IRESSA 250 mg, comprimé pelliculé, boîte de 3 plaquettes thermoformées de 10

IRESSA est indiqué en
monothérapie chez les adultes dans le traitement du cancer bronchique
non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec
mutations activatrices de l'EGFR-TK (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le traitement par IRESSA doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie

La posologie recommandée d'IRESSA est de un comprimé de 250 mg une fois par jour. Si une dose a été oubliée, elle doit être prise aussitôt que le patient s'en souvient. S'il reste moins de 12 heures avant la prise de la prochaine dose, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Les patients ne doivent pas prendre une double dose (deux doses en même temps) pour compenser une dose oubliée.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'IRESSA n'ont pas été établies chez les enfants et chez les adolescents âgés de moins de 18 ans. Il n'y a pas d'utilisation justifiée du géfitinib dans l'indication du CBNPC dans la population pédiatrique.

Insuffisance hépatique

Les patients avec une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) suite à une cirrhose ont une augmentation des concentrations plasmatiques du géfitinib. Une surveillance étroite des effets indésirables chez ces patients doit être effectuée. Les concentrations plasmatiques ne sont pas augmentées chez les patients qui ont une élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), des phosphatases alcalines ou de la bilirubine liées à des métastases hépatiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine > 20 ml/min. Des données limitées sont disponibles chez les patients avec une clairance de la créatinine ≤ 20 ml/min et une attention est requise chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients âgés

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire en fonction de l'âge des patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

CYP2D6 métaboliseurs lents

Aucun ajustement spécifique de dose n'est recommandé chez les patients avec un génotype CYP2D6 métaboliseurs lents connus, mais une surveillance étroite des effets indésirables chez ces patients doit être effectuée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Ajustement de la dose en fonction de la toxicité

Les patients présentant une diarrhée mal tolérée ou des réactions indésirables cutanées, peuvent être pris en charge efficacement par une courte interruption du traitement (jusqu'à 14 jours) suivie de sa reprise à la dose de 250 mg (voir rubrique Effets indésirables). Pour les patients ne supportant pas le traitement après une interruption de la thérapie, le géfitinib doit être arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé.

Mode d'administration

Le comprimé peut être pris par voie orale avec ou sans aliment, chaque jour, approximativement vers la même heure. Le comprimé peut être entièrement avalé avec un peu d'eau ou si l'administration des comprimés entiers n'est pas possible, les comprimés peuvent être administrés après dispersion dans l'eau (non pétillante). Aucune autre boisson ne doit être utilisée. Sans l'écraser, le comprimé doit être mis dans un demi verre d'eau. Le verre doit être remué de temps en temps jusqu'à dissolution du comprimé (cela peut prendre jusqu'à 20 minutes). La dispersion doit être bue immédiatement après dissolution totale (i.e. avant 60 minutes). Le verre doit être rincé avec un demi-verre d'eau qui doit aussi être bu. La dispersion peut être également administrée par sonde naso-gastrique ou par sonde de gastrostomie.

• Diarrhée
• Réaction cutanée
• Eruption cutanée
• Acné
• Sécheresse cutanée
• Prurit cutané
• Affection pulmonaire interstitielle

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Dans
les données poolées des études cliniques de phase III ISEL, INTEREST et
IPASS (2462 patients traités par IRESSA) les effets indésirables (EI)
les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 20 % des
patients, sont une diarrhée et des réactions cutanées (incluant
éruption cutanée, acné, sécheresse cutanée et prurit). Les effets
indésirables se manifestent habituellement au cours du premier mois de
traitement et sont généralement réversibles. Environ 8 % des patients
ont développé un effet indésirable sévère (Common Toxicity Criteria
(CTC), grade 3 ou 4). Environ 3 % des patients ont arrêté le traitement
suite à un effet indésirable.

Des
affections pulmonaires interstitielles (API) sont survenues chez 1,3 %
des patients, souvent sévères (CTC grade 3-4). Des cas avec évolution
fatale ont été rapportés.

Liste tabulée des effets indésirables

Le
profil de tolérance présenté dans le tableau 1 est issu du programme de
développement clinique du géfitinib et de l'expérience après
commercialisation. Les effets indésirables ont été classés par
catégories de fréquence dans le tableau 1 dans la mesure du possible
sur la base de l'incidence d'effets indésirables comparables rapportés
dans la base de données regroupant les essais cliniques de phase III
ISEL, INTEREST et IPASS (2462 patients traités par IRESSA).

Les fréquences d'apparition des effets indésirables sont définies comme suit :

Très
fréquent (≥1/10) ; fréquent (de ≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (de
≥1/1 000 à <1/100) ; rare (de ≥1/10 000 à  <1/1 000) ; très
rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur
la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables

La
fréquence des effets indésirables liée à des anomalies biologiques est
basée sur la modification de 2 ou plus du grade CTC par rapport à la
valeur initiale des patients d'après les normes du laboratoire.

*
Cet effet indésirable peut être associé à d'autres situations cliniques
à type de sécheresse (principalement des réactions cutanées) observées
sous géfitinib.

** Cela inclut des cas isolés d'insuffisance hépatique qui ont, dans certains cas, conduit à une issue fatale.

Affections pulmonaires interstitielles (API)

Dans
l'étude INTEREST, l'incidence rapportée des événements de type API
était de 1,4 % (10 patients) dans le groupe géfitinib versus 1,1 % (8
patients) dans le groupe docétaxel. Un événement de type API a eu une
issue fatale chez un patient ayant reçu du géfitinib.

Dans
l'étude ISEL l'incidence des événements de type API dans la population
globale de l'étude était approximativement de 1 % dans les deux bras de
traitement. La majorité des événements de type API a été rapportée chez
des patients d'origine asiatique et l'incidence des API chez ces
patients recevant du géfitinib ou placebo, étaient d'environ 3 % et 4 %
respectivement. Un événement de type affection pulmonaire
interstitielle d'évolution fatale est survenue chez un patient sous
placebo.

Dans une
étude japonaise de surveillance post-commercialisation (3350 patients),
le taux rapporté des événements de type affection pulmonaire
interstitielle a été de 5,8 % chez des patients recevant du géfitinib.
La proportion des événements de type API avec issue fatale étaient de
38,6 %.

Dans
une étude clinique de phase III en ouvert (IPASS) chez 1217 patients,
comparant IRESSA à une double chimiothérapie par
carboplatine/paclitaxel en première ligne de traitement chez des
patients avec un cancer bronchique avancé non à petites cellules en
Asie, l'incidence des événements de type API a été de 2,6 % dans le
bras IRESSA versus 1,4 % dans le bras carboplatine/paclitaxel.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration - voir Annexe V.

• Allaitement
• Grossesse
• Patient de moins de 18 ans
• Intolérance au lactose

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

• Affection pulmonaire interstitielle
• Aggravation des symptômes respiratoires
• Fièvre
• Tabagisme
• Indice de performance de grade OMS > 2
• Preuve scannographique de diminution de la surface pulmonaire saine (=< 50 %)
• Patient de plus de 55 ans

Lorsque l'utilisation
d'IRESSA est envisagée en tant que traitement du CBNPC localement
avancé ou métastatique, il est important que la mutation de l'EGFR à
partir du tissu tumoral soit recherchée pour tous les patients. Si un
échantillon de la tumeur n'est pas analysable, de l'ADN tumoral
circulant (ADNct) obtenu à partir d'un échantillon de sang (plasma)
peut alors être utilisé.

Seul(s)
un/des test(s) robuste(s), fiable(s) et sensible(s), ayant démontré
son/leur habilité à déterminer le statut de la mutation de l'EGFR au
sein la tumeur ou de l'ADNct, doi(ven)t être utilisé(s) pour éviter les
déterminations de faux négatifs ou de faux positifs (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Affections pulmonaires interstitielles (API)

Des
affections pulmonaires interstitielles (API), qui peuvent être aiguës
dès le début, ont été observées chez 1,3% des patients traités par le
géfitinib ; certains cas ont eu une évolution fatale (voir rubrique Effets indésirables).
Si les patients présentent une aggravation des symptômes respiratoires,
tels que dyspnée, toux et fièvre, le traitement par IRESSA doit être
interrompu et le patient doit être examiné rapidement. En cas de
confirmation d'une API, le traitement par IRESSA doit être arrêté et le
patient pris en charge de manière appropriée.

Dans
une étude pharmaco-épidémiologique japonaise cas-témoins chez 3159
patients ayant un CBNPC, sous géfitinib ou chimiothérapie, et suivis
jusqu'à douze semaines, les facteurs de risque de survenue d'une API
suivants (indépendamment du fait que le patient ait reçu IRESSA ou une
chimiothérapie) ont été identifiés : tabagisme, indice de performance
faible (PS ≥ 2), des preuves scannographiques de la diminution de la
surface pulmonaire saine (≤ 50 %), diagnostic récent de CBNPC (< 6
mois), pneumopathie interstitielle pré-existante, âge (≥ 55 ans) et
pathologie cardiaque associée. Une augmentation du risque d'API sous
géfitinib par rapport à la chimiothérapie a été principalement observée
durant les 4 premières semaines de traitement (OR ajusté 3,8 ; 95% IC
1,9 à 7,7) ; au-delà le risque relatif était plus faible (OR ajusté 2,5
; 95% IC 1,1 à 5,8). Sous IRESSA ou chimiothérapie, le risque de
mortalité chez les patients ayant développé une API est plus élevé chez
les patients présentant les facteurs de risque suivants : tabagisme,
preuves scannographiques de la diminution de la surface pulmonaire
saine (≤ 50%), API pré-existante, âge (≥ 65 ans), et des zones étendues
adhérentes à la plèvre (≥ 50%).

Hépatotoxicité et insuffisance hépatique

Des
anomalies du bilan hépatique (incluant des augmentations de l'alanine
aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, de la bilirubine)
ont été observées, se présentant peu fréquemment sous forme d'hépatite
(voir rubrique Effets indésirables). Il y a eu des cas isolés
d'insuffisance hépatique qui ont, dans certains cas, conduit à une
issue fatale. En conséquence, une surveillance régulière du bilan
hépatique est recommandée. Le géfitinib devra être utilisé avec
prudence en présence de modifications légères à modérées de la fonction
hépatique. L'arrêt du traitement devra être envisagé en cas de
modifications sévères.

Il
a été observé qu'une insuffisance hépatique liée à une cirrhose
entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de
géfitinib (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Interactions avec d'autres médicaments

Les
inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du géfitinib et
réduire les concentrations plasmatiques du géfitinib. Par conséquent,
la prise concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (par ex. phénytoïne,
carbamazépine, rifampicine, barbituriques ou préparations à base de
plantes contenant du millepertuis/Hypericum perforatum) peut diminuer l'efficacité du traitement et doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Chez
les patients avec un génotype CYP2D6 métaboliseur lent, un traitement
avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 peut entraîner une augmentation
de la concentration plasmatique du géfitinib. A l'initiation d'un
traitement par un inhibiteur du CYP3A4, la survenue d'effets
indésirables chez ces patients doit être étroitement surveillée (voir
rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Une élévation de l'INR (International Normalised Ratio)
et/ou des épisodes hémorragiques ont été rapportés chez certains
patients traités par la warfarine en association avec le géfitinib
(voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Chez les patients traités simultanément par la warfarine et le
géfitinib, le temps de prothrombine (TP) ou l'INR doivent être
régulièrement contrôlés.

Les
médicaments qui entraînent une augmentation significative et durable du
pH gastrique tels que les inhibiteurs de la pompe à protons et les
antagonistes des récepteurs H2 peuvent réduire la biodisponibilité et
les concentrations plasmatiques du géfitinib et par conséquent en
diminuer l'efficacité. Les anti-acides pris régulièrement dans un
intervalle de temps rapproché avec l'administration de géfitinib
peuvent avoir un effet similaire (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Les
données des essais cliniques de phase II, avec utilisation
concomittante du géfitinib et de vinorelbine, montrent que le géfitinib
pourrait augmenter l'effet neutropéniant de la vinorelbine.

Lactose

IRESSA
contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au
galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption
du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas
prendre ce médicament.

Sodium

IRESSA contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Précautions d'emploi complémentaires

Il
faut recommander aux patients de demander immédiatement un avis médical
s'ils développent une diarrhée sévère ou persistante, des nausées, des
vomissements ou une anorexie qui pourraient indirectement entraîner une
déshydratation. Ces symptômes doivent être pris en charge selon l'état
clinique (voir rubrique Effets indésirables).

Les
patients présentant des signes et symptômes aigus ou d'aggravation
suggestifs d'une kératite tels que : inflammation de l'œil,
larmoiement, sensibilité à la lumière, vision trouble, douleur oculaire
et/ou un œil rouge doivent être immédiatement adressés à un
ophtalmologiste.

Si
un diagnostic de kératite ulcérative est confirmé, le traitement par le
géfitinib doit être interrompu, et si les symptômes ne se résolvent pas
ou si les symptômes réapparaissent à la réintroduction du géfitinib, un
arrêt définitif devra être envisagé.

Dans
un essai de phase I/II évaluant l'utilisation du géfitinib et de la
radiothérapie dans une population pédiatrique, avec des patients
nouvellement diagnostiqués avec une tumeur gliale cérébrale ou une
tumeur gliale supratentorielle incomplètement réséquée, 4 cas (1 fatal)
d'hémorragie du Système Nerveux Central (SNC) ont été rapportés parmi
45 enfants inclus. Dans le cadre d'un essai clinique avec géfitinib en
monothérapie, un autre cas d'hémorragie du SNC a été observé chez un
enfant souffrant d'un épendymome. Une augmentation du risque
d'hémorragie cérébrale chez les patients adultes présentant un CBNPC et
recevant du géfitinib n'a pas été établie.

Des
perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients
prenant du géfitinib. Dans la plupart des cas, elles étaient associées
à d'autres facteurs de risque connus, incluant l'administration
concomitante de médicaments tels que des stéroïdes ou des AINS, des
antécédents d'ulcères

gastro-intestinaux, l'âge, le tabagisme ou des métastases intestinales au niveau de la perforation.

Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage du géfitinib. Toutefois, lors d'essais cliniques de Phase I, un nombre limité de patients a reçu des doses journalières pouvant atteindre 1000 mg. Il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité de certains effets indésirables, essentiellement de la diarrhée et de l'éruption cutanée. Les effets indésirables associés à un surdosage devront être traités symptomatiquement, en particulier la diarrhée sévère sera prise en charge en fonction des signes cliniques. Dans une étude, un nombre limité de patients ont été traités hebdomadairement avec des doses de 1500 mg à 3500 mg. Dans cette étude, l'exposition à IRESSA n'a pas augmenté avec l'augmentation de la dose, les événements indésirables étaient pour la plupart d'intensité légère à modérée, et étaient en accord avec le profil de sécurité connu d'IRESSA.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas être enceintes pendant le traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de
données relatives à l'utilisation du géfitinib chez la femme enceinte.
Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
fonction de reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
Le risque potentiel chez l'être humain est inconnu. IRESSA ne doit pas
être utilisé pendant la grossesse sauf si indispensable.

Allaitement

Le
passage de géfitinib dans le lait maternel est inconnu. Le géfitinib et
ses métabolites s'accumulent dans le lait maternel chez la rate
allaitante (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le
géfitinib est contre-indiqué en cas d'allaitement; de ce fait,
l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par le géfitinib
(voir rubrique Contre-indications).

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplastiques, inhibiteurs de protéine kinase ; code ATC :  L01EB01

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Le
facteur de croissance épidermique (EGF) et son récepteur (EGFR [HER1;
ErbB1]) ont été identifiés comme des facteurs importants dans le
processus de croissance cellulaire et de prolifération des cellules
normales et cancéreuses. La mutation activatrice de l'EGFR dans une
cellule cancéreuse est un facteur important dans la croissance de la
cellule tumorale en bloquant l'apoptose, en augmentant la production de
facteurs angiogéniques et en facilitant les processus de métastases.

Le
géfitinib est une petite molécule inhibitrice sélective de la tyrosine
kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique et est un
traitement efficace pour les patients ayant une tumeur avec mutations
activatrices de la tyrosine kinase de l'EGFR quelque soit la ligne de
traitement. Aucuneactivité clinique significative n'a été montrée chez les patients ayant une tumeur sans mutation de l'EGFR.

Les
mutations activatrices de l'EGFR les plus fréquentes (délétions dans
l'exon 19 ; L858R) confèrent des données de réponses robustes étayant
la sensibilité au géfitinib ; par exemple une survie sans progression
HR (IC à 95 %) de 0,489 (0,336 ; 0,710) pour le géfitinib versus
doublet de chimiothérapie [WJTOG3405]. Les données de réponse du
géfitinib sont plus rares chez les patients dont les tumeurs présentent
les mutations les moins fréquentes ; les données disponibles indiquent
que les mutations G719X, L861Q et S7681 ont un effet sensibilisant ; et
que la mutation T790M seule ou des insertions dans l'exon 20 seules
sont des mécanismes de résistance.

Résistance

Dans
le CBNPC, la plupart des tumeurs qui présentent des mutations EGFR
kinase activatrices vont développer une résistance au traitement par
IRESSA, avec un temps médian jusqu'à progression de la maladie d'une
durée d'un an. Dans environ 60 % des cas, la résistance est associée à
à l'apparition d'une mutation secondaire : T790M pour laquelle un
traitement par les ITKs EGFR ciblant cette mutation peut être envisagé
comme possibilité de ligne de traitement suivante. Les autres
mécanismes potentiels de résistance qui ont été rapportés après le
traitement par des inhibiteurs de tyrosine kinases de l'EGFR incluent :
contournement du signal telles que les amplifications de gène HER2 et
MET et les mutations PIK3CA. Un changement phénotypique en cancer du
poumon à petites cellules a aussi été rapporté dans 5 à 10 % des cas.

ADN tumoral circulant (ADNct)

Dans
l'étude IFUM, le statut de la mutation a été évalué sur des
échantillons de tumeur et d'ADNct obtenus à partir du plasma, en
utilisant le kit TheraScreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Des échantillons
provenant à la fois d'ADNct et de tumeur ont été analysables pour 652
patients sur les 1060 sélectionnés. Le taux de réponse objective (RO)
chez les patients pour lesquels la mutation était positive dans la
tumeur et dans l'ADNct était de 77 % (IC à 95 % : 66 % à 86 %) et chez
ceux dont seule la mutation dans la tumeur était positive, le taux de
RO était de 60 % (IC à 95 % : 44 % à 74 %).

Tableau
2 : Résumé du statut initial de la mutation pour les échantillons de
tumeur et d'ADNct chez tous les patients sélectionnés pour lesquels les
deux échantillons étaient analysables.

Ces
données sont cohérentes avec l'analyse exploratoire prévue dans les
sous-groupes de patients Japonais dans l'étude IPASS (Goto 2012). Dans
cette étude, l'ADNct obtenu à partir du sérum, et non à partir du
plasma, a été utilisé pour l'analyse de la mutation de l'EGFR à l'aide
du kit EGFR Mutation Test (DxS) (N=86). Dans cette étude, la
sensibilité était de 43,1 %, et la spécificité de 100 %.

Efficacité et sécurité cliniques

Première ligne de traitement

L'étude
clinique IPASS de phase III en première ligne, randomisée, a été
réalisée en Asie1 chez des patients présentant un CBNPC avancé (stade
IIIB ou IV), avec une histologie de type adénocarcinome, anciens
fumeurs légers (arrêt ≥ 15 ans et moins de 10 paquets-années) ou non fumeurs (voir tableau 3).

1 Chine, Hong Kong, Indonésie, Japon, Malaisie, Philippines, Singapour, Taïwan et Thaïlande.

Tableau 3 : Résultats d'efficacité du géfitinib versus carboplatine/paclitaxel dans l'étude IPASS

a  Les données fournies comparent IRESSA à carboplatine/paclitaxel.

b  “m” correspond à la médiane en mois. Les chiffres entre crochets représentent un HR avec un intervalle de confiance à 95 %

N Nombre de patients randomisés.

HR Hazard ratio (hazard ratios <1 en faveur d'IRESSA)

Les
résultats de qualité de vie diffèrent selon le statut de la mutation de
l'EGFR. Chez les patients avec mutation de l'EGFR, les patients traités
par IRESSA ont une amélioration significative de la qualité de vie et
des symptômes du cancer pulmonaire versus carboplatine/paclitaxel (voir
tableau 4).

Tableau 4 : Résultats de qualité de vie pour le géfitinib versus carboplatine/paclitaxel dans

l'étude
IPASS

Les
résultats de l'index TOI (Trial Outcome Index) étaient en cohérence
avec les données du FACT-L et du LCS

a Les données fournies comparent
IRESSA à carboplatine/paclitaxel

N Nombre de patients évaluables pour les analyses de la qualité de vie QdV Qualité de vie

FACT-L (Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung) Évaluation fonctionnelle dans le traitement du cancer du poumon

LCS (Lung Cancer Subscale) Échelle d'évaluation du cancer du poumon

Dans
l'étude IPASS, IRESSA a démontré une supériorité sur la SSP, le taux de
RO, la QdV et le soulagement symptomatique sans différence
significative pour la survie globale par rapport au
carboplatine/paclitaxel chez des patients non préalablement traités,
présentant un CBNPC localement avancé ou métastatique, dont les tumeurs
présentaient des mutations activatrices de la tyrosine kinase de l'EGFR.

Patients préalablement traités

L'étude
clinique randomisée de phase III INTEREST a été conduite chez des
patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules
localement avancé ou métastatique et ayant reçu préalablement une
chimiothérapie à base de sels de platine. Dans la population totale,
aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre
le géfitinib et le docetaxel (75 mg/m2) pour la survie globale, la
survie sans progression et le taux de réponse objective (voir tableau
5).

Tableau 5 : Résultats d'efficacité pour le géfitinib versus docetaxel dans l'étude INTEREST

a    Les données fournies comparent IRESSA à docetaxel.

b    “m”
correspond aux médianes en mois. Les chiffres entre crochets
représentent un HR avec un intervalle de confiance à 96% pour la survie
globale de la population totale ou sinon un HR avec un intervalle de
confiance à 95% pour les autres paramètres.

c Intervalle de confiance intégralement en dessous de la borne de non infériorité de 1,154 N Nombre de patients randomisés.

HR Hazard ratio (hazard ratios <1 en faveur d'IRESSA)

Figures
1 et 2 : Résultats d'efficacité du sous groupe des patients non
asiatiques dans l'étude IINTEREST (N patients = Nombre de patients
randomisés)

L'étude
clinique randomisée de phase III ISEL a été réalisée chez des patients
ayant un CBNPC à un stade avancé qui avaient reçu préalablement une ou
plusieurs lignes de chimiothérapie et étaient réfractaires ou
intolérants à leur dernier traitement. Géfitinib plus traitement
symptomatique optimal (Best Supportive Care) a été comparé au
placebo plus traitement symptomatique optimal. IRESSA n'a pas prolongé
la survie dans la population globale. Les résultats de survie diffèrent
suivant le statut fumeur et l'origine ethnique (voir tableau 6).

Tableau 6 : Résultats d'efficacité pour le géfitinib versus placebo dans l'étude ISEL

a  Les données fournies comparent IRESSA au placebo.

b  “m” correspond aux médianes en mois. Les chiffres entre crochets représentent un HR avec un intervalle de confiance à 95%

c  Test du log-rank stratifié pour la population totale, sinon utilisation du modèle de cox à hasards proportionnels

d  L'origine
asiatique exclut les patients d'origine indienne et se base sur
l'origine raciale d'un groupe de patients et non nécessairement son
lieu de naissance

N Nombre de patients randomisés.

NC Non calculé - pour le HR de la survie globale si le nombre d'événements est trop faible NA Non atteint

HR Hazard ratio (hazard ratios <1 en faveur d'IRESSA)

L'étude
IFUM était une étude à bras unique, multicentrique, menée chez des
patients caucasiens (n=106) présentant un CBNPC avec mutations
activatrices de l'EGFR, ayant pour but de confirmer que l'activité du
géfitinib est similaire dans les populations caucasiennes et
asiatiques. Le taux de RO, basé sur l'évaluation de l'investigateur,
était de 70% et la médiane de survie sans progression était de 9,7
mois. Ces résultats sont similaires à ceux rapportés dans l'étude IPASS.

Statut de la mutation de l'EGFR et caractéristiques cliniques

Les
caractérisques cliniques du patient telles que le statut non fumeur,
une histologie de type adénocarcinome et le sexe féminin, sont des
facteurs prédictifs indépendants de la présence d'une mutation de
l'EGFR dans une analyse multivariée chez 786 patients caucasiens à
partir des études réalisées avec le géfitinib* (voir tableau 7). Les
patients asiatiques ont aussi une incidence plus élevée de tumeurs avec
une mutation de l'EGFR.

Tableau
7 : Résumé de l'analyse multivariée par régression logistique pour
l'identification des facteurs prédictifs indépendants de la présence de
la mutation de l'EGFR chez 786 patients

caucasiens*

*à partir des études suivantes : INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

• Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
• Voie d'administration : Orale
• Code ATC : L01EB01
• Classe pharmacothérapeutique : Géfitinib
• Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Remboursement en fonction de l'indication (JO du 21/01/2010) :La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l’assurance maladie est le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l’EGFR-TK aux seuls patients adultes pour lesquels a été effectué un test de détection de mutations activatrices de l’EGFR et qui s’est révélé positif.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 60457263
• Service médical rendu (SMR) : Important
• Laboratoire titulaire AMM : Astrazeneca ab (24/06/2009)
• Laboratoire exploitant : Astrazeneca

Sources :