG
et SD


STB

Dose
initiale - première semaine


2,5
mg/kg deux fois par jour (5 mg/kg/jour)


Deuxième
semaine


Dose d'entretien 5 mg/kg
deux fois par jour (10 mg/kg/jour)


5
mg/kg deux fois par jour (10 mg/kg/jour)


Nouvelle
augmentation si nécessaire (paliers)


augmentations hebdomadaires
par paliers de 2,5 mg/kg deux fois par jour (5 mg/kg/jour)


Dose
maximale recommandée


10
mg/kg deux fois par jour (20 mg/kg/jour)


12,5
mg/kg deux fois par jour (25 mg/kg/jour)



Chaque boîte
d'Epidyolex est fournie avec :





-       Deux
seringues de 1 mL avec des graduations de 0,05 mL (chaque palier de 0,05 mL
correspond à 5 mg de cannabidiol)

-       Deux
seringues de 5 mL avec des graduations de 0,1 mL (chaque palier de 0,1 mL
correspond à 10 mg de cannabidiol)



Si la dose
calculée est de 100 mg (1 mL) ou moins, la plus
petite seringue de 1 mL devra être utilisée. Si la
dose calculée est supérieure à 100 mg (1 mL), la plus
grande seringue de 5 mL devra être utilisée.



La dose
calculée doit être arrondie au palier le plus proche.





Arrêt du
traitement

Si le
traitement par cannabidiol doit être interrompu, la
dose devra être diminuée progressivement. Dans les essais cliniques, l'arrêt du
traitement par cannabidiol consistait à diminuer la
dose d'environ 10 % par jour pendant 10 jours. Une diminution plus lente ou
plus rapide de la dose peut être requise, selon l'indication clinique, à la
discrétion du prescripteur.





Oubli de
doses

En cas d'oubli
d'une ou de plusieurs doses, les doses oubliées ne doivent pas être compensées.
L'administration se poursuivra selon le calendrier d'administration habituel.
En cas d'oubli de doses pendant plus de 7 jours, une nouvelle titration jusqu'à
la dose thérapeutique sera nécessaire.



Populations
particulières





Patients âgés

Les
essais cliniques sur le cannabidiol dans le
traitement du SLG, du SD et de la STB n'incluaient pas suffisamment de patients
âgés de plus de 55 ans pour déterminer si leur réponse était différente ou non
de celle des patients plus jeunes.

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En règle
générale, la sélection de la dose chez un patient âgé se fera avec prudence, en
commençant habituellement par la dose la plus faible en tenant compte de la
fréquence plus élevée d'atteinte hépatique, rénale ou cardiaque ainsi que des
maladies concomitantes ou des traitements concomitants (voir rubriques Mises
en garde spéciales et précautions d'emploi, « Atteinte hépatocellulaire »
et 5.2).





Insuffisance
rénale

Le cannabidiol peut être administré à des patients atteints
d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère sans adaptation de la dose
(voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il n'y a pas de données
chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale. On ne sait pas
si le cannabidiol est dialysable.





Insuffisance
hépatique

Le cannabidiol ne nécessite aucune adaptation posologique chez
les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A).



Il doit être
utilisé avec précaution chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique
modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C). Une dose initiale plus faible est recommandée chez
les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
L'adaptation posologique doit être réalisée selon les instructions contenues
dans le tableau ci-dessous.



Tableau 2:
Adaptations posologiques chez les patients atteints d'une insuffisance
hépatique modérée à sévère



























Insuffisance
hépatique


Dose
initiale SLG, SD et STB


Dose
d'entretien SLG et SD


Deuxièm e semaine STB

Dose maximale recommandée
SLG et SD


Dose maximale recommandée
STB


Modérée


1,25
mg/kg deux fois par jour (2,5 mg/kg/jour)


2,5
mg/kg deux fois par jour (5 mg/kg/jour)


5 mg/kg deux fois par jour
(10 mg/kg/jour)


6,25 mg/kg deux fois par
jour (12,5 mg/kg/jour)


Sévère


0,5
mg/kg deux fois par jour (1 mg/kg/jour)


1
mg/kg deux fois par jour (2 mg/kg/jour)


2
mg/kg deux fois par jour (4 mg/kg/jour)*


2,5 mg/kg deux fois par
jour (5 mg/kg/jour) *



*Des doses
plus élevées de cannabidiol peuvent être envisagées
chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère lorsque les
bénéfices potentiels l'emportent sur les risques.



Population
pédiatrique SLG et SD

L'utilisation
de cannabidiol chez les enfants de moins de 6 mois
n'est pas justifiée. La sécurité et l'efficacité de cannabidiol
chez les enfants âgés de 6 mois à 2 ans n'ont pas encore été établies. Aucune
donnée n'est disponible.





STB

L'utilisation
de cannabidiol chez les enfants de moins de 1 mois
n'est pas justifiée. La sécurité et l'efficacité de cannabidiol
chez les enfants âgés de 1 mois à 2 ans n'ont pas encore été établies. Les
données actuellement disponibles chez les patients âgés de 1 à 2 ans sont
décrites dans la rubrique Propriétés pharmacodynamiques mais aucune
recommandation posologique ne peut être émise.

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Adaptations
posologiques d'autres médicaments utilisés en association au cannabidiol

Un médecin
expérimenté dans le traitement des patients recevant plusieurs antiépileptiques
(AE) évaluera la nécessité d'adaptations posologiques spécifiques du cannabidiol ou du(des) médicament(s) associé(s) afin de
tenir compte des éventuelles interactions médicamenteuses (voir rubriques Mises
en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres
médicaments et autres formes d'interactions).



Mode
d'administration





Voie orale

L'alimentation
peut augmenter les niveaux de cannabidiol ; par
conséquent, il doit être pris dans les mêmes conditions, avec ou sans aliments,
y compris en cas de régime cétogène. En cas de prise avec des aliments, une
composition alimentaire similaire doit être envisagée, si possible (voir
rubrique Propriétés pharmacocinétiques).



L'administration
par voie orale est recommandée ; toutefois, si cela s'avère nécessaire, les
sondes nasogastriques et de gastrostomie peuvent être utilisées pour une
administration entérale.



Pour de plus
amples informations relatives à l'utilisation des sondes gastriques, voir
rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Effets indésirables possibles EPIDYOLEX

+ -
  • Pneumonie
  • Pneumonie à virus respiratoire syncytial
  • Infection pulmonaire à Mycoplasme
  • Pneumonie à adénovirus
  • Pneumonie virale
  • Pneumopathie d'inhalation
  • Infection des voies urinaires
  • Baisse de l'appétit
  • Irritabilité
  • Agressivité
  • Somnolence
  • Sédation
  • Léthargie
  • Crise d'épilepsie
  • Toux
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Nausée
  • ASAT augmentées
  • ALAT augmentées
  • Gamma-glutamyl transférases augmentées
  • Eruption cutanée
  • Fièvre
  • Fatigue
  • Perte de poids
  • Ralentissement de la prise de poids
  • Baisse de l'hémoglobine
  • Baisse de l'hématocrite
  • Anémie
  • Elévation de la créatinine sérique
  • Réaction allergique
  • Syndrome de suffocation
  • Acidose métabolique
+ Afficher plus - Afficher moins

Résumé du profil de sécurité

Les
effets indésirables rapportés avec le cannabidiol dans l'intervalle de
dose recommandé de 10 à 25 mg/kg/jour sont présentés ci-dessous.

Les
effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence, la baisse de
l'appétit, les diarrhées, la fièvre, la fatigue et les vomissements.

La cause la plus fréquente de l'interruption du traitement était l'élévation des transaminases.


Liste des effets indésirables


Les effets
indésirables rapportés avec le cannabidiol dans les études cliniques
contrôlées par placebo sont énumérés dans le tableau ci-dessous, par
classe de système d'organe et fréquence.

Les
fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent
(≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100). Dans
chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par
ordre décroissant de gravité.

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Tableau 3: Liste des effets indésirables

Classe de système d'organe Fréquence Effets indésirables dans les essais cliniques
Infections et infestations Fréquent Pneumoniea, Infection des voies urinaires
Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Baisse de l'appétit
Affections psychiatriques Fréquent Irritabilité, Agressivité
Affections du système nerveux Très fréquent Somnolencea
Fréquent Léthargie, Crise d'épilepsie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Toux
Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhée, Vomissements
Fréquent Nausées
Affections hépatobiliaires Fréquent ASAT augmentée, ALAT augmentée, GGT augmentée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Éruption cutanée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fièvre, Fatigue
Investigations Fréquent Perte de poids
a Termes groupés : Pneumonie : Pneumonie, Pneumonie à RSV, Mycoplasma pneumoniae, Pneumopathie à adénovirus, Pneumonie virale, Pneumopathie par inhalation ; Somnolence : Somnolence, Sédation.

Description de certains effets indésirables

Atteinte hépatocellulaire

Le cannabidiol peut entraîner des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT liées à la dose (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Dans
les études contrôlées menées dans le SLG, le SD (doses de 10 ou 20
mg/kg/jour) et la STB (dose de 25 mg/kg/jour), l'incidence des
élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois la LSN était de 12 % chez les
patients traités par cannabidiol contre < 1 % chez les patients sous
placebo.

Moins de
1 % des patients traités par cannabidiol avaient des taux d'ALAT ou
d'ASAT supérieurs à 20 fois la LSN. Certains cas d'élévations des
transaminases ont nécessité l'hospitalisation de patients prenant du
cannabidiol.

Facteurs de risque d'atteinte hépatocellulaire

Traitement concomitant par valproate et clobazam, dose de cannabidiol et élévation initiale des transaminases

Traitement concomitant par valproate et clobazam

Parmi les patients recevant des doses de 10, 20 et 25 mg/kg/jour de
cannabidiol, l'incidence des élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois
la LSN était de 23 % chez les patients traités concomitamment par
valproate et clobazam, 19 % chez les patients également traités par
valproate (sans clobazam), 3 % chez les patients également traités par
clobazam (sans valproate) et 3 % chez les patients ne prenant aucun de
ces médicaments.

Dose

Des élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois la LSN ont été rapportées
chez 15 % des patients sous cannabidiol 20 ou 25 mg/kg/jour, contre 3 %
des patients sous cannabidiol 10 mg/kg/jour.

Le risque d'élévations de l'ALAT était plus élevé avec des doses supérieures à 25 mg/kg/jour dans l'étude contrôlée dans la STB.

Élévations initiales des transaminases

Dans les essais contrôlés (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)
menés chez des patients prenant du cannabidiol 20 ou 25 mg/kg/jour, la
fréquence des élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois la LSN apparues
sous traitement était de 29 % (80 % d'entre eux étaient sous valproate)
lorsque l'ALAT était supérieure à la LSN à l'inclusion, contre 12 % (89
% d'entre eux étaient sous valproate) lorsque l'ALT était dans les
intervalles normaux à l'inclusion. Au total, 5 % des patients (tous
sous valproate) sous cannabidiol 10 mg/kg/jour ont développé des
élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois la LSN lorsque l'ALAT était
supérieure à la LSN à l'inclusion, contre 3 % (tous sous valproate)
dont l'ALT était dans l'intervalle normal à l'inclusion.

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Somnolence et sédation

Des cas de somnolence et de sédation (y compris de léthargie) ont été observés dans des essais contrôlés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)
avec cannabidiol dans le SLG, le SD et la STB, notamment chez 29 % des
patients traités par cannabidiol (30 % des patients prenant 20 ou 25
mg/kg/jour de cannabidiol et 27 % des patients prenant 10 mg/kg/jour de
cannabidiol). Ces effets indésirables ont été observés à une incidence
plus élevée avec des doses supérieures à 25 mg/kg/jour dans l'étude
contrôlée dans la STB. Le taux de la somnolence et de la sédation (y
compris de la léthargie) était supérieur chez les patients prenant du
clobazam en association (43 % des patients traités par cannabidiol et
clobazam contre 14 % des patients traités par cannabidiol sans
clobazam).

Crises d'épilepsie

Dans l'essai contrôlé mené sur des patients atteints de STB, la
fréquence des événements indésirables associés à l'aggravation des
crises d'épilepsie était augmentée avec des doses supérieures à 25
mg/kg/jour. Bien qu'aucune tendance nette n'ait été établie, les
événements indésirables reflétaient l'augmentation de la fréquence ou
de l'intensité des crises ou l'apparition de nouveaux types de crises.
La fréquence des événements indésirables associés à l'aggravation des
crises d'épilepsie était de 11 % chez les patients prenant 25
mg/kg/jour de cannabidiol et 18 % chez les patients prenant des doses
de cannabidiol supérieures à 25 mg/kg/jour, contre 9 % chez les
patients sous placebo.

Perte de poids

Le cannabidiol peut provoquer une perte de poids ou une diminution de la prise de poids (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Chez des patients atteints du SLG, du SD et de la STB, la perte de
poids semblait liée à la dose, avec 21 % des patients sous cannabidiol
20 mg/kg/jour ou 25 mg/kg/jour présentant une perte de poids ≥ 5 %
contre 7 % chez les patients sous cannabidiol 10 mg/kg/jour. Dans
certains cas, la perte de poids a été déclarée comme un événement
indésirable (voir Tableau 3 ci-dessus). La baisse de l'appétit et la
perte de poids peuvent légèrement freiner la croissance.

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Diarrhées

Le cannabidiol peut entraîner des diarrhées liées à la dose. Dans les
essais contrôlés dans le SLG et le SD, la fréquence des diarrhées était
de 13 % chez les patients recevant 10 mg/kg/jour de cannabidiol et 21 %
chez les patients recevant 20 mg/kg/jour de cannabidiol, contre 10 %
chez les patients sous placebo. Dans l'essai contrôlé mené dans la STB,
la fréquence des diarrhées était de 31 % chez les patients recevant 25
mg/kg/jour de cannabidiol et 56 % chez les patients recevant des doses
de cannabidiol supérieures à 25 mg/kg/jour, contre 25 % chez les
patients sous placebo.

Dans les essais cliniques, les premières diarrhées apparaissaient généralement au cours des 6
premières semaines de traitement par cannabidiol. La durée médiane des
diarrhées était de 8 jours. Les diarrhées ont nécessité une réduction
de la dose de cannabidiol chez 10 % des patients, une interruption
temporaire du traitement chez 1 % des patients et l'arrêt définitif du
traitement chez 2 % des patients.

Anomalies hématologiques

Le cannabidiol peut entraîner une baisse de l'hémoglobine et de
l'hématocrite. Chez des patients atteints du SLG, du SD et de la STB,
la baisse moyenne de l'hémoglobine entre l'inclusion et la fin du
traitement était de -0,36 g/dL chez les patients traités recevant 10,
20 ou 25 mg/kg/jour de cannabidiol. Une baisse correspondante de
l'hématocrite a également été observée, avec une variation moyenne de
-1,3 % chez les patients traités par cannabidiol.

Vingt-sept
pour cent (27 %) des patients atteints du SLG et du SD traités par
cannabidiol et 38 % des patients atteints de la STB traités par
cannabidiol (25 mg/kg/jour) ont développé une anémie confirmée en
laboratoire pendant l'étude (définie comme un taux d'hémoglobine normal
à l'inclusion suivie d'une valeur inférieure à la limite inférieure de
la normale au contrôle suivant).

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Augmentations de la créatinine

Le cannabidiol peut entraîner des élévations de la créatinine sérique.
Le mécanisme n'a pas encore été identifié. Dans des études contrôlées
menées chez des adultes en bonne santé et chez des patients atteints de
SLG, de SD et de STB, une augmentation d'environ 10 % de la créatinine
sérique a été observée dans les deux semaines suivant l'instauration du
traitement par cannabidiol. L'augmentation était réversible chez les
adultes en bonne santé. La réversibilité n'a pas été évaluée dans les
études sur le SLG, le SD ou la STB.

Déclaration des effets indésirables suspectés


La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via
le système national de déclaration - voir Annexe V.



Contre-indications EPIDYOLEX

+ -
  • Allaitement
  • Transaminases > 3 LSN et bilirubine > 2 LSN
  • Patient de moins de 2 ans
  • Grossesse

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Les patients présentant une augmentation des transaminases à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et de la bilirubine à plus de 2 fois la LSN (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Précautions d’emploi EPIDYOLEX

+ -
  • Augmentation des transaminases
  • Augmentation des phosphatases alcalines
  • Maladie hépatique
  • Consommation d'alcool
  • Augmentation de la fréquence des crises épileptiques
  • Comportement suicidaire
  • Idée suicidaire
  • Perte de poids
  • Absence de prise de poids
  • Insuffisance cardiovasculaire
  • Patient de plus de 55 ans
  • Insuffisance rénale terminale (Clcr < 15 ml/mn)
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère
  • Maladie rénale
  • Alcoolisme
  • Enfant de 2 à 6 ans
+ Afficher plus - Afficher moins

Atteinte hépatocellulaire

Le
cannabidiol peut entraîner des élévations dose dépendante des
transaminases hépatiques (alanine aminotransférase [ALAT] et/ou
aspartate aminotransférase [ASAT]) (voir rubrique Effets indésirables).
Les élévations surviennent généralement dans les deux mois suivant
l'instauration du traitement ; cependant, des cas ont été observés
jusqu'à 18 mois après l'instauration du traitement, en particulier chez
les patients prenant un traitement associé par valproate.

Dans
les essais cliniques, la plupart des élévations de l'ALAT survenaient
chez les patients prenant un traitement associé par valproate.
L'utilisation concomitante de clobazam a également augmenté l'incidence
des élévations des transaminases, bien que dans une moindre mesure que
le valproate.

L'adaptation de la dose de valproate ou l'arrêt du traitement ou
l'adaptation de la dose de clobazam doit être envisagée en cas
d'augmentation des transaminases.

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Les
élévations des transaminases ont été résolues avec l'interruption de
cannabidiol ou la réduction de la dose de cannabidiol et/ou du
valproate associé, dans environ deux tiers des cas. Dans environ un
tiers des cas, les élévations des transaminases ont été résolues
pendant le traitement par cannabidiol, sans réduction de la dose.

Les patients avec des taux de transaminases initiaux supérieurs à la
LSN présentaient une incidence plus élevée d'élévations des
transaminases pendant le traitement par cannabidiol. Chez certains
patients, un effet synergique du traitement concomitant par valproate
sur les transaminases initiales déjà élevées a entraîné un risque
majoré d'élévations des transaminases.

Dans
une étude non contrôlée menée dans une indication autre que
l'épilepsie, deux patients âgés ont développé des élévations des taux
de phosphatase alcaline supérieures à deux fois la LSN ainsi que des
élévations des transaminases. Les élévations ont été résolues après
l'interruption du traitement par cannabidiol.

Surveillance

En règle générale, les élévations des transaminases supérieures à trois
fois la LSN en présence d'une bilirubine augmentée sans autre
explication représentent un facteur prédictif important d'atteinte
hépatique sévère. L'identification précoce des élévations des
transaminases peut réduire le risque d'événement indésirable grave. Les
patients avec des taux de transaminases initiaux supérieurs à trois
fois la LSN ou des élévations de la bilirubine supérieures à deux fois
la LSN doivent être évalués avant l'instauration du traitement par
cannabidiol.

Avant
l'instauration du traitement par cannabidiol, les taux sériques de
transaminases (ALAT et ASAT) et de bilirubine totale doivent être
contrôlés.

Surveillance systématique :

Les taux sériques de transaminases et de bilirubine totale doivent être
contrôlés 1 mois, 3 mois et 6 mois après l'instauration du traitement
par cannabidiol, et périodiquement par la suite ou selon l'indication
clinique.

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En
cas de modification de la dose de cannabidiol supérieure à 10
mg/kg/jour ou tout changement au niveau des médicaments associés
(modification de la dose ou ajout d'un autre traitement) susceptibles
d'avoir un impact sur le foie, ce programme de surveillance devra être
réinitié.

Surveillance intensifiée :

Les patients présentant des élévations initiales de l'ALAT ou de l'ASAT
et les patients qui prennent du valproate doivent faire l'objet d'un
dosage des taux sériques de transaminases et de bilirubine totale à 2
semaines, 1 mois, 2 mois, 3 mois et 6 mois après l'instauration du
traitement par cannabidiol, et régulièrement par la suite ou selon
l'indication clinique. En cas de modification de la dose de cannabidiol
supérieure à 10 mg/kg/jour ou tout changement au niveau des médicaments
associés (modification de la dose ou ajout d'un autre traitement)
susceptibles d'avoir un impact sur le foie, ce programme de
surveillance devra être réinitié.

Si
un patient développe des signes ou des symptômes cliniques évoquant une
atteinte hépatique, les taux sériques de transaminases et de bilirubine
totale doivent être mesurés rapidement et le traitement par cannabidiol
suspendu ou interrompu définitivement, au besoin. Le traitement par
cannabidiol doit être interrompu chez les patients présentant des
élévations des taux de transaminases supérieures à 3 fois la LSN et des
taux de bilirubine supérieures à 2 fois la LSN. Il doit également être
interrompu chez les patients présentant des élévations prolongées des
transaminases supérieures à 5 fois la LSN. Les autres causes possibles
doivent être explorées chez les patients présentant des élévations
prolongées des transaminases sériques. Une adaptation de la dose des
médicaments associés susceptibles d'avoir un impact sur le foie doit
être envisagée (par ex. valproate et clobazam) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

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Somnolence et sédation

Le
cannabidiol peut provoquer somnolence et sédation, qui apparaissent le
plus souvent en début de traitement et peuvent se dissiper à la
poursuite du traitement. L'incidence était plus élevée chez les
patients prenant du clobazam en traitement concomitant (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables). Les autres dépresseurs du SNC, y compris l'alcool, peuvent potentialiser l'effet de somnolence et de sédation.

Augmentation de la fréquence des crises d'épilepsie

À
l'instar des autres AE, une augmentation cliniquement significative de
la fréquence des crises d'épilepsie peut apparaître pendant le
traitement par cannabidiol ; cela peut nécessiter un ajustement de la
dose de cannabidiol et/ou des AE associés, ou l'interruption du
traitement par cannabidiol dans l'éventualité où le rapport
bénéfice/risque serait négatif. Dans les essais cliniques de phase 3
menés dans le SLG, le SD et la STB, la fréquence observée d'états de
mal épileptique était similaire entre les groupes cannabidiol et
placebo.

Comportements et idées suicidaires

Des
comportements et des idées suicidaires ont été rapportés chez les
patients sous traitement AE dans plusieurs indications. Une
méta-analyse d'essais randomisés contrôlés versus placebo avec
des antiépileptiques a montré une légère augmentation du risque de
comportements et d'idées suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est
pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'un
risque accru pour le cannabidiol.

Les
patients doivent être surveillés en vue de déceler d'éventuels signes
de comportements et d'idées suicidaires et un traitement approprié doit
être envisagé. Les patients et les soignants des patients doivent être
invités à consulter un médecin si des signes de comportements et
d'idées suicidaires venaient à apparaître.

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Perte de poids

Le cannabidiol peut provoquer une perte de poids ou une diminution de la prise de poids (voir rubrique Effets indésirables).
Chez les patients atteints du SLG, du SD et de la STB, ce phénomène
pourrait être lié à la dose. Dans certains cas, la perte de poids a été
rapportée comme un événement indésirable (voir tableau 3). La baisse de
l'appétit et la perte de poids peuvent légèrement ralentir la
croissance. Une perte de poids ou une absence de prise de poids
continue doit faire l'objet d'une surveillance régulière pour
déterminer si le traitement par cannabidiol doit être interrompu.

Huile de sésame contenue dans la solution

Ce médicament contient de l'huile de sésame raffinée qui peut, dans de rares cas, provoquer des réactions allergiques sévères.

Alcool benzylique contenu dans la solution

Ce
médicament contient 0,0003 mg/ml d'alcool benzylique, correspondant à
0,0026 mg par dose maximale d'Epidyolex (Epidyolex 12,5 mg/kg par dose
(STB) chez un adulte pesant 70 kg).

L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.


Populations non étudiées


Les patients
présentant une insuffisance cardiovasculaire cliniquement significative
n'ont pas été inclus dans le programme de développement clinique de la
STB.


Interactions médicamenteuses EPIDYOLEX

+ -

Inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C19

La
rifampicine (600 mg administrés une fois par jour), puissant inducteur
du CYP3A4/2C19, a diminué les concentrations plasmatiques de
cannabidiol et du 7-hydroxy-cannabidiol (7-OH-CBD, un métabolite actif
du cannabidiol) d'environ 30 % et 60 % respectivement. Les autres
puissants inducteurs du CYP3A4 et/ou du CYP2C19 tels que la
carbamazépine, l'enzalutamide, le mitotane, le millepertuis, lorsqu'ils
sont administrés concomitamment au cannabidiol, peuvent aussi entrainer
une diminution des concentrations plasmatiques de cannabidiol et du
7-OH-CBD dans des proportions similaires. Ces changements peuvent
entrainer une diminution de l'efficacité du cannabidiol. Une adaptation
de la dose peut être nécessaire.

Inhibiteurs de l'UGT

Le
cannabidiol est un substrat de l'UGT1A7, l'UGT1A9 et l'UGT2B7. Aucune
étude formelle des interactions médicamenteuses n'a été menée avec le
cannabidiol en association à des inhibiteurs de l'UGT, c'est pourquoi
la coadministration de médicaments connus pour inhiber ces UGT devra se
faire avec prudence. Une diminution de la dose de cannabidiol et/ou de
l'inhibiteur peut être nécessaire lorsqu'ils sont administrés
concomitamment.

Traitements antiépileptiques associés

La
pharmacocinétique du cannabidiol est complexe et peut provoquer des
interactions avec les traitements AE concomitants du patient. Le
traitement par cannabidiol et/ou par AE concomitant doit être ajusté
sous surveillance médicale régulière et le patient doit être suivi en
vue de détecter d'éventuels effets indésirables médicamenteux. En
outre, une surveillance des concentrations plasmatiques doit être
envisagée.

Le
potentiel d'interactions médicamenteuses avec d'autres AE en
association a été évalué chez des volontaires sains et des patients
épileptiques avec le clobazam, le valproate, le stiripentol et
l'évérolimus. Bien qu'aucune étude formelle d'interactions
médicamenteuses n'ait été menée pour les autres AE, la phénytoïne et la
lamotrigine sont considérées sur la base de données in vitro.

Clobazam

L'administration concomitante de cannabidiol et de clobazam induit des interactions PK bi-directionnelles.
D'après une étude menée sur des volontaires sains, des niveaux élevés
(3 à 4 fois plus élevés) de N-desméthylclobazam (un métabolite actif du
clobazam) peuvent apparaître en cas d'association au cannabidiol,
probablement en raison de l'inhibition du CYP2C19, sans effet sur les
niveaux de clobazam. Par ailleurs, il y avait une exposition accrue au
7-OH-CBD, dont l'aire sous la courbe (ASC) plasmatique a augmenté de 47
% (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Des niveaux
systémiques élevés de ces substances actives peuvent engendrer des
effets pharmacologiques accrus et une augmentation des effets
indésirables médicamenteux. L'utilisation concomitante de cannabidiol
et de clobazam augmente l'incidence de la somnolence et de la sédation
comparativement au placebo (voirrubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).
Une diminution de la dose de clobazam doit être envisagée en cas de
somnolence ou de sédation lors de l'administration concomitante de
clobazam et de cannabidiol.

Valproate

L'utilisation concomitante de cannabidiol et de valproate augmente l'incidence des élévations des transaminases (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Le mécanisme de ces interactions n'est pas connu. En présence
d'élévations significatives des transaminases, la dose de cannabidiol
et/ou de valproate pris concomitamment doit être diminuée ou
interrompue chez tous les patients jusqu'à résolution des élévations de
transaminases (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Les données sont insuffisantes pour avoir une estimation du risque lors
de l'administration concomitante d'autres médicaments hépatotoxiques
avec le cannabidiol (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'utilisation
concomitante de cannabidiol et de valproate augmente l'incidence des
diarrhées et de la baisse de l'appétit. Le mécanisme de cette
interaction n'est pas connu.

Stiripentol

L'administration concomitante de
cannabidiol et de stiripentol chez les volontaires sains a entraîné une
augmentation des niveaux de stiripentol - de l'ordre de 28 % pour la
concentration plasmatique
maximale mesurée (Cmax)
et de 55 % pour l'ASC. Cependant, chez les patients, l'effet était plus
faible, avec une augmentation des niveaux de stiripentol de 17 % pour
la Cmax et de 30 % pour l'ASC. L'importance
clinique de ces résultats n'a pas été étudiée. Le patient doit rester
sous surveillance stricte en vue de détecter d'éventuels effets
indésirables médicamenteux.

Phénytoïne

L'exposition à la phénytoïne peut être augmentée en cas de
co-administration avec le cannabidiol car la phénytoïne est largement
métabolisée par le CYP2C9, qui est inhibé par le cannabidiol in vitro.

Aucune étude clinique n'a formellement étudié cette interaction. La
phénytoïne a une marge thérapeutique étroite, c'est pourquoi
l'administration concomitante de cannabidiol et de phénytoïne doit être
instaurée avec prudence et, en cas de survenue de problèmes de
tolérance, une réduction de la dose de phénytoïne doit être envisagée.

Lamotrigine

La lamotrigine est un substrat des enzymes UGT, notamment l'UGT2B7, qui est inhibé par le cannabidiol in vitro.
Aucune étude clinique n'a formellement étudié cette interaction. Les
taux sériques de lamotrigine peuvent être élevés en cas de
co-administration avec cannabidiol.

Évérolimus

La co-administration de cannabidiol
(12,5 mg/kg deux fois par jour) avec un substrat de la P-gp et du
CYP3A4, l'évérolimus (5 mg), dans une étude menée auprès de volontaires
sains, a entraîné une
augmentation de l'exposition à l'évérolimus d'environ 2,5 fois pour la Cmax et l'ASC. Le mécanisme de
cette interaction serait l'inhibition de l'efflux de la P-gp dans
l'intestin qui augmenterait la biodisponibilité de l'évérolimus, car le
cannabidiol n'affectait pas l'exposition au midazolam dans une autre
étude d'interaction. La demi-vie de l'évérolimus n'était pas affectée,
ce qui confirme l'absence d'effets inhibiteurs systémiques du
cannabidiol sur l'activité de la P-gp et du CYP3A4. Au moment
d'instaurer un traitement par cannabidiol chez des patients sous
évérolimus, il convient de surveiller les niveaux thérapeutiques
d'évérolimus et d'adapter la dose en conséquence. Au moment d'instaurer
un traitement par évérolimus chez des patients sous dose stable de
cannabidiol, il est recommandé d'administrer une dose initiale
d'évérolimus plus faible et de surveiller les niveaux thérapeutiques de
médicament.

Potentiel de cannabidiol à affecter d'autres médicaments

Substrats du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, de l'UGT1A9 et de l'UGT2B7

Les données in vivo sur l'administration de cannabidiol à l'état
d'équilibre (750 mg deux fois par jour) en cas d'administration
concomitante d'une dose unique de caféine (200 mg), un substrat
sensible du CYP1A2, a montré une augmentation de l'exposition à la caféine de 15 % pour la Cmax et de 95 % pour
l'ASC, comparativement à l'administration de caféine seule. Ces données
indiquent que le cannabidiol est un inhibiteur faible du CYP1A2. Des
augmentations modestes similaires de l'exposition peuvent être
observées avec d'autres substrats sensibles du CYP1A2 (par ex.
théophylline ou tizanidine). L'importance clinique de ces résultats n'a
pas été étudiée. Le patient doit rester sous surveillance stricte en
vue de détecter d'éventuels effets indésirables médicamenteux.

Les données in vitro permettent
d'anticiper les interactions médicamenteuses avec les substrats du
CYP2B6 (par ex. bupropion, éfavirenz), l'uridine 5'
diphospho-glucuronosyltransférase 1A9 (UGT1A9) (par ex. diflunisal,
propofol, fénofibrate) et l'UGT2B7 (par ex. gemfibrozil, morphine,
lorazépam) en cas d'administration concomitante avec le cannabidiol.
L'administration concomitante de cannabidiol est susceptible
d'entraîner également des interactions cliniquement significatives avec
les substrats du CYP2C8 (répaglinide) et du CYP2C9 (par ex. warfarine).

Les données in vitro ont
montré que le cannabidiol inhibait le CYP2C19, ce qui peut entraîner
une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments
métabolisés par cet isoenzyme, tels que le clobazam et l'oméprazole.
Une diminution de la dose doit être envisagée en cas d'administration
concomitante de médicaments métabolisés par le CYP2C19 ou ayant un
indice thérapeutique étroit.

Compte
tenu du potentiel d'inhibition de l'activité enzymatique, une
diminution de la dose des substrats de l'UGT1A9, l'UGT2B7, du CYP2C8 et
du CYP2C9 doit être envisagée, selon les besoins cliniques, en présence
d'effets indésirables pendant l'administration concomitante avec le
cannabidiol. Compte tenu du potentiel d'induction et d'inhibition de
l'activité enzymatique, une adaptation de la dose des substrats du
CYP1A2 et du CYP2B6 doit être envisagée, selon les besoins cliniques.

Étude in vitro de l'interaction avec les enzymes UGT

Les données in vitro suggèrent que le cannabidiol est un
inhibiteur réversible de l'activité de l'UGT1A9 et l'UGT2B7 aux
concentrations cliniquement pertinentes. Le métabolite7-carboxy-cannabidiol (7-COOH-CBD) est également un inhibiteur de l'activité induite par l'UGT1A1, l'UGT1A4 et l'UGT1A6 in vitro. Une
diminution de la dose des substrats peut être nécessaire lorsque le
cannabidiol est administré concomitamment à des substrats de ces UGT.

Substrats sensibles de la P-gp par voie orale

La co-administration de cannabidiol avec de l'évérolimus par voie
orale, un substrat de la P-gp et du CYP3A4, a augmenté la
biodisponibilité de l'évérolimus, probablement en raison de
l'inhibition de l'efflux de la P-gp dans l'intestin par l'évérolimus.
Des augmentations de l'exposition à d'autres substrats sensibles de la
P-gp administrés par voie orale (par ex. sirolimus, tacrolimus,
digoxine) peuvent survenir en cas de co-administration avec du
cannabidiol. Une surveillance des niveaux thérapeutiques de médicament
et une réduction de la dose des substrats de la P-gp doivent être
envisagées en cas d'administration par voie orale et concomitante avec
du cannabidiol.

Éthanol contenu dans la solution

Un
millilitre d'Epidyolex contient 79 mg d'éthanol, l'équivalent de 10 %
d'éthanol anhydre v/v, c.àd. jusqu'à 691,3 mg d'éthanol par dose
maximale d'Epidyolex (12,5 mg/kg) pour un adulte pesant 70 kg (9,9 mg
d'éthanol/kg). Pour un adulte pesant 70 kg, cela équivaut à 17 mL de
bière ou 7 mL de vin par dose.


Sans objet.

Surdosage EPIDYOLEX

+ -

Symptômes

L'expérience avec des doses supérieures à la dose thérapeutique recommandée est limitée. Des diarrhées et des épisodes de somnolence légers ont été rapportés chez des adultes en bonne santé prenant une dose unique de 6 000 mg, ce qui correspond à une dose supérieure à 85 mg/kg pour un adulte de 70 kg. Ces effets indésirables ont été résolus après la fin de l'étude.

Prise en charge du surdosage

En cas de surdosage, le patient doit être placé en observation et recevoir un traitement symptomatique approprié, notamment une surveillance des constantes vitales.

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Grossesse et allaitement EPIDYOLEX

+ -

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation du cannabidiol chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du cannabidiol pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte nettement sur le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Il n'existe pas de données cliniques sur la présence de cannabidiol ou ses métabolites dans le lait maternel, les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait.

Les études réalisées sur des animaux ont mis en évidence des modifications toxicologiques chez les femelles allaitantes lorsque la mère était traitée avec du cannabidiol (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aucune étude sur le passage du cannabidiol dans le lait maternel n'a été menée chez l'humain. Le cannabidiol étant fortement lié aux protéines et susceptible de passer librement du plasma dans le lait, l'allaitement doit être suspendu pendant le traitement par mesure de précaution.

Fertilité

Aucune donnée sur l'effet du cannabidiol sur la fertilité humaine n'est disponible.

Aucun effet sur la capacité de reproduction des rats mâles ou femelles n'a été observé avec une dose par voie orale allant jusqu'à 150 mg/kg/jour de cannabidiol (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aspect et forme EPIDYOLEX

+ -

Solution buvable

Solution limpide, incolore à jaune


Flacon en verre ambré (type III) avec bouchon à vis inviolable muni d'une sécurité enfant (polypropylène). Le flacon est emballé dans une boîte avec deux seringues pour administration par voie orale de 5 mL et deux seringues pour administration par voie orale de 1 mL (piston en PEHD et cylindre en polypropylène) et deux adaptateurs de flacon (PEBD). Les seringues de 5 mL sont graduées par paliers de 0,1 mL et les seringues de 1 mL sont graduées par paliers de 0,05 mL.

Composition EPIDYOLEX

+ -
Principe actif Solution buvable
Cannabidiol 100 mg *
* par dose unitaire
Principes actifs : Cannabidiol
Excipients à effets notoires ? : Huile de sésame raffinée
Autres excipients: Ethanol anhydre, Sucralose, Arôme fraise : Benzylique alcool

Mécanisme d’action EPIDYOLEX

+ -

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, autres antiépileptiques ; code ATC : N03AX24


Mécanisme d'action


Les mécanismes précis
par le biais desquels le cannabidiol exerce ses effets
anticonvulsivants chez l'humain ne sont pas connus. Le cannabidiol
n'exerce pas son effet anticonvulsivant par le biais de l'interaction
avec les récepteurs cannabinoïdes. Le cannabidiol réduit
l'hyperexcitabilité des neurones en modulant le calcium intracellulaire
via les récepteurs GPR55 (G protein-coupled receptor 55) et TRPV-1
(transient receptor potential vanilloid 1) ainsi qu'en modulant la
signalisation induite par l'adénosine par le biais de l'inhibition de
la recapture de l'adénosine via l'ENT-1 (equilibrative nucleoside
transporter 1).

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Effets pharmacodynamiques

Chez
les patients, il existe un potentiel d'effet anticonvulsivant additif
dû à l'interaction pharmacocinétique bidirectionnelle entre le
cannabidiol et le clobazam, ce qui donne lieu à des augmentations des
niveaux circulants de leurs métabolites actifs respectifs, 7-OH-CBD
(d'environ 1,5 fois) et N-CLB (d'environ 3 fois) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Efficacité clinique

Traitement adjuvant des patients atteints d'un syndrome de Lennox-Gastaut (LGS)

L'efficacité de cannabidiol dans le traitement adjuvant des
crisesd'épilepsie associées au syndrome de Lennox-Gastaut (SLG) a été
évaluée dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo,
dans des groupes parallèles (GWPCARE3 et GWPCARE4). Chaque étude
consistait en une période d'inclusion de 4 semaines, une période
d'ajustement posologique de 2 semaines et une période d'entretien de 12
semaines. L'âge moyen de la population de l'étude était de 15 ans et 94
% des patients prenaient 2 antiépileptiques concomitants ou plus
pendant l'essai. Les antiépileptiques concomitants les plus couramment
utilisés (> 25 % des patients) dans les deux essais étaient le
valproate, le clobazam, la lamotrigine, le lévétiracétam et le
rufinamide. Environ 50 % des patients prenaient du clobazam. Parmi les
patients ne prenant pas de clobazam, la plupart avaient déjà pris du
clobazam mais avaient arrêté le traitement.

Le
critère d'évaluation principal était le pourcentage de variation par
rapport à l'inclusion des crises avec chute sur une période de 28 jours
pendant la période de traitement dans le groupe cannabidiol versus placebo.
Les crises avec chute étaient définies comme des crises atoniques,
toniques ou tonico-cloniques ayant entraîné ou ayant pu entraîner une
chute ou des blessures. Les critères d'évaluation secondaires clés
étaient la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50 % de
la fréquence des crises avec chute, le pourcentage de variation par
rapport à l'inclusion de la fréquence totale des crises d'épilepsie et
l'impression de changement du sujet/soignant à la dernière visite.

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Les
analyses en sous-groupes ont été réalisées sur plusieurs facteurs,
notamment les AE concomitants. Les résultats de l'analyse du
sous-groupe de patients traités par clobazam comparés aux patients ne
prenant pas de clobazam indiquaient qu'il existait une incertitude
statistique résiduelle concernant l'effet thérapeutique de cannabidiol
chez les patients ne prenant pas de clobazam. L'efficacité n'a pas été
établie dans cette population.

Le
tableau 4 présente le critère d'évaluation principal, à savoir la
réduction en pourcentage des crises avec chute par rapport à
l'inclusion, et les critères d'évaluation secondaires, à savoir la
proportion de patients avec une réduction d'au moins 50 % de la
fréquence des crises avec chute ainsi que les résultats mesurés chez
les patients traités concomitamment par clobazam.

Tableau
4 : Critères d'évaluation primaires et secondaires clés avec ≥ 50 % de
répondeurs, et analyse de sous-groupes, dans les études sur le SLG





Global N Sous-groupe avec clobazam N
CRISES AVEC CHUTE SUR UNE PERIODE DE 28 JOURS
Pourcentage de réduction par rapport à l'inclusiona
GWPCARE3 Placebo 17,2 % 76 22,7 % 37
10 mg/kg/jour 37,2 % 73 45,6 % 37
20 mg/kg/jour 41,9 % 76 64,3 % 36
GWPCARE4 Placebo 21,8 % 85 30,7 % 42
20 mg/kg/jour 43,9 % 86 62,4 % 42
Différence ou pourcentage de réduction par rapport au placebo (IC à 95 %), valeur de pb
GWPCARE3 10 mg/kg/jour 19,2

29,6 %



(7,7, 31,2) (2,4 %, 49,2 %)


p = 0,0016 p = 0,0355c
20 mg/kg/jour 21,6 53,8 %


(6,7, 34,8) (35,7 %, 66,8 %)


p = 0,0047 p < 0,0001c
GWPCARE4 20 mg/kg/jour 17,2

45,7 %

(4,1, 30,3) (27,0 %, 59,6 %)
p = 0,0135 p < 0,0001c
≥ 50 % DE RÉDUCTION DES CRISES AVEC CHUTE (ANALYSE DES RÉPONDEURS)
Pourcentage de répondeurs ≥ 50 %, valeur de pd
GWPCARE3 Placebo 14,5 % 76 21,6 % 37
10 mg/kg/jour 35,6 % 73 40,5 % 37


p = 0,0030

p = 0,0584c

20 mg/kg/jour 39,5 % 76 55,6 % 36


p = 0,0006

p = 0.0021c

GWPCARE4 Placebo 23,5 % 85 28,6 % 42
20 mg/kg/jour 44,2 % 86 54,8 % 42


p = 0,0043

p = 0,0140c

IC = intervalle de confiance à 95 %.

a Les données pour la population
générale sont présentées sous la forme de pourcentage médian de
réduction par rapport à l'inclusion. Les données pour le sous-groupe
avec clobazam sont présentées sous la forme de pourcentage de réduction
par rapport à l'inclusion estimé à partir d'une analyse de régression
binomiale négative.


b Les données globales sont
présentées sous la forme de différence médiane estimée et de valeur de
p à partir du test de Wilcoxon (rank-sum). Les données pour le
sous-groupe avec clobazam sont estimées à partir d'une analyse de
régression binomiale négative.


c Valeur de p nominale.

d La valeur de p globale se base sur
un test de Cochran-Mantel-Haenszel ; les valeurs de p nominales pour le
sous-groupe avec clobazam se basent sur une analyse de régression
logistique.

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Mesures additionnelles des critères d'évaluation secondaires dans le sous-groupe de patients traités concomitamment par clobazam

Le cannabidiol était associé à une augmentation du pourcentage de
sujets présentant une réduction supérieure ou égale à 75 % de la
fréquence des crises avec chute pendant la période de traitement de
chaque essai (11 % sous 10 mg/kg/jour de cannabidiol, 31 % à 36 % sous
20 mg/kg/jour de cannabidiol, 3 % à 7 % sous placebo).

Dans
chaque essai, les patients recevant le cannabidiol présentaient un
pourcentage de réduction médian des crises totales supérieur à celui du
placebo (53 % 10 mg/kg/jour, 64 % à 66 % 20 mg/kg/jour, 25 % pour
chaque groupe placebo ; p = 0,0025 pour 10 mg/kg/jour et p < 0,0001
pour chaque groupe sous 20 mg/kg/jour vs. placebo).

Des
améliorations supérieures de l'état global, mesurées par les scores
d'impression globale de changement à la dernière visite ont été
rapportées par les soignants et des patients avec les deux doses de
cannabidiol (76 % sous 10 mg/kg/jour, 80 % pour chaque groupe sous 20
mg/kg/jour, 31 % à 46 % sous placebo ; p = 0,0005 pour 10 mg/kg/jour et
p < 0,0001 et 0,0003 pour 20 mg/kg/jour vs. placebo).

Comparativement
au placebo, le cannabidiol était associé à une augmentation du nombre
de jours sans crises avec chute pendant la période de traitement dans
chaque essai, correspondant à 3,3 jours par période de 28 jours (10
mg/kg/jour) et 5,5 à 7,6 jours par période de 28 jours (20 mg/kg/jour).

Traitement adjuvant des patients atteints du syndrome de Dravet

L'efficacité de cannabidiol dans le traitement adjuvant des crises
d'épilepsie associées au syndrome de Dravet (DS) a été évaluée dans
deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo,
dans des groupes parallèles (GWPCARE2 et GWPCARE1). Chaque étude
consistait en une période d'inclusion de 4 semaines, une période
d'ajustement posologique de 2 semaines et une période d'entretien de 12
semaines. L'âge moyen de la population de l'étude était de 9 ans et 94
% des patients prenaient 2 antiépileptiques concomitants ou plus
pendant l'essai. Les antiépileptiques concomitants les plus couramment
utilisés (> 25 % des patients) dans les deux essais étaient le
valproate, le clobazam, le stiripentol et le lévétiracétam. Environ 65
% des patients prenaient concomitamment du clobazam. Parmi les patients
ne prenant pas de clobazam, la plupart avaient déjà pris du clobazam
mais avaient arrêté le traitement.

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Le
critère d'évaluation principal était la variation de la fréquence des
crises convulsives pendant la période de traitement (du jour 1 à la fin
de la période d'évaluation) par rapport à l'inclusion (GWPCARE2), et le
pourcentage de variation par rapport à l'inclusion des crises
convulsives sur une période de 28 jours pendant la période de
traitement (GWPCARE1) dans les groupes cannabidiol par rapport au
placebo. Les crises convulsives étaient définies comme les crises
atoniques, toniques, cloniques et tonico-cloniques. Les critères
d'évaluation secondaires clés de GWPCARE2 étaient la proportion de
patients avec une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises
convulsives, la variation de la fréquence totale des crises d'épilepsie
et l'impression globale de changement rapportée par le soignant à la
dernière visite. Le critère d'évaluation secondaire clé de GWPCARE1
était la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50 % de
la fréquence des crises convulsives.

Les
analyses en sous-groupes ont été réalisées sur plusieurs facteurs,
notamment les AE concomitants. Les résultats de l'analyse du
sous-groupe de patients traités par clobazam comparés aux patients ne
prenant pas de clobazam indiquaient qu'il existait une incertitude
statistique résiduelle concernant l'effet thérapeutique de cannabidiol
chez les patients ne prenant pas de clobazam. L'efficacité n'a pas été
établie dans cette population.

Le
tableau 5 présente le critère d'évaluation principal, à savoir la
réduction en pourcentage des crises convulsives par rapport à
l'inclusion, et le critère d'évaluation secondaire, à savoir la
proportion de patients avec une réduction d'au moins 50 % de la
fréquence des crises convulsives ainsi que les résultats mesurés chez
les patients traités concomitamment par clobazam.

Tableau
5 : Critères d'évaluation primaires et secondaires clés avec ≥ 50 % de
répondeurs, et analyse de sous-groupes, dans les études sur le SD

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Global N Sous-groupe avec clobazam N
CRISES CONVULSIVES SUR UNE PERIODE DE 28 JOURS
Pourcentage de réduction par rapport à l'inclusiona
GWPCARE2 Placebo 26,9 % 65 37,6 % 41
10 mg/kg/jour 48,7 % 66 60,9 % 45
20 mg/kg/jour 45,7 % 67 56,8 % 40
GWPCARE1 Placebo 13,3 % 59 18,9 % 38
20 mg/kg/jour 38,9 % 61 53,6 % 40
Différence ou pourcentage de réduction par rapport au placebo (IC à 95 %), valeur de pb
GWPCARE2 10 mg/kg/jour 29,8 %

37,4 %



(8,4 %, 46,2 %) (13,9 %, 54,5 %)


p = 0,0095 p = 0,0042c
20 mg/kg/jour 25,7 % 30,8 %


(2,9 %, 43,2 %) (3,6 %, 50,4 %)


p = 0,0299 p = 0,0297c
GWPCARE1 20 mg/kg/jour 22,8

42,8 %

(5,4, 41,1) (17,4 %, 60,4 %)
p = 0,0123 p = 0,0032c
≥ 50 % DE RÉDUCTION DES CRISES CONVULSIVES (ANALYSE DES RÉPONDEURS)
Pourcentage de répondeurs ≥ 50 %, valeur de pd
GWPCARE2 Placebo 26,2 % 65 36,6 % 41
10 mg/kg/jour 43,9 % 66 55,6 % 45


p = 0,0332

p = 0,0623c

20 mg/kg/jour 49,3 % 67 62,5 % 40


p = 0,0069

p = 0,0130c

GWPCARE1 Placebo 27,1 % 59 23,7 % 38
20 mg/kg/jour 42,6 % 61 47,5 % 40


p = 0,0784

p = 0,0382c

IC = intervalle de confiance à 95 %.

a Pour l'étude GWPCARE1, les données
globales sont présentées sous la forme de pourcentage de réduction
médian par rapport à l'inclusion. Les données pour l'étude GWPCARE2 et
le sous-groupe avec clobazam sont présentées sous la forme de
pourcentage de réduction par rapport à l'inclusion estimé à partir
d'une analyse de régression binomiale négative.


b Pour l'étude GWPCARE1, les données
globales sont présentées sous la forme de différence médiane estimée et
de valeur de p à partir d'un test de Wilcoxon (rank-sum). Les données
pour l'étude GWPCARE2 et le sous-groupe avec clobazam sont estimées à
partir d'une analyse de régression binomiale négative.


c Valeur de p nominale.

d La valeur de p globale se base sur
un test de Cochran-Mantel-Haenszel ; les valeurs de p nominales pour le
sous-groupe avec clobazam se basent sur une analyse de régression
logistique.

Mesures additionnelles des critères d'évaluation secondaires dans le sous-groupe de patients traités concomitamment par clobazam

Le cannabidiol était associé à une augmentation du pourcentage de
sujets présentant une réduction supérieure ou égale à 75 % de la
fréquence des crises convulsives pendant la période de traitement de
chaque essai (36 % sous 10 mg/kg/jour de cannabidiol, 25 % pour chaque
groupe sous 20 mg/kg/jour de cannabidiol, 10 % à 13 % sous placebo).

Dans
chaque essai, les patients recevant cannabidiol présentaient un
pourcentage de réduction médian des crises totales supérieur à celui du
placebo (66 % 10 mg/kg/jour, 54 % à 58 % 20 mg/kg/jour, 27 %à 41 % pour le placebo ; p = 0,0003 pour 10 mg/kg/jour et p = 0,0341 et 0,0211 pour 20 mg/kg/jour vs. placebo).

Des
améliorations supérieures de l'état global, mesurées par les scores
d'impression globale de changement à la dernière visite ont été
rapportées par les soignants et des patients avec les deux doses de
cannabidiol (73 % sous 10 mg/kg/jour, 62 % à 77 % sous 20 mg/kg/jour,
30 % à 41 % sous placebo ; p = 0,0009 pour 10 mg/kg/jour et p = 0,0018
et 0,0136 pour 20 mg/kg/jour vs. placebo).

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Comparativement
au placebo, le cannabidiol était associé à une augmentation du nombre
de jours sans crises convulsives pendant la période de traitement dans
chaque essai, correspondant à 2,7 jours par période de 28 jours (10
mg/kg/jour) et 1,3 à 2,2 jours par période de 28 jours (20 mg/kg/jour).

Population adulte

La population SD dans les études GWPCARE2 et GWPCARE1 se composait
essentiellement de patients pédiatriques, avec seulement 5 patients
adultes âgés de 18 ans (1,6 %) ; par conséquent, les données relatives
à l'efficacité et à la sécurité dans la population SD adulte sont
limitées.

Réponse de dose

En l'absence de relation établie entre la dose et la réponse pour les
doses 10 mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour dans les études sur le SLG et le
SD, la dose de cannabidiol doit être ajustée initialement vers la dose
d'entretien recommandée de 10 mg/kg/jour (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Chez les patients individuels, un ajustement de la dose jusqu'à un
maximum de 20 mg/kg/jour peut être envisagé, selon le rapport
bénéfice/risque (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Données d'essais menés en ouvert

Dans
les études randomisées sur le SLG, 99,5 % des patients (N = 366) ayant
terminé les études ont été inclus dans l'extension à long terme menée
en ouvert (GWPCARE5). Dans le sous-groupe de patients atteints du SLG
traités concomitamment par du clobazam pendant 37 à 48 semaines (N =
168), le pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de
la fréquence des crises avec chute était de 71 % au cours des semaines
1 à 12 (N = 168), une tendance maintenue au cours des semaines 37 à 48
avec un pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de
la fréquence des crises avec chute de 62 %.

Dans
les deux essais randomisés sur le SD, 97,7 % des patients (N = 315)
ayant terminé les études ont été incluses dans GWPCARE5. Dans le
sous-groupe de patients atteints du SD traités concomitamment par du
clobazam pendant 37 à 48 semaines (N = 148), le pourcentage de
réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises
convulsives était de 64 % au cours des semaines 1 à 12 (N = 148), une
tendance maintenue au cours des semaines 37 à 48 avec un pourcentage de
réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises
convulsives de 58 %.

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Traitement adjuvant des patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)

L'efficacité du cannabidiol (25 et 50 mg/kg/jour) dans le traitement
adjuvant des crises d'épilepsie associées à la STB a été évaluée dans
une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo,
dans des groupes parallèles (GWPCARE6). L'étude consistait en une
période d'inclusion de 4 semaines, une période de titration de 4
semaines et une période d'entretien de 12 semaines (période de
traitement et d'évaluation principale de 16 semaines).

L'âge
moyen de la population de l'étude était de 14 ans et tous les patients
sauf un prenaient un ou plusieurs AE concomitants (AEc) pendant
l'étude. Les AEc les plus couramment utilisés (> 25 % des patients)
étaient le valproate (45 %), la vigabatrine (33 %), le lévétiracétam
(29 %) et le clobazam (27 %).

Le
critère d'évaluation principal était la variation du nombre de crises
d'épilepsie associées à la STB pendant la période de traitement
(entretien et adaptation posologique) par rapport à l'inclusion dans le
groupe cannabidiol versus placebo. Les crises d'épilepsie associées à la STB étaient définies comme des
crises d'épilepsie focales sans altération de la conscience ni perte de
connaissance, des crises focales avec altération de la conscience ou
perte de connaissance, des crises focales évoluant en crises
d'épilepsie généralisées bilatérales et des crises généralisées
(convulsions tonico-cloniques, toniques, cloniques ou atoniques). Les
critères d'évaluation secondaires principaux étaient la proportion de
patients avec une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises
d'épilepsie associées à la STB, l'impression globale de changement
rapportée par le sujet/soignant à la dernière visite et le pourcentage
de variation de la fréquence des crises totales par rapport à
l'inclusion.

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La
dose de 50 mg/kg/jour de cannabidiol s'est révélée avoir un niveau de
réduction des crises d'épilepsie similaire à la dose de 25 mg/kg/jour.
Toutefois, cette dose était associée à une incidence accrue d'effets
indésirables comparée à la dose de 25 mg/kg/jour ; par conséquent, la
dose maximale recommandée est de 25 mg/kg/jour.

Le
tableau 6 résume le critère d'évaluation principal, à savoir la
réduction en pourcentage des crises d'épilepsie associées à la STB par
rapport à l'inclusion et le critère d'évaluation secondaire principal,
à savoir la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50 %
de la fréquence des crises d'épilepsie associées à la STB avec la dose
maximale recommandée de 25 mg/kg/jour.

Tableau 6: Critère d'évaluation principal et critère d'évaluation secondaire clé de réduction ≥ 50 % dans l'étude menée dans la STB (population de patients globale)



Étude GWPCARE6
Cannabidiol 25 mg/kg/jour (n = 75) Placebo (n = 76)
Critère d'évaluation principal - Pourcentage de réduction de la fréquence des crises associées à la STBa
Crises associées à la STB



% de réduction par rapport à 48,6 % 26,5 %
l'inclusion



Pourcentage de réduction par



rapport au placebo





30,1 %

IC à 95 % 13,9 %, 43,3 %

Valeur de p 0,0009

Critère d'évaluation secondaire principal - RÉDUCTION ≥ 50 % des crises associées à la STB (ANALYSE DES REPONDEURS)
Pourcentage de patients présentant 36 % 22,4 %
une réduction ≥ 50 %



Valeur de p b 0,0692

IC = intervalle de confiance à 95 %.

a Les données de l'étude GWPCARE6
sont présentées sous la forme de pourcentage de réduction par rapport à
l'inclusion, estimé à partir d'une analyse de régression binomiale
négative.


b La valeur de p globale se base sur un test de Cochran-Mantel-Haenszel.

Analyses en sous-groupes avec et sans traitement par clobazam

Dans
l'étude GWPCARE6, 22,7 % des patients atteints de STB inclus dans le
groupe 25 mg/kg/jour et 32,9 % inclus dans le groupe placebo prenaient
du clobazam en association. Les résultats de l'analyse en sous-groupes
avec le clobazam ont montré des effets anticonvulsivants additionnels
du cannabidiol en présence de clobazam.

Dans
le sous-groupe de patients traités par clobazam en association, les
patients recevant du cannabidiol 25 mg/kg/jour présentaient une
réduction de 61,1 % de la fréquence des crises par rapport à
l'inclusion, contre une réduction de 27,1 % dans le groupe placebo, sur
la base de l'analyse de régression binomiale négative. Comparativement
au placebo, le cannabidiol était associé à une réduction de 46,6 %
(valeur nominale de p = 0,0025) des crises associées à la STB (IC à 95
% : 20 %, 64,4 %).

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Dans
le sous-groupe de patients traités sans clobazam en association, les
patients recevant du cannabidiol 25 mg/kg/jour présentaient une
réduction de 44,4 % de la fréquence des crises par rapport à
l'inclusion, contre une réduction de 26,2 % dans le groupe placebo, sur
la base de l'analyse de régression binomiale négative. Comparativement
au placebo, le cannabidiol était associé à une réduction de 24,7 %
(valeur nominale de p = 0,0242) des crises associées à la STB (IC à 95
% : 3,7 %, 41,1 %).

Autres critères d'évaluation secondaires pour le cannabidiol 25 mg/kg/jour (population de patients globale)

Le
cannabidiol était associé à une augmentation du pourcentage de sujets
(16 %) présentant une réduction supérieure ou égale à 75 % de la
fréquence des crises d'épilepsie associées à la STB pendant la période
de traitement comparé au groupe placebo (0 %).

Les
patients recevant du cannabidiol présentaient un pourcentage de
réduction des crises totales (48,1 %) supérieur à celui du groupe
placebo (26,9 %).

Des
scores d'impression globale de changement, à la dernière visite, ont
été rapportés par les soignants et des patients. 68,6 % des patients
dans le groupe cannabidiol contre 39,5 % dans le groupe placebo
présentaient une amélioration.

Comparativement
au placebo, le cannabidiol était associé à une augmentation du nombre
de jours sans crises associées à la STB pendant la période de
traitement, équivalent à 2,82 jours par période de 28 jours.

L'effet
du cannabidiol sur les spasmes infantiles/épileptiques associés à la
STB n'a pas fait l'objet d'évaluations approfondies.

Données issues de l'extension de l'étude en ouvert

Sur
les 201 patients ayant terminé l'étude GWPCARE6, 99,0 % (199 patients)
ont été inclus dans l'extension en ouvert. Dans cette extension en
ouvert, le pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion,
de la fréquence des crises associées à la STB était de 61 % au cours
des semaines 1 à 12 (N = 199), un effet maintenu au cours des semaines
37 à 48, avec un pourcentage de réduction médian, par rapport à
l'inclusion, de la fréquence des crises associées à la STB de 68 %.

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Abus

Dans
une étude sur le potentiel d'abus chez l'humain, l'administration aiguë
de cannabidiol à des consommateurs de drogues récréatives
non-dépendants aux doses thérapeutiques et suprathérapeutiques a
entraîné des réponses dites faibles au niveau des mesures subjectives
positives telles que l'« appréciation du médicament » et l'« envie de
reprendre le médicament ».

Comparativement au dronabinol (THC de synthèse) et à l'alprazolam, le cannabidiol comporte un faible risque d'abus potentiel.

Population pédiatrique

L'Agence
européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec cannabidiol dans un ou plusieurs
sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des crises
d'épilepsie associées au SD, au SLG et à la STB. (Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

L'étude
GWPCARE6, menée chez des patients atteints de STB, incluait 8 enfants
âgés de 1 à 2 ans dans tous les groupes de traitement. Malgré les
données limitées, l'effet thérapeutique et la tolérance observés
étaient similaires à ceux observés chez les patients âgés de 2 ans et
plus ; toutefois, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique
chez l'enfant de moins de 2 ans n'ont pas été établies (voir rubrique Posologie et mode d'administration).


Autres informations EPIDYOLEX

+ -
  • Forme pharmaceutique : Solution buvable
  • Voie d'administration : Orale
  • Code ATC : N03AX24
  • Classe pharmacothérapeutique : Cannabidiol
  • Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance. Médicament soumis à prescription médicale. Prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription réservée aux spécialistes et services NEUROLOGIE. Prescription réservée aux spécialistes et services NEUROPEDIATRIE. Remboursement en fonction de l'indication (JO du 16/12/2022) : Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont : - traitement adjuvant des crises d'épilepsie associées à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) chez les patients de 2 ans et plus uniquement en cas d'épilepsie pharmacorésistante ; - en association au clobazam dans le traitement des crises d'épilepsie associées au syndrome de Lennox-Gastaut (SLG) ou au syndrome de Dravet (SD), chez les patients de 2 ans et plus.
  • Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 61680130
  • Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important , Modéré , Modéré , Modéré , Modéré , Modéré , Modéré , Modéré
  • Laboratoire titulaire AMM : Gw pharmaceuticals (19/09/2019)
  • Laboratoire exploitant : Jazz pharmaceuticals france

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :

  • Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
  • Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
  • Répertoire des génériques de l’ANSM
  • Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
  • Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
  • Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
  • Informations grossistes répartiteurs
  • Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
  • Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
  • Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
  • Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
  • Ministère de la santé : substances dopantes
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