GAZYVARO 1 000 mg Perfusion boîte de 1 flacon de 40 ml
-
Principe actif Obinutuzumab
-
Taux de remboursement S. Sociale Prise en charge selon modalités hospitalières
GAZYVARO est habituellement prescrit pour :
Indications GAZYVARO
+ -Leucémie lymphoïde chronique (LLC)
Gazyvaro est indiqué en association au chlorambucil pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, et présentant des comorbidités les rendant inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Lymphome folliculaire (LF)
Gazyvaro associé à une chimiothérapie en induction, suivi d'un traitement d'entretien par Gazyvaro chez les patients répondeurs, est indiqué chez les patients atteints de lymphome folliculaire avancé non précédemment traités (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Gazyvaro associé à la bendamustine en induction, suivi d'un traitement d'entretien par Gazyvaro, est indiqué chez les patients atteints de lymphome folliculaire (LF) en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab.
Comment prendre GAZYVARO
+ -Gazyvaro doit être administré sous étroit contrôle d'un médecin expérimenté et dans un environnement où l'ensemble des moyens de réanimation est immédiatement disponible.
Posologie
Prophylaxie et prémédication du syndrome de lyse tumorale
Les patients ayant une masse tumorale importante et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants (> 25 x 109/l) et/ou une insuffisance rénale (ClCr < 70 ml/min) sont considérés à risque de syndrome de lyse tumorale et doivent recevoir un traitement prophylactique. Le traitement prophylactique doit consister en une hydratation appropriée et en l'administration d'uricostatiques (par exemple, allopurinol), ou d'une alternative thérapeutique appropriée telle qu'une urate oxydase (par exemple, rasburicase), démarrant 12 à 24 heures avant le début de la perfusion de Gazyvaro conformément à la pratique courante (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les patients doivent continuer à recevoir un traitement prophylactique de façon répétée avant chaque perfusion ultérieure, si cela est jugé approprié.
Prophylaxie et prémédication pour les réactions liées à la perfusion
La prémédication à administrer afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion est mentionnée dans le tableau 1 (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une prémédication par corticoïdes est recommandée pour les patients atteints de LF et elle est obligatoire pour les patients atteints de LLC au cours du premier cycle (voir tableau 1). La prémédication pour les perfusions suivantes et les autres prémédications doivent être administrées comme décrit ci-dessous.
Une hypotension, l'un des symptômes de réactions liées à la perfusion, peut se produire au cours des perfusions intraveineuses de Gazyvaro. La suspension des traitements antihypertenseurs doit donc être envisagée 12 heures avant chaque perfusion de Gazyvaro, ainsi que pendant toute la durée de la perfusion et pendant la première heure suivant la fin de l'administration (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Tableau 1 Prémédication à administrer avant la perfusion de Gazyvaro afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion chez les patients atteints de LLC et de LF (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Jour du cycle de traitement | Patients nécessitant une prémédication | Prémédication | Administration |
Cycle 1 : J1 pour la | Tous les patients | Corticoïde intraveineux1,4 (obligatoire pour la LLC, recommandé pour le LF) | Terminée au moins 1 heure avant la perfusion de Gazyvaro |
LLC et le LF | Analgésique/antipyrétique oral2 | Au moins 30 minutes avant la perfusion de | |
Antihistaminique3 | |||
Gazyvaro | |||
Cycle 1 : J2 pour la LLC uniquement | Tous les patients | Corticoïde intraveineux1 (obligatoire) | Terminée au moins 1 heure avant la perfusion de Gazyvaro |
Analgésique/antipyrétique oral2 | Au moins 30 minutes avant la perfusion de | ||
Antihistaminique3 | |||
Gazyvaro | |||
Toutes les perfusions suivantes pour la LLC et le LF | Patients sans réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente | Analgésique/antipyrétique oral2 | Au moins 30 minutes avant la perfusion de Gazyvaro |
Patients ayant eu une réaction liée à la perfusion (grade 1 ou 2) lors de la perfusion précédente | Analgésique/antipyrétique oral2 Antihistaminique3 | ||
Patients ayant eu une réaction liée à la perfusion de grade 3 lors de la perfusion précédente OU | Corticoïde intraveineux1,4 | Terminée au moins 1 heure avant la perfusion de Gazyvaro | |
Patients avec un nombre de lymphocytes > 25 x 109/l avant la prochaine administration | Analgésique/antipyrétique oral2 Antihistaminique3 | Au moins 30 minutes avant la perfusion de Gazyvaro |
1100 mg de prednisone/prednisolone ou 20 mg de dexaméthasone ou 80 mg de méthylprednisolone. L'hydrocortisone ne doit pas être utilisée car elle n'est pas efficace pour réduire les taux de réactions liées à la perfusion.
2 par exemple, 1 000 mg de paracétamol
3 par exemple, 50 mg de diphénhydramine
4 Si un protocole de chimiothérapie contenant un corticoïde est administré le même jour que Gazyvaro, le corticoïde peut être administré par voie orale s'il est administré au moins 60 minutes avant Gazyvaro, auquel cas, une prémédication par un corticoïde IV supplémentaire n'est pas nécessaire.
Dose
Leucémie lymphoïde chronique (LLC, en association au chlorambucil1)
Pour les patients atteints de LLC, la dose recommandée de Gazyvaro en association au chlorambucil est présentée dans le tableau2.
Cycle 1
La dose recommandée de Gazyvaro en association au chlorambucil est de 1 000 mg administrés sur J1 et J2 (ou J1 suite), et à J8 et J15 du premier cycle de traitement de 28 jours.
Deux poches de perfusion doivent être préparées pour la perfusion à J1 et J2 (100 mg à J1 et 900 mg à J2). Si la première poche a été entièrement perfusée sans modification de la vitesse de perfusion ni interruption de la perfusion, la seconde poche peut être administrée le même jour (report de dose inutile, et pas de nécessité de répéter la prémédication) à condition de disposer de suffisamment de temps, de réunir les conditions nécessaires et de pouvoir assurer une surveillance médicale pendant toute la durée de la perfusion. En cas de modification de la vitesse de perfusion ou d'interruption de la perfusion au cours de l'administration des 100 premiers mg, la seconde poche doit être administrée le lendemain.
Cycles 2 à 6
La dose recommandée de Gazyvaro en association au chlorambucil est de 1 000 mg administrés à J1 de chaque cycle de traitement.
Tableau 2 Dose de Gazyvaro à administrer pendant 6 cycles de traitement de 28 jours chacun pour les patients atteints de LLC
Cycle | Jour du traitement | Dose de Gazyvaro |
Cycle 1 | J1 | 100 mg |
J2 (ou J1 suite) | 900 mg | |
J8 | 1 000 mg | |
J15 | 1 000 mg | |
Cycles 2 - 6 | J1 | 1 000 mg |
1Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour des informations sur la dose de chlorambucil
Durée du traitement
Six cycles de traitement de 28 jours chacun.
Report ou omission d'une dose
Si une dose prévue de Gazyvaro est omise, elle doit être administrée dès que possible, sans attendre la dose suivante prévue. L'intervalle prévu entre les administrations de Gazyvaro doit être maintenu.
Lymphome folliculaire (LF)
Pour les patients atteints de LF, la dose recommandée de Gazyvaro en association à la chimiothérapie est présentée dans le tableau3.
Patients atteints de lymphome folliculaire non précédemment traités
Induction (en association à la chimiothérapie2)
Gazyvaro doit être administré avec la chimiothérapie de la manière suivante :
Six cycles de 28 jours en association à la bendamustine2 ou,
Six cycles de 21 jours en association à cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone (CHOP), suivis de 2 cycles supplémentaires de Gazyvaro seul ou,
Huit cycles de 21 jours en association à cyclophosphamide, vincristine et prednisone/ prednisolone/ méthylprednisolone (CVP).
Entretien
Les patients en réponse complète ou partielle après traitement d'induction par Gazyvaro en association à la chimiothérapie (CHOP ou CVP ou bendamustine) doivent continuer à recevoir Gazyvaro seul en traitement d'entretien, 1 000 mg tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans.
Patients atteints de lymphome folliculaire en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dansles 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab.
Induction (en association à la bendamustine2)
Gazyvaro doit être administré en six cycles de 28 jours en association à la bendamustine2.
Entretien
Les patients en réponse complète ou partielle ou avec une maladie stable après le traitement d'induction par Gazyvaro en association à la bendamustine (c'est-à-dire 6 cycles de traitement initiaux) doivent continuer à recevoir Gazyvaro seul en traitement d'entretien, 1 000 mg tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans.
Tableau 3 Lymphome folliculaire : Dose de Gazyvaro à administrer pendant le traitement d'induction, suivi du traitement d'entretien
Cycle Jour du traitement Dose de Gazyvaro Cycle 1 J1 1 000 mg J8 1 000 mg J15 1 000 mg Cycles 2 - 6 ou 2-8 J1 1 000 mg Entretien Tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans 1 000 mg 2Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour des informations sur la dose de bendamustine
Durée du traitement
Traitement d'induction d'environ 6 mois (six cycles de traitement par Gazyvaro de 28 jours chacun, en cas d'association à la bendamustine, ou huit cycles de traitement par Gazyvaro de 21 jours chacun en cas d'association à CHOP ou CVP), suivi d'un traitement d'entretien une fois tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de2 ans.
Report ou omission d'une dose
Si une injection prévue de Gazyvaro est omise, elle doit être administrée dès que possible, sans l'annuler ni attendre l'injection suivante prévue. En cas de survenue d'une toxicité au cours du Cycle 1 nécessitant un report des doses de J8 ou J15, ces doses doivent être administrées après la résolution de la toxicité. Dans ce cas, toutes les visites ultérieures et le début du Cycle 2 seront décalés pour tenir compte du retard survenu au cours du Cycle 1.
Pendant le traitement d'entretien, il est recommandé de maintenir le calendrier initial des injections.
Adaptations posologiques au cours du traitement (toutes indications)
Aucune réduction de dose de Gazyvaro n'est recommandée.
Pour la prise en charge des événements indésirables symptomatiques (y compris les réactions liées à la perfusion), voir paragraphe ci-dessous (Prise en charge des réactions liées à la perfusion, ou la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Populations particulières
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [ClCr] 30 à 89 ml/min) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La sécurité et l'efficacité de Gazyvaro n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité de Gazyvaro n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Aucune recommandation posologique spécifique ne peut être faite.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Gazyvaro chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Gazyvaro est à utiliser par voie intraveineuse. Après dilution (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination), la solution de Gazyvaro doit être administrée en perfusion intraveineuse réservée à ce seul produit. Elle ne doit pas être injectée rapidement ni en bolus.
Pour les instructions relatives à la dilution de Gazyvaro avant l'administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. Les instructions sur la vitesse de perfusion sont présentées dans les tableaux 4 et 5.
Tableau 4 Leucémie lymphoïde chronique : Vitesse de perfusion standard en l'absence de réactions liées à la perfusion/d'hypersensibilité et recommandations en cas de réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente
Cycle Jour du traitement Vitesse de perfusion La vitesse de perfusion peut être augmentée à condition que cela puisse être toléré par le patient. Pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion qui surviennent lors de la perfusion, voir “Prise en charge des réactions liées à la perfusion”. Cycle 1 J1 (100 mg) Administrer à une vitesse de 25 mg/h sur 4 heures. Ne pas augmenter la vitesse de perfusion. J2 (ou J1 suite) (900 mg) Sans réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente, administrer à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de la perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Si le patient a présenté une réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente, débuter l'administration à une vitesse de 25 mg/h. La vitesse de perfusion pourra être augmentée par paliers d'au maximum 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h. J8 (1 000 mg) Sans réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente, lorsque la vitesse finale de la perfusion était ≥ 100 mg/h, les perfusions peuvent être débutées à une vitesse de 100 mg/h et augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Si le patient a présenté une réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente, administrer à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h. J15 (1 000 mg) Cycles 2 - 6 J1 (1 000 mg) Tableau 5 Lymphome folliculaire : Vitesse de perfusion standard en l'absence de réactions liées à la perfusion/d'hypersensibilité et recommandations en cas de réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente
Cycle Jour du traitement Vitesse de perfusion La vitesse de perfusion peut être augmentée à condition que cela puisse être toléré par le patient. Pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion qui surviennent lors de la perfusion, voir “Prise en charge des réactions liées à la perfusion”. Cycle 1 J1 (1 000 mg) Administrer à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de la perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h. J8 (1 000 mg) Sans réaction liée à la perfusion ou en cas de réaction liée à la perfusion de grade 1 lors de la perfusion précédente, lorsque la vitesse finale de la perfusion était ≥ 100 mg/h, les perfusions peuvent être débutées à une vitesse de 100 mg/h et augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Si le patient a présenté une réaction liée à la perfusion de grade ≥ 2 lors de la perfusion précédente, administrer à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h. J15 (1 000 mg) Cycles 2 - 6 ou 2 - 8 J1 (1 000 mg) Entretien Tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans Prise en charge des réactions liées à la perfusion (toutes indications)
La prise en charge des réactions liées à la perfusion peut nécessiter l'interruption temporaire, la réduction de la vitesse de perfusion ou l'arrêt du traitement par Gazyvaro, comme mentionné ci- dessous (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Grade 4 (menaçant le pronostic vital) : la perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté.
Grade 3 (sévère) : la perfusion doit être arrêtée temporairement et les symptômes traités. Après la résolution complète des symptômes, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale (vitesse au moment où la réaction liée à la perfusion s'est produite) et, si le patient ne présente plus aucun symptôme de réaction liée à la perfusion, l'augmentation de la vitesse de perfusion pourra être reprise selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement (voir les tableaux 4 et5). Pour les patients atteints de LLC, recevant la dose de J1 (cycle 1) répartie sur deux jours, la vitesse de perfusion de J1 pourra être de nouveau augmentée à 25 mg/h après 1 heure, mais elle ne pourra pas être augmentée au-delà de 25 mg/h.
La perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté si le patient présente une seconde réaction liée à la perfusion de grade 3.
Grade 1-2 (légère à modérée) : la vitesse de perfusion doit être réduite et les symptômes traités. La perfusion peut être poursuivie jusqu'à la disparition complète des symptômes et, si le patient ne présente plus aucun symptôme de réaction liée à la perfusion, l'augmentation de la vitesse de perfusion pourra être reprise selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement (voir les tableaux 4 et 5). Pour les patients atteints de LLC recevant la dose de J1 (cycle 1) répartie sur deux jours, la vitesse de perfusion de J1 pourra être de nouveau augmentée à 25 mg/h après 1 heure, mais elle ne pourra pas être augmentée au-delà de 25 mg/h.
Effets indésirables possibles GAZYVARO
+ -- Infection des voies respiratoires supérieures
- Sinusite
- Infection urinaire
- Pneumonie
- Zona
- Herpès oral
- Rhinite
- Pharyngite
- Infection pulmonaire
- Grippe
- Rhinopharyngite
- Carcinome épidermoïde cutané
- Neutropénie
- Thrombopénie
- Anémie
- Leucopénie
- Douleur d'un ganglion lymphatique
- Syndrome de lyse tumorale
- Hyperuricémie
- Hypokaliémie
- Céphalée
- Insomnie
- Dépression
- Anxiété
- Hyperhémie oculaire
- Fibrillation auriculaire
- Insuffisance cardiaque
- Hypertension
- Toux
- Congestion nasale
- Rhinorrhée
- Douleur oropharyngée
- Diarrhée
- Constipation
- Dyspepsie
- Colite
- Hémorroïde
- Alopécie
- Prurit cutané
- Sueur nocturne
- Eczéma
- Arthralgie
- Douleur dorsale
- Douleur thoracique musculosquelettique
- Douleur dans les extrémités
- Douleur osseuse
- Dysurie
- Incontinence urinaire
- Fièvre
- Asthénie
- Douleur thoracique
- Diminution du nombre de globules blancs
- Diminution des polynucléaires neutrophiles
- Prise de poids
- Réaction liée à la perfusion
- Nausée
- Fatigue
- Bronchite
- Neutropénie fébrile
- Sepsis
- Vomissement
- Etourdissement
- Frissons
- Hypotension
- Bouffée vasomotrice
- Tachycardie
- Dyspnée
- Gêne thoracique
- Symptômes respiratoires
- Manifestation cardiaque
- Bronchospasme
- Irritation laryngée
- Irritation de la gorge
- Sifflement respiratoire
- Oedème laryngé
- LEMP
- Réactivation de l'hépatite B
- Perforation gastro-intestinale
- Arythmie
- Tachyarythmie
- Angor
- Syndrome coronaire aigu
- Infarctus du myocarde
- Elévation des ALAT
- Elévation des ASAT
- Elévation des phosphatases alcalines
- Faiblesse musculaire
- Paralysie
- Anomalie sensorielle
- Symptôme cérébelleux
- Anomalie du champ visuel
- Aphasie
- Désorientation temporospatiale
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés au cours du traitement d'induction, du traitement d'entretien et du suivi des patients atteints de lymphome non hodgkinien indolent (LNHi) dont le LF ; du traitement et du suivi des patients atteints de LLC dans les trois études cliniques pivots :
BO21004/CLL11 (N = 781) : patients atteints de LLC non précédemment traités
BO21223/GALLIUM (N = 1390) : patients atteints d'un LNHi non précédemment traités (86 % des patients avaient un LF)
GAO4753g/GADOLIN (N = 392) : patients atteints de LNHi (81% des patients avaient un LF) en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab.
Ces études ont évalué Gazyvaro administré en association au chlorambucil pour la LLC et à la bendamustine, au CHOP ou au CVP, suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien pour le LNHi. Les études BO21223/GALLIUM et GAO4753g/GADOLIN ont inclus des patients atteints d'un LNHi, notamment des patients atteints de LF. Par conséquent, afin de fournir des informations exhaustives sur la sécurité du médicament, l'analyse des effets indésirables présentée ci-après, a été réalisée sur la population totale de l'étude (c'est-à-dire LNHi).
Le tableau 6 résume les effets indésirables des études pivots (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) survenus avec une incidence plus élevée (différence ≥ 2 %) versus le bras comparateur, dans au moins une étude pivot chez les :
Patients atteints de LLC recevant Gazyvaro plus chlorambucil versus chlorambucil seul ou rituximab plus chlorambucil (étude BO21004/CLL11)
Patients atteints d'un LNHi non précédemment traités recevant Gazyvaro plus chimiothérapie (bendamustine, CHOP, CVP), suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien chez les patients répondeurs, versus rituximab plus chimiothérapie, suivi de rituximab en traitement d'entretien chez les patients répondeurs (étude BO21223/GALLIUM)
Patients atteints d'un LNHi en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les
6 mois suivant un traitement incluant du rituximab recevant Gazyvaro plus bendamustine, suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien chez certains patients versus bendamustine seule (étude GAO4753g/GADOLIN).
Les incidences présentées dans le tableau 6 (tout grade et grade 3 à 5) correspondent à l'incidence la plus élevée rapportée dans l'une des trois études pour cet effet indésirable.
Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Tableau résumé des effets indésirables
Tableau6 Résumé des effets indésirables rapportés avec une incidence plus élevée (différence
≥ 2 % versus le bras comparateur) chez les patients# recevant Gazyvaro + chimiothérapie* ou seul
Fréquence | Tout grade Gazyvaro+ chimiothérapie* (LLC, LNHi) suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien (LNHi) | Grade 3 à 5† Gazyvaro+ chimiothérapie* (LLC, LNHi) suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien (LNHi) |
Infections and infestations | ||
Très fréquent | Infection des voies respiratoires supérieures, sinusite§, infection urinaire, pneumonie§, zona§ | |
Fréquent | Herpès buccal, rhinite, pharyngite, infection pulmonaire, grippe, rhinopharyngite | Infection urinaire, pneumonie, infection pulmonaire, infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, zona |
Peu fréquent | Rhinopharyngite, rhinite, grippe, herpès buccal | |
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes) | ||
Fréquent | Carcinome épidermoïde cutané | Carcinome épidermoïde cutané |
Affections hématologiques et du système lymphatique | ||
Très fréquent | Neutropénie§, thrombopénie, anémie, leucopénie | Neutropénie, thrombopénie |
Fréquent | Douleurs ganglionnaires | Anémie, leucopénie |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||
Fréquent | Syndrome de lyse tumorale, hyperuricémie, hypokaliémie | Syndrome de lyse tumorale, hypokaliémie |
Peu fréquent | Hyperuricémie | |
Affections du système nerveux | ||
Très fréquent | Céphalées | |
Peu fréquent | Céphalées | |
Affections psychiatriques | ||
Très fréquent | Insomnie | |
Fréquent | Dépression, anxiété | |
Peu fréquent | Insomnie, dépression, anxiété | |
Affections oculaires | ||
Fréquent | Hyperhémie oculaire | |
Affections cardiaques | ||
Fréquent | Fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque | Fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque |
Affections vasculaires | ||
Fréquent | Hypertension | Hypertension |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | ||
Très fréquent | Toux§ | |
Fréquent | Congestion nasale, rhinorrhée, douleur oropharyngée | |
Peu fréquent | Toux, douleur oropharyngée | |
Affections gastro-intestinales | ||
Très fréquent | Diarrhée, constipation§ | |
Fréquent | Dyspepsie, colite, hémorroïdes | Diarrhée, colite |
Peu fréquent | Constipation, hémorroïdes | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | ||
Très fréquent | Alopécie, prurit | |
Fréquent | Sueurs nocturnes, eczéma | |
Peu fréquent | Prurit, sueurs nocturnes |
Fréquence | Tout grade Gazyvaro+ chimiothérapie* (LLC, LNHi) suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien (LNHi) | Grade 3 à 5† Gazyvaro+ chimiothérapie* (LLC, LNHi) suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien (LNHi) |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | ||
Très fréquent | Arthralgie§, douleurs dorsales | |
Fréquent | Douleurs thoraciques musculo- squelettiques, douleurs dans les extrémités, douleurs osseuses | Douleurs dans les extrémités |
Peu fréquent | Arthralgie, douleurs dorsales, douleurs thoraciques musculo- squelettiques, douleurs osseuses | |
Affections du rein et des voies urinaires | ||
Fréquent | Dysurie, incontinence urinaire | |
Peu fréquent | Dysurie, incontinence urinaire | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | ||
Très fréquent | Fièvre, asthénie | |
Fréquent | Douleurs thoraciques | Fièvre, asthénie |
Peu fréquent | Douleurs thoraciques | |
Investigations | ||
Fréquent | Diminution du nombre de globules blancs, diminution du nombre de polynucléaires neutrophiles, prise de poids | Diminution du nombre de globules blancs, diminution du nombre de polynucléaires neutrophiles |
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | ||
Très fréquent | Réactions liées à la perfusion | Réactions liées à la perfusion |
# avec une incidence plus élevée (différence ≥ 2 % entre les bras de traitement). Seule la fréquence la plus élevée
observée dans les études est rapportée (sur la base des études BO21004 / patients atteints de LLC non précédemment traités, BO21223 / patients atteints de LNHi avancé non précédemment traités et GAO4753g / patients atteints de LNHi réfractaires au rituximab)
† Aucun effet indésirable de grade 5 n'a été observé avec une différence ≥ 2 % entre les bras de traitement
* Chimiothérapie : chlorambucil dans la LLC ; bendamustine, CHOP, CVP dans le LNHi, incluant le LF
§ observé également au cours du traitement d'entretien avec une incidence plus élevée d'au moins 2 % dans le bras Gazyvaro (BO21223)
Dans l'étude GAO4753g/GADOLIN, les patients du groupe bendamustine ont reçu pendant 6 mois un traitement d'induction uniquement, tandis que les patients du groupe Gazyvaro plus bendamustine ont continué à recevoir Gazyvaro en traitement d'entretien.
Pendant la période d'entretien de l'étude GAO4753g/GADOLIN, les effets indésirables les plus fréquents ont été les suivants : toux (15 %), infections des voies respiratoires supérieures (12 %), neutropénie (11 %), sinusite (10 %), diarrhée (8 %), réactions liées à la perfusion (8 %), nausées (8 %), fatigue (8 %), bronchite (7 %), arthralgie (7 %), fièvre (6 %), rhinopharyngite (6 %) et
infections urinaires (6 %). Les effets indésirables de grade 3 à 5 les plus fréquents ont été les suivants : neutropénie (10 %), anémie (1 %), neutropénie fébrile (1 %), thrombopénie (1 %), sepsis (1 %), infections des voies respiratoires supérieures (1 %) et infections urinaires (1 %).
Le profil d'effets indésirables chez les patients atteints de LF a été cohérent avec celui de la population générale atteinte de LNHi dans les deux études.
Description de certains effets indésirables
Les incidences présentées dans les sections suivantes, lorsqu'elles concernent le LNHi, correspondent à l'incidence de cet effet indésirable la plus élevée rapportée dans l'une ou l'autre des études pivots (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).
Réactions liées à la perfusion
Les symptômes les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) associés aux réactions liées à la perfusion ont été les suivants : nausées, vomissements, diarrhée, céphalées, étourdissements, fatigue, frissons, fièvre, hypotension, bouffées vasomotrices, hypertension, tachycardie, dyspnée, et gêne thoracique. Des symptômes respiratoires tels que bronchospasme, irritation du larynx et de la gorge, sifflement respiratoire, œdème laryngé et des symptômes cardiaques tels que fibrillation auriculaire, ont également été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Leucémie lymphoïde chronique
L'incidence des réactions liées à la perfusion était plus élevée dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil par rapport à celle observée dans le groupe rituximab plus chlorambucil. L'incidence des réactions liées à la perfusion a été de 66 % lors de la perfusion des 1 000 premiers mg de Gazyvaro (20 % des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion de grade 3 à 4). Dans l'ensemble, 7 % des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion conduisant à l'arrêt de Gazyvaro. L'incidence des réactions liées à la perfusion lors des perfusions ultérieures a été de 3 % lors de la deuxième dose de 1 000 mg et de 1 % par la suite. Aucune réaction liée à la perfusion de grade 3 à 5 n'a été rapportée après la perfusion des 1 000 premiers mg du cycle 1.
Chez les patients ayant bénéficié des mesures recommandées pour la prévention des réactions liées à la perfusion décrites à la rubrique Posologie et mode d'administration, une diminution de l'incidence des réactions liées à la perfusion tous grades confondus a été observée. Les taux de réactions liées à la perfusion de grade 3 à 4 (survenant chez un nombre relativement faible de patients) ont été similaires avant et après la mise en œuvre des mesures de minimisation du risque.
Lymphome non hodgkinien indolent incluant le lymphome folliculaire
Des réactions liées à la perfusion de grade 3 à 4 sont survenues chez 12 % des patients. Au cours du cycle 1, l'incidence globale des réactions liées à la perfusion a été plus élevée chez les patients recevant Gazyvaro plus chimiothérapie par rapport aux patients du bras comparateur. Chez les patients recevant Gazyvaro plus chimiothérapie, l'incidence des réactions liées à la perfusion a été la plus élevée à J1 et elle a diminué progressivement lors des perfusions suivantes. Cette tendance à la baisse s'est poursuivie pendant le traitement d'entretien par Gazyvaro seul. Au-delà du cycle 1, l'incidence des réactions liées à la perfusion lors des perfusions suivantes a été comparable entre les deux bras.
Dans l'ensemble, 3 % des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion entraînant l'arrêt de Gazyvaro.
Neutropénie et infections
Leucémie lymphoïde chronique
L'incidence des neutropénies a été plus élevée dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil (41 %) par rapport au groupe rituximab plus chlorambucil, la neutropénie se résolvant spontanément ou avec l'utilisation de facteurs de croissance granulocytaire. L'incidence des infections a été de 38 % dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil et de 37 % dans le groupe rituximab plus chlorambucil (des événements de grade 3 à 5 étant rapportés chez respectivement 12 % et 14 % des patients et des événements fatals chez < 1 % des patients dans les deux groupes de traitement). Des cas de neutropénie prolongée (2 % dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil et 4 % dans le groupe rituximab plus chlorambucil) et de neutropénie tardive (16 % dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil et 12 % dans le groupe rituximab plus chlorambucil) ont également été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Lymphome non hodgkinien indolent incluant le lymphome folliculaire
Dans le bras Gazyvaro plus chimiothérapie, l'incidence des neutropénies de grade 1 à 4 (50%) a été plus élevée par rapport au bras comparateur, avec un risque accru au cours de la période d'induction. L'incidence de neutropénie prolongée et de neutropénie tardive a été respectivement de 3 % et 7 %. L'incidence des infections a été de 81% dans le bras Gazyvaro plus chimiothérapie (des événements de
grade 3 à 5 étant rapportés chez 22% des patients et des événements fatals étant rapportés chez 3 % des patients).
Les patients ayant reçu une prophylaxie par G-CSF ont présenté un taux plus faible d'infections de grade 3 à 5 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Thrombopénie et événements hémorragiques
Leucémie lymphoïde chronique
L'incidence des thrombopénies a été plus élevée dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil que dans le groupe rituximab plus chlorambucil (16% versus 7%), notamment au cours du premier cycle.
Quatre pour cent des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil ont présenté une thrombopénie aiguë (survenant au cours des 24 heures suivant la perfusion de Gazyvaro) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
L'incidence globale des événements hémorragiques a été similaire dans le groupe traité par Gazyvaro et dans le groupe traité par le rituximab. Les nombres d'événements hémorragiques fatals ont été équilibrés entre les groupes de traitement ; en revanche, tous les événements chez les patients traités par Gazyvaro ont été rapportés au cours du cycle 1. Aucun événement de thrombopénie de grade 5 n'a été rapporté. Il n'a pas été établi de relation claire entre la thrombopénie et les événements hémorragiques.
Lymphome non hodgkinien indolent incluant le lymphome folliculaire
L'incidence des thrombopénies a été de 14 %. Les thrombopénies ont été plus fréquentes au cours du cycle 1 dans le bras Gazyvaro plus chimiothérapie. Les thrombopénies survenant pendant ou au cours des 24 heures suivant la fin de la perfusion (thrombopénies aiguës) ont été plus fréquentes chez les patients du bras Gazyvaro plus chimiothérapie que dans le bras comparateur. L'incidence des événements hémorragiques a été similaire dans tous les bras de traitement. Des événements hémorragiques et des événements hémorragiques de grade 3 à 5 sont survenus chez respectivement 12 % et 5 % des patients. Des événements hémorragiques fatals se sont produits chez moins de 1 % des patients ; aucun n'est survenu au cours du cycle 1.
Populations particulières
Patients âgés
Leucémie lymphoïde chronique
Dans l'étude pivot BO21004/CLL11, 46 % (156 sur 336) des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil étaient âgés de 75 ans ou plus (l'âge médian était de 74 ans). Ces patients ont présenté plus d'événements indésirables graves et d'événements indésirables d'issue fatale que les patients âgés
< 75 ans.
Lymphome non hodgkinien indolent incluant le lymphome folliculaire
Dans les études pivots (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) dans le LNHi, les patients âgés de 65 ans ou plus ont présenté plus d'événements indésirables graves et d'événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement ou le décès que les patients de moins de 65 ans.
Insuffisance rénale
Leucémie lymphoïde chronique
Dans l'étude pivot BO21004/CLL11, 27 % (90 sur 336) des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil présentaient une insuffisance rénale modérée (ClCr < 50 ml/min). Ces patients ont présenté plus d'événements indésirables graves et d'événements indésirables d'issue fatale que les patients avec une ClCr ≥ 50 ml/min (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Les patients avec une ClCr
< 30 ml/min ont été exclus de l'étude (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Lymphome non hodgkinien indolent incluant le lymphome folliculaire
Dans les études pivots (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) dans le LNHi, respectivement 5 % (35 sur 698) et 8 % (15 sur 194) de patients traités par Gazyvaro présentaient une insuffisance
rénale modérée (ClCr < 50 ml/min). Ces patients ont présenté plus d'événements indésirables graves, d'événements indésirables d'issue fatale et d'événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement que les patients avec une ClCr ≥ 50 ml/min (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Les patients avec une ClCr
< 40 ml/min ont été exclus des études (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Informations de sécurité supplémentaires issues des études cliniques
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Réactivation d'hépatite B
Des cas de réactivation d'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Perforation gastro-intestinale
Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez les patients recevant Gazyvaro, principalement dans le LNHi. Dans les études pivots dans le LNHi, jusqu'à 1% des patients ont présenté une perforation gastro-intestinale.
Aggravation de pathologies cardiaques préexistantes
Des cas d'arythmie (telles que fibrillation auriculaire et tachyarythmie), un angor, un syndrome coronarien aigu, un infarctus du myocarde et une insuffisance cardiaque ont été observés sous traitement par Gazyvaro (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Ces événements peuvent se produire dans le contexte d'une réaction liée à la perfusion et peuvent être fatals.
Anomalies biologiques
Une élévation transitoire des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine aminotransférase [ALAT], phosphatases alcalines) a été observée peu de temps après la première perfusion de Gazyvaro.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V*
Contre-indications GAZYVARO
+ -- Injection intraveineuse en bolus
- Infection active
- Absence de contraception féminine efficace
- Allaitement
- Enfant de moins de 18 ans
- Grossesse
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
Précautions d’emploi GAZYVARO
+ -- Réaction liée à la perfusion
- Masse tumorale élevée
- Lymphocytes circulants > 25 x 10 puissance 9/L
- Insuffisance rénale (Clcr < 70 ml/mn)
- Symptômes respiratoires aigus
- Pathologie cardiaque
- Pathologie pulmonaire
- Poussée hypertensive
- Réaction d'hypersensibilité
- Syndrome de lyse tumorale
- Neutropénie
- Thrombopénie
- Antécédent de maladie cardiaque
- Antécédent d'infection chronique
- Réactivation d'hépatite B
- Sujet porteur d'hépatite B
- LEMP
- Manifestation neurologique
- Insuffisance hépatique
- Nouveau-né de mère traitée
- Patiente en âge de procréer
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient.
Sur la base d'une analyse en sous-groupes dans le lymphome folliculaire non précédemment traité, l'efficacité chez les patients ayant un score FLIPI de faible risque (0-1) est actuellement non concluante (voir la section 5.1). Le choix thérapeutique pour ces patients doit tenir compte du profil de sécurité global de Gazyvaro associé à la chimiothérapie et de la situation spécifique du patient.
Réactions liées à la perfusion
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients recevant Gazyvaro ont été des réactions liées à la perfusion, qui sont survenues principalement au cours de la perfusion des
1 000 premiers mg. Les réactions liées à la perfusion peuvent être liées à un syndrome de relargage cytokinique qui a également été rapporté chez les patients traités par Gazyvaro. Chez les patients atteints de LLC ayant bénéficié des mesures combinées pour la prévention des réactions liées à la perfusion (corticoïde approprié, analgésique/antihistaminique oral, suspension du traitement antihypertenseur le matin de la première perfusion et administration sur 2 jours de la dose de J1 du cycle 1) décrites à la rubrique Posologie et mode d'administration, une diminution de l'incidence des réactions liées à la perfusion tous grades confondus a été observée. Les taux de réactions liées à la perfusion de grade 3-4 (basés sur un nombre relativement faible de patients) ont été similaires avant et après la mise en œuvre des mesures de minimisation du risque. Les mesures de minimisation du risque visant à réduire les réactions liées à la perfusion doivent être suivies (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'incidence et la sévérité des symptômes liés à la perfusion diminuent considérablement après la perfusion des 1 000 premiers mg, la plupart des patients ne présentant aucune réaction liée à la perfusion lors des administrations suivantes de Gazyvaro (voir rubrique Effets indésirables).
Chez la plupart des patients, quelle que soit l'indication, les réactions liées à la perfusion ont été d'intensité légère à modérée et elles ont pu être prises en charge par le ralentissement ou l'interruption temporaire de la première perfusion, mais des réactions liées à la perfusion sévères ou menaçant le pronostic vital nécessitant un traitement symptomatique ont également été rapportées. Les réactions liées à la perfusion peuvent se présenter cliniquement comme des réactions allergiques médiées par les immunoglobulines E (IgE) (par exemple, anaphylaxie). Les patients ayant une masse tumorale importante et/ou présentant un nombre élevé de lymphocytes circulants dans la LLC [> 25 x 109/l], peuvent être davantage exposés au risque de réactions sévères liées à la perfusion. Les patients atteints d'insuffisance rénale (ClCr < 50 ml/min) et les patients présentant à la fois un indice cumulatif de comorbidités (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) > 6 et ClCr < 70 ml/min sont plus à risque de présenter des réactions liées à la perfusion, y compris des réactions sévères liées à la perfusion (voir rubrique Effets indésirables). Pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion, voir rubrique Posologie et mode d'administration Posologie et mode d'administration.
Les patients ne doivent pas recevoir d'autres perfusions de Gazyvaro s'ils présentent :
des symptômes respiratoires aigus menaçant le pronostic vital,
une réaction liée à la perfusion de grade 4 (c'est-à-dire, menaçant le pronostic vital) ou,
une seconde réaction liée à la perfusion de grade 3 (réaction prolongée/récidivante) (après la reprise de la première perfusion ou lors d'une perfusion ultérieure).
Les patients atteints de pathologie cardiaque ou pulmonaire préexistante doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion et après celle-ci. Une hypotension peut se produire au cours des perfusions intraveineuses de Gazyvaro. La suspension des traitements antihypertenseurs doit donc être envisagée 12 heures avant chaque perfusion de Gazyvaro, pendant toute la durée de la perfusion et pendant la première heure suivant la fin de l'administration. Les patients à risque aigu de crise hypertensive doivent être évalués afin de déterminer les bénéfices et les risques associés à la suspension de leur traitement antihypertenseur.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité immédiate (ex : anaphylaxie) et d'apparition retardée (ex : maladie sérique) ont été rapportées chez des patients traités par Gazyvaro. L'hypersensibilité peut être difficile à distinguer cliniquement des réactions liées à la perfusion. Des symptômes d'hypersensibilité peuvent survenir après une exposition antérieure et très rarement lors de la première perfusion. En cas de suspicion de réaction d'hypersensibilité pendant ou après une perfusion, la perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté. Les patients avec une hypersensibilité connue à l'obinutuzumab ne doivent plus recevoir ce traitement (voir rubrique Contre-indications).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec Gazyvaro. Les patients considérés à risque de syndrome de lyse tumorale (par exemple, les patients ayant une masse tumorale importante et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants [> 25 x 109/l] et/ou une insuffisance rénale [ClCr
< 70 ml/min]) doivent recevoir un traitement prophylactique. Le traitement prophylactique doit consister en une hydratation appropriée et en l'administration d'uricostatiques (par exemple, allopurinol) ou d'un traitement alternatif approprié tel qu'une urate oxydase (par exemple, rasburicase) 12 à 24 heures avant de débuter la perfusion de Gazyvaro conformément à la pratique courante (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Tous les patients considérés à risque doivent être attentivement surveillés pendant les premiers jours du traitement avec une attention particulière sur la fonction rénale, les taux de potassium et d'acide urique. Toute recommandation supplémentaire doit être suivie conformément à la pratique courante. Le traitement du syndrome de lyse tumorale repose sur la correction des anomalies électrolytiques, la surveillance de la fonction rénale et de la balance hydrique et l'administration de soins de support, y compris une dialyse si nécessaire.
Neutropénie
Des cas de neutropénie sévère ou menaçant le pronostic vital, y compris de neutropénie fébrile, ont été rapportés au cours du traitement par Gazyvaro. Les patients qui développent une neutropénie doivent être étroitement surveillés par des examens biologiques réguliers jusqu'à la résolution de la neutropénie. Si un traitement est nécessaire, il doit être administré conformément aux recommandations locales et l'administration de facteurs de croissance granulocytaire (G-CSF) doit être envisagée. Les signes éventuels d'infection concomitante doivent être traités de manière appropriée.
Des reports de doses doivent être envisagés dans le cas de neutropénie sévère ou menaçant le pronostic vital. Il est vivement recommandé que les patients présentant une neutropénie sévère durant plus d'une semaine reçoivent une prophylaxie antibiotique pendant toute la période de traitement jusqu'à une diminution de la sévérité de la neutropénie à un grade 1 ou 2. Une prophylaxie antivirale et antifongique doit également être envisagée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une neutropénie tardive (survenant plus de 28 jours après la fin du traitement) ou une neutropénie prolongée (durant plus de 28 jours après la fin/l'arrêt du traitement) peut survenir. Les patients atteints d'insuffisance rénale (ClCr < 50 ml/min) sont plus à risque de présenter une neutropénie (voir rubrique Effets indésirables).
Thrombopénie
Des cas de thrombopénie sévère ou menaçant le pronostic vital, y compris de thrombopénie aiguë (survenant au cours des 24 heures suivant la perfusion), ont été observés au cours du traitement par Gazyvaro. Les patients atteints d'insuffisance rénale (ClCr < 50 ml/min) sont plus à risque de présenter une thrombopénie (voir rubrique Effets indésirables). Des événements hémorragiques fatals ont également été rapportés au cours du cycle 1 chez des patients traités par Gazyvaro. Il n'a pas été établi de relation claire entre la thrombopénie et les événements hémorragiques.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de rechercher une éventuelle thrombopénie, notamment au cours du premier cycle ; des examens biologiques réguliers doivent être effectués jusqu'à la disparition de la thrombopénie et des reports de dose doivent être envisagés en cas de thrombopénie sévère ou menaçant le pronostic vital. La transfusion de produits sanguins (transfusion de plaquettes) selon les pratiques des établissements de soins est laissée à la discrétion du médecin. L'utilisation de traitements concomitants susceptibles d'aggraver les événements liés à une thrombopénie, tels que les antiagrégants plaquettaires et les anticoagulants, doit également être prise en compte, notamment au cours du premier cycle.
Aggravation de pathologies cardiaques préexistantes
Chez les patients présentant une pathologie cardiaque sous-jacente, des arythmies (telles que fibrillation auriculaire et tachyarythmie), un angor, un syndrome coronarien aigu, un infarctus du myocarde et une insuffisance cardiaque ont été observés sous traitement par Gazyvaro (voir rubrique Effets indésirables). Ces événements peuvent se produire dans le contexte d'une réaction liée à la perfusion et peuvent être fatals. Les patients avec un antécédent de pathologie cardiaque doivent donc être étroitement surveillés. De plus, ces patients doivent être hydratés avec prudence afin d'éviter une surcharge volémique potentielle.
Infections
Gazyvaro ne doit pas être administré en cas d'infection active et la prudence est recommandée lors de l'utilisation de Gazyvaro chez des patients présentant des antécédents d'infections chroniques ou récurrentes. Des infections graves bactériennes, fongiques et virales, nouvelles ou réactivées, peuvent se produire pendant et après la fin du traitement par Gazyvaro. Des infections fatales ont été rapportées. Les patients (LLC) présentant à la fois un indice CIRS > 6 et ClCr < 70 ml/min sont plus à risque de développer des infections, y compris des infections sévères (voir rubrique Effets indésirables). Dans les études dans le lymphome folliculaire, une incidence élevée d'infections a été observée à toutes les phases des études, y compris le suivi, l'incidence la plus élevée étant observée au cours de la phase d'entretien. Au cours de la phase de suivi, les infections de grade 3 à 5 sont observées plus souvent chez les patients ayant reçu Gazyvaro plus bendamustine au cours de la phase d'induction.
Réactivation d'hépatite B
Des cas de réactivation d'hépatite B, entraînant dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et un décès, peuvent se produire chez les patients traités par anticorps anti- CD20 dont Gazyvaro (voir rubrique Effets indésirables). Un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être réalisé chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Gazyvaro. Ce dépistage devra au moins porter sur la recherche de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (Ag HBs) et de l'anticorps dirigé contre la capside du virus de l'hépatite B (Ac anti-HBc). Ces tests sérologiques peuvent être complétés par la recherche d'autres marqueurs appropriés conformément aux recommandations locales. Les patients avec une hépatite B active ne doivent pas être traités par Gazyvaro. Les patients avec une sérologie positive de l'hépatite B doivent consulter un médecin spécialisé en hépatologie avant l'instauration du traitement et doivent être surveillés et pris en charge conformément aux pratiques médicales habituelles afin de prévenir une réactivation du virus de l'hépatite B.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapportée parmi les patients traités par Gazyvaro (voir rubrique Effets indésirables). Le diagnostic de LEMP doit être envisagé chez tout patient présentant pour la première fois des manifestations neurologiques ou une modification de manifestations neurologiques préexistantes. Les symptômes de la LEMP ne sont pas spécifiques et peuvent varier selon la région du cerveau atteinte. Les symptômes moteurs (par exemple, faiblesse musculaire, paralysie) et sensitifs avec une atteinte des faisceaux cortico-spinaux, les anomalies sensorielles, les symptômes cérébelleux et les anomalies du champ visuel sont fréquents. Certains signes/symptômes considérés comme “corticaux” (par exemple, aphasie ou désorientation visio-spatiale) peuvent se produire. L'évaluation de la LEMP inclut entre autres, une consultation chez un neurologue, une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale et une ponction lombaire (recherche de l'ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien). Le traitement par Gazyvaro doit être suspendu pendant la recherche d'une éventuelle LEMP et définitivement arrêté en cas de LEMP confirmée. L'arrêt ou la réduction d'une chimiothérapie ou d'un traitement immunosuppresseur concomitant éventuel doit également être envisagé. Le patient doit être adressé à un neurologue pour l'évaluation et le traitement de la LEMP.
Immunisation
La sécurité d'emploi d'une immunisation par des vaccins vivants atténués, après un traitement par Gazyvaro, n'a pas été étudiée et la vaccination par des vaccins vivants n'est pas recommandée au cours du traitement et tant que la déplétion lymphocytaire B persiste.
Exposition in utero à l'obinutuzumab et vaccination des nourrissons par des vaccins vivants atténués
En raison d'une éventuelle déplétion en lymphocytes B chez les nourrissons de mères ayant été exposées à Gazyvaro pendant la grossesse, le taux de lymphocytes B des nourrissons doit être surveillé et leur vaccination par vaccins vivants atténués doit être reportée jusqu'à ce que leur taux de lymphocytes B soit normalisé. La sécurité d'emploi et le calendrier vaccinal doivent être discutés avec le médecin du nourrisson (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Interactions médicamenteuses GAZYVARO
+ -Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée, même si des sous-études limitées portant sur les interactions médicamenteuses ont été réalisées pour Gazyvaro avec bendamustine, CHOP, fludarabine et cyclophosphamide (FC) et chlorambucil.
Un risque d'interactions avec d'autres médicaments utilisés simultanément ne peut être exclu. Interactions pharmacocinétiques
L'obinutuzumab n'est pas un substrat, ni un inhibiteur ni un inducteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450), de l'uridine diphosphate glucuronyltransférase (UGT), des transporteurs tels que la glycoprotéine-P. Par conséquent, aucune interaction pharmacocinétique n'est attendue avec des médicaments connus pour être métabolisés par ces systèmes enzymatiques.
L'administration concomitante de Gazyvaro n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la bendamustine, du FC, du chlorambucil ou des composantes individuelles de CHOP. De plus, il n'y a pas eu d'effets apparents de la bendamustine, du FC, du chlorambucil ou du CHOP sur la pharmacocinétique de Gazyvaro.
Interactions pharmacodynamiques
La vaccination par des vaccins vivants atténués n'est pas recommandée au cours du traitement et tant que la déplétion lymphocytaire B persiste, en raison de l'effet immunosuppresseur de l'obinutuzumab (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
L'association de l'obinutuzumab au chlorambucil, à la bendamustine, au CHOP ou au CVP peut augmenter le risque de neutropénie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments que ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Surdosage GAZYVARO
+ -On ne dispose d'aucune expérience de surdosage dans les études cliniques chez l'Homme. Dans les études cliniques de Gazyvaro, des doses comprises entre 50 mg et 2 000 mg par perfusion ont été administrées. L'incidence et l'intensité des effets indésirables rapportés au cours de ces études n'ont pas été dose-dépendantes.
La perfusion doit être interrompue immédiatement ou la dose réduite chez les patients présentant un surdosage et ceux-ci doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Une surveillance régulière de la numération formule sanguine et du risque accru d'infections devra être envisagée pendant la période de déplétion en lymphocytes B.
Grossesse et allaitement GAZYVARO
+ -Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Gazyvaro et jusqu'à 18 mois après son arrêt.
Grossesse
Une étude sur la reproduction conduite chez le singe Cynomolgus n'a pas révélé d'effet embryofoetotoxique ni tératogène, mais a entraîné une déplétion complète en lymphocytes B dans la descendance ; chez celle-ci, les numérations des lymphocytes B se sont normalisées et la fonction immunitaire a été rétablie dans les 6 mois suivant la naissance. Les concentrations sériques de l'obinutuzumab dans la descendance étaient similaires à celles observées chez les femelles au 28ème jour post partum, alors que les concentrations dans le lait ce même jour étaient très faibles, suggérant que l'obinutuzumab traverse le placenta (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'obinutuzumab chez la femme enceinte. Gazyvaro ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel d'une telle utilisation.
En cas d'exposition pendant la grossesse, une déplétion en lymphocytes B peut être attendue chez les nourrissons en raison des propriétés pharmacologiques du produit. Le report de la vaccination par vaccins vivants atténués doit être envisagé chez les nourrissons de mères, ayant été exposées à Gazyvaro pendant la grossesse, jusqu'à normalisation du taux de lymphocytes B (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Allaitement
Les études chez l'animal ont montré que l'obinutuzumab passe dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Dans la mesure où les immunoglobulines G (IgG) humaines passent dans le lait maternel et où le potentiel d'absorption et d'effets délétères pour le nourrisson n'est pas connu, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Gazyvaro et jusqu'à 18 mois après l'administration de la dernière dose.
Fertilité
Aucune étude spécifique n'a été conduite chez l'animal pour évaluer l'effet de l'obinutuzumab sur la fertilité. Aucun effet indésirable n'a été observé sur les organes reproducteurs chez les mâles ou les femelles dans les études de toxicité à doses répétées chez le singe Cynomolgus (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Aspect et forme GAZYVARO
+ -Solution à diluer pour perfusion.
Liquide limpide, incolore à légèrement brunâtre.
40 ml de solution à diluer dans un flacon de 50 ml (en verre incolore de type I) avec bouchon (en caoutchouc butyle). Boîte de 1 flacon.
Composition GAZYVARO
+ -Principe actif | Solution à diluer pour perfusion IV |
---|---|
Obinutuzumab | 25 mg * |
Aucun excipient à effet notoire ? n'est présent dans la composition de ce médicament
Mécanisme d’action GAZYVARO
+ -Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : L01XC15
Mécanisme d'action
L'obinutuzumab est un anticorps monoclonal anti-CD20 recombinant humanisé de type II, modifié par glyco-ingénierie, appartenant à la sous-classe des IgG1. Il cible spécifiquement la boucle extracellulaire de l'antigène transmembranaire CD20 présent à la surface des lymphocytes pré-B et B matures, malins et non malins, mais absent de la surface des cellules souches hématopoïétiques, des cellules pro-B, des plasmocytes normaux et des autres tissus normaux. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l'obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs Fc?RIII à la surface des cellules immunitaires effectrices, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes, par rapport aux anticorps non modifiés par glyco-ingénierie.
Dans les études non cliniques, l'obinutuzumab induit une mort cellulaire directe et intervient dans la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et dans la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP) par le recrutement de cellules immunitaires effectrices présentant les récepteurs Fc?RIII. De plus, in vivo l'obinutuzumab intervient dans une faible mesure dans la cytotoxicité dépendante du complément (CDC). Comparativement aux anticorps de type I à dose équivalente, l'obinutuzumab, anticorps de type II, entraîne une induction plus prononcée de la mort cellulaire directe et une induction concomitante moins prononcée de la CDC. L'obinutuzumab, anticorps modifié par glyco-ingénierie, est caractérisé par une ADCP et une ADCC renforcées comparativement aux anticorps non modifiés par glyco-ingénierie à dose équivalente. Dans des modèles animaux, l'obinutuzumab entraîne une déplétion en lymphocytes B et une efficacité antitumorale très marquées.
Dans l'étude clinique pivot BO21004/CLL11, 91 % (40 sur 44) des patients évaluables traités par Gazyvaro présentaient une déplétion en lymphocytes B (définie par un nombre de lymphocytes B CD19+ < 0,07 x 109/l) à la fin de la période de traitement, déplétion qui s'est maintenue au cours des 6 premiers mois du suivi. La reconstitution lymphocytaire B a été observée au terme d'un suivi compris entre 12 et 18 mois chez 35 % (14 sur 40) des patients sans progression de la maladie et chez 13 % (5 sur 40) des patients avec une progression de la maladie.
Efficacité et sécurité clinique
Leucémie lymphoïde chronique
Une étude clinique de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en ouvert, en deux étapes et à trois bras (BO21004/CLL11), évaluant l'efficacité et la tolérance de Gazyvaro plus chlorambucil (G-Clb) vs rituximab plus chlorambucil (R-Clb) ou chlorambucil (Clb) seul, a été conduite chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique non préalablement traitée présentant des comorbidités.
Avant l'inclusion, les patients devaient avoir une LLC CD20+ documentée et l'un ou les deux critères suivants de comorbidité : score de comorbidité CIRS > 6 ou diminution de la fonction rénale évaluée par une ClCr < 70 ml/min. Les patients avec une fonction hépatique altérée (résultats du bilan hépatique selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute de grade 3 (ASAT, ALAT > 5 x LSN pendant > 2 semaines ; bilirubine > 3 x LSN) et une fonction rénale altérée (ClCr < 30 ml/min) ont été exclus. Les patients avec un score de 4 selon la définition de l'indice CIRS pour au moins un organe/système, à l'exception du Système classe-organe yeux, oreilles, nez, gorge et larynx, ont été exclus.
Au total, 781 patients ont été randomisés selon un rapport de 2/2/1 pour recevoir Gazyvaro plus chlorambucil, rituximab plus chlorambucil ou chlorambucil seul. L'étape 1a a comparé Gazyvaro plus chlorambucil au chlorambucil seul chez 356 patients et l'étape 2 a comparé Gazyvaro plus chlorambucil au rituximab plus chlorambucil chez 663 patients.
Chez la plupart des patients, Gazyvaro a été administré par voie intraveineuse sous forme d'une dose initiale de 1 000 mg, administrée à J1, J8 et J15 du premier cycle de traitement. Afin de réduire le taux des réactions liées à la perfusion chez les patients, le protocole de l'étude clinique a été amendé et
140 patients ont reçu la première dose de Gazyvaro administrée sur 2 jours (J1 [100 mg] et J2
[900 mg]) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Lors de chaque cycle de traitement ultérieur (cycles 2 à 6), les patients ont reçu Gazyvaro 1 000 mg à J1 uniquement. Le chlorambucil a été administré par voie orale à raison de 0,5 mg/kg de poids corporel à J1 et J15 de tous les cycles de traitement (1 à 6).
Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les bras de traitement. La majorité des patients étaient caucasiens (95 %) et de sexe masculin (61 %). L'âge médian était de 73 ans, 44 % étant âgés de 75 ans ou plus. A l'inclusion, 22 % des patients avaient un stade Binet A, 42 % un stade Binet B et 36 % un stade Binet C.
Le score de comorbidité médian était de 8 et 76 % des patients inclus avaient un score de comorbidité supérieur à 6. La ClCr estimée médiane était de 62 ml/min et 66 % des patients avaient une ClCr
< 70 ml/min. Quarante-deux pour cent des patients inclus avaient à la fois une ClCr < 70 ml/min et un score de comorbidité > 6. Trente-quatre pour cent des patients ont été inclus sur le seul score de comorbidité et 23 % des patients sur la seule altération de la fonction rénale.
Les comorbidités les plus fréquemment rapportées (en utilisant une valeur seuil de 30 % ou plus) relevaient des classes de systèmes d'organes MedDRA suivantes : affections vasculaires (73 %), affections cardiaques (46 %), affections gastro-intestinales (38 %), troubles du métabolisme et de la nutrition (40 %), affections du rein et des voies urinaires (38 %), affections musculo-squelettiques et systémiques (33 %).
Les résultats d'efficacité chez les patients atteints de LLC non préalablement traitée sont résumés dans le tableau 7. Les courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SG) sont présentées en figures 1-4.
Tableau 7 Résumé des résultats d'efficacité de l'étude BO21004/CLL11
Etape 1a | Etape 2 | |||
Chlorambucil N = 118 | Gazyvaro + chlorambucil N = 238 | Rituximab + chlorambucil N = 330 | Gazyvaro + chlorambucil N = 333 | |
Durée de suivi médiane de 22,8 moisg | Durée de suivi médiane de 18,7 moisg | |||
Critère d'évaluation principal | ||||
SSP évaluée par l'investigateur (SSP- INV)a | ||||
Nombre de patients (%) avec un événement | 96 (81,4 %) | 93 (39,1 %) | 199 (60,3 %) | 104 (31,2 %) |
Délai médian avant l'événement (mois) | 11,1 | 26,7 | 15,2 | 26,7 |
Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,18 [0,13 ; 0,24] | 0,39 [0,31 ; 0,49] | ||
Valeur de p (test du log-rank, stratifiéb) | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
Principaux critères d'évaluation secondaires | ||||
SSP évaluée par l'IRC (SSP-IRC)a | ||||
Nombre de patients (%) avec un événement | 90 (76,3 %) | 89 (37,4 %) | 183 (55,5 %) | 103 (30,9 %) |
Délai médian avant l'événement (mois) | 11,2 | 27,2 | 14,9 | 26,7 |
Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,19 [0,14 ; 0,27] | 0,42 [0,33 ; 0,54] | ||
Valeur de p (test du log-rank, stratifiéb) | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
Taux de réponse à la fin du traitement | ||||
Nb. de patients inclus dans l'analyse | 118 | 238 | 329 | 333 |
Répondeurs (%) | 37 (31,4 %) | 184 (77,3 %) | 214 (65,0 %) | 261 (78,4 %) |
Non-répondeurs (%) | 81 (68,6 %) | 54 (22,7 %) | 115 (35,0 %) | 72 (21,6 %) |
Différence du taux de réponse (IC à 95 %) | 45,95 [35,6 ; 56,3] | 13,33 [6,4 ; 20,3] | ||
Valeur de p (test du Chi²) | < 0,0001 | 0,0001 | ||
Nb. de répondeurs completsc (%) | 0 (0,0 %) | 53 (22,3 %) | 23 (7,0 %) | 69 (20,7 %) |
Rémission moléculaire à la fin du traitementd | ||||
Nb. de patients inclus dans l'analyse | 90 | 168 | 244 | 239 |
MRD négativee (%) | 0 (0 %) | 45 (26,8 %) | 6 (2,5 %) | 61 (25,5 %) |
MRD positivef (%) | 90 (100 %) | 123 (73,2 %) | 238 (97,5 %) | 178 (74,5 %) |
Différence des taux de MRD (IC à 95 %) | 26,79 [19,5 ; 34,1] | 23,06 [17,0 ; 29,1] | ||
Survie sans événement | ||||
Nb. (%) de patients avec un événement | 103 (87,3 %) | 104 (43,7 %) | 208 (63,0 %) | 118 (35,4 %) |
Délai médian avant l'événement (mois) | 10,8 | 26,1 | 14,3 | 26,1 |
Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,19 [0,14 ; 0,25] | 0,43 [0,34 ; 0,54] | ||
Valeur de p (test du log-rank, stratifiéb) | < 0,0001 | < 0,0001 |
Etape 1a | Etape 2 | |||
Chlorambucil N = 118 | Gazyvaro + chlorambucil N = 238 | Rituximab + chlorambucil N = 330 | Gazyvaro + chlorambucil N = 333 | |
Durée de suivi médiane de 22,8 moisg | Durée de suivi médiane de 18,7 moisg | |||
Délai avant un nouveau traitement antileucémique | ||||
Nb. (%) de patients avec un événement | 65 (55,1 %) | 51 (21,4 %) | 86 (26,1 %) | 55 (16,5%) |
Délai médian avant l'événement (mois) | 14,8 | NA | 30,8 | NA |
Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,24 [0,16 ; 0,35] | 0,59 [0,42 ; 0,82] | ||
Valeur de p (test du log-rank, stratifiéb) | < 0,0001 | < 0,0018 | ||
Survie globale | ||||
Nb. (%) de patients avec un événement | 57 (48,3%) | 93 (39,1%) | 147 (44,5%) | 121 (36,3%) |
Délai médian avant l'événement (mois) | 66,7 | NA | 73,1 | NA |
Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,68 [0,49; 0,94] | 0,76 [0,60; 0,97] | ||
Valeur de p (test du log-rank, stratifiéb) | 0,0196 | 0,0245 |
IRC (Independent Review Committee) : comité de revue indépendant ; SSP : survie sans progression ; IC :
intervalle de confiance ; MRD (Minimal Residual Disease) : maladie résiduelle minimale, NA = non atteint
a Définie comme le teomps entre la randomisation et la première survenue d'une progression, d'une rechute ou du décès toutes causes confondues, selon l'évaluation de l'investigateur
b stratifié en fonction du stade Binet à l'inclusion
c Inclut 11 patients du bras G-Clb avec une réponse complète mais une reconstitution médullaire incomplète
d Sang et moelle osseuse combinés
e Négativité de la MRD définie comme un résultat < 0,0001
f Inclut des patients avec MRD positive et des patients ayant présenté une progression de la maladie ou décédés avant la fin du traitement
g La durée médiane de suvi pour les données de survie globale (SG) correspond respectivement à une durée médiane de suvi de 62,5 mois pour l'étape 1a et de 59,4 mois pour l'étape 2.
Résultats des analyses en sous-groupes
Les résultats de l'analyse en sous-groupes de la survie sans progression (SSP ; sous-groupes selon le sexe, l'âge, le stade Binet, la ClCr, le score CIRS, le taux de bêta2-microglobuline, le statut IGVH, les anomalies chromosomiques, le nombre de lymphocytes à l'inclusion) ont été cohérents avec les résultats observés dans la population générale en intention de traiter. Le risque de progression de la maladie ou de mortalité a été plus faible dans le bras G-Clb vs le bras R-Clb et le bras Clb pour tous les sous-groupes, à l'exception du sous-groupe de patients présentant une délétion 17p. Dans ce petit sous-groupe de patients présentant une délétion 17p, seule une tendance positive a été observée en comparaison au bras Clb (HR = 0,42, p = 0,0892) ; aucun bénéfice n'a été observé en comparaison au bras R-Clb. Pour les sous-groupes, la réduction du risque de progression de la maladie ou du décès est comprise entre 92% et 58% pour G-Clb versus Clb et entre 72% et 29% pour G-Clb versus R-Clb.
Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par l'investigateur lors de l'étape 1a chez les patients atteints de LLC (étude BO21004/CLL11)
Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la SG lors de l'étape 1a chez les patients atteints de LLC (étude BO21004/CLL11)
Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par l'investigateur lors de l'étape 2 chez les patients atteints de LLC (étude BO21004/CLL11)
Figure 4 Courbe de Kaplan-Meier de la SG lors de l'étape 2 chez les patients atteints de LLC (étude BO21004/CLL11)
Qualité de vie
Dans les questionnaires QLQC30 et QLQ-CLL-16 renseignés au cours de la période de traitement, aucune différence substantielle n'a été observée pour chacune des sous-échelles. Les données obtenues
au cours du suivi, notamment pour le bras chlorambucil seul, sont limitées. Toutefois, aucune différence notable de qualité de vie au cours du suivi n'a été identifiée à ce jour.
Les évaluations de la qualité de vie, portant spécifiquement sur la fatigue tout au long de la période de traitement, ne montrent aucune différence statistiquement significative, suggérant que l'ajout de Gazyvaro au traitement par chlorambucil n'augmente pas la fatigue ressentie par les patients.
Lymphome folliculaire
Lymphome folliculaire non précédemment traité (étude BO21223/GALLIUM)
Dans une étude clinique de phase III, multicentrique, randomisée, en ouvert (BO21223/GALLIUM), 1202 patients atteints d'un LF avancé de grade 1 à 3a (forte masse tumorale de stade II, stade III/IV) non précédemment traités ont été évalués. Les patients atteints de LF de grade 3b n'étaient pas inclus dans l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir soit Gazyvaro
(n = 601 patients) soit rituximab (n = 601 patients) en association à une chimiothérapie (bendamustine, CHOP ou CVP), suivi de Gazyvaro ou de rituximab en traitement d'entretien chez les patients en réponse complète ou partielle.
Gazyvaro a été administré par perfusion intraveineuse à une dose de 1 000 mg à J1, J8 et J15 du cycle 1 et à J1 des cycles suivants. Au total, 6 cycles de Gazyvaro (tous les 28 jours) ont été administrés en association à 6 cycles de bendamustine et au total 8 cycles de Gazyvaro (tous les
21 jours) ont été administrés en association à 6 cycles de CHOP ou à 8 cycles de CVP. Gazyvaro a été administré avant la chimiothérapie. La bendamustine a été administrée par voie intraveineuse à J1 et J2 lors de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) à la posologie de 90 mg/m²/jour en association à Gazyvaro. Le CHOP et le CVP ont été administrés à une posologie standard. Après les 6 ou 8 cycles en association à la chimiothérapie, les patients répondeurs ont reçu Gazyvaro en traitement d'entretien tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans.
Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion de la population de patients étaient bien équilibrées entre les bras de traitement ; l'âge médian était de 59 ans, 81 % des patients étaient caucasiens, 53 % étaient de sexe féminin, 79 % avait un score FLIPI ≥ 2 et 7 % avaient une maladie de stade II (avec forte masse tumorale), 35 % une maladie de stade III et 57 % une maladie de stade IV, 44 % avaient une forte masse tumorale (> 7 cm), 34 % avaient au moins un symptôme B à l'inclusion et 97 % avaient un score de performance ECOG de 0 à 1 à l'inclusion. Cinquante-sept pour cent des patients ont reçu une chimiothérapie par bendamustine, 33 % par CHOP et 10 % par CVP.
Les résultats d'efficacité pour les patients atteints de LF non précédemment traités sont résumés dans le tableau 8. Les courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression (SSP) sont présentées en Figure5.
Tableau 8 Résumé des résultats d'efficacité chez les patients atteints de LF non préalablement traités de l'étude BO21223/ GALLIUM
Rituximab + chimiothérapie suivi de rituximab en traitement d'entretien N = 601 | Gazyvaro + chimiothérapie suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien N = 601 | |
Durée de suivi médiane de 34 mois | Durée de suivi médiane de 35 mois | |
Critère d'évaluation principal | ||
SSP évaluée par l'investigateur§ (SSP- INV) | ||
Nombre de patients (%) avec un événement | 144 (24,0 %) | 101 (16,8 %) |
HR [IC à 95 %] | 0,66 [0,51, 0,85] | |
Valeur de p (test du log-rank, stratifié*) | 0,0012 | |
Estimation de la SSP à 3 ans [IC à 95 %] | 73,3 [68,8, 77,2] | 80,0 [75,9, 83,6] |
Principaux critères d'évaluation | ||
SSP évaluée par l'IRC (SSP-IRC) | ||
Nombre de patients (%) avec un événement | 125 (20,8 %) | 93 (15,5 %) |
HR [IC à 95 %] | 0,71 [0,54, 0,93] | |
Valeur de p (test du log-rank, stratifié*) | 0,0138 | |
Délai avant un nouveau traitement anti- lymphome # | ||
Nombre de patients (%) avec un événement | 111 (18,5 %) | 80 (13,3 %) |
HR [IC à 95 %] | 0,68 [0,51, 0,91] | |
Valeur de p (test du log-rank, stratifié*) | 0,0094 | |
Survie globale# | ||
Nb. (%) de patients avec un événement | 46 (7,7 %) | 35 (5,8 %) |
HR [IC à 95 %] | 0,75 [0,49, 1,17] ¶ | |
Valeur de p (test du log-rank, stratifié*) | 0,21¶ |
Rituximab + chimiothérapie suivi de rituximab en traitement d'entretien N = 601 | Gazyvaro + chimiothérapie suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien N = 601 | |
Durée de suivi médiane de 34 mois | Durée de suivi médiane de 35 mois | |
Taux de réponse globale** à la fin du traitement d'induction‡ (évalué par l'INV, CT) # | ||
Répondeurs (%) (RC, RP) | 522 (86,9 %) | 532 (88,5 %) |
Différence du taux de réponse (%) [IC à 95 %] | 1,7 % [-2,1 %, 5,5 %] | |
Valeur de p (test de Cochran-Mantel- Haenszel) | 0,33 | |
Réponse complète (RC) | 143 (23,8 %) | 117 (19,5 %) |
Réponse partielle (RP) | 379 (63,1 %) | 415 (69,1 %) |
IRC (Independent Review Committee) : comité de revue indépendant ; SSP : survie sans progression ; HR : Hazard Ratio ; IC : intervalle de confiance
* Les facteurs de stratification étaient le protocole de chimiothérapie, le groupe de risque FLIPI pour le lymphome folliculaire, la zone géographique
§ Seuil de significativité pour cette analyse intermédiaire de l'efficacité : 0,012
¶ Données pas encore matures. La médiane n'était pas atteinte au moment de l'analyse
# résultats non ajustés sur la multiplicité des tests
**Evalué selon les critères de Cheson 2007 modifiés
‡ Fin du traitement d'induction = fin de la phase d'induction, n'inclut pas le traitement d'entretien en monothérapie
Figure 5 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par l'INV chez les patients atteints de LF non précédemment traités (étude BO21223/GALLIUM)
R-Chimio : rituximab plus chimiothérapie, G-Chimio : Gazyvaro plus chimiothérapie, HR: hazard ratio, IC: intervalle de confiance
Résultats des analyses en sous-groupes
Les résultats des analyses en sous-groupes (non ajustés sur la multiplicité des tests) étaient généralement cohérents avec les résultats obtenus dans la population atteinte de LF, ce qui confirme la
robustesse du résultat global. Les sous-groupes évalués étaient les suivants : IPI, FLIPI, forte masse tumorale, symptômes B à l'inclusion, stade Ann Arbor et score ECOG à l'inclusion. Aucune différence n'a été observée entre Gazyvaro plus chimiothérapie et rituximab plus chimiothérapie chez les patients ayant un score FLIPI de 0 à 1 (faible risque) (SSP évaluée par l'INV, HR 1,17 (IC à 95% 0,63 ; 2,19), 40 événements de SSP). Ce sous-groupe représentait 21% de la population LF en ITT (253/1202) et a présenté 16,3% des événements de SSP (40/245). De plus, les résultats des analyses en sous-groupes exploratoires de la SSP en fonction du type de chimiothérapie (bendamustine, CHOP et CVP) étaient cohérents avec les résultats observés dans la population recevant Gazyvaro plus chimiothérapie. Les HR observés par sous-groupe de chimiothérapie étaient les suivants : CHOP
(n= 398) : HR 0,77 (IC à 95 % : 0,50, 1,20), CVP (n= 118) : HR 0,63 (IC à 95 % : 0,32, 1,21) et
bendamustine (n= 686) : HR 0,61 (IC à 95 % : 0,43, 0,86).
Qualité de vie
Sur la base du questionnaire FACT-Lym recueilli au cours des phases de traitement et de suivi, les patients des deux bras de traitement ont présenté des améliorations cliniquement significatives des symptômes associés au lymphome, définies par une augmentation d'au moins 3 points du score de la sous-échelle Lymphome par rapport à l'inclusion, une augmentation d'au moins 6 points du score FACT Lym TOI par rapport à l'inclusion et une augmentation d'au moins 7 points du score total FACT Lym par rapport à l'inclusion. Les scores d'utilité EQ-5D étaient similaires à l'inclusion, au cours du traitement et au cours du suivi. Aucune différence significative n'a été observée entre les bras aux mesures de l'HRQOL ou de l'état de santé.
En raison du design en ouvert de l'étude, les résultats de qualité de vie rapportés par le patient doiventêtre interprétés avec prudence.
Patients atteints de lymphome folliculaire en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dansles 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab (étude GAO4753g/GADOLIN).
Dans une étude clinique de phase III, multicentrique, randomisée, en ouvert (GAO4753g (GADOLIN)), 396 patients atteints de LNHi en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant rituximab (en monothérapie ou dans le cadre d'un traitement d'induction ou d'entretien) ont été évalués. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir soit bendamustine (B) seule (n = 202) soit Gazyvaro en association à la bendamustine (G+B) (n = 194) pendant 6 cycles de 28 jours chacun. Les patients du groupe G+B ne présentant pas de progression de la maladie (c'est-à-dire les patients avec une réponse complète (RC), une réponse partielle (RP) ou une stabilisation de la maladie (SD)) à la fin de la période d'induction ont continué à recevoir Gazyvaro en traitement d'entretien une fois tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans. Les patients ont été stratifiés en fonction de la région, du sous-type de LNHi (folliculaire vs non folliculaire), du type de statut réfractaire au rituximab (réfractaire au traitement antérieur soit par rituximab en monothérapie soit par rituximab en association à une chimiothérapie) et du nombre de traitements antérieurs (≤ 2 vs > 2).
Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les bras de traitement (âge médian 63 ans, la majorité des patients étaient caucasiens [88 %] et de sexe masculin [58 %]). La majorité des patients avaient un lymphome folliculaire (81 %). Le délai médian depuis le diagnostic initial était de 3 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (entre 1 et 10) ; 44 % des patients avaient reçu 1 traitement antérieur et 34 % des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs.
Gazyvaro a été administré par perfusion intraveineuse à une dose de 1 000 mg à J1, J8 et J15 du cycle 1, à J1 des cycles 2 à 6 et chez les patients sans progression de la maladie, une fois tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans. La bendamustine a été administrée par voie intraveineuse à J1 et J2 lors de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) à la posologie de 90 mg/m2/jour en cas d'association à Gazyvaro ou de 120 mg/m2/jour lorsque administrée seule. Chez les patients traités par G+B, 79,4 % ont reçu les six cycles de traitement vs 66,7 % des patients du groupe B.
L'analyse principale basée sur l'évaluation du comité de revue indépendant (Independent Review Committee (IRC)) a montré une réduction statistiquement significative de 45 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients atteints de LNHi recevant G+B suivis de Gazyvaro en traitement d'entretien par rapport aux patients recevant la bendamustine seule. La réduction du risque de progression de la maladie ou de décès observée dans la population LNHi est amenée par le sous-groupe prépondérant de patients, ayant un LF.
La majorité des patients de l'étude GAO4753g avaient un LF (81,1 %). Les résultats d'efficacité dans la population atteinte de LF sont présentés dans le tableau 9. 11,6 % des patients avaient un lymphome de la zone marginale (Marginal Zone Lymphoma (MZL)) et 7,1 % avaient un lymphome à petits lymphocytes (Small Lymphocytic Lymphoma (SLL)).
Tableau 9 Résumé des résultats d'efficacité chez les patients atteints de LF# de l'étude GAO4753g/GADOLIN
Bendamustine N = 166 | Gazyvaro + bendamustine suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien N = 155 | |
Durée de suivi médiane de 20 mois | Durée de suivi médiane de 22 mois | |
Critère d'évaluation principal dans la population LF | ||
SSP évaluée par l'IRC (SSP-IRC) | ||
Nombre de patients (%) avec un événement | 90 (54,2 %) | 54 (34,8%) |
Délai médian avant l'événement (mois) (IC à 95 %) | 13,8 (11,4, 16,2) | NA (22,5,-) |
HR (IC à 95 %) | 0,48 (0,34, 0,68) | |
Valeur de p (test du log-rank, stratifié*) | < 0,0001 | |
Critères d'évaluation secondaires | ||
SSP évaluée par l'investigateur (SSP-INV) | ||
Nombre de patients (%) avec un événement | 102 (61,4 %) | 62 (40,0 %) |
Délai médian avant l'événement (mois) (IC à 95 %) | 13,7 (11,0, 15,5) | 29,2 (17,5,-) |
HR (IC à 95 %) | 0,48 (0,35, 0,67) | |
Valeur de p (test du log-rank, stratifié*) | < 0,0001 |
Bendamustine N = 166 | Gazyvaro + bendamustine suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien N = 155 | |
Durée de suivi médiane de 20 mois | Durée de suivi médiane de 22 mois | |
Meilleure réponse globale (évaluée par l'IRC)§ | ||
Nb. de patients inclus dans l'analyse | 161 | 153 |
Nb. de patients ayant une réponse (%) (RC/RP) | 124 (77,0 %) | 122 (79,7 %) |
Différence du taux de réponse (IC à 95 %) | 2,72 (-6,74, 12,18) | |
Valeur de p (test de Cochran-Mantel- Haenszel) | 0,6142 | |
Nb. de patients ayant une réponse complète (%) | 31 (19,3 %) | 24 (15,7 %) |
Nb. de patients ayant une réponse partielle (%) | 93 (57,8 %) | 98 (64,1 %) |
Nb. de patients ayant une maladie stable (%) | 18 (11,2 %) | 13 (8,5 %) |
Durée de la réponse (DR) (évaluée par l'IRC) | ||
Nb. de patients inclus dans l'analyse | 127 | 122 |
Nb. (%) de patients avec un événement | 74 (58,3 %) | 36 (29,5 %) |
Durée médiane (mois) de la DR (IC à 95 %) | 11,9 (8,8, 13,6) | NA (25,4,-) |
HR (IC à 95 %) | 0,36 (0,24, 0,54) | |
Survie globale (données pas encore matures) | ||
Nb. (%) de patients avec un événement | 36 (21,7 %) | 25 (16,1 %) |
Délai médian avant l'événement (mois) | NA | NA |
HR (IC à 95 %) | 0,71 (0,43, 1,19) | |
Valeur de p (test du log-rank, stratifié*) | 0,1976 |
IRC (Independent Review Committee) : comité de revue indépendant ; SSP : survie sans progression ;
HR : Hazard Ratio ; IC : intervalle de confiance NA = non atteint
# Patients atteints de LF en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab
* Les facteurs de stratification pour l'analyse était le type de statut réfractaire (réfractaire au rituximab en monothérapie vs rituximab + chimiothérapie) et les traitements antérieurs (≤ 2 vs > 2). Le type de lymphome, folliculaire vs non folliculaire, était aussi un facteur de stratification pour l'étude mais il n'est pas applicable dans cette analyse car elle ne concerne que le sous-groupe des patients atteints de LF.
§ Meilleure réponse au cours des 12 mois suivant le début du traitement
Dans la population de patients atteints de lymphome indolent autre que folliculaire, le Hazard Ratio de l'évaluation de la survie sans progression par l'IRC était de 0,94 [IC à 95% : 0,49, 1,90].
Aucune conclusion définitive n'a pu être tirée sur l'efficacité dans la population de patients atteinte de MZL et SLL.
Figure 6 Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par l'IRC chez les patients atteints d'un LF# (étude GAO4753g/GADOLIN)
# Patients atteints de LF en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab
Figure 7 Courbe de Kaplan-Meier de la SG chez les patients atteints d'un LF# (étude GAO4753g/GADOLIN)
# Patients atteints de LF en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab
Une analyse post-hoc a été réalisée 8 mois après l'analyse principale. Avec une durée de suivi médiane de 24,1 mois chez les patients atteints de LF, 48 patients (28,1%) dans le bras bendamustine et 30 patients (18,3%) dans le bras G+B sont décédés. Le Hazard Ratio stratifié pour la survie globale de 0,62 (IC à 95%: 0,39, 0,98) est cohérent avec l'amélioration observée de la survie globale avec G+B dans l'analyse post-hoc. La médiane de survie globale n'a été atteinte dans aucun des bras. Les résultats de la SSP dans l'analyse post-hoc confirment ceux de l'analyse principale et leur significativité est inchangée et le profil de sécurité est cohérent avec celui de l'analyse principale.
Résultats des analyses en sous-groupes
Les résultats des analyses en sous-groupes ont en général été cohérents avec les résultats obtenus dans la population atteinte de LF, ce qui confirme la robustesse du résultat global.
Figure 8 SSP évaluée par l'IRC par sous-groupe de patients atteints de LF*# (étude GAO4753g/GADOLIN)
*Les analyses pré-spécifiées réalisées sur la population en intention de traiter (ITT) ont été répétées dans la population atteinte de LF ; l'analyse en fonction du statut double réfractaire (c'est-à-dire, absence de réponse ou progression de la maladie pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement par un protocole contenant un agent alkylant) était exploratoire.
# Patients atteints de LF en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab
Qualité de vie
En raison du design en ouvert de l'étude, les résultats de qualité de vie rapportés par le patient doiventêtre interprétés avec prudence. Sur la base du questionnaire FACT-Lym et de l'échelle EQ-5D recueillis au cours des périodes de traitement et de suivi, la qualité de vie est généralement maintenue dans l'étude pivot, sans différence significative entre les groupes. En revanche, chez les patients atteints de LF, l'ajout de Gazyvaro à la bendamustine a retardé l'aggravation de la qualité de vie, mesurée par le score FACT-Lym TOI, de 2,2 mois (médianes respectives de 5,6 mois vs 7,8 mois pour B et pour G+B, HR = 0,83 ; IC à 95 % : 0,60, 1,13).
Immunogénicité
Les résultats des essais d'immunogénicité dépendent fortement de plusieurs facteurs, dont la sensibilité et la spécificité du dosage, la méthode de dosage, la robustesse du dosage vis-à-vis des quantités de Gazyvaro/anticorps dans la circulation, la manipulation des échantillons, le moment de prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et les pathologies sous-jacentes. Pour toutes ces raisons, la comparaison de l'incidence d'anticorps anti-Gazyvaro avec l'incidence d'anticorps dirigés contre d'autres produits peut être d'interprétation trompeuse.
Les anticorps dirigés contre le traitement par Gazyvaro ont été recherchés chez les patients de l'étude pivot dans la LLC BO21004/CLL11 à de multiples temps d'évaluation. A 12 mois de suivi, chez les patients traités par Gazyvaro, la recherche d'anticorps dirigés contre le traitement s'est avérée positive pour 8 patients randomisés sur 140 et 2 patients de la phase préliminaire sur 6. Parmi ces patients, aucun n'a présenté de réaction anaphylactique ou d'hypersensibilité considérée comme liée aux anticorps dirigés contre le traitement et dans aucun cas la réponse clinique n'a été affectée.
Aucun anticorps dirigé contre Gazyvaro n'a été observé après l'inclusion chez les patients atteints de LNHi traités dans l'étude GAO4753g/GADOLIN. Dans l'étude BO21223/GALLIUM, 1/565 patient (0,2% des patients avec une évaluation après l'inclusion) a développé des anticorps dirigés contre Gazyvaro à la fin du traitement d'induction. Bien que la pertinence clinique des anticorps dirigés contre Gazyvaro ne soit pas connue, une potentielle corrélation avec l'évolution clinique ne peut être exclue.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Gazyvaro dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique présentant une LLC ou un LF (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Autres informations GAZYVARO
+ -- Forme pharmaceutique : Solution à diluer pour perfusion IV
- Voie d'administration : Iv
- Code ATC : L01XC15
- Classe pharmacothérapeutique : Obinutuzumab
- Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance. Médicament réservé à l’usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie, ou aux médecins compétents en maladies du sang. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
- Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 61042996
- Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important , Important
- Laboratoire titulaire AMM : Roche registration gmbh (23/07/2014)
- Laboratoire exploitant : Roche
Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.
Sources :
- Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
- Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
- Répertoire des génériques de l’ANSM
- Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
- Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
- Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
- Informations grossistes répartiteurs
- Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
- Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
- Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
- Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
- Ministère de la santé : substances dopantes