GLIVEC 100 mg, comprimé pelliculé, boîte de 60

Mis à jour le 16/09/2024
  • Principe actif Imatinib
  • Prix de vente 384,45 €
  • Taux de remboursement S. Sociale 100 %

GLIVEC est habituellement prescrit pour :

Indications GLIVEC

+ -

Glivec est
indiqué dans le traitement :



·         des
patients adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC)
chromosome Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée
lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement
de première intention.



·         des
patients adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec
du traitement par l'interféron alpha, ou en phase accélérée ou en crise
blastique.



·         des
patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome
Philadelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec
la chimiothérapie.



·         des
patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie.



·         des
patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs
(SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived
growth factor receptor).



·         des
patients adultes atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade
avancé et/ou d'une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement
du FIP1L1- PDGFRα.

L'effet de
Glivec sur l'issue d'une greffe de moelle osseuse n'a pas été évalué. Glivec
est indiqué dans



·         le
traitement des patients adultes atteints de tumeurs stromales
gastro-intestinales (GIST - gastrointestinal stromal tumours) malignes Kit (CD
117) positives non résécables et/ou métastatiques.



·         le
traitement adjuvant des patients adultes présentant un risque significatif de
rechute après résection d'une tumeur stromale gastro-intestinale GIST Kit
(CD117) positive. Les patients qui présentent un faible ou très faible risque
ne doivent pas être traités.



·         le
traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans
(DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints
de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d'un traitement
chirurgical.

Chez l'adulte
et les patients pédiatriques, l'efficacité de Glivec est basée sur les taux de
réponses hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans
progression dans la LMC, sur les taux de réponses hématologique et
cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses hématologiques
des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans
les GIST résécables et/ou métastatiques et les DFSP et la survie sans rechute
dans le traitement adjuvant des GIST. L'expérience avec Glivec chez les
patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène du PDGFR est
très limitée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). A
l'exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il
n'existe pas d'étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou une
prolongation de la durée de vie, pour ces maladies.

Comment prendre GLIVEC

+ -

Le traitement
doit être instauré par un médecin ayant l'expérience du traitement des
hémopathies malignes ou des sarcomes.



Pour toutes
les autres doses que 400 mg et 800 mg (voir les recommandations de doses
ci-dessous), des comprimés à 100 mg et 400 mg sécables sont disponibles.



La dose
prescrite doit être administrée par voie orale avec un grand verre d'eau, au
cours d'un repas pour réduire le risque d'irritations gastrointestinales.
Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être administrées en une prise par jour,
tandis que la dose journalière de 800 mg devra être répartie en deux prises de
400 mg par jour, matin et soir.

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Pour les
patients incapables d'avaler les comprimés pelliculés, il est possible de
disperser ces comprimés dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme. Le nombre
de comprimés requis devra être placé dans un volume de boisson approprié
(approximativement 50 ml pour un comprimé à 100 mg et 200 ml pour un comprimé à
400 mg) et être remué avec une cuillère. La suspension devra être administrée
immédiatement après désagrégation complète du (des) comprimé(s).



Posologie
dans la LMC chez l'adulte



Patients
adultes en phase chronique de LMC : la posologie recommandée est de 400 mg/j.
La phase chronique est définie par l'ensemble des critères suivants : blastes
< 15% dans le sang et la moelle osseuse, basophiles dans le sang < 20%,
plaquettes > 100 x 109/l.



Patients
adultes en phase accélérée : la posologie recommandée est de 600 mg/j. La phase
accélérée est définie par la présence d'un des critères suivants : blastes ≥
15% mais < 30% dans le sang ou la moelle osseuse, blastes plus promyélocytes
≥ 30% dans le sang ou la moelle osseuse (à condition que blastes <
30%), basophiles dans le sang ≥ 20%, plaquettes < 100 x 109/l
indépendamment du traitement.



Patients
adultes en crise blastique : la posologie recommandée
est de 600 mg/j. La crise blastique est définie par
la présence de blastes ≥ 30% dans le sang ou la moelle osseuse ou un
envahissement extramédullaire autre qu'une
hépatosplénomégalie.



Durée
du traitement : dans les études cliniques, le traitement est poursuivi jusqu'à
progression de la maladie. L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention
d'une réponse cytogénétique complète n'a pas été étudié.



En l'absence
d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non
imputables à la leucémie, une augmentation de la dose peut être envisagée, de
400 mg à 600 mg ou 800 mg, chez les patients en phase chronique, ou de 600 mg à
un maximum de 800 mg (en deux prises de 400 mg par jour) chez les patients en
phase accélérée ou en crise blastique, dans les
circonstances suivantes : évolution de la maladie (à tout moment), absence de
réponse hématologique satisfaisante après un minimum de 3 mois de traitement,
absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement, ou perte de la
réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Les patients
devront être surveillés étroitement après augmentation de la dose étant donnée
la possibilité d'une incidence accrue des effets indésirables à plus fortes
doses.

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Posologie dans la LMC chez l'enfant



Chez l'enfant,
la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2).
La dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m2 dans la LMC en
phase chronique et dans la LMC en phase avancée (ne doit pas dépasser une dose
totale de 800 mg). Le traitement peut être administré en une prise quotidienne
ou bien être divisé en deux prises (une le matin et une le soir). Ces
recommandations posologiques reposent actuellement sur un faible nombre
d'enfants (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés
pharmacocinétiques). On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins
de 2 ans.



L'augmentation
de doses de 340 mg/m2 jusqu'à 570 mg/m2 par jour (sans dépasser la dose totale
de 800 mg) peut être envisagée chez l'enfant en l'absence d'effets indésirables
graves et de neutropénie ou thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans
les circonstances suivantes : progression de la maladie (à n'importe quel
moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois
de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ;
ou perte d'une réponse hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les
patients devront être surveillés attentivement au cours des escalades de doses
compte tenu du risque accru d'effets indésirables à des doses plus élevées.



Posologie
dans les LAL Ph+ chez l'adulte



La posologie
recommandée de Glivec est de 600 mg/jour chez les
patients adultes atteints de LAL Ph+. Le traitement devrait être supervisé par
des hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie pour toutes
les phases de traitement.



Schéma
thérapeutique : Sur la base des données existantes, Glivec
s'est montré efficace et bien toléré lorsqu'il est administré à 600 mg/j en
association à une chimiothérapie d'induction, de consolidation et d'entretien
utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l'adulte (voir rubrique Propriétés
pharmacodynamiques). La durée de traitement par Glivec
peut varier en fonction du traitement appliqué, mais généralement les
traitements prolongés de Glivec ont fourni de
meilleurs résultats.

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Chez les
patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une
monothérapie par Glivec à la dose de 600 mg/j est
sure, efficace et peut être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie.



Posologie
dans les LAL Ph+ chez l'enfant



Chez
l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle
(mg/m2). Dans les LAL Ph+, la dose journalière recommandée chez l'enfant est de
340 mg/m2 (sans dépasser une dose totale de 600 mg).



Posologie dans les SMD/SMP



La posologie
recommandée de Glivec est de 400 mg/jour chez les
patients adultes atteints de SMD/SMP.



La durée de
traitement : dans l'unique étude clinique menée à ce jour, le traitement par Glivec a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie
(voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). A la date de l'analyse,
la durée médiane de traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).



Posologie
dans les SHE/LCE



La dose
recommandée de Glivec est de 100 mg/jour chez les
patients adultes atteints de SHE/LCE.



Une
augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée
si la réponse au traitement est insuffisante et en l'absence d'effets
indésirables.



Le traitement
doit être poursuivi aussi longtemps qu'il est bénéfique pour le patient.



Posologie
dans les GIST



Patients
adultes atteints de GIST malignes non résécables
et/ou métastatiques : la posologie recommandée est de 400 mg/j.



Les données
concernant l'effet de l'augmentation des doses de 400 mg à 600 mg ou 800 mg
chez des patients en progression lorsqu'ils sont traités à la plus faible dose
sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).



Durée du
traitement : dans les études cliniques menées chez des patients atteints de
GIST, le traitement par Glivec a été poursuivi
jusqu'à la progression de la maladie. A la date de l'analyse, la durée médiane
de traitement était de 7 mois (7 jours à 13 mois). L'effet de l'arrêt du
traitement après l'obtention d'une réponse n'a pas été étudié.

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La dose
recommandée de Glivec est de 400 mg par jour dans le
traitement adjuvant des patients adultes après résection d'une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST). La durée optimale de
traitement n'a pas encore été établie. La durée de traitement dans les essais
cliniques dans cette indication était de 36 mois (voir rubrique Propriétés
pharmacodynamiques).



Posologie
dans le DFSP



La posologie
recommandée de Glivec est de 800 mg/jour chez les
patients adultes atteints de DFSP.



Ajustement
de la posologie en cas d'effets indésirables



Effets indésirables extra-hématologiques



En
cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique sévère, le
traitement par Glivec doit être interrompu jusqu'à
résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière
appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.



En cas
d'élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN)
fournie par le laboratoire d'analyses ou des transaminases > 5 x la LSN, Glivec doit être interrompu jusqu'à un retour de la
bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5
x la LSN. Le traitement peut alors être repris à dose réduite chez l'adulte, la
dose sera diminuée de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et
chez l'enfant la dose sera diminuée de 340 à 260 mg/m2/jour.



Effets indésirables hématologiques



En cas de
neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou
d'interrompre le traitement conformément au tableau ci-dessous.



Ajustements de
posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie
:




















SHE/LCE


(dose initiale de 100 mg)


PN
< 1,0 x 109/l

et/ou

plaquettes
< 50
x 109/l




  • Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109/l et
    plaquettes ≥ 75 x 109/l.


  • Reprendre le
    traitement par Glivec à la dose antérieure
    (c'est à dire avant l'effet indésirable sévère).






  • LMC
    en phase

    chronique, SMD/SMP

    et GIST (dose initiale

    400 mg)



    SHE/LCE
    (à la dose de 400 mg)


    PN
    < 1,0 x 109/l



    et/ou



    plaquettes
    < 50 x 109/l

        
    1.     Arrêter Glivec jusqu'à ce que
    PN ≥ 1,5
    x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.

         2.    
    Reprendre le traitement par Glivec
    à la dose antérieure (c'est à dire avant l'effet indésirable sévère).
         3.    
    En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/l
    et/ou plaquettes < 50 x 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre
    Glivec à la dose de 300 mg.

    LMC
    en phase

    chronique en pédiatrie

    (à la dose de

    340 mg/m2)


    PN
    < 1,0 x 109/l



    et/ou


    plaquettes
    < 50 x 109/l

         1.     Arrêter Glivec jusqu'à ce que
    PN ≥ 1,5
    x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.

         2.    
    Reprendre le traitement par Glivec
    à la dose antérieure (c'est à dire avant l'effet indésirable sévère).
         3.     En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/l et/ou
    plaquettes < 50 x 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre Glivec
    à la dose de 260 mg/m2.



























    LMC
    en phase

    accélérée ou crise

    blastique et LAL Ph+


    (dose initiale 600 mg)


    aPN < 0,5 x 109/l


    et/ou



    plaquettes
    < 10 x 109/l

         
    1. Vérifier
    si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire).
         
    2. Si
    la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dose de Glivec à 400 mg.
          3.
    Si
    la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à 300 mg.
         
    4. Si
    la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pas imputable à la
    leucémie, arrêter Glivec jusqu'à ce que PN 1
    x 109/l et plaquettes 20 x 109/l, puis reprendre le traitement à
    300 mg.

    LMC
    en phase

    accélérée ou en crise

    blastique
    en
    pédiatrie

    (à la dose de

    340 mg/m2)


    aPN < 0,5 x 109/l


    et/ou



    plaquettes
    < 10 x 109/l

         
    1. Vérifier
    si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire).
         
    2. Si
    la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dose de Glivec à 260 mg/m2.
          3.
    Si
    la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à 200 mg/m2.  
          4.
    Si
    la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pas imputable à la
    leucémie, arrêter Glivec jusqu'à ce que PN 1
    x 109/l et plaquettes 20 x 109/l, puis reprendre le traitement à
    200 mg/m2 .

    DFSP



    la dose de 800 mg)


    PN
    < 1,0 x 109/l

    et/ou



    plaquettes
    < 50 x 109/l

         
    1. Arrêter
    Glivec jusqu'à ce que PN 1,5 x 109/l
    et plaquettes 75 x 109/l.
          2.
    Reprendre
    le traitement par Glivec à la dose de 600 mg.
          3.
    En
    cas de récidive de PN < 1,0 x 109/l et/ou plaquettes < 50 x
    109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre Glivec
    à la dose réduite de 400 mg.

    PN
    = Polynucléaires Neutrophiles


    asurvenant après au moins 1 mois de
    traitement



    Populations
    spéciales



    Population
    pédiatrique



    Il n'y a pas d'expérience
    chez l'enfant de moins de 2 ans atteint de LMC et chez l'enfant de moins d'un
    an atteint de LAL Ph+ (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
    L'expérience est très limitée chez l'enfant atteint de SMD/SMP, de DFSP, de
    GIST et de SHE/LCE.

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    La sécurité et
    l'efficacité de l'imatinib chez les enfants âgés de
    moins de 18 ans atteints de SMD/SMP, DFSP, GIST et SHE/LCE n'ont pas été
    établies par des études cliniques. Les données publiées actuellement
    disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques
    mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.



    Insuffisance
    hépatique



    L'imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les
    patients présentant une altération de la fonction hépatique, légère, modérée ou
    importante devraient être traités à la dose minimale recommandée 400 mg. La
    dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique Mises en garde
    spéciales et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés
    pharmacocinétiques).



    Classification
    des altérations hépatiques :





















    Altération
    de la fonction hépatique


    Tests
    de la fonction hépatique


    Légère

    Augmentation
    de la bilirubine totale de 1,5 fois la LSN

    ASAT
    : > LSN (peut être normale ou < LSN si la bilirubine totale est >
    LSN)


    Modérée

    Augmentation
    de la bilirubine totale > à 1,5 fois la LSN et

    <
    3,0 fois la LSN

    ASAT
    quelle que soit la valeur


    Importante

    Augmentation
    de la bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et

    <
    10 fois la LSN

    ASAT
    quelle que soit la valeur



    LSN : Limite
    supérieure de la normale du laboratoire ASAT : aspartate aminotransférase



    Insuffisance
    rénale



    Chez les
    patients présentant une altération de la fonction rénale ou sous dialyse, la
    dose initiale de traitement de 400 mg par jour est recommandée. Toutefois, la
    prudence est recommandée chez ces patients. La dose peut être réduite si elle
    est mal tolérée. Si elle est tolérée, la dose peut être augmentée en l'absence
    d'efficacité (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
    et Propriétés pharmacocinétiques).



    Personnes
    âgées



    La
    pharmacocinétique de l'imatinib n'a pas été
    spécifiquement étudiée chez les personnes âgées. Aucune différence
    significative de pharmacocinétique n'a été observée en fonction de l'âge chez
    les patients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20% étaient
    âgés de 65 ans et plus. Par conséquent, aucune recommandation particulière sur
    la posologie n'est requise chez les personnes âgées.

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    Effets indésirables possibles GLIVEC

    + -
    • Zona
    • Herpes simplex
    • Inflammation nasopharyngée
    • Pneumonie
    • Sinusite
    • Cellulite
    • Infection des voies respiratoires hautes
    • Grippe
    • Infection des voies urinaires
    • Gastro-entérite
    • Septicémie
    • Infection fongique
    • Réactivation de l'hépatite B
    • Syndrome de lyse tumorale
    • Hémorragie tumorale
    • Nécrose tumorale
    • Choc anaphylactique
    • Neutropénie
    • Thrombopénie
    • Anémie
    • Pancytopénie
    • Neutropénie fébrile
    • Thrombocytémie
    • Lymphopénie
    • Aplasie médullaire
    • Eosinophilie
    • Lymphadénopathie
    • Anémie hémolytique
    • Microangiopathie thrombotique
    • Anorexie
    • Hypokaliémie
    • Augmentation de l'appétit
    • Hypophosphatémie
    • Diminution de l'appétit
    • Déshydratation
    • Goutte
    • Hyperuricémie
    • Hypercalcémie
    • Hyperglycémie
    • Hyponatrémie
    • Hyperkaliémie
    • Hypomagnésémie
    • Insomnie
    • Dépression
    • Diminution de la libido
    • Anxiété
    • Confusion
    • Céphalée
    • Sensation vertigineuse
    • Paresthésie
    • Troubles du goût
    • Hypo-esthésie
    • Migraine
    • Somnolence
    • Syncope
    • Neuropathie périphérique
    • Trouble de la mémoire
    • Sciatique
    • Syndrome des jambes sans repos
    • Tremblement
    • Hémorragie cérébrale
    • Hypertension intracrânienne
    • Convulsions
    • Névrite optique
    • Oedème cérébral
    • Oedème des paupières
    • Sécrétion lacrymale accrue
    • Hémorragie conjonctivale
    • Conjonctivite
    • Yeux secs
    • Vision trouble
    • Irritation oculaire
    • Douleur oculaire
    • Oedème orbitaire
    • Hémorragie sclérale
    • Hémorragie rétinienne
    • Blépharite
    • Oedème maculaire
    • Cataracte
    • Glaucome
    • Oedème papillaire
    • Hémorragie du corps vitré
    • Vertige labyrinthique
    • Acouphène
    • Perte auditive
    • Palpitation
    • Tachycardie
    • Insuffisance cardiaque congestive
    • Oedème pulmonaire
    • Arythmie
    • Fibrillation auriculaire
    • Arrêt cardiaque
    • Infarctus du myocarde
    • Angine de poitrine
    • Epanchement péricardique
    • Péricardite
    • Tamponnade
    • Bouffée vasomotrice
    • Hémorragie
    • Hypertension
    • Hématome
    • Hématome sous-dural
    • Extrémités froides
    • Hypotension
    • Syndrome de Raynaud
    • Thrombose
    • Embolie
    • Dyspnée
    • Epistaxis
    • Toux
    • Epanchement pleural
    • Douleur pharyngolaryngée
    • Pharyngite
    • Douleur pleurale
    • Fibrose pulmonaire
    • Hypertension pulmonaire
    • Hémorragie pulmonaire
    • Insuffisance respiratoire aiguë
    • Maladie pulmonaire interstitielle
    • Nausée
    • Diarrhée
    • Vomissement
    • Dyspepsie
    • Douleur abdominale
    • Flatulence
    • Ballonnement
    • Reflux gastro-oesophagien
    • Constipation
    • Sécheresse de la bouche
    • Gastrite
    • Stomatite
    • Mucite
    • Hémorragie gastro-intestinale
    • Eructation
    • Méléna
    • Oesophagite
    • Ascite
    • Ulcère gastrique
    • Hématémèse
    • Chéilite
    • Dysphagie
    • Pancréatite
    • Colite
    • Iléus
    • Affection abdominale inflammatoire
    • Obstruction intestinale
    • Perforation gastro-intestinale
    • Diverticulite
    • Ectasie vasculaire de l'antre gastrique
    • Elévation des enzymes hépatiques
    • Hyperbilirubinémie
    • Hépatite
    • Ictère
    • Insuffisance hépatique
    • Nécrose hépatique
    • Oedème péri-orbitaire
    • Dermatite
    • Eczéma
    • Rash cutané
    • Prurit cutané
    • Oedème de la face
    • Peau sèche
    • Erythème
    • Alopécie
    • Sueurs nocturnes
    • Réaction de photosensibilité
    • Rash pustuleux
    • Contusion
    • Hypersudation
    • Urticaire
    • Ecchymose
    • Tendance augmentée aux ecchymoses
    • Hypotrichose
    • Hypopigmentation cutanée
    • Dermatite exfoliative
    • Ongle cassant
    • Folliculite
    • Pétéchie
    • Psoriasis
    • Purpura
    • Hyperpigmentation cutanée
    • Eruption bulleuse
    • Panniculite
    • Syndrome de Sweet
    • Décoloration des ongles
    • Oedème de Quincke
    • Rash vésiculeux
    • Erythème polymorphe
    • Vascularite leucocytoclasique
    • Syndrome de Stevens-Johnson
    • Pustulose exanthématique aiguë généralisée
    • Pemphigus
    • Erythrodysesthésie palmoplantaire
    • Kératose lichénoïde
    • Lichen plan
    • Nécrolyse épidermique toxique
    • Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse
    • Pseudoporphyrie
    • Crampe musculaire
    • Spasme musculaire
    • Douleur musculosquelettique
    • Myalgie
    • Arthralgie
    • Douleur osseuse
    • Gonflement des articulations
    • Raideur articulaire
    • Raideur musculaire
    • Ostéonécrose
    • Faiblesse musculaire
    • Arthrite
    • Rhabdomyolyse
    • Myopathie
    • Retard de croissance chez l'enfant
    • Douleur rénale
    • Hématurie
    • Insuffisance rénale aiguë
    • Pollakiurie
    • Insuffisance rénale chronique
    • Gynécomastie
    • Dysfonctionnement érectile
    • Ménorragie
    • Menstruation irrégulière
    • Troubles sexuels
    • Douleur des mamelons
    • Gonflement des seins
    • Oedème du scrotum
    • Corps jaune hémorragique
    • Kyste ovarien hémorragique
    • Rétention hydrique
    • Oedème
    • Fatigue
    • Faiblesse
    • Pyrexie
    • Anasarque
    • Frissons
    • Rigidité
    • Douleur thoracique
    • Malaise
    • Prise de poids
    • Perte de poids
    • Augmentation de la créatininémie
    • Augmentation de la créatine phosphokinase
    • Augmentation de la lacticodéshydrogénase
    • Augmentation des phosphatases alcalines
    • Augmentation de l'amylasémie
    • Cytopénie
    • Augmentation des transaminases
    • Hépatite cytolytique
    • Hépatite cholestatique
    • Insuffisance hépatique aiguë
    • Hépatite fulminante
    • Erythème noueux
    + Afficher plus - Afficher moins

    Les
    patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent
    présenter des affections intercurrentes. Ces affections peuvent rendre
    difficile l'évaluation du lien entre l'administration de Glivec et la
    survenue d'événements indésirables en raison de la variété des
    symptômes liés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la
    co-administration de nombreux médicaments.

    Au
    cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement
    motivé par des effets indésirables imputables au médicament a été
    observé chez 2,4% des patients nouvellement diagnostiqués, 4% des
    patients en phase chronique tardive après échec du traitement par
    l'interféron, 4% des patients en phase accélérée après échec du
    traitement par l'interféron et 5% des patients en crise blastique après
    échec du traitement par l'interféron. Dans les GIST, le produit étudié
    a été arrêté en raison d'effets indésirables imputables au médicament
    chez 4% des patients.

    Les
    effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications, à
    deux exceptions près. Il y a eu plus de myélosuppressions observées
    chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de GIST, ce
    qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l'étude
    clinique menée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou
    métastatiques, 7 (5%) patients ont présenté des saignements de grade 3
    / 4 selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria) :
    saignements gastrointestinaux (3 patients), saignements intra-tumoraux
    (3 patients), les deux types (1 patient). La localisation de la tumeur
    gastrointestinale peut avoir été à l'origine des saignements
    gastro-intestinaux (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
    Les saignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être
    sérieux et dans certains cas fatals. Les effets indésirables les plus
    fréquemment rapportés ( 10%)
    pouvant être imputables au traitement par Glivec dans les deux
    indications ont été des nausées modérées, vomissements, diarrhée,
    douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des
    œdèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les
    études cliniques et décrits principalement comme des œdèmes
    périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces œdèmes ont été
    rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d'autres
    mesures symptomatiques ou en réduisant la dose de Glivec.

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    Lorsque
    l'imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des
    patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se
    traduisant par une élévation des transaminases et une
    hyperbilirubinémie a été observée. Au vu des données limitées de
    tolérance, les effets indésirables rapportés ci-après chez l'enfant
    sont cohérents avec le profil de tolérance observé chez l'adulte
    atteint de LAL Ph+. Les données de tolérance chez l'enfant atteint de
    LAL Ph+ sont très limitées bien qu'aucun nouveau problème de sécurité
    n'ait été identifié.

    Divers
    effets indésirables tels qu'épanchement pleural, ascite, œdème
    pulmonaire, prise de poids rapide avec ou sans œdème superficiel ont
    été décrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets peuvent
    habituellement être contrôlés par l'interruption temporaire du Glivec
    et par l'utilisation de diurétiques et d'autres traitements
    symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent
    être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients
    en crise blastique sont décédés, avec un tableau clinique complexe
    associant un épanchement pleural, une insuffisance cardiaque congestive
    et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l'enfant
    n'ont pas révélé de données de tolérance particulière à cette
    population.

    Les effets indésirables

    Les
    effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous
    par organe et par ordre de fréquence Les catégories de fréquence sont
    définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent
    (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (1/10
    000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne
    peut être estimée sur la base des données disponibles).

    Au
    sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent
    être présentés suivant un ordre de fréquence, le plus fréquent en
    premier.

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    Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans le Tableau 1.

    Tableau 1 Tableau de synthèse des effets indésirables

    Infections et infestations
    Peu fréquent :Zona, herpès simplex, inflammation nasopharyngée, pneumonie1,
    sinusite,cellulites, infection des voies respiratoires hautes, grippe,
    infection des voies urinaires, gastro-entérite, septicémie
    Rare :Infection fongique
    Fréquence indéterminée :Réactivation de l'hépatite B*
    Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
    Rare :Syndrome de lyse tumorale
    Fréquence indéterminée :Hémorragie tumorale/nécrose tumorale*
    Affections du système immunitaire
    Fréquenceindéterminée :Choc anaphylactique*
    Affections hématologiques et du système lymphatique
    Très fréquent :Neutropénie, thrombopénie, anémie
    Fréquent :Pancytopénie, neutropénie fébrile
    Peu fréquent :Thrombocytémie, lymphopénie, aplasie médullaire, éosinophilie, lymphadénopathie
    Rare :Anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique
    Troubles du métabolisme et de la nutrition
    Fréquent :Anorexie
    Peu fréquent :Hypokaliémie,
    augmentation de l'appétit, hypophosphatémie, diminution de l'appétit,
    déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie,hyperglycémie,
    hyponatrémie
    Rare :Hyperkaliémie, hypomagnésémie
    Affections psychiatriques
    Fréquent :Insomnie
    Peu fréquent :Dépression, diminution de libido, anxiété
    Rare :Confusion
    Affections du système nerveux
    Très fréquent :Céphalées2
    Fréquent :Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie
    Peu fréquent :Migraine,
    somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la mémoire,
    sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement,hémorragie
    cérébrale
    Rare :Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique
    Fréquence indéterminée :Œdème cérébral*
    Affections oculaires
    Fréquent :Œdème des paupières, sécrétions lacrymales augmentées, hémorrhagie conjonctivale, conjonctivite, yeux secs, vision trouble
    Peu fréquent :Irritation
    oculaire, douleur oculaire, œdème orbitaire, hémorrhagie sclérale,
    hémorrhagie rétinienne, blépharite, œdème maculaire
    Rare :Cataracte, glaucome, œdème papillaire
    Fréquenceindéterminée :Hémorragie du corps vitré*
    Affections de l'oreille et du labyrinthe
    Peu fréquent :Vertiges, acouphènes, perte auditive
    Affections cardiaques
    Peu fréquent :Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive3, œdèmepulmonaire
    Rare :Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde,angine de poitrine, épanchement péricardique
    Fréquenceindéterminée :Péricardite*, tamponnade*
    Affections vasculaires4
    Fréquent :Bouffées vasomotrices, hémorragie
    Peu fréquent :Hypertension, hématome, hématome sous-dural, extrémités froides,hypotension, syndrome de Raynaud
    Fréquenceindéterminée :Thrombose/embolie*
    Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
    Fréquent :Dyspnée, épistaxis, toux
    Peu fréquent :Epanchement pleural5, douleur pharyngolaryngée, pharyngite
    Rare :Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorrhagiepulmonaire
    Fréquenceindéterminée :Insuffisance respiratoire aiguë11*, pneumopathie interstitielle*
    Affections gastro-intestinales
    Très fréquent :Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale6
    Fréquent :Flatulence, ballonnements, reflux gastro-œsophagien, constipation,sécheresse de la bouche, gastrite
    Peu fréquent :Stomatite, mucite, hémorrhagie gastro-intestinale7, éructation, méléna,œsophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite
    Rare :Colite, iléus, affection abdominale inflammatoire
    Fréquenceindéterminée :Iléus/occlusion intestinale*, perforation gastro-intestinale*, diverticulite*,ectasie vasculaire de l'antre gastrique (EVAG)*
    Affections hépatobiliaires
    Fréquent :Elévation des enzymes hépatiques
    Peu fréquent :Hyperbilirubinémie, hépatite, ictère
    Rare :Insuffisance hépatique8, nécrose hépatique
    Affections de la peau et du tissu sous-cutané
    Très fréquent :Œdème périorbitaire, dermatite/eczéma/rash
    Fréquent :Prurit, œdème de la face, peau sèche, érythème, alopécie, sueurs nocturnes,réaction de photosensibilité
    Peu fréquent :Rash
    pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendance
    augmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée,
    dermatite exfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies,
    psoriasis,purpura, hyperpigmentation cutanée, éruption bulleuse,
    panniculite12
    Rare :Dermatose
    aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décoloration des
    ongles, œdème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe,
    vascularite leucocyclasique, syndrome de Stevens-Johnson,
    pustuloseexanthémateuse aiguë généralisée, pemphigus*
    Fréquence indéterminée :Erythrodysesthésie
    palmo-plantaire*, kératose lichénoïde*, lichen plan*, nécrolyse
    épidermique toxique*, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec
    éosinophilie et symptômes systémiques (syndromeDRESS)*, pseudoporphyrie*
    Affections musculo-squelettiques et systémiques
    Très fréquent :Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques incluant lesmyalgies9, arthralgies, douleurs osseuses10
    Fréquent :Gonflement des articulations
    Peu fréquent :Raideur articulaire et musculaire, ostéonécrose*
    Rare :Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie
    Fréquenceindéterminée :Retard de croissance chez l'enfant*
    Affections du rein et des voies urinaires
    Peu fréquent :Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie
    Fréquenceindéterminée :Insuffisance rénale chronique
    Affections des organes de reproduction et du sein
    Peu fréquent :Gynécomastie,
    dysfonction érectile, ménorragie, menstruation irrégulière, troubles
    sexuels, douleur des mamelons, grossissement des seins, œdème duscrotum
    Rare :Corps jaune hémorragique, kyste ovarien hémorragique
    Troubles généraux et anomalies au site d'administration
    Très fréquent :Rétention hydrique et œdème, fatigue
    Fréquent :Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité
    Peu fréquent :Douleur thoracique, malaise
    Investigations
    Très fréquent :Prise de poids
    Fréquent :Perte de poids
    Peu fréquent :Augmentation
    de la créatininémie, augmentation de la créatine phosphokinase,
    augmentation de la lacticodéshydrogénase, augmentation desphosphatases
    alcalines
    Rare :Augmentation de l'amylasémie

    * Ces effets indésirables ont été principalement rapportés après la mise sur le marché de Glivec.

    Ceci
    inclut les cas issus de la notification spontanée ainsi que les
    événements indésirables graves des études cliniques en cours, des
    programmes d'accès élargi, des études de pharmacologie clinique et des
    études exploratoires menées dans le cadre d'indications thérapeutiques
    non approuvées. Etant donné que ces événements sont issus d'une
    population dont la taille n'est pas déterminée, il n'est pas toujours
    possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir la
    relation de causalité avec l'exposition à l'imatinib.

  • La
    pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patients atteints
    de LMC en transformation et les patients atteints de GIST.

  • Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.

  • Selon
    l'unité de mesure « patient-année », les effets cardiaques incluant
    l'insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemment observés
    chez les patients ayant une LMC en transformation que chez ceux ayant
    une LMC en phase chronique.

  • Les
    bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez les
    patients atteints de GIST et les saignements (hématomes et hémorragies)
    ont été le plus fréquemment observés chez les patients atteints de GIST
    et les patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase
    accélérée et LMC en crise blastique).

  • L'épanchement
    pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de
    GIST et les patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase
    accélérée et LMC en crise blastique) que chez les patients en phase
    chronique.

  • 6+7
    Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été
    le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.

  • Des cas mortels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.

  • Des
    douleurs musculosquelettiques pendant le traitement par imatinib ou
    après arrêt du traitement ont été observées après la commercialisation.

  • Les
    douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont
    été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC que
    chez les patients atteints de GIST.

  • Des
    cas d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients à un stade
    avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des
    neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants
    sévères.

  • Y compris l'érythème noueux.

  • Anomalies biologiques

    Paramètres hématologiques

    Dans
    les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des
    thrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les études
    cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses
    750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies
    dépendait aussi nettement du stade de la maladie : la fréquence des
    neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN< 1,0 x 10 9/l ; taux de plaquettes < 50 x 109/l)
    étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise blastique ou en
    phase accélérée (respectivement 59-64% pour les neutropénies et 44-63%
    pour les thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique
    nouvellement diagnostiquées (16,7% de neutropénie et 8,9% de
    thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement
    diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4
    (PN< 0,5 x 109/l ; plaquettes < 10 x 109/l)
    ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La
    durée médiane des épisodes de neutropénie est habituellement de l'ordre
    de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les épisodes de
    thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit
    par une réduction de la dose soit par une interruption du traitement
    par Glivec, mais peuvent dans de rares cas conduire à une interruption
    définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de
    LMC, les toxicités les plus fréquemment observées étaient des
    cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des neutropénies, des
    thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans
    les premiers mois de traitement.

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    Dans
    l'étude menée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou
    métastatiques, une anémie de grade 3 ou 4 a été rapportée
    respectivement chez 5,4% et 0,7% des patients. Ces cas d'anémies
    pouvaient être liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral,
    au moins chez certains de ces patients. Des neutropénies de grade 3 ou
    4 ont été rapportées respectivement 7,5% et 2,7% chez des patients et
    une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun patient n'a
    développé de thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre de
    leucocytes et de neutrophiles ont principalement été observées au cours
    des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant
    relativement stables par la suite.

    Paramètres biochimiques

    Des
    augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la
    bilirubine (< 1%) ont été observées chez des patients atteints de
    LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose
    ou une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes
    était d'environ une semaine). Le traitement a été interrompu
    définitivement en raison d'anomalies biologiques hépatiques chez moins
    de 1% des patients atteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST
    (étude B2222), on a observé 6,8% d'augmentations de grade 3 à 4 des
    ALAT (alanine aminotransférase) et 4,8% d'augmentations de grade 3 à 4
    des ASAT (aspartate aminotransférase). L'augmentation de la bilirubine
    était inférieure à 3%.

    Il
    y a eu des cas d'hépatite cytolytique et cholestatique et de
    défaillance hépatique. Dans certains cas l'issue fut fatale, notamment
    pour un patient sous dose élevée de paracétamol.

    Description de certains effets indésirables

    Réactivation de l'hépatite B

    Des
    cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des
    patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL.
    Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou
    une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont
    l'issue a été fatale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

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    Déclaration des effets indésirables suspectés

    La
    déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
    médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
    rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
    déclarent tout effet indésirable suspecté
    via le système national de déclaration - voir Annexe V.

    Contre-indications GLIVEC

    + -
    • Absence de contraception féminine efficace
    • Allaitement
    • Patient de moins de 12 mois
    • Grossesse

    Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

    Précautions d’emploi GLIVEC

    + -
    • Thyroïdectomie
    • Prise de poids
    • Patient âgé
    • Antécédent cardiaque
    • Dysfonctionnement cardiaque
    • Risque d'insuffisance cardiaque
    • Antécédent d'insuffisance rénale
    • Hémorragie gastro-intestinale
    • Ectasie vasculaire de l'antre gastrique
    • Déshydratation
    • Hyperuricémie
    • Hépatite B
    • Sujet porteur d'hépatite B
    • Exposition au soleil
    • Microangiopathie thrombotique
    • Neutropénie
    • Thrombopénie
    • Insuffisance rénale
    • Patient de 1 à 18 ans
    • Bilirubinémie > 3 LSN
    • Transaminases > 5 N
    • Rétention hydrique
    • Patiente en âge de procréer
    • Insuffisant hépatique
    • Antécédent de greffe de moelle osseuse
    + Afficher plus - Afficher moins

    Lorsque
    Glivec est co-administré avec d'autres médicaments, des interactions
    médicamenteuses sont possibles. La prudence est requise en cas
    d'utilisation de Glivec avec des inhibiteurs de protéase, des
    antifongiques azolés, certains macrolides (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions),
    des substrats du CYP3A4 avec une marge thérapeutique étroite (par
    exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine,
    diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel,
    quinidine) ou warfarine et autres dérivés coumariniques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

    L'utilisation
    concomitante d'imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par
    exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,
    phénobarbital, ou Hypericum perforatum (millepertuis), peut
    réduire significativement l'exposition systémique au Glivec et
    augmenter potentiellement le risque d'échec thérapeutique. Par
    conséquent, l'utilisation concomitante d'imatinib avec des inducteurs
    puissants du CYP3A4 devra être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

    Hypothyroïdie

    Des
    cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients
    traités par Glivec, ayant subi une thyroïdectomie et recevant un
    traitement par lévothyroxine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les taux de l'hormone thyréotrope (TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.

    Hépatotoxicité

    La suite après cette publicité

    Le
    métabolisme de Glivec est principalement hépatique, et seulement 13% de
    l'excrétion est rénale. Chez les patients présentant une altération de
    la fonction hépatique (légère, modérée ou importante) la numération
    formule sanguine et les enzymes hépatiques devront être étroitement
    surveillées (cf. rubrique Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).
    Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des
    métastases hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance
    hépatique.

    Des cas
    d'altérations de la fonction hépatique, y compris des cas
    d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été observés avec
    l'imatinib. Lorsque l'imatinib est associé à des chimiothérapies à
    fortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été
    mise en évidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est
    recommandée lorsque l'imatinib est associé à une chimiothérapie connue
    comme pouvant être associée à une altération de la fonction hépatique
    (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

    Rétention hydrique

    Des
    cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème, œdème
    pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été décrits chez environ
    2,5% des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués traités
    par Glivec. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement les
    patients. Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet
    d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, l'instauration d'un
    traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques devront être
    entreprises. Dans les études cliniques, l'incidence de ces effets
    indésirables était augmentée chez les personnes âgées ainsi que chez
    ceux ayant des antécédents cardiaques. La prudence est donc recommandée
    chez des patients présentant un dysfonctionnement cardiaque.

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    Patients présentant des pathologies cardiaques

    Les
    patients présentant des pathologies cardiaques, des facteurs de risque
    de survenue d'insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance
    rénale devront être étroitement surveillés, et tout patient présentant
    des signes ou des symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque ou
    rénale doit faire l'objet d'une évaluation et être traités.

    Chez
    des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avec
    infiltration de cellules HES dans le myocarde, des cas isolés de choc
    cardiogénique et d'altération de la fonction ventriculaire gauche ont
    été associés à la dégranulation de cellules HES lors de l'instauration
    d'un traitement par Glivec. Cette situation s'est montrée réversible
    après l'administration d'une corticothérapie systémique, des mesures
    d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire de l'imatinib.
    Comme des effets indésirables cardiaques ont été observés peu
    fréquemment avec l'imatinib, une évaluation du rapport
    bénéfices/risques du traitement par l'imatinib devra être envisagé chez
    les patients atteints de SHE/LCE avant l'instauration du traitement.

    Les
    syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à des
    réarrangements du gène du récepteur PDGFR pourront être associés à des
    taux élevés d'éosinophiles. La prise en charge par un cardiologue, la
    réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine
    devront donc être envisagés chez les patients atteints de SHE/LCE et
    chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des taux élevés
    d'éosinophiles, avant l'administration de l'imatinib. Si l'un de ces
    examens est anormal, le suivi par un cardiologue et l'administration
    prophylactique d'une corticothérapie systémique (1-2 mg/kg) pendant une
    à deux semaines en association avec l'imatinib devra être envisagée
    lors de l'instauration du traitement.

    Hémorragies gastro-intestinales

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    Dans
    l'étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non
    résécables et/ou métastatiques, des hémorragies gastro-intestinales et
    intratumorales ont été rapportées (voir rubrique Effets indésirables).
    Sur la base des données disponibles, aucun facteur (ex. taille de la
    tumeur, localisation de la tumeur, troubles de la coagulation) n'a été
    identifié, prédisposant les patients atteints de GIST à un risque plus
    élevé de développer l'un ou l'autre des deux types d'hémorragies.
    Puisqu'une augmentation de la vascularisation et une propension aux
    saignements font partie de la nature et l'évolution clinique de la
    maladie, des modalités standardisées de suivi et de prise en charge des
    hémorragies devront être adoptées pour tous les patients.

    De
    plus, des ectasies vasculaires de l'antre gastrique (EVAG), une cause
    rare d'hémorragies gastro- intestinales, ont été rapportées depuis la
    mise sur le marché chez des patients atteints de LMC, de LAL et
    d'autres pathologies (voir rubrique Effets indésirables). Lorsque cela est nécessaire, l'arrêt du traitement par Glivec doit être envisagé.

    Syndrome de lyse tumorale

    En
    raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il
    est recommandé de corriger toute déshydratation cliniquement
    significative et de traiter l'hyperuricémie avant l'initiation du
    traitement par Glivec (voir rubrique Effets indésirables).

    Réactivation de l'hépatite B

    Des
    cas de réactivation du virus l'hépatite B ont été rapportés chez des
    patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de
    la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une
    insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une
    transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale.

    Tous
    les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par
    le VHB avant l'initiation d'un traitement par Glivec. Un médecin
    spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du
    traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques
    positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les
    patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les
    patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long
    du traitement par Glivec et plusieurs mois après la fin du traitement
    (voir rubrique Effets indésirables).

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    Phototoxicité

    L'exposition
    directe au soleil doit être évitée ou réduite en raison du risque de
    phototoxicité associé au traitement par imatinib. Il doit être
    conseillé aux patients d'utiliser des mesures telles que le port de
    vêtements de protection et l'utilisation d'un écran solaire avec un
    facteur de protection solaire (FPS) élevé.

    Microangiopathie thrombotique

    Les
    inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL ont été associés à des
    microangiopathies thrombotiques (MAT), et des cas individuels ont été
    rapportés avec Glivec (voir rubrique Effets indésirables). Si
    des résultats biologiques ou cliniques associés à une MAT surviennent
    chez un patient traité par Glivec, le traitement doit être interrompu
    et une évaluation approfondie de la MAT doit être réalisée, incluant la
    détermination de l'activité ADAMTS13 et des anticorps anti-ADAMTS13. Si
    le taux d'anticorps anti- ADAMTS13 est élevé conjointement à une
    activité ADAMTS13 faible, le traitement par Glivec ne doit pas être
    repris.

    Analyses biologiques

    Des
    numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrement :
    le traitement par Glivec de patients atteints de LMC a été associé à
    une neutropénie ou une thrombopénie. Cependant, la survenue de ces
    cytopénies est vraisemblablement liée au stade de la maladie traitée :
    elles ont été plus fréquemment retrouvées chez les patients en phase
    accélérée ou en crise blastique que chez ceux en phase chronique de la
    LMC. Le traitement peut alors être interrompu ou la dose réduite, selon
    les recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

    La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines) doit faire l'objet d'une surveillance régulière.

    Chez
    les patients présentant une altération de la fonction rénale,
    l'exposition plasmatique à l'imatinib semble être supérieure à celle
    des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en
    raison d'un taux plasmatique élevé de l'alpha-glycoprotéine acide, une
    protéine plasmatique liée à l'imatinib, chez ces patients. Chez les
    patients présentant une altération de la fonction rénale légère à
    modérée, la dose initiale de traitement de 400 mg par jour est
    recommandée. Les patients présentant une altération sévère de la
    fonction rénale devront être traités avec attention. La dose peut être
    réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

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    Un
    traitement au long terme par imatinib peut être associé à une
    détérioration cliniquement significative de la fonction rénale. La
    fonction rénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par
    imatinib et étroitement surveillée pendant le traitement, en portant
    une attention particulière aux patients présentant des facteurs de
    risque d'altération de la fonction rénale. Si une altération de la
    fonction rénale est observée, une prise en charge et un traitement
    adaptés doivent être mis en place en accord avec les recommandations
    standards de traitement.

    Population pédiatrique

    Des
    cas de retard de croissance chez les enfants et pré-adolescents
    recevant de l'imatinib ont été rapportés. Dans une étude
    observationnelle chez les patients pédiatriques atteints de LMC, une
    diminution statistiquement significative (mais d'une pertinence
    clinique incertaine) de la médiane du score d'écart type de la taille
    après 12 et 24 mois de traitement a été reportée dans deux sous-groupes
    de taille limitée, indépendamment du statut pubertaire ou du sexe. Des
    résultats similaires ont été observés dans une étude observationnelle
    chez les patients pédiatriques atteints de LAL. Une surveillance
    étroite de la croissance chez les enfants traités par imatinib est
    recommandée (voir rubrique Effets indésirables).

    Interactions médicamenteuses GLIVEC

    + -

    Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'imatinib

    Les
    substances inhibant l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450
    (par exemple : inhibiteurs de protéase tels qu'indinavir,
    lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir,
    bocéprévir ; antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole,
    posaconazole, voriconazole ; certains macrolides tels qu'érythromycine,
    clarithromycine et télithromycine) pourraient diminuer le métabolisme
    d'imatinib et donc augmenter les concentrations plasmatiques de
    l'imatinib. Une augmentation significative de l'exposition systémique à
    l'imatinib (la valeur moyenne de la Cmax et de l'ASC (Aire sous la
    courbe) ont respectivement été augmentées de 26% et 40%) a été observée
    chez des volontaires sains lors de l'administration d'une dose unique
    de kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4). La prudence est requise
    lorsque Glivec est administré avec des inhibiteurs du CYP3A4.

    Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d'imatinib

    Les
    substances agissant comme inducteurs de l'activité du CYP3A4 (par
    exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,
    phénobarbital, fosphénytoïne, primidone,
    Hypericum perforatum (millepertuis))
    pourraient réduire significativement l'exposition systémique au Glivec,
    et potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Un
    traitement préalable par 600 mg de rifampicine à doses multiples
    suivies d'une dose unique de 400 mg de Glivec, a entraîné une
    diminution de Cmax et de l'ASC(0-infini) d'au moins 54% et 74%, par rapport à leurs valeurs respectives sans
    traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont été observés
    chez des patients atteints de gliomes malins traités par Glivec et avec
    des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine,
    l'oxcarbazépine et la phénytoïne. L'ASC plasmatique de l'imatinib a
    diminué de 73% par rapport à celle des patients non traités par
    antiépileptiques inducteurs enzymatiques. L'utilisation concomitante
    d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée.

    Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par Glivec

    L'imatinib
    augmente la valeur moyenne de la Cmax et l'ASC de la simvastatine
    (substrat du CYP3A4), respectivement 2 fois et 3,5 fois, indiquant
    ainsi une inhibition du CYP3A4 par l'imatinib. Glivec doit donc être
    associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l'index
    thérapeutique est étroit (par exemple : ciclosporine, pimozide,
    tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil,
    terfénadine, bortézomib, docétaxel et quinidine). Par ailleurs, Glivec
    peut augmenter la concentration plasmatique d'autres médicaments
    métabolisés par le CYP3A4 (par exemple triazolo-benzodiazépines,
    inhibiteurs calciques de type dihydropyridine, certains inhibiteurs de
    l'HMG-CoA réductase, c'est à dire les statines, etc.).

    En
    raison des risques connus d'augmentation des saignements associés à
    l'utilisation de l'imatinib (par exemple hémorragie), les patients
    nécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l'héparine
    standard ou de bas poids moléculaire au lieu de dérivés de la coumarine
    tels que la warfarine.

    In vitro,
    Glivec inhibe l'activité de l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des
    concentrations similaires à celles affectant l'activité du CYP3A4.
    L'imatinib à 400 mg deux fois par jour avait un effet inhibiteur sur le
    métabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec une augmentation
    approximativement de 23% du Cmax et de l'ASC du métoprolol (IC 90%[1,16-1,30]. Il ne semble pas nécessaire
    d'adapter les doses lorsque l'imatinib est administré avec des
    substrats du CYP2D6, toutefois la prudence est recommandée avec les
    substrats du CYP2D6 présentant une fenêtre thérapeutique étroite telle
    que le métoprolol. Chez les patients traités par métoprolol, la
    surveillance clinique devra être envisagée.

    In vitro, Glivec inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol avec un Ki de 58,5 µmol/l. Cette inhibition n'a pas été observée in vivo après l'administration de 400 mg de Glivec et 1000 mg de paracétamol.

    Des doses plus élevées de Glivec et de paracétamol n'ont pas été étudiées.

    La prudence est donc requise lors de l'utilisation concomitante de fortes doses de Glivec et de paracétamol.

    Des
    cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients
    traités par Glivec, ayant subi une thyroïdectomie et recevant un
    traitement par lévothyroxine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Toutefois, le mécanisme de cette interaction observée est à ce jour inconnu. La prudence est donc recommandée.

    Les taux de TSH devront être étroitement surveillés chez ces patients.

    Chez
    les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d'une expérience clinique
    de l'administration concomitante de Glivec avec une chimiothérapie
    (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), cependant les
    interactions médicamenteuses entre l'imatinib et les schémas
    thérapeutiques de chimiothérapie n'ont pas été clairement identifiés.
    Les effets indésirables de l'imatinib tels qu'une hépatotoxicité, une
    myélosuppression ou d'autres effets, peuvent augmenter et il a été
    rapporté qu'une utilisation concomitante de la L-asparaginase pourrait
    être associée à une hépatotoxicité augmentée (voir rubrique Effets indésirables). Ainsi, l'administration de Glivec en association nécessite des précautions particulières.

    Sans objet.

    Surdosage GLIVEC

    + -

    L'expérience
    avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées est
    limitée. Des cas spontanés de surdosage avec Glivec ont été rapportés
    et publiés dans la littérature. En cas de surdosage, le patient doit
    être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit lui être
    administré. L'évolution rapportée de ces cas était une « amélioration »
    ou un « rétablissement ».Les événements qui ont été rapportés à des
    doses différentes sont les suivants :

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    Population adulte




    1200
    à 1600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausée,
    vomissements, diarrhées, rash, érythème, oedème, gonflement, fatigue,
    crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs abdominales,
    céphalées, diminution de l'appétit.

    1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours) : faiblesse,
    myalgie, taux de créatine-phosphokinase augmenté, taux de bilirubine
    augmenté, douleur gastro-intestinale.

    6400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature d'un
    patient qui a présenté : nausées, vomissements, douleurs abdominales,
    fièvre, oedème du visage, diminution du taux de neutrophiles,
    augmentation des transaminases.
    8 à 10 g (dose unique) : vomissements et douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.



    Population pédiatrique


    Un
    garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 400 mg a présenté des
    vomissements, une diarrhée et une anorexie et un autre garçon âgé de 3
    ans ayant pris une dose unique de 980 mg a présenté une diminution du
    taux de globules blancs et une diarrhée.


    En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance et recevoir un traitement symptomatique approprié.

    Grossesse et allaitement GLIVEC

    + -

    Femmes en âge de procréer

    Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après l'arrêt du traitement par Glivec.

    Grossesse

    Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Depuis la mise sur le marché, des cas d'avortement spontanés et d'anomalies congénitales ont été rapportés chez des femmes ayant été traitées par Glivec. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique) et le risque potentiel sur le fœtus en clinique n'est pas connu. Glivec ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. S'il est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.

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    Allaitement

    Les informations concernant la distribution de l'imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études chez deux patientes qui allaitaient ont montré que l'imatinib et son métabolite actif peuvent être distribués dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d'imatinib mesuré chez une patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l'imatinib associée à celle de son métabolite et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (environ 10% de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d'une exposition à l'imatinib de faible dose chez le nourrisson n'étant pas connus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après l'arrêt du traitement par Glivec.

    Fertilité

    La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée dans les études précliniques, bien que des effets sur les paramètres de la reproduction aient été observés (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Aucune étude n'a été effectuée sur des patients recevant Glivec et sur son effet sur la fécondité et la gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fécondité sous traitement par Glivec doivent consulter leur médecin.

    Aspect et forme GLIVEC

    + -

    Comprimé pelliculé

    Comprimé pelliculé jaune très foncé à brun orangé, rond, portant l'inscription « NVR » sur une face et « SA » sur l'autre (face avec barre de sécabilité). 

    Les comprimés pelliculés peuvent être divisés en doses égales.

    Plaquettes thermoformées en PVDC/aluminium

    Boîte de 60 comprimés pelliculés.



    Autres formes

    Composition GLIVEC

    + -
    Principe actif Comprimé pelliculé
    Imatinib 100 mg *
    * par dose unitaire
    Principes actifs : Imatinib
    Excipients : Noyau du comprimé : Cellulose microcristalline , Crospovidone , Hypromellose , Magnésium stéarate , Silice colloïdale anhydre , Pelliculage du comprimé : Fer oxyde rouge , Fer oxyde jaune , Macrogol , Talc , Hypromellose

    Aucun excipient à effet notoire ? n'est présent dans la composition de ce médicament

    Mécanisme d’action GLIVEC

    + -

    Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL, Code ATC : L01EA01

    Mécanisme d'action

    L'imatinib
    est une petite molécule chimique inhibitrice de protéine tyrosine
    kinase qui inhibe puissamment l'activité de la tyrosine kinase (TK)
    Bcr-Abl ainsi que plusieurs récepteurs TK : Kit, le récepteur du SCF
    (stem cell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du
    domaine discoidine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du colony
    stimulating factor) et les récepteurs alpha et bêta du PDGF
    (platelet-derived growth factor) (PDGFR-alpha et PDGFR-bêta).
    L'imatinib peut également inhiber les processus cellulaires médiés par
    l'activation des kinases de ces récepteurs.

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    Effets pharmacodynamiques

    L'imatinib
    est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment la
    tyrosine kinase Bcr- Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo.
    Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose
    dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les
    cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de LMC ou
    de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chromosome Philadelphie
    positives.

    In vivo,
    le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il est administré
    en monothérapie chez l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Abl
    positives.

    L'imatinib
    est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur du PDGF
    (platelet-derived growth factor), PDGF-R et du SCF (stem cell factor)
    c-Kit et il inhibe les processus cellulaires médiés par le PDGF et le
    SCF. In vitro, l'imatinib inhibe la prolifération et induit une
    apoptose des cellules de tumeur stromale gastro-intestinale (GIST), qui
    expriment une mutation activatrice du kit. L'activation
    constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases Abl,
    résultant de la fusion à différentes protéines partenaires ou de la
    production constitutive de PDGF, sont impliquées dans la pathogénèse
    des SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L'imatinib inhibe la signalisation
    et la prolifération des cellules sensibles à l'activité dérégulée des
    kinases Abl ou PDGFR.

    Etudes cliniques dans la leucémie myéloïde chronique

    L'efficacité
    de Glivec est basée sur les taux de réponses cytogénétiques et
    hématologiques globales et la survie sans progression. A l'exception de
    la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n'existe pas
    actuellement d'étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel
    qu'une amélioration des symptômes liés à la maladie ou une prolongation
    de la durée de vie.

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    Trois
    grandes études ouvertes internationales de phase II, non contrôlées,
    ont été menées chez des patients atteints de LMC chromosome
    Philadelphie positive (Ph+) en phase avancée, crise blastique ou phase
    accélérée, ainsi que chez des patients atteints d'autres leucémies Ph+
    ou de LMC en phase chronique en échec d'un traitement antérieur par
    interféron alpha (IFN). Une vaste étude randomisée ouverte,
    multicentrique, internationale de phase III a été menée chez des
    patients présentant une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. De plus,
    des enfants ont été traités dans deux études de phase I et une étude de
    phase II.

    Dans toutes les études cliniques, 38-40% des patients avaient 60 ans et 10-12% des patients avaient ≥ 70 ans.

    Phase chronique nouvellement diagnostiquée

    Cette
    étude de phase III, chez des patients adultes, a comparé
    l'administration de Glivec en monothérapie à une association
    d'interféron-alpha (IFN) et de cytarabine (Ara-C). Les patients
    présentant une absence de réponse [absence de réponse hématologique
    complète (RHC) à 6 mois, augmentation des leucocytes, absence de
    réponse cytogénétique majeure (RCyM) à 24 mois], une perte de la
    réponse (perte de la RHC ou de la RCyM) ou une intolérance sévère au
    traitement ont été autorisés à permuter dans l'autre groupe de
    traitement. Dans le groupe recevant Glivec, les patients ont été
    traités par 400 mg/jour. Dans le groupe recevant IFN, les patients ont
    reçu une dose cible d'IFN de 5 MUI/m2/jour par voie sous-cutanée, en association à une dose sous-cutanée d'Ara-C de 20 mg/m2/jour pendant 10 jours/mois.

    Au
    total, 1 106 patients ont été randomisés, soit 553 patients par groupe
    de traitement. Les caractéristiques initiales étaient bien équilibrées
    dans les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 51 ans
    (extrêmes : 18-70 ans) dont 21,9% des patients âgés de 60 ans ou plus.
    Les groupes étaient composés de 59% d'hommes et 41% de femmes, de 89,9%
    de blancs et 4,7% de noirs. Sept ans après l'inclusion du dernier
    patient, la durée médiane de traitement en première ligne était
    respectivement de 82 et de 8 mois dans les bras traités par Glivec et
    par l'IFN. La durée médiane de traitement en seconde ligne par Glivec
    était de 64 mois. Au total, chez les patients recevant Glivec en
    première ligne, la dose moyenne quotidienne dispensée était de 406 ±
    76 mg. Dans cette étude, le paramètre d'évaluation principal de
    l'efficacité est la survie sans progression de la maladie. La
    progression était définie par l'un des événements suivants : évolution
    vers une phase accélérée ou une crise blastique, décès, perte de la RHC
    ou de la RCyM, ou, chez les patients n'obtenant pas une RHC,
    augmentation des leucocytes malgré une prise en charge thérapeutique
    adaptée. La réponse cytogénétique majeure, la réponse hématologique, la
    réponse moléculaire (évaluation de la maladie résiduelle), le délai
    avant apparition d'une phase accélérée ou d'une crise blastique et la
    survie sont les principaux critères d'évaluation secondaires. Le
    Tableau 2 présente les données relatives aux types de réponses.

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    Tableau 2 Réponses observées dans l'étude portant sur les LMC de diagnostic récent (données à 84 mois)



    Glivec IFN+Ara-C
    (Meilleurs taux de réponse) n=553 n=553
    Réponse hématologique



    Taux de RHC n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)*
    [95% IC] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]
    Réponse cytogénétique



    Réponse majeure n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)*
    [95% IC] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%]
    RCy complète n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)*
    RCy partielle n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%)
    Réponse moléculaire**



    Réponse majeure à 12 mois (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6%
    Réponse majeure à 24 mois (%) 73/104=70,2% 3/12=25%
    Réponse majeure à 84 mois (%) 102/116=87,9% 3/4=75%
    *
    p<0,001, Fischer's exact test ** les pourcentages de réponses
    moléculaires sont basés sur les prélèvements disponibles

    Critères de
    réponse hématologique (toutes les réponses devaient être confirmées
    après ≥
    4 semaines) : Leucocytes< 10 x 109/l, plaquettes < 450 x 109/l,
    myélocytes+métamyélocytes < 5% dans le sang, aucun blaste ni
    promyélocyte dans le sang, basophiles < 20%, aucun envahissement
    extramédullaire.

    Critères de réponse cytogénétique : complète
    (0% de métaphases Ph+ ), partielle (1-35%), mineure (36-65%) ou minime
    (66-95%). Une réponse majeure (0-35%) associe les réponses complètes ou
    partielles.

    Critères de réponse moléculaire majeure : dans le sang périphérique, réduction d'au moins 3 log
    du taux de transcrit BCR-ABL (mesuré par un test RT-PCR quantitatif en
    temps réel) par rapport à une valeur de base standardisée.

    Les
    taux de réponse hématologique complète, de réponse cytogénétique
    majeure et de réponse cytogénétique complète au traitement en première
    ligne ont été estimés selon la méthode de Kaplan- Meier, avec laquelle
    les non-réponses sont censurées à la date du dernier examen. En
    utilisant cette approche, les taux estimés de réponse cumulée au
    traitement par Glivec en première ligne se sont améliorés de 12 mois à
    84 mois respectivement comme suit : RHC de 96,4% à 98,4% et RCyC de
    69,5% à 87,2%.

    Dans
    les 7 ans de suivi, 93 (16,8%) progressions ont été observées dans le
    bras traité par Glivec : 37 (6,7%) étaient des progressions vers une
    phase accélérée ou une crise blastique, 31 (5,6%) étaient une perte de
    la réponse cytogénétique majeure, 15 (2,7%) étaient une perte de la
    réponse hématologique complète ou une augmentation du taux de
    leucocytes et 10 (1,8%) étaient des décès non liés à la LMC. Par
    opposition, dans le bras traité par l'IFN+Ara-C 165 (29,8%) événements
    ont été observés dont 130 sont apparus au cours du traitement en
    première ligne par IFN+Ara-C.

    Le
    taux estimé de patients sans progression vers une phase accélérée ou
    une crise blastique à 84 mois est significativement plus élevé dans le
    bras avec Glivec par rapport au bras IFN (92,5% versus 85,1%,
    p<0,001). Le taux annuel de progression vers une phase accélérée ou
    une crise blastique a diminué avec la durée de traitement, il était de
    moins de 1% par an dans la quatrième et cinquième année de traitement.
    Le taux estimé de survie sans progression à 84 mois était de 81,2% avec
    Glivec, contre 60,6% dans le groupe témoin (p<0,001). Les taux
    annuels de progression, quel que soit le type de progression, par année
    de traitement par Glivec ont aussi diminué avec le temps.

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    Il
    y a eu au total 71 (12,8%) et 85 (15,4%) décès rapportés respectivement
    dans les groupes Glivec et IFN+Ara-C. A 84 mois, le taux de survie
    globale estimé est, de 86,4% (83, 90) et 83,3% (80, 87) dans les
    groupes randomisés traités par Glivec ou IFN+Ara-C (p=0,073, test log
    rank). Ce critère « délai jusqu'à l'événement » est fortement influencé
    par le taux élevé de cross-over du bras IFN+Ara-C vers le bras Glivec.
    L'effet du traitement par Glivec sur la survie des LMC en phase
    chronique nouvellement diagnostiquées a fait l'objet d'une évaluation
    supplémentaire avec une analyse rétrospective des données de Glivec
    rapportées ci-dessus avec celles issues d'une autre étude de phase III
    étudiant IFN+Ara-C (n=325) selon un schéma thérapeutique identique.
    Dans cette analyse rétrospective, la supériorité de Glivec par rapport
    à l'IFN+Ara-C sur la survie globale a été démontrée (p<0,001) ; à
    l'issue des 42 mois de suivi, 47 (8,5%) patients traités par Glivec et
    63 (19,4%) patients traités par l'IFN+Ara-C sont décédés.

    Le
    degré de réponse cytogénétique et de réponse moléculaire a montré un
    effet net sur le devenir à long terme des patients traités par Glivec.
    Alors que 96% (93%) des patients présentant une RCy complète (RCy
    partielle) à 12 mois n'avaient pas progressé vers une phase
    accélérée/crise blastique, uniquement 81% de patients ne présentant pas
    de RCy majeure à 12 mois, n'ont pas progressé vers le stade avancé de
    la LMC à 84 mois (p<0,001 globale, p=0,25 entre RCy complète et RCy
    partielle).

    Chez
    les patients présentant une réduction d'au moins 3 log du taux de
    transcrit Bcr-Abl à 12 mois la probabilité de maintenir l'absence de
    progression vers la phase accélérée/crise blastique était de 99% à 84
    mois. Des résultats similaires ont été mis en évidence avec une analyse
    landmark à 18 mois.

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    Dans
    cette étude, des augmentations de dose de 400 mg à 600 mg par jour,
    puis de 600 mg à 800 mg par jour ont été autorisées. Après 42 mois de
    suivi, une perte confirmée (dans les 4 semaines) de la réponse
    cytogénétique a été observée chez 11 patients. Parmi ces 11 patients, 4
    patients ont eu une augmentation de dose jusqu'à 800 mg par jour et 2
    d'entre eux ont obtenu de nouveau une réponse cytogénétique (1
    partielle et 1 complète, cette dernière associée à une réponse
    moléculaire), tandis que parmi les 7 patients qui n'ont pas eu
    d'augmentation de doses, un seul patient a présenté de nouveau une
    réponse cytogénétique complète. Le pourcentage de certains effets
    indésirables observés était plus élevé chez les 40 patients dont la
    dose a été augmentée jusqu'à 800 mg par rapport aux patients observés
    avant toute augmentation de la dose (n=551). Les effets indésirables
    les plus fréquents ont été des hémorragies gastrointestinales, des
    conjonctivites et une augmentation des transaminases ou de la
    bilirubine. D'autres effets indésirables ont été rapportés à des
    fréquences plus faibles ou équivalentes.

    Phase chronique, échec de l'interféron

    532
    patients adultes ont été traités avec une dose initiale de 400 mg. Les
    patients ont été répartis en trois catégories principales : échec
    hématologique (29%), échec cytogénétique (35%) ou intolérance à
    l'interféron (36%). Les patients avaient précédemment reçu un
    traitement par l'IFN à des doses 25 x 106
    UI/semaine pendant une durée médiane de 14 mois et étaient tous en
    phase chronique tardive, avec un diagnostic établi depuis une durée
    médiane de 32 mois. Le critère principal d'efficacité de l'étude était
    le taux de réponse cytogénétique majeure (réponses complètes plus
    réponses partielles : 0 à 35% de métaphases Ph+ dans la moelle osseuse).

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    Dans
    cette étude, 65% des patients ont obtenu une réponse cytogénétique
    majeure, la réponse étant complète chez 53% (confirmée 43%) des
    patients (Tableau 3). Une réponse complète hématologique a été observée
    chez 95% des patients.

    Phase accélérée

    L'étude
    a inclus 235 patients adultes en phase accélérée. Les 77 premiers
    patients ont commencé le traitement à 400 mg. Par la suite, le
    protocole a été amendé pour autoriser une posologie plus élevée et les
    158 patients suivants ont commencé le traitement à 600 mg.

    Le
    critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique,
    défini comme une réponse complète hématologique, ou bien une
    disparition des signes de leucémie (c'est à dire : disparition des
    blastes de la moelle osseuse et du sang, mais sans la récupération
    hématologique périphérique totale observée dans le cas de réponse
    complète), ou encore un retour en phase chronique de la LMC. Une
    réponse hématologique confirmée a été obtenue chez 71,5% des patients
    (Tableau 3). Fait important, 27,7% des patients ont également présenté
    une réponse cytogénétique majeure, qui a été complète chez 20,4% des
    patients (confirmée 16%). Pour les patients ayant reçu une dose de 600
    mg, les estimations actuelles de la médiane de survie sans progression
    et de la survie globale ont été de 22,9 mois et 42,5 mois respectivement.

    Crise blastique myéloïde

    260
    patients en crise blastique myéloïde ont été inclus. 95 patients (37%)
    avaient reçu une chimiothérapie (« patients prétraités ») comme
    traitement antérieur d'une phase accélérée ou d'une crise blastique
    alors que 165 (63%) n'en avaient pas reçu (« patients non prétraités
    »). Les 37 premiers patients ont débuté le traitement à 400 mg. Le
    protocole a ensuite été amendé pour permettre une posologie plus
    élevée, et les 223 patients suivants ont reçu une dose initiale de 600
    mg.

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    Le
    critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique,
    défini comme soit une réponse complète hématologique, soit une
    disparition des signes de leucémie, soit un retour en phase chronique
    de la LMC, selon les mêmes critères que ceux de l'étude menée chez des
    patients en phase accélérée. Dans cette étude, 31% des patients ont
    obtenu une réponse hématologique (36% chez les patients non prétraités
    et 22% chez les patients prétraités). Le taux de réponse a également
    été supérieur chez les patients traités par 600 mg (33%) par rapport
    aux patients traités par 400 mg (16%, p=0,0220).

    L'estimation
    actuelle de la médiane de survie des patients non prétraités est de 7,7
    mois, contre 4,7 mois chez les patients prétraités.

    Crise blastique lymphoïde

    Un
    nombre limité de patients ont été inclus dans les études de phase I
    (n=10). Le taux de réponse hématologique était de 70% sur une durée de
    2 à 3 mois.

    Tableau 3 Réponses dans les études LMC chez l'adulte



    Etude 0110 Données à 37 mois Phase chronique, échec IFN (n=532) Etude 0109 Données à 40,5 mois Phase accélérée (n=235) Etude 0102 Données à 38 mois Crise blastique myéloïde (n=260)


    % des patients (IC 95%)
    Réponse hématologique1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31%(25,2-36,8)
    Réponse complète hématologique (RCH) 95% 42% 8%
    Absence de signe de leucémie (ASL) Sans objet 12% 5%
    Retour à la phase chronique (RPC) Sans objet 17% 18%
    Réponse cytogénétique majeure2 65% (61,2-69,5) 28%(22,0-33,9) 15%(11,2-20,4)
    Complète 53% 20% 7%
    (Confirmée3)( [IC 95%] (43%) [38,6-47,2] (16%) [11,3-21,0] (2%) [0,6-4,4]
    Partielle 12% 7% 8%
    1Critères de réponse hématologique (toutes les réponses étaient à confirmer après ≥ 4 semaines) :

    RCH Etude 0110 [GB < 10 x 109/l, plaquettes < 450 x 109/l,
    myélocytes+métamyélocytes < 5% dans le sang, absence de cellules
    blastiques et de promyélocytes dans le sang, basophiles < 20%,
    absence d'atteinte extramédullaire] ; dans les études 0102 et 0109 [PN 1,5 x 109/l, plaquettes 100 x 109/l,
    absence de cellules blastiques dans le sang, présence de blastes dans
    la MO < 5%, absence d'atteinte extramédullaire]

    ASL Mêmes critères
    que pour RCH mais PN 1 x 109/l et plaquettes 20 x 109/l
    (uniquement pour les études 0102 et 0109)

    RPC < 15% de blastes dans
    la MO et le SP, < 30% blastes+promyélocytes dans la MO et le SP,
    < 20% basophiles dans le SP, absence d'atteinte extramédullaire en
    dehors de la rate et du foie (uniquement pour les études 0102 et 0109).


    MO = moelle osseuse, SP = sang périphérique

    2Critères de réponse cytogénétique :

    Une réponse majeure englobe les réponses complètes et partielles : Complète (0% métaphases Ph+), partielle (1-35%),.

    3Réponse
    complète cytogénétique confirmée par une seconde évaluation
    cytogénétique de la moelle osseuse réalisée au moins un mois après
    l'étude initiale de moelle osseuse.

    Population pédiatrique

    Un
    total de 26 patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans, présentant
    une LMC en phase chronique (n=11) ou une LMC en crise blastique ou une
    leucémie aiguë Ph+ (n=15), ont été recrutés dans une étude de phase I
    avec escalade de doses. Il s'agissait d'une population de patients
    lourdement prétraités, dans la mesure où 46% avaient déjà bénéficié
    d'une transplantation médullaire et 73% d'une polychimiothérapie. Les
    doses de Glivec administrées étaient de 260 mg/m2/jour (n=5),

    340 mg/m2/jour (n=9), 440 mg/m2/jour (n=7) et 570 mg/m2/jour
    (n=5). Parmi les 9 patients atteints de LMC en phase chronique dont les
    données cytogénétiques sont disponibles, 4 (44%) ont obtenu une réponse
    cytogénétique complète et 3 (33%) une réponse cytogénétique partielle,
    pour un taux de RCyM de 77%.

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    Un
    total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC en phase chronique
    nouvellement diagnostiquée non traitée ont été inclus dans une étude de
    phase II avec un seul bras, multicentrique en ouvert. Ces enfants
    étaient traités par Glivec à la dose de 340 mg/m2/jour,
    sans interruption de traitement due à une toxicité dose limitante. Le
    traitement par Glivec induit une réponse rapide chez les patients
    pédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiqués avec une RCH de
    78% après 8
    semaines de traitement. Le taux élevé de RCH s'accompagne d'une réponse
    complète cytogénétique de 65% qui est comparable aux résultats observés
    chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique partielle était
    observée à un taux de 16% pour un taux de 81% de réponses
    cytogénétiques majeures.

    La
    majorité des patients qui ont atteint une réponse cytogénétique
    complète ont développé cette réponse entre 3 et 10 mois avec une
    estimation selon Kaplan-Meier de la durée médiane de réponse à 5,6 mois.

    L'Agence
    européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de
    soumettre les résultats d'études réalisées avec Glivec dans tous les
    sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de leucémie myéloïde
    chronique chromosome Philadelphie positive (translocation bcr-abl)
    (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

    Etudes cliniques dans la LAL Ph+

    LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée

    Dans
    une étude contrôlée (ADE10) comparant l'imatinib versus chimiothérapie
    d'induction, chez 55 patients nouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans
    et plus, l'imatinib utilisé seul a induit un taux significativement
    plus élevé de réponse hématologique complète par rapport à la
    chimiothérapie (96,3% versus 50% ; p = 0,0001). Lorsque le traitement
    de rattrapage par l'imatinib a été administré aux
    patients qui n'avaient pas répondu ou avaient mal répondu à la
    chimiothérapie, 9 patients (81,8%) sur les 11 ont atteint une réponse
    hématologique complète. Cet effet clinique était associé à une plus
    forte réduction des taux de transcrits bcr-abl après deux semaines de
    traitement (p = 0,02) chez les patients traités par l'imatinib par
    rapport aux patients traités par chimiothérapie. Tous les patients ont
    reçu l'imatinib et une chimiothérapie de consolidation (voir Tableau 4)
    après le traitement d'induction, et les taux de transcrits bcr-abl
    étaient identiques entre les deux bras après huit semaines de
    traitement. Comme on pouvait s'y attendre compte tenu du schéma de
    l'étude, aucune différence n'a été observée en termes de durée de
    rémission, de survie sans maladie ou de survie globale, même s'il faut
    noter que les patients en réponse moléculaire complète chez qui
    persistait une maladie résiduelle minime avait un pronostic plus
    favorable tant en termes de durée de rémission (p = 0,01) que de survie
    sans maladie (p = 0,02).

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    Les
    résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées (AAU02,
    ADE04, AJP01 et AUS01), dans une population de 211 patients atteints de
    LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, sont consistants avec les résultats
    décrits ci-dessus. L'imatinib en association avec la chimiothérapie
    d'induction (voir Tableau 4) a permis d'obtenir un taux de réponse
    complète hématologique de 93% (147 sur 158 patients évaluables) et un
    taux de réponse cytogénique majeure de 90% (19 sur 21
    patients évaluables). Le taux de réponse moléculaire complète était de
    48% (49 sur 102 patients évaluables). La survie sans maladie et la
    survie globale ont constamment dépassé un an et elles étaient
    supérieures aux données historiques des groupes contrôles (survie sans
    maladie p<0,001 ; survie globale p<0,0001) dans les deux études
    (AJP01 et AUS01).

    Tableau 4 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l'imatinib

    Etude ADE10

    Pré-phase DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ; CP 200 mg/m2 i.v., jours 3, 4, 5 ; MTX 12 mg intrathécale, jour 1
    Traitement d'induction (remission) DEX 10 mg/m2 oral, jours 6 et 7, 13 à 16 ; VCR 1 mg i.v., jours 7, 14 ; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), jours 7, 8, 14, 15 ; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) jour 1 ; Ara-C 60 mg/m2 i.v., jours 22 à 25, 29 à 32
    Traitement de consolidation I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), jours 1, 15 ; 6-MP 25 mg/m2 oral, jours 1 à 20
    Traitement de consolidation II, IV Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), jours 1 à 5 ; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), jours 1 à 5
    Etude AAU02

    Traitement d'induction (LAL Ph+ de novo) Daunorubicine 30 mg/m2 i.v., jours 1 à 3, 15 et 16 ; VCR dose totale 2 mg i.v., jours 1, 8, 15, 22 ; CP 750 mg/m2 i.v., jours 1, 8 ; Prednisone 60 mg/m2 oral, jours 1 à 7, 15 à 21 ; IDA 9 mg/m2
    oral, jours 1 à 28 ; MTX 15 mg intrathécale, jours 1, 8, 15, 22 ; Ara-C
    40 mg intrathécale, jours 1, 8, 15, 22 ; Méthylprednisolone 40 mg
    intrathécale, jours 1, 8, 15, 22
    Consolidation (LAL Ph+ de novo) Ara-C 1 g/m2 toutes les 12 h i.v.(en 3 h), jours 1 à 4 ; Mitoxantrone 10 mg/m2 i.v. jours 3 à 5 ; MTX 15 mg intrathécale, jour 1 ; Méthylprednisolone 40 mg intrathécale, jour 1
    Etude ADE04

    Pré-phase DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ; CP 200 mg/m2 i.v., jours 3 à 5 ; MTX 15 mg intrathécale, jour 1
    Traitement d'induction I DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ; VCR 2 mg i.v., jours 6, 13, 20 ; Daunorubicine 45 mg/m2 i.v., jours 6 à 7, 13-14
    Traitement d'induction II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), jours 26, 46 ; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), jours 28 à 31, 35 à 38, 42 à 45 ; 6-MP 60 mg/m2 oral, jours 26 à 46
    Traitement de consolidation DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ; Vindésine 3 mg/m2 i.v., jour 1 ; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), jour 1 ; Etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 h) jours 4 à 5 ; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (en 3 h, toutes les 12 h), jour 5
    Etude AJP01

    Traitement d'induction CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), jour 1 ; Daunorubicine 60 mg/m2 i.v. (1 h), jours 1 à 3 ; Vincristine 1,3 mg/m2 i.v., jours 1, 8, 15, 21 ; Prednisolone 60 mg/m2/jour oral
    Traitement de consolidation Régime de chimiothérapie en alternance : chimiothérapie à hautes doses de MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), jour 1, et Ara-C 2 g/m2 i.v. (toutes les 12 h), jours 2 et 3, pour 4 cycles
    Traitement d'entretien VCR 1,3 g/m2 i.v., jour 1 ; Prednisolone 60 mg/m2 oral, jours 1 à 5
    Etude AUS01

    Traitement d'induction et de consolidation Protocole Hyper-CVAD : CP 300 mg/m2 i.v. (en 3 h, toutes les 12 h), jours 1 à 3 ; Vincristine 2 mg i.v., jours 4 et 11 ; Doxorubicine 50 mg/m2 i.v. (24 h), jour 4 ; DEX 40 mg/day jours 1 à 4 et 11 à 14, en alternance avec MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), jour 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (en 2 h, toutes les 12 h), jours 2 et 3 (pour un total de 8 cycles)
    Traitement d'entretien VCR 2 mg i.v. une fois par mois pendant 13 mois ; Prednisolone 200 mg oral, 5 jours par mois pendant 13 mois
    Tous les schémas thérapeutiques comprennent l'administration de corticoïdes en prophylaxie neuroméningée.
    Ara-C
    : cytarabine ; CP : cyclophosphamide ; DEX : dexaméthasone ; MTX :
    méthotrexate ; 6- MP : 6-mercaptopurine ; VM26 : téniposide ; VCR :
    vincristine ; IDA : idarubicine ; i.v. : intraveineux

    Population pédiatrique

    Dans
    l'étude I2301, de phase III, non randomisée, en ouvert, multicentrique,
    en cohortes séquentielles, un total de 93 enfants, adolescents et
    jeunes adultes (âgés de 1 à 22 ans) atteints d'une LAL Ph+ ont été
    inclus et traités par Glivec (340 mg/m²/jour) en association avec une
    chimiothérapie d'intensification après une thérapie d'induction. Glivec
    a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5, avec une
    augmentation de la durée et une administration plus précoce de cohorte
    en cohorte : la cohorte 1 a reçu la plus faible intensité et la cohorte
    5 a reçu la plus forte intensité de Glivec (la plus longue durée en
    jours avec une administration continue de la dose de Glivec durant les
    premiers cycles de chimiothérapie). Comparativement aux groupes
    contrôles historiques (n=120) qui avaient reçu une chimiothérapie
    standard sans Glivec, l'exposition journalière continue et précoce à
    Glivec dans le cycle de traitement en association à la chimiothérapie
    chez les patients de la cohorte 5 (n=50) a augmenté la survie sans
    événement à 4 ans (69,6% vs. 31,6%, respectivement). La survie globale
    estimée à 4 ans était de 83,6% chez les patients de la cohorte 5 versus
    44,8% chez ceux des groupes contrôles historiques. Vingt patients sur
    50 (40%) de la cohorte 5 ont reçu une transplantation de cellules
    souches hématopoïétiques.

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    Tableau 5 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l'imatinib dans l'étude I2301

    Bloc de consolidation 1 (3 semaines) VP-16 (100 mg/m2/jour, IV) : jours 1-5 Ifosfamide (1,8 g/m2/jour, IV) : jours 1-5 MESNA (360 mg/m2/dose
    en 3 heures, x 8 doses/jour, IV) : jours 1-5 G-CSF (5 µg/kg, SC) :
    jours 6-15 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu > 1500 post
    nadir Méthotrexate IT (ajusté à l'âge) : jour 1 SEULEMENT Triple
    thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 8 et 15
    Bloc de consolidation 2 (3 semaines) Méthotrexate (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jour 1 Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les 6 heures x 6 doses) iii: jour 2 et 3 Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jour 1 ARA-C (3 g/m2/dose
    toutes les 12 heures x 4, IV) : jours 2 et 3 G-CSF (5 µg/kg, SC) :
    jours 4-13 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu > 1500 post
    nadir
    Bloc de réinduction 1 (3 semaines) VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1, 8, et 15 DAUN (45 mg/m2/jour bolus, IV) : jours 1 et 2 CPM (250 mg/m2/dose toutes les 12 heures x 4 doses, IV) : jours 3 and 4 PEG-ASP (2500 UI/m2,
    IM) : jour 4 G-CSF (5 µg/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu'à un taux de
    neutrophile absolu > 1500 post nadir Triple thérapie intrathécale
    (ajustée à l'âge) : jours 1 et 15 DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21
    Bloc d'intensification 1 (9 semaines) Méthotrexate (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15 Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2
    IV ou PO toutes les 6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
    Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 22 VP-16
    (100 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26 CPM (300 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26 MESNA (150 mg/m2/jour,
    IV) : jours 22-26 G-CSF (5 µg/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu'à un taux
    de neutrophile absolu > 1500 post nadir ARA-C (3 g/m2, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44 L-ASP (6000 UI/m2, IM) : jour 44
    Bloc de réinduction 2 (3 semaines) VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1, 8 et 15 DAUN (45 mg/m2/jour bolus, IV) : jours 1 et 2 CPM (250 mg/m2/dose toutes les 12 heures x 4 doses, iv) : jours 3 et 4 PEG-ASP (2500 UI/m2,
    IM) : jour 4 G-CSF (5 µg/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu'à un taux de
    neutrophile absolu > 1500 post nadir Triple thérapie intrathécale
    (ajustée à l'âge) : jours 1 et 15 DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21
    Bloc d'intensification 2 (9 semaines) Méthotrexate (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15 Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2
    IV ou PO toutes les 6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
    Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 22 VP-16
    (100 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26 CPM (300 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26 MESNA (150 mg/m2/jour,
    IV) : jours 22-26 G-CSF (5 µg/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu'à un taux
    de neutrophile absolu > 1500 post nadir ARA-C (3 g/m2, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44 L-ASP (6000 UI/m2, IM) : jour 44
    Maintenance (cycles de 8 semaines) Cycles 1-4 MTX (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jour 1 Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2
    IV ou PO toutes les 6 heures x 6 doses) iii: jours 2 et 3 Triple
    thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 29 VCR (1,5 mg/m2, IV) : jours 1 et 29 DEX (6 mg/m2/jour PO) : jours 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/jour, PO) : jours 8-28 Méthotrexate (20 mg/m2/semaine, PO) : jours 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2, IV) : jours 29-33 CPM (300 mg/m2, IV) : jours 29-33 MESNA (IV) : jours 29-33 G-CSF (5 µg/kg, SC) : jours 34-43
    Maintenance (cycles de 8 semaines) Cycle 5 Irradiation
    crânienne (cycle 5 uniquement) 12 Gy en 8 fractions pour tous les
    patients étant SNC1 et SNC2 au diagnostic 18 Gy en 10 fractions pour
    les patients étant SNC3 au diagnostic VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1, 29 DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/jour,
    PO) : jours 11-56 (suspendre le 6-MP durant les jours 6-10 de
    l'irradiation crânienne commençant le jour 1 du cycle 5. Commencer le
    6-MP le 1er jour après la fin de l'irradiation crânienne.) Méthotrexate
    (20 mg/m2/semaine, PO) : jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
    Maintenance (cycles de 8 semaines) Cycles 6-12 VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1 et 29 DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/jour, PO) : jours 1-56 Méthotrexate (20 mg/m2/semaine, PO) : jours 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

    G-CSF=
    granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = étoposide, MTX =
    méthotrexate, IV = intraveineux, SC = sous-cutané, IT = intrathécale,
    PO = per os, IM = intramusculaire, ARA-C = cytarabine, CPM =
    cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX = dexaméthasone, DAUN =
    daunorubicine, 6-MP = 6-mercaptopurine, E. coli L-ASP = L-asparaginase,
    PEG-ASP = asparaginase pégylée, MESNA = 3-mercaptoéthane sulfonate
    sodium, iii = ou jusqu'à ce que le taux de méthotrexate soit < 0,1
    µM, Gy = Gray.

    L'étude
    AIT07 était une étude de phase II/III multicentrique, en ouvert,
    randomisée qui a inclus 128 patients (de 1 à moins de 18 ans) traités
    avec l'imatinib en association à la chimiothérapie. Les données
    de tolérance de cette étude semblent correspondre au profil de
    tolérance de l'imatinib chez les patients atteints de LAL Ph+.

    LAL Ph+ en rechute ou réfractaire

    Lorsque
    l'imatinib a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de
    LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, il a été observé un taux de réponse
    hématologique de 30% (9% réponse complète) et un taux de réponse
    cytogénétique majeure de 23% parmi les 53 patients évaluables pour la
    réponse sur un effectif total de 411 patients. (A noter que sur ces 411
    patients, 353 avaient été traités dans le cadre d'un programme d'accès
    élargi au cours duquel la réponse primaire n'était pas collectée). La
    durée médiane jusqu'à la progression de la maladie dans la population
    globale de 411 patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire
    était de 2,6 à 3,1 mois, avec une médiane de survie globale allant de
    4,9 à 9 mois chez 401 patients évaluables. Les données étaient
    identiques lorsque l'analyse a été de nouveau réalisée en prenant en
    compte uniquement les patients âgés de 55 ans et plus.

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    Etudes cliniques dans les SMD/SMP

    L'expérience
    avec Glivec dans cette indication est très limitée, elle est basée sur
    les taux de réponse hématologique et cytogénétique. Il n'y a pas
    d'étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel que
    l'amélioration des symptômes liés à la maladie ou l'augmentation de la
    survie. Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a
    été menée avec Glivec chez des patients atteints de diverses maladies
    impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le
    pronostic vital. Cette étude a inclus 7 patients atteints de SMD/SMP
    traités par Glivec à 400 mg/jour. Trois patients ont présenté une
    réponse complète hématologique (RCH) et un patient a présenté une
    réponse partielle hématologique (RPH). A la date de l'analyse, trois
    des quatre patients qui avaient des réarrangements du gène du PDGFR ont
    présenté une réponse hématologique (2 réponses hématologiques complètes
    et 1 réponse hématologique partielle). L'âge des patients allait de 20
    à 72 ans.

    Un
    registre observationnel (étude L2401) a été mis en place pour collecter
    des données de sécurité et d'efficacité à long terme chez des patients
    souffrant de néoplasmes myéloprolifératifs avec réarrangement de PDGFR-
    β et ayant été traités par Glivec. Les 23 patients inclus dans ce
    registre ont reçu une dose journalière médiane de Glivec de 264 mg
    (comprise entre 100 et 400 mg) pendant une durée médiane de 7,2 ans
    (comprise entre 0,1 et 12,7 ans). En raison du caractère observationnel
    de ce registre, les données d'évaluation hématologique, cytogénétique
    et moléculaire ne sont disponibles respectivement que pour 22, 9 et 17
    des 23 patients inclus. En présumant que les patients dont les données
    sont manquantes étaient non-répondeurs, une réponse hématologique
    complète a été observée chez 20/23 patients (87%), une réponse
    cytogénétique complète chez 9/23 patients (39,1%) et une réponse
    moléculaire complète chez 11/23 patients (47,8%). Lorsque le taux de
    réponse est calculé chez les patients avec au moins une évaluation
    validée, le taux de réponse complète hématologique, cytogénétique et
    moléculaire était respectivement de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) et 11/17
    (64,7%).

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    De plus, 24 patients supplémentaires atteints de SMD/SMP ont été rapportés dans 13 publications.

    21
    patients ont été traités par Glivec à 400 mg/j, alors que les 3 autres
    patients ont reçu des doses plus faibles. Chez les 11 patients pour
    lesquels un réarrangement du gène du récepteur PDGFR a été mis en
    évidence, 9 d'entre eux ont présenté une réponse hématologique complète
    et 1 patient une réponse hématologique partielle. L'âge allait de 2 à
    79 ans. Dans une publication récente, la mise à jour du suivi sur 6 de
    ces 11 patients, a montré que tous restaient en rémission cytogénétique
    ( suivi de 32-38
    mois). La même publication rapportait des données du suivi à long terme
    de 12 patients atteints de SMD/SMP associé à des réarrangements du gène
    du récepteur PDGFR (dont 5 patients de l'étude clinique B2225). Ces
    patients ont reçu Glivec sur une un durée médiane de 47 mois (24 jours à 60
    mois). Chez 6 de ces patients, le suivi à ce jour est supérieur à 4
    ans. 11 patients ont atteint une réponse hématologique complète rapide
    ; 10 ont présenté une résolution complète des anomalies cytogénétiques
    et une diminution ou une disparition du transcrit de fusion (mesuré par
    un test RT- PCR). Les réponses hématologiques et cytogénétiques ont été
    respectivement maintenues sur une durée médiane de 49 mois (19 à 60
    mois) et 47 mois (16 à 59 mois). La survie globale est de 65 mois à
    partir du diagnostic (25 à 234 mois). L'administration de Glivec chez
    des patients sans translocation génétique n'a pas généralement entraîné
    d'amélioration.

    Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SMD/SMP. Cinq (5)
    cas de patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du
    gène PDGFR ont été rapportés dans 4 publications. L'âge de ces patients
    allait de 3 mois à 4 ans et l'imatinib était administré à une posologie
    de 50 mg par jour ou comprise entre 92,5 et 340 mg/m² par jour. Tous
    les patients ont atteint une réponse hématologique complète, une
    réponse cytogénétique et/ou une réponse clinique.

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    Etudes cliniques dans les SHE/LCE

    Une
    étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec
    Glivec chez des patients atteints de diverses maladies impliquant les
    tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital. Dans
    cette étude, 14 de ces patients atteints de SHE/LCE ont été traités par
    Glivec à la dose de 100 mg à 1 000 mg par jour. 162 patients
    supplémentaires atteints de SHE/LCE, rapportés dans 35 publications
    sous la forme d'observations individuelles, ont reçu Glivec à la dose
    allant de 75 mg à
    800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez 117
    patients sur un total de 176 patients. La protéine de fusion
    FIP1L1-PDGFRα a été identifiée chez 61 des 117 patients.

    Quatre
    autres patients atteints de SHE rapportés dans 3 publications étaient
    FIP1L1-PDGFRα positifs. Les 65 patients avec la protéine de fusion
    FIP1L1-PDGFRα ont atteint une RHC maintenue pendant des mois (de plus
    d'un mois à 44 mois censurés à la date du rapport). Comme cela a été
    rapporté dans une publication récente, 21 des 65 patients ont aussi
    présenté une rémission moléculaire avec une durée médiane de suivi de
    28 mois (13 à 67 mois). L'âge de ces patients allait de 25 à 72 ans. De
    plus, les investigateurs ont rapporté dans ces observations
    individuelles des améliorations de la symptomatologie et des
    dysfonctionnements d'autres organes. Les améliorations ont été
    observées sur les groupe d'organe cardiaque, nerveux,
    cutané/sous-cutané, respiratoire/thoracique/médiastinal,
    musculosquelettique/tissu conjonctif/vasculaire, gastro-intestinal.

    Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SHE/LCE. Trois (3)
    cas de patients atteints de SHE/LCE associés à des réarrangements du
    gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications. L'âge de ces patients
    allait de 2 à 16 ans et l'imatinib était administré à une posologie de
    300 mg/m² par jour ou comprise entre 200 et 400 mg par jour. Tous les
    patients ont atteint une réponse hématologique complète, une réponse
    cytogénétique complète, et/ou une réponse moléculaire complète.

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    Etudes cliniques dans les GIST non résécables et/ou métastatiques

    Une
    étude de Phase II, internationale, randomisée, en ouvert et non
    contrôlée a été conduite chez des patients atteints de tumeurs
    stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables ou
    métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et
    randomisés pour recevoir soit 400 mg soit 600 mg de Glivec par jour par
    voie orale pour une durée pouvant atteindre 36 mois. Ces patients
    étaient âgés de 18 à 83 ans et ils avaient un diagnostic pathologique
    de GIST malignes Kit-positives, non résécables et/ou métastatiques. Le
    dosage immunohistochimique a été réalisé en routine avec des anticorps
    anti-Kit (A-4502, antisérum polyclonal de lapin, 1:100 ; DAKO
    Corporation, Carpinteria, CA) par la méthode utilisant le complexe
    peroxidase-biotine-avidine après marquage de l'antigène.

    Le
    critère principal d'efficacité était basé sur les taux de réponses
    objectives. Les tumeurs devaient être mesurables pour au moins un site
    de la maladie et la caractérisation de la réponse était basée sur les
    critères du Southwestern Oncology Group (SWOG). Les résultats sont
    présentés dans le Tableau 6.

    Tableau 6 Meilleure réponse tumorale dans l'essai STIB2222 (GIST)

    Meilleure réponse Toutes les doses (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%)
    Réponse complète Réponse partielle Stabilisation de la maladie Progression de la maladie Non évaluable Inconnu 1 (0,7) 98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4) 2 (1,4)

    Aucune
    différence des taux de réponses n'a été observée entre les deux groupes
    de dose. Un nombre important de patients qui présentaient une
    stabilisation de la maladie au moment de l'analyse intermédiaire a
    atteint une réponse partielle après une durée plus longue de traitement
    (médiane de suivi de 31 mois). La durée médiane pour obtenir une
    réponse était de 13 semaines (95%IC 12-23). La durée médiane jusqu'à
    échec du traitement chez les répondeurs était de 122 semaines (95%IC
    106- 147) alors que pour la population totale de l'étude, elle était de
    84 semaines (95%IC 71-109). La durée médiane de survie globale n'a pas
    été atteinte. Après un suivi de 36 mois l'estimation selon Kaplan-Meier
    du taux de survie est de 68%.

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    Dans
    les deux études cliniques (étude B2222 et étude intergroupe S0033), la
    dose quotidienne de Glivec a été augmentée à 800 mg chez les patients
    qui progressaient aux plus faibles doses de 400 mg ou 600 mg par jour.
    Au total 103 patients ont eu une augmentation de doses à 800 mg : 6
    patients ont atteint une réponse partielle et 21 une stabilisation de
    leur maladie après augmentation de la dose pour un bénéfice clinique
    global de 26%. Sur la base des données de tolérance disponibles,
    l'augmentation de dose quotidienne à 800 mg chez des patients
    progressant aux plus faibles doses de 400 mg ou 600 mg par jour ne
    semble pas affecter le profil de sécurité d'emploi de Glivec.


    Etudes cliniques dans le traitement adjuvant des GIST


    Dans
    le cadre du traitement adjuvant, Glivec a été étudié dans une étude
    clinique de phase III multicentrique contrôlée menée en double aveugle versus placebo
    (Z9001) impliquant 773 patients. Leur âge était de 18 à 91 ans. Les
    patients inclus avaient eu un diagnostic histologique confirmé de GIST
    avec immunohistochimie positive pour Kit et une taille tumorale 3
    cm au maximum, avec une résection complète de la masse tumorale dans
    les 14 à 70 jours précédents l'inclusion. Après la résection du GIST
    primaire, les patients étaient randomisés dans l'un des deux bras :
    Glivec à 400 mg/j ou le placebo correspondant pendant un an.

    Le
    critère primaire de l'étude était la survie sans rechute, définie comme
    le délai entre la date de randomisation jusqu'à la date d'une rechute
    ou d'un décès quelle que soit la cause.

    Glivec
    a prolongé significativement la survie sans rechute, 75% des patients
    étaient sans rechute à 38 mois dans le groupe Glivec versus 20 mois
    dans le groupe placebo (95%ICs [30- non estimable] ; [14- non
    estimable], respectivement) : (hazard ratio = 0,398 [0,259-0,610],
    p<0.0001). A un an la survie sans rechute globale était
    significativement meilleure pour Glivec (97,7%) versus placebo (82,3%),
    (p<0,0001). Le risque de rechute était réduit de 89%
    approximativement par comparaison au placebo (hazard ratio = 0,113
    [0,049-0,264]).

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    Le
    risque de rechute après chirurgie chez des patients atteints de GISTa
    été évalué rétrospectivement en fonction des facteurs pronostiques
    suivants : taille de la tumeur, index mitotique, localisation de la
    tumeur. Les valeurs de l'index mitotique étaient disponibles chez 556
    patients sur les 713 patients de la population en intention de traiter
    (ITT). Les résultats de l'analyse en sous-groupes selon les
    classifications de risque NIH « United States National Institutes of
    Health » et AFIP « Armed Forces Institute of Pathology » sont présentés
    dans le Tableau 7. Aucun bénéfice n'a été observé dans les groupes à
    faible et très faible risque. Il n'a pas été observé de bénéfice sur la
    survie globale.

    Tableau 7 Résumé des résultats de l'analyse de la survie sans rechute selon les classifications NIH et AFIP de l'étude Z9001

    Critères de risque Risque % of patients Nombre d'événements / Nombre de patients Hazard ratio global (95%IC)* Taux de survie sans rechute (%)
    12 mois 24 mois
    Glivec vs. placebo Glivec vs placebo Glivec vs placebo
    NIH Faible 29,5 0/86 vs. 2/90 N.E. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,5
    Intermédiaire 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5
    Elevé 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6
    AFIP Très faible 20,7 0/52 vs. 2/63 N.E. 100 vs. 98,1 100 vs. 93,0
    Faible 25,0 2/70 vs. 0/69 N.E. 100 vs. 100 97,8 vs. 100
    Modéré 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73,3
    Elevé 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,5
    * Période complète de suivi; NE - Non estimable

    Une
    seconde étude de phase III multicentrique, en ouvert (SSG XVIII/AIO), a
    comparé un traitement par Glivec 400 mg/jour pendant 12 mois à un
    traitement pendant 36 mois chez des patients après résection
    chirurgicale d'une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) présentant
    l'une des caractéristiques suivantes : diamètre de la tumeur > 5 cm
    et index mitotique > 5/50 HPF (high power fields) ; ou diamètre de
    la tumeur > 10 cm quel que soit l'index mitotique ou tumeur de toute
    taille avec un index mitotique > 10/50 HPF ou tumeur rompue dans la
    cavité péritonéale. Au total, 397
    patients ont donné leur consentement pour participer à l'étude et ont
    été randomisés (199 patients dans le groupe de 12 mois de traitement et
    198 patients dans le groupe de 36 mois de traitement), leur âge médian
    était de 61 ans (extrêmes : 22 et 84 ans). La durée médiane du suivi a
    été de 54 mois (depuis la date de la randomisation jusqu'à la date
    limite de recueil des données), avec un total de 83 mois entre le
    premier patient randomisé et la date limite de recueil des données.

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    Le
    critère primaire de l'étude était la survie sans rechute, définie comme
    le délai entre la date de randomisation jusqu'à la date d'une rechute
    ou d'un décès quelle que soit la cause.

    Un
    traitement par Glivec sur une durée de 36 mois a prolongé
    significativement la survie sans rechute comparativement à un
    traitement de 12 mois (avec un hazard ratio (HR) global = 0,46 [0,32,
    0,65], p<0,0001) (Tableau 8, figure 1).

    De
    plus, le traitement par Glivec pendant 36 mois a prolongé
    significativement la survie globale comparativement à un traitement de
    12 mois (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (Tableau 8, figure 2).

    Un
    traitement de plus longue durée (> 36 mois) pourrait retarder la
    survenue de rechutes ultérieures ; cependant, l'impact de ces données
    sur la survie globale reste inconnu.

    Le nombre total de décès a été de 25 dans le groupe de traitement de 12 mois et de 12 dans le groupe de traitement de 36 mois.

    Un
    traitement par imatinib pendant 36 mois était supérieur à un traitement
    pendant 12 mois, selon l'analyse en ITT, c'est-à-dire en incluant la
    population entière de l'étude. Dans l'analyse planifiée par
    sous-groupes par type de mutation, chez les patients ayant des
    mutations de l'exon 11, le hazard ratio de la survie sans rechute était
    de 0,35 [95% IC :0,22, 0,56] en faveur d'un traitement pendant 36 mois.
    On ne peut pas tirer de conclusion pour les autres sous-groupes ayant
    des mutations moins fréquentes en raison du faible nombre d'évènements
    observés.

    Tableau 8 Traitement de 12 mois et de 36 mois par Glivec (essai SSGXVIII/AIO)



    Groupe de traitement de 12 mois Groupe de traitement de 36 mois
    Survie sans rechute % (IC) % (IC)
    12 mois 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
    24 mois 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
    36 mois 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
    48 mois 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
    60 mois 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
    Survie



    36 mois 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
    48 mois 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
    60 mois 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)

    Figure 1 Estimations de Kaplan-Meier pour le critère principal d'évaluation : la survie sans rechute (population ITT)



    Patients à risque : Evènements
    (1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84
    (2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50

    Figure 2 Estimations de Kaplan-Meier pour la survie globale (population ITT)






    Patients à risque : Evènements
    (1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25
    (2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12

    Il
    n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques
    atteints de GIST c-Kit positive. Dix-sept (17) cas de patients atteints
    de GIST (avec ou sans mutation de Kit ou PDGFR) ont été rapportés dans
    7 publications. L'âge de ces patients allait de 8 à 18 ans et
    l'imatinib était administré en adjuvant et en situation métastatique à
    une posologie comprise entre 300 et 800 mg par jour. Les données
    confirmant les mutations c-Kit ou PDGFR manquaient chez la majorité des
    patients pédiatriques, ce qui a pu conduire à des résultats cliniques
    mitigés.

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    Etudes cliniques dans le DFSP

    Une
    étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée
    incluant 12 patients atteints de DFSP traité par Glivec à 800 mg/jour.
    L'âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans ; leur
    maladie était métastatique ou en rechute locale après une chirurgie
    d'exérèse initiale et n'était pas considéré comme relevant d'une
    chirurgie d'exérèse supplémentaire au moment de l'entrée dans l'étude.
    Le critère primaire d'efficacité reposait sur les taux de réponse
    objective. Parmi les 12 patients inclus, 9 ont répondu, 1 réponse
    complète et 8 réponses partielles. Trois des répondeurs partiels ont
    été rendu indemnes de maladie par chirurgie. La durée médiane de
    traitement dans l'étude B2225 était de 6,2 mois, avec une durée
    maximale de 24,3 mois. 6 autres patients atteints de DFSP et traités
    par Glivec ont été rapportés sous la forme de 5 observations
    individuelles, leur âge allait de 18 mois à 49
    ans. Les patients adultes rapportés dans la littérature ont été traités
    par Glivec soit à la posologie de 400 mg/jour (4 cas) soit par 800
    mg/jour (1 cas). Cinq (5) patients ont répondu, 3 complètement et 2
    partiellement. La durée médiane de traitement dans la littérature
    allait de 4 semaines à plus de 20
    mois. La translocation t(17 :22)[(q22 :q13)], ou la protéine issue de
    ce gène hybride était présente chez pratiquement tous les répondeurs au
    traitement par Glivec.

    Il
    n'existe pas d'étude clinique chez les patients pédiatriques atteints
    de DFSP. Cinq (5) cas de patients atteints de DFSP associés à des
    réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications.
    L'âge de ces patients allait du nouveau-né à 14 ans et l'imatinib était
    administré à une posologie de 50 mg par jour ou comprise entre 400 et
    520 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse partielle
    et/ou complète.

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    Autres informations GLIVEC

    + -
    • Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
    • Voie d'administration : Orale
    • Code ATC : L01EA01
    • Classe pharmacothérapeutique : Imatinib
    • Conditions de prescription et de délivrance : Liste I Prescription initiale hospitalière semestrielle Prescription initiale réservée à certains spécialistes Renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes en CANCEROLOGIE Renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes en HEMATOLOGIE Renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes en HEPATO/GASTRO-ENTEROLOGIE Renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes en MEDECINE INTERNE Renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes en ONCOLOGIE MEDICALE
    • Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 64936439
    • Service médical rendu (SMR) : Important , Important
    • Laboratoire titulaire AMM : Novartis pharma (11/11/2003)
    • Laboratoire exploitant : Novartis pharma
    Les génériques de GLIVEC (IMATINIB (MESILATE D'))

    Sources :

    • Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
    • Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
    • Répertoire des génériques de l’ANSM
    • Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
    • Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
    • Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
    • Informations grossistes répartiteurs
    • Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
    • Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
    • Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
    • Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
    • Ministère de la santé : substances dopantes
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