JAKAVI 5 mg, comprimé, boîte de 56

Mis à jour le 16/09/2024
  • Principe actif Ruxolitinib
  • Prix de vente 1,603,37 €
  • Taux de remboursement S. Sociale 100 %

JAKAVI est habituellement prescrit pour :

  • Splénomégalie associée à la myélofibrose
  • Maladie de Vaquez
  • Maladie du greffon contre l'hôte en deuxième intention

Indications JAKAVI

+ -

Myélofibrose (MF)

Jakavi
est indiqué dans le traitement de la splénomégalie ou des symptômes
liés à la maladie chez l'adulte atteint de myélofibrose primitive
(appelée également myélofibrose chronique idiopathique), de
myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez (polycythémie vraie) ou
de myélofibrose secondaire à la thrombocytémie essentielle.

Maladie de Vaquez (polycythémie vraie, PV)

Jakavi
est indiqué dans le traitement des adultes atteints de la maladie de
Vaquez qui sont résistants ou intolérants à l'hydroxyurée.

Maladie du greffon contre l'hôte (GvHD)

Jakavi
est indiqué dans le traitement des patients âgés de 12 ans et plus
atteints de la maladie du greffon contre l'hôte aiguë ou de la maladie
du greffon contre l'hôte chronique qui ont une réponse inadéquate aux
corticostéroïdes ou à d'autres traitements systémiques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Comment prendre JAKAVI

+ -

Le
traitement par Jakavi ne doit être instauré que par un médecin ayant
l'expérience de l'administration de médicaments anticancéreux.

Un
hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être
pratiqué avant l'instauration du traitement par Jakavi.

L'hémogramme
complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être contrôlé
toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à la stabilisation de la dose de
Jakavi, puis lorsque cela est cliniquement indiqué (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Posologie

Dose initiale

La dose initiale recommandée de Jakavi dans la myélofibrose (MF) est basée sur les taux de plaquettes (voir Tableau 1) :

Tableau 1 Doses initiales dans la myélofibrose

Taux de plaquettesDose initiale
Supérieur à 200 000/mm320 mg par voie orale deux fois par jour
100 000 à 200 000/mm315 mg par voie orale deux fois par jour
De 75 000 à moins de 100 000/mm310 mg par voie orale deux fois par jour
De 50 000 à moins de 75 000/mm35 mg par voie orale deux fois par jour

La
dose initiale recommandée de Jakavi dans la polycythémie vraie (PV) est
de 10 mg deux fois par jour, administrés par voie orale.

La
dose initiale recommandée de Jakavi dans la maladie du greffon contre
l'hôte (GvHD) aiguë et chronique est de 10 mg deux fois par jour,
administrés par voie orale. Jakavi peut être ajouté à l'utilisation
continue de corticostéroïdes et/ou d'inhibiteurs de la calcineurine
(ICNs).

La suite après cette publicité

Modifications de la dose

La dose peut être modifiée en fonction de l'efficacité et de la tolérance.

Myélofibrose et polycythémie vraie

Si
l'efficacité est considérée comme insuffisante et que les numérations
sanguines sont adéquates, la dose peut être augmentée par paliers de 5
mg deux fois par jour au maximum, jusqu'à la dose maximale de 25 mg
deux fois par jour.

La
dose initiale ne doit pas être augmentée durant les quatre premières
semaines de traitement et par la suite, les augmentations de doses
doivent se faire à intervalles de temps d'au moins 2 semaines.

Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de plaquettes est inférieur à 50 000/mm3 ou le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/mm3.
Dans la PV, le traitement doit également être interrompu lorsque le
taux d'hémoglobine est inférieur à 8 g/dl. Après récupération des
numérations sanguines au-dessus de ces seuils, le traitement peut être
repris à la dose de 5 mg deux fois par jour, et la dose augmentée
progressivement en surveillant étroitement l'hémogramme complet, avec
numération et formule leucocytaire.

Des
diminutions de la dose doivent être envisagées si le taux de plaquettes
diminue pendant le traitement comme indiqué dans le Tableau 2, afin
d'éviter des interruptions du traitement en raison d'une thrombopénie.

Tableau 2 Dosage recommandé pour les patients atteints de MF présentant une thrombocytopénie



Dose au moment de la diminution des plaquettes


25 mg deux fois par jour20 mg deux fois par jour15 mg deux fois par jour10 mg deux fois par jour5 mg deux foispar jour
Taux de plaquettesNouvelle dose
100 000 à <125 000/mm320 mg deux fois par jour15 mg deux fois par jourAucun changementAucun changementAucun changement
75 000 à <100 000/mm310 mg deux fois par jour10 mg deux fois par jour10 mg deux fois par jourAucun changementAucun changement
50 000 à <75 000/mm35 mg deux fois par jour5 mg deux fois par jour5 mg deux fois par jour5 mg deux fois par jourAucun changement
Moins de 50 000/mm3InterrompreInterrompreInterrompreInterrompreInterrompre

Dans
la PV, des diminutions de la dose doivent également être envisagées si
le taux d'hémoglobine diminue en dessous de 12 g/dl et elles sont
recommandées en cas de diminution en dessous de 10 g/dl.

Maladie du greffon contre l'hôte

Des
diminutions de la dose et des interruptions temporaires du traitement
peuvent être nécessaires chez les patients présentant une GvHD avec
thrombopénie, neutropénie ou élévation de la bilirubine totale après
traitement de soutien standard incluant facteurs de croissance,
traitements anti-infectieux et transfusions. Une diminution d'un niveau
de dose est recommandée (de 10 mg deux fois par jour à 5 mg deux fois
par jour ou de 5 mg deux fois par jour à 5 mg une fois par jour). Chez
les patients qui ne tolèrent pas Jakavi à une dose de 5 mg une fois par
jour, le traitement doit être interrompu. Les recommandations
posologiques détaillées sont présentées dans le Tableau 3.

La suite après cette publicité

Tableau
3 Recommandations posologiques pendant le traitement par ruxolitinib
pour les patients atteints de GvHD présentant une thrombopénie, une
neutropénie ou une élévation de la bilirubine totale

Paramètre biologiqueRecommandation posologique
Nombre de plaquettes< 20 000/mm3Réduire Jakavi d'un niveau de dose. Si le nombre de plaquettes est ≥ 20 000/mm3 dans les sept jours, la dose peut être augmentée au niveau de dose initiale ; sinon maintenir la dose réduite.
Nombre de plaquettes< 15 000/mm3Suspendre Jakavi jusqu'à ce que le nombre de plaquettes soit ≥ 20 000/mm3, puis reprendre à un niveau de dose inférieur.
Nombre absolu des neutrophiles (NAN) ≥ 500/mm3 à < 750/mm3Réduire Jakavi d'un niveau de dose. Reprendre au niveau de dose initial si le NAN est > 1 000/mm3.
Nombre absolu des neutrophiles< 500/mm3Suspendre Jakavi jusqu'à ce que le NAN soit > 500/mm3, puis reprendre à un niveau de dose inférieur. Si le NAN est> 1 000/mm3, la posologie peut reprendre au niveau de dose initial.
Elévation de la bilirubine totale, non provoquée par une GvHD (pas de GvHD hépatique)> 3,0 à 5,0 x limite supérieure de la normale (LSN) : Continuer Jakavi à un niveau de dose inférieur jusqu'à ≤ 3,0 x LSN.
>
5,0 à 10,0 x LSN : Suspendre Jakavi pendant 14 jours jusqu'à ce que la
bilirubine totale soit ≤ 3,0 x LSN. Si la bilirubine totale est ≤ 3,0 x
LSN le traitement peut reprendre à la dose actuelle. Si elle n'est pas
≤ 3 x LSN après 14 jours, reprendre le traitement à un niveau de dose
inférieur.
>
10,0 x LSN : Suspendre Jakavi jusqu'à ce que la bilirubinetotale soit ≤
3,0 x LSN, puis reprendre à un niveau de dose inférieur.
Elévation de la bilirubine totale, provoquée par une GvHD (GvHD hépatique)> 3,0 x LSN : Continuer Jakavi à un niveau de dose inférieur jusqu'à ce que la bilirubine totale soit ≤ 3,0 x LSN.

Adaptation de la dose en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de doubles inhibiteurs des CYP2C9/3A4

En
cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du
CYP3A4 ou des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4
(par exemple le fluconazole), la dose unitaire de ruxolitinib doit être
diminuée d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour (voir
rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'utilisation concomitante de ruxolitinib avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour doit être évitée.

Il
est recommandé de surveiller plus fréquemment (par exemple deux fois
par semaine) les paramètres hématologiques et les signes et symptômes
cliniques d'effets indésirables liés à ruxolitinib au cours du
traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou par des doubles
inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune adaptation spécifique de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30
ml/min), la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes
chez les patients atteints de MF doit être réduite d'environ 50 %, à
administrer deux fois par jour. La dose initiale recommandée chez les
patients atteints de PV et de GvHD présentant une insuffisance rénale
sévère est de 5 mg deux fois par jour. Le patient doit être surveillé
étroitement au regard de la tolérance et de l'efficacité pendant le
traitement par ruxolitinib.

La suite après cette publicité

Les
données permettant de déterminer les meilleures options posologiques
chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous
hémodialyse sont limitées. Les simulations
pharmacocinétiques/pharmacodynamiques reposant sur les données
disponibles dans cette population semblent indiquer que la dose
initiale chez les patients présentant une MF et atteints d'IRT sous
hémodialyse est une dose unique de 15-20 mg ou deux doses de 10 mg à 12
heures d'intervalle, à administrer après la dialyse, mais uniquement
les jours d'hémodialyse. Une dose unique de 15 mg est recommandée chez
les patients présentant une MF lorsque le taux de plaquettes est
compris entre 100 000/mm3 et 200 000/mm3.
Une dose unique de 20 mg ou deux doses de 10 mg à 12 heures
d'intervalle, est recommandée chez les patients présentant une MF
lorsque le taux de plaquettes est supérieur à 200 000/mm3. Les doses ultérieures (en une seule administration ou en deux doses de 10 mg à 12 heures d'intervalle) doivent être administrées uniquement les jours d'hémodialyse, après chaque séance de dialyse.

La
dose initiale recommandée chez les patients présentant une PV et
atteints d'IRT sous hémodialyse est une dose unique de 10 mg ou deux
doses de 5 mg à 12 heures d'intervalle, à administrer après la dialyse,
mais uniquement les jours d'hémodialyse. Ces recommandations
posologiques sont basées sur des simulations et toute modification de
dose chez l'IRT doit être suivie d'une surveillance étroite de la
tolérance et de l'efficacité chez chaque patient. Aucune donnée n'est
disponible chez les patients sous dialyse péritonéale ou sous
hémofiltration veino-veineuse continue (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Il n'y a pas de données chez les patients atteints de GvHD présentant une IRT.

Insuffisance hépatique

Chez
les patients atteints de MF présentant une insuffisance hépatique, la
dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes doit être
diminuée d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour. Les doses
ultérieures doivent être adaptées sur la base d'une surveillance
étroite de la tolérance et de l'efficacité. La dose initiale
recommandée est de 5 mg deux fois par jour pour les patients atteints
de PV. Si une insuffisance hépatique est diagnostiquée pendant le
traitement par ruxolitinib, le patient doit bénéficier d'une
surveillance de l'hémogramme complet, avec numération et formule
leucocytaire, au moins toutes les 1 à 2 semaines au cours des 6
premières semaines de traitement par ruxolitinib, puis lorsque cela est
cliniquement indiqué après stabilisation de la fonction hépatique et de
l'hémogramme. La dose de ruxolitinib peut être adaptée afin de réduire
le risque de cytopénie.

La suite après cette publicité

Chez
les patients présentant un insuffisance hépatique légère, modérée ou
sévère non liée à la GvHD, la dose initiale de ruxolitinib doit être
diminuée de 50 % (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Chez
les patients présentant une GvHD hépatique et une élévation de la
bilirubine totale > 3 x LSN, les numérations sanguines doivent être
surveillées plus fréquemment afin de détecter une toxicité, et une
diminution de la dose d'un niveau de dose est recommandée.

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune adaptation posologique supplémentaire n'est recommandée chez les patients âgés.

Population pédiatrique

La
sécurité et l'efficacité de Jakavi chez les enfants et adolescents de
moins de 18 ans atteints de MF et de PV n'ont pas été établies. Aucune
donnée n'est disponible (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Chez
les patients pédiatriques (âgés de 12 ans et plus) présentant une GvHD,
la sécurité et l'efficacité de Jakavi sont soutenues par des preuves
issues des études de phase 3 randomisées REACH2 et REACH3. La dose de
Jakavi chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus présentant
une GvHD est la même que chez les adultes. La sécurité et l'efficacité
de Jakavi n'ont pas encore été établies chez les patients âgés de moins
de 12 ans.

Arrêt du traitement

Le
traitement de la MF et de la PV peut être poursuivi aussi longtemps que
le rapport bénéfice/risque reste positif. En revanche, le traitement
doit être arrêté après 6 mois en l'absence de réduction de la taille de
la rate ou d'amélioration des symptômes depuis l'instauration du
traitement.

Il
est recommandé que, pour les patients ayant démontré un certain degré
d'amélioration clinique, le traitement par ruxolitinib soit interrompu
s'ils conservent une taille de rate supérieure à 40 % par rapport à la
taille initiale (à peu près équivalent à une augmentation de 25 % du
volume de la rate) et s'ils n'ont plus d'amélioration tangible des
symptômes liés à la maladie.

La suite après cette publicité

En
cas de GvHD, une diminution de la dose de Jakavi peut être envisagée
chez les patients présentant une réponse et après avoir arrêté les
corticostéroïdes. Une diminution de 50 % de la dose de Jakavi tous les
deux mois est recommandée. Si les signes ou les symptômes de GvHD
réapparaissent pendant ou après la diminution de la dose de Jakavi, une
ré-augmentation de la dose doit être envisagée.

Mode d'administration

Jakavi doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.

En
cas d'omission d'une dose, le patient ne doit pas prendre une nouvelle
dose, mais doit attendre la prochaine dose selon la prescription
habituelle.

Effets indésirables possibles JAKAVI

+ -
  • Infection à cytomégalovirus
  • Infection urinaire
  • Zona
  • Pneumonie
  • Sepsis
  • Tuberculose
  • Réactivation de l'hépatite B
  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Neutropénie
  • Pancytopénie
  • Saignement
  • Ecchymose
  • Hémorragie digestive
  • Hémorragie intracrânienne
  • Epistaxis
  • Hémorragie post-opératoire
  • Hématurie
  • Hypercholestérolémie
  • Hypertriglycéridémie
  • Prise de poids
  • Etourdissement
  • Céphalée
  • Lipase augmentée
  • Constipation
  • Flatulence
  • Elévation de l'alanine aminotransférase
  • Elévation de l'aspartate aminotransférase
  • Hypertension
  • Elévation de la pression artérielle systolique
  • Infection à BK virus
  • Amylasémie augmentée
  • Nausée
  • Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine
  • Augmentation de la créatinine sanguine
  • Gastroentérite à CMV
+ Afficher plus - Afficher moins

Synthèse du profil de tolérance

Myélofibrose

Les effets indésirables les plus fréquents ont été une thrombopénie et une anémie.

Les
effets indésirables hématologiques (de tout grade CTCAE [Critères
communs de terminologie pour les événements indésirables]) ont inclus :
anémie (83,8 %), thrombopénie (80,5 %) et neutropénie (20,8 %).

L'anémie, la thrombopénie et la neutropénie sont des effets dose-dépendants.

Les
trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été
: ecchymoses (33,3 %), autres saignements (incluant épistaxis,
hémorragie post-opératoire et hématurie) (24,3%) et étourdissements
(21,9 %).

Les
trois anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes
identifiées comme effets indésirables ont été une élévation de
l'alanine aminotransférase (40,7 %), une élévation de l'aspartate
aminotransférase (31,5 %) et une hypertriglycéridémie (25,2 %). Aucun
cas d'hypertriglycéridémie de grade CTCAE 3 ou 4, d'élévation de
l'aspartate aminotransférase, ou d'élévation de l'alanine
aminotransférase de grade CTCAE 4 ou d'hypercholestérolémie n'a été
observé dans les études cliniques de phase 3 dans la MF.

Un
arrêt du traitement dû à des évènements indésirables, quel que soit le
lien de causalité, a été observé chez 30,0% des patients.

La suite après cette publicité

Maladie de Vaquez

Les effets indésirables les plus fréquents ont été une anémie et une élévation de l'alanine aminotransférase.

Les
effets indésirables hématologiques (de tout grade CTCAE) ont inclus
l'anémie (61,8 %), la thrombocytopénie (25,0 %) et la neutropénie (5,3
%). Une anémie et une thrombocytopénie de grade CTCAE 3 ou 4 ont été
rapportées chez respectivement 2,9 % et 2,6 % des patients.

Les
trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été
: prise de poids (20,3%), étourdissements (19,4 %) et céphalées (17,9%).

Les
trois anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes (de
tout grade CTCAE) identifiées comme effets indésirables étaient une
élévation de l'alanine aminotransférase (45,3 %), une élévation de
l'aspartate aminotransférase (42,6 %), et une hypercholestérolémie
(34,7 %). Aucune élévation de l'alanine aminotransférase ou
hypercholestérolémie de grade CTCAE 4 n'a été observée. Une élévation
de l'aspartate aminotransférase de grade CTCAE 4 a été observée.

Un
arrêt du traitement dû à des événements indésirables, quel que soit le
lien de causalité, a été observé chez 19,4 % des patients.

GvHD aiguë

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été une thrombopénie, une anémie et une neutropénie.

Les
anomalies biologiques hématologiques identifiées en tant qu'effets
indésirables ont inclus une thrombopénie (85,2 %), une anémie (75,0 %)
et une neutropénie (65,1 %). Une anémie de grade 3 a été rapportée chez
47,7 % des patients (grade 4 non applicable selon les CTCAE v4.03). Une
thrombopénie de grades 3 et 4 a été rapportée chez respectivement 31,3
% et 47,7 % des patients.

Les
trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été
une infection par cytomégalovirus (CMV) (32,3 %), un sepsis (25,4 %) et
des infections des voies urinaires (17,9 %).

Les
trois anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes
identifiées comme étant des effets indésirables ont été une élévation
de l'alanine aminotransférase (54,9 %), une élévation de l'aspartate
aminotransférase (52,3 %) et une hypercholestérolémie (49,2 %). La
majorité des effets indésirables ont été de grade 1 ou 2.

La suite après cette publicité

Un arrêt de traitement dû à des événements indésirables, quelle que soit leur causalité, a été observé chez 29,4 % des patients.

GvHD chronique

Les
effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été une anémie,
une hypercholestérolémie et une élévation de l'aspartate
aminotransférase.

Les
anomalies biologiques hématologiques identifiées en tant qu'effets
indésirables ont inclus une anémie (68,6 %), une thrombopénie (34,4 %)
et une neutropénie (36,2 %). Une anémie de grade 3 a été rapportée chez
14,8 % des patients (grade 4 non applicable selon les CTCAE v4.03). Une
neutropénie de grade 3 et 4 a été rapportée chez respectivement 9,5 %
et 6,7 % des patients.

Les
trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été
une hypertension (15,0 %), des céphalées (10,2 %) et des infections des
voies urinaires (9,3 %).

Les
trois anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes
identifiées comme étant des effets indésirables ont été une
hypercholestérolémie (52,3 %), une élévation de l'aspartate
aminotransférase (52,2 %) et une élévation de l'alanine
aminotransférase (43,1 %). La majorité des effets indésirables ont été
de grade 1 ou 2.

Un arrêt de traitement dû à des événements indésirables, quelle que soit leur causalité, a été observé chez 18,1 % des patients.

Tableau listant les effets indésirables rapportés dans les études cliniques

La
sécurité d'emploi de Jakavi chez les patients atteints de MF a été
évaluée en utilisant les données de suivi à long terme de deux études
de phase 3 (COMFORT-I et COMFORT-II) incluant des données chez les
patients initialement randomisés dans le bras ruxolitinib (n=301) et
chez les patients ayant reçu ruxolitinib après cross-over depuis le
bras des traitements contrôle (n=156). Les catégories de fréquence des
effets indésirables chez les patients atteints de MF sont basées sur
une exposition médiane de 30,5 mois (comprise entre 0,3 et 68,1 mois).

La suite après cette publicité

La
sécurité d'emploi de Jakavi chez les patients atteints de PV a été
évaluée en utilisant les données de suivi à long terme de deux études
de phase 3 (RESPONSE, RESPONSE 2) incluant des données chez les
patients initialement randomisés dans le bras ruxolitinib (n=184) et
chez les patients ayant reçu ruxolitinib après cross-over depuis le
bras des traitements contrôle (n=156). Les catégories de fréquence des
effets indésirables chez les patients atteints de PV sont basées sur
une exposition médiane de 41,7 mois (comprise entre 0,03 et 59,7 mois).

La
sécurité d'emploi de Jakavi chez les patients atteints d'une GvHD aiguë
a été évaluée dans l'étude de phase 3 REACH2, incluant des données chez
les patients initialement randomisés dans le bras Jakavi (n=152) et
chez les patients ayant reçu Jakavi après cross-over depuis le bras
meilleur traitement disponible (n=49). Les catégories de fréquence des
effets indésirables sont basées sur une exposition médiane de 8,9
semaines (comprise entre 0,3 et 66,1 semaines).

La
sécurité d'emploi de Jakavi chez les patients atteints d'une GvHD
chronique a été évaluée dans l'étude de phase 3 REACH3, incluant des
données chez les patients initialement randomisés dans le bras Jakavi
(n=165) et chez les patients ayant reçu Jakavi après cross-over depuis
le bras meilleur traitement disponible (n=61). Les catégories de
fréquence des effets indésirables sont basées sur une exposition
médiane de 41,4 semaines (comprise entre 0,7 et 127,3 semaines).

Dans
le programme d'études cliniques, la sévérité des effets indésirables a
été évaluée selon les CTCAE, définissant les grades comme : grade 1 =
léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère, grade 4 = engageant le
pronostic vital ou invalidant, grade 5 = décès.

La suite après cette publicité

Les
effets indésirables observés dans les études cliniques dans la MF et la
PV (Tableau 4) et dans la GvHD aiguë et chronique (Tableau 5) sont
présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque
classe de système d'organe, les effets indésirables sont présentés
suivant un ordre décroissant de fréquence. De plus, pour chaque effet
indésirable, la catégorie de fréquence correspondante est également
présentée selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;
fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;
rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 4 Catégorie de fréquence des effets indésirables rapportés dans les études de phase 3 dans la MF et la PV

Effet indésirableCatégorie de fréquence chez les patients présentant une MFCatégorie de fréquence chez les patients présentant une PV
Infections et infestations



Infections urinairesdTrès fréquentTrès fréquent
ZonadTrès fréquentTrès fréquent
PneumonieTrès fréquentFréquent
SepsisFréquentPeu fréquent
TuberculosePeu fréquentIndéterminéee
Réactivation du VHBIndéterminéeePeu fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatiquea,d



Anémiea



Grade CTCAEc 4(<6,5 g/dl)Très fréquentPeu fréquent
Grade CTCAEc 3(<8,0 - 6,5 g/dl)Très fréquentFréquent
Tout grade CTCAEcTrès fréquentTrès fréquent
Thrombocytopéniea



Grade CTCAEc 4(<25 000/mm3)FréquentPeu fréquent
Grade CTCAEc 3(50 000 - 25 000/mm3)Très fréquentFréquent
Tout grade CTCAEcTrès fréquentTrès fréquent
Neutropéniea



Grade CTCAEc 4 (<500/mm3)FréquentPeu fréquent
Grade CTCAEc 3(<1 000 - 500/mm3)FréquentPeu fréquent
Tout grade CTCAEcTrès fréquentFréquent
Pancytopéniea,bFréquentFréquent
Saignements (tout saignement incluant hémorragie intracrânienne et digestive, ecchymoses et autres saignements)Très fréquentTrès fréquent
EcchymosesTrès fréquentTrès fréquent
Hémorragie digestiveTrès fréquentFréquent
Hémorragie intracrânienneFréquentPeu fréquent
Autres saignements (incluant épistaxis, hémorragie post-opératoireet hématurie)Très fréquentTrès fréquent
Troubles du métabolisme etde la nutrition



HypercholestérolémieaTout grade CTCAEcTrès fréquentTrès fréquent
Hypertriglycéridémiea Tout grade CTCAEcTrès fréquentTrès fréquent
Prise de poidsTrès fréquentTrès fréquent
Affections du systèmenerveux



EtourdissementTrès fréquentTrès fréquent
CéphaléeTrès fréquentTrès fréquent
Affections gastro-intestinales



Élévation de la lipase, toutgrade CTCAEcTrès fréquentTrès fréquent
ConstipationTrès fréquentTrès fréquent
FlatulenceFréquentFréquent
Affections hépatobiliaires



Élévation de l'alanine aminotransférasea



Grade CTCAEc 3 (>5x - 20 x LSN)FréquentFréquent
Tout grade CTCAEcTrès fréquentTrès fréquent
Élévation de l'aspartate aminotransférasea



Tout grade CTCAEcTrès fréquentTrès fréquent
Affections vasculaires



HypertensionTrès fréquentTrès fréquent
a La fréquence est basée sur l'apparition ou l'aggravation d'anomalies biologiques comparé àl'état initial.
b La pancytopénie est définie par un taux d'hémoglobine <100 g/l, une numération plaquettaire<100x109/l, et une numération des neutrophiles <1,5x109/l
(ou une faible numération des globules blancs de grade 2 si la
numération des neutrophiles est manquante), simultanément dans la même
analyse d'un laboratoire
c
Critères de terminologie communs pour les événements indésirables
(CTCAE) version 3.0 ; grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 =
sévère, grade 4 = engageant le pronostic vital
d Ces effets indésirables sont abordés dans le texte.
e Effets indésirables recensés depuis la commercialisation

Après
l'arrêt du traitement, les symptômes de la MF tels que fatigue,
douleurs osseuses, fièvre, prurit, sueurs nocturnes, splénomégalie
symptomatique et perte de poids peuvent réapparaître chez les patients
atteints de MF. Dans les études cliniques dans la MF, le score total
des symptômes de la MF est revenu progressivement à la valeur initiale
dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tableau 5 Catégorie de fréquence des effets indésirables rapportés dans les études de phase 3 pour la GvHD



GvHD aiguë (REACH2)GvHD chronique (REACH3)
Effet indésirableCatégorie de fréquenceCatégorie de fréquence
Infections et infestations
Infections par CMVTrès fréquentFréquent
Grade CTCAE3 ≥3Très fréquentFréquent
SepsisTrès fréquent-
Grade CTCAE ≥3Très fréquent-
Infections des voies urinairesTrès fréquentFréquent
Grade CTCAE ≥3FréquentFréquent
Infections par le virus BK-Fréquent
Grade CTCAE ≥3-Peu fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombopénie1Très fréquentTrès fréquent
Grade CTCAE 3Très fréquentFréquent
Grade CTCAE 4Très fréquentTrès fréquent
Anémie1Très fréquentTrès fréquent
Grade CTCAE 3Très fréquentTrès fréquent
Neutropénie1Très fréquentTrès fréquent
Grade CTCAE 3Très fréquentFréquent
Grade CTCAE 4Très fréquentFréquent
Pancytopénie1,2Très fréquent-
Metabolism and nutrition disorders
Hypercholestérolémie1Très fréquentTrès fréquent
Grade CTCAE 3FréquentFréquent
Grade CTCAE 4FréquentPeu fréquent
Prise de poids-Fréquent
Grade CTCAE ≥3-N/A5
Affections du système nerveux
CéphaléesFréquentTrès fréquent
Grade CTCAE ≥3Peu fréquentFréquent
Affections vasculaires
HypertensionTrès fréquentTrès fréquent
Grade CTCAE ≥3FréquentFréquent
Affections gastro-intestinales
Elévation de la lipase1-Très fréquent
Grade CTCAE 3-Fréquent
Grade CTCAE 4-Peu fréquent
Elévation de l'amylase1-Très fréquent
Grade CTCAE 3-Fréquent
Grade CTCAE 4-Fréquent
NauséesTrès fréquent-
Grade CTCAE ≥3Peu fréquent-
Constipation-Fréquent
Grade CTCAE ≥3-N/A5
Affections hépatobiliaires
Elévation de l'alanine aminotransférase1Très fréquentTrès fréquent
Grade CTCAE 3Très fréquentFréquent
Grade CTCAE 4FréquentPeu fréquent
Elévation de l'aspartate aminotransférase1Très fréquentTrès fréquent
Grade CTCAE 3FréquentFréquent
Grade CTCAE 4N/A5Peu fréquent
Affections musculo-squelettique et des tissus conjonctifs
Elévation de la créatine phosphokinase sanguine1-Très fréquent
Grade CTCAE 3-Fréquent
Grade CTCAE 4-Fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Elévation de la créatinine sanguine1-Très fréquent
Grade CTCAE 3-Fréquent
Grade CTCAE 4-N/A5
1 La fréquence est basée sur l'apparition ou l'aggravation d'anomalies biologiques comparé à l'état initial.

2 La pancytopénie est définie comme un taux d'hémoglobine <100 g/l, un nombre de plaquettes<100 x 109/l, et un nombre de neutrophiles <1,5 x 109/l
(ou un faible nombre de globules blancs de grade 2 si le nombre de
neutrophiles est manquant), simultanément lors de la même évaluation en
laboratoire.

3 CTCAE Version 4.03.

4 Le sepsis de grade ≥3 inclut 20 évènements (10 %) de grade 5.

5 Non Applicable : aucun cas rapporté

Description d'effets indésirables sélectionnés

Anémie

Dans
les études cliniques de phase III dans la MF, le délai médian jusqu'à
apparition d'une anémie de grade CTCAE ≥ 2 a été de 1,5 mois. Un
patient (0,3 %) a arrêté le traitement en raison d'une anémie.

Chez
les patients recevant ruxolitinib, les diminutions moyennes de
l'hémoglobine ont atteint un nadir d'environ 10 g/litre en dessous de
la valeur initiale après 8 à 12 semaines de traitement et les taux ont
ensuite augmenté progressivement pour atteindre un nouvel état
d'équilibre inférieur d'environ 5 g/litre à la valeur initiale. Ce
schéma a été observé quel que soit le statut transfusionnel des
patients pendant le traitement.

La suite après cette publicité

Dans l'étude randomisée contrôlée versus placebo
COMFORT-I, 60,6 % des patients atteints de MF traités par Jakavi et
37,7 % des patients atteints de MF sous placebo ont reçu des
transfusions de globules rouges pendant le traitement. Dans l'étude
COMFORT-II, le taux de transfusions de culot globulaire a été de 53,4 %
dans le groupe Jakavi et de 41,1 % dans le groupe « meilleur traitement
disponible ».

Durant
la période de randomisation des études pivots, l'anémie a été moins
fréquente chez les patients atteints de PV que chez les patients
atteints de MF (40,8 % versus 82,4 %). Des événements de grade
CTCAE 3 et 4 ont été rapportés chez 2,7 % des patients de la population
présentant une PV, tandis que chez les patients présentant une MF, la
fréquence était de 42,56 %.

Dans
les études de phase 3 sur la GvHD aiguë et chronique, une anémie de
grade CTCAE 3 a été rapportée chez respectivement 47,7 % et 14,8 % des
patients.

Thrombopénie

Dans
les études cliniques de phase III dans la MF, le délai médian
d'apparition d'une thrombopénie a été d'environ 8 semaines chez les
patients ayant développé une thrombopénie de grade 3 ou 4. En général,
la thrombopénie a été réversible avec une réduction de la dose ou
l'interruption du traitement. Le délai médian de récupération d'un taux
de plaquettes supérieur à 50 000/mm3
a été de 14 jours. Au cours de la période de randomisation, des
transfusions de plaquettes ont été réalisées chez 4,7 % des patients
recevant ruxolitinib et 4,0 % des patients recevant les traitements
comparateurs. Les taux d'arrêt du traitement en raison d'une
thrombopénie ont été de 0,7 % chez les patients recevant ruxolitinib et
0,9 % des patients recevant les traitements comparateurs. La fréquence
des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients
qui avaient un taux de plaquettes compris entre 100 000/mm3 et 200 000/mm3 avant l'instauration du traitement par ruxolitinib que chez ceux dont le taux de plaquettes était supérieur à 200 000/mm3 (64,2 % versus 38,5 %).

La suite après cette publicité

Durant
la période de randomisation des études pivots, le taux de patients
présentant une thrombocytopénie était plus faible dans la population
atteinte de PV (16,8 %) comparativement à la population atteinte de MF
(69,8 %). La fréquence des thrombocytopénies sévères (c'est-à-dire de
grade CTCAE 3 et 4) était plus faible chez les patients atteints de PV
(2,7 %) que chez les patients atteints de MF (11,6 %).

Dans
l'étude de phase 3 sur la GvHD aiguë, une thrombopénie de grade 3 et 4
a été observée chez respectivement 31,3 % et 47,7 % des patients. Dans
l'étude de phase 3 sur la GvHD chronique, les cas de thrombopénie de
grade 3 et 4 ont été plus faibles (5,9 % et 10,7 %) que dans la GvHD
aiguë.

Neutropénie

Dans
les études cliniques de phase III dans la MF, le délai médian
d'apparition d'une neutropénie a été d'environ 12 semaines chez les
patients ayant développé une neutropénie de grade 3 ou 4. Au cours de
la période de randomisation, des interruptions du traitement ou des
réductions de dose dues à une neutropénie ont été rapportées chez 1,0 %
des patients et 0,3 % des patients ont arrêté le traitement en raison
d'une neutropénie.

Durant
la période de randomisation des études de phase 3 chez les patients
atteints de PV, une neutropénie a été rapportée chez 1,6 % des patients
exposés au ruxolitinib contre 7% des patients sous traitements de
référence. Dans le bras ruxolitinib, un patient a développé une
neutropénie de grade CTCAE 4. Lors du suivi prolongé des patients
traités par ruxolitinib, 2 patients ont développé une neutropénie de
grade CTCAE 4.

Dans
l'étude de phase 3 sur la GvHD aiguë, une neutropénie de grade 3 et 4 a
été observée chez respectivement 17,9 % et 20,6 % des patients. Dans
l'étude de phase 3 sur la GvHD chronique, les cas de neutropénie de
grade 3 et 4 ont été plus faibles (9,5 % et 6,7 %) que dans la GvHD
aiguë.

La suite après cette publicité

Saignements

Dans
les études pivots de phase III dans la MF, des événements hémorragiques
(incluant des évènements intracrâniens et digestifs, ecchymoses et
autres saignements) ont été rapportés chez 32,6 % des patients exposés
à ruxolitinib et 23,2 % des patients exposés aux traitements de
référence (placebo ou meilleur traitement disponible). La fréquence des
événements de grade 3-4 a été similaire chez les patients traités par
ruxolitinib et chez les patients recevant les traitements de référence
(4,7 % versus 3,1 %). La plupart des patients avec des
événements hémorragiques survenus au cours du traitement ont rapporté
des ecchymoses (65,3 %). Les ecchymoses ont été rapportées plus
fréquemment chez les patients traités par ruxolitinib versus les traitements de référence (21,3 % versus 11,6
%). Des hémorragies intracrâniennes ont été rapportées chez 1 % des
patients exposés à ruxolitinib et 0,9 % des patients exposés aux
traitements de référence. Des hémorragies digestives ont été rapportées
chez 5,0 % des patients exposés à ruxolitinib versus 3,1 % des
patients exposés aux traitements de référence. D'autres événements
hémorragiques (incluant des évènements tels qu'epistaxis, hémorragie
post opératoire et hématurie) ont été rapportés chez 13,3 % des
patients traités par ruxolitinib et 10,3 % des patients traités par les
traitements de référence.

Au
cours du suivi à long terme des études cliniques de phase 3 dans la MF,
la fréquence cumulée des saignements a augmenté proportionnellement à
l'allongement du temps de suivi. Les ecchymoses étaient les événements
hémorragiques les plus fréquemment rapportés (33,3%). Les hémorragies
intracrâniennes et digestives ont été rapportées respectivement chez
1,3% et 10,1% des patients.

Durant
la période comparative des études de phase 3 chez les patients atteints
de PV, des événements hémorragiques (incluant hémorragie intracrânienne
et digestive, ecchymoses et autres saignements) ont été rapportés chez
16,8 % des patients traités par ruxolitinib, chez 15,3 % des patients
recevant le meilleur traitement disponible dans l'étude RESPONSE et
chez 12,0% des patients recevant le meilleur traitement disponible dans
l'étude RESPONSE 2. Les ecchymoses ont été rapportées chez 10,3% des
patients traités par ruxolitinib, chez 8,1% des patients recevant le
meilleur traitement disponible dans l'étude RESPONSE et chez 2,7% des
patients recevant le meilleur traitement disponible dans l'étude
RESPONSE 2. Aucune hémorragie intracrânienne ou digestive n'a été
rapportée chez les patients recevant ruxolitinib. Un patient traité par
ruxolitinib a présenté un événement hémorragique de grade 3 (hémorragie
post-opératoire) ; aucun saignement de grade 4 n'a été rapporté.
D'autres événements hémorragiques (incluant des événements tels
qu'epistaxis, hémorragie post-opératoire, saignement gingival) ont été
rapportés chez 8,7 % des patients traités par ruxolitinib, chez 6,3 %
des patients traités par le meilleur traitement disponible dans l'étude
RESPONSE et chez 6,7% des patients traités par le meilleur traitement
disponible dans l'étude RESPONSE 2.

La suite après cette publicité

Au
cours du suivi à long terme des études cliniques de phase 3 dans la PV,
la fréquence cumulée des saignements a augmenté proportionnellement à
l'allongement du temps de suivi. Les ecchymoses étaient les événements
hémorragiques les plus fréquemment rapportés (17,4%). Les hémorragies
intracrâniennes et digestives ont été rapportées respectivement chez
0,3% et 3,5% des patients.

Durant
la période comparative de l'étude de phase 3 chez les patients atteints
de GvHD aiguë, des événements hémorragiques ont été rapportés chez 25,0
% et 22,0 % des patients traités dans les bras ruxolitinib et meilleur
traitement disponible, respectivement. Les sous-groupes d'évènements
hémorragiques ont généralement été similaires entre les bras de
traitement : ecchymoses (5,9 % dans le bras ruxolitinib versus 6,7 %
dans le bras meilleur traitement disponible), évènements
gastro-intestinaux (9,2 % versus 6,7 %) et autres évènements
hémorragiques (13,2 % versus 10,7 %). Les évènements hémorragiques
intracrâniens ont été rapportés chez 0,7 % des patients dans le bras
meilleur traitement disponible et chez aucun patient dans le bras
ruxolitinib.

Durant
la période comparative de l'étude de phase 3 chez les patients atteints
de GvHD chronique, des événements hémorragiques ont été rapportés chez
11,5 % et 14,6 % des patients traités dans les bras ruxolitinib et
meilleur traitement disponible, respectivement. Les sous-groupes
d'évènements hémorragiques ont généralement été similaires entre les
bras de traitement : ecchymoses (4,2 % dans le bras ruxolitinib versus
2,5 % dans le bras meilleur traitement disponible), évènements
gastro-intestinaux (1,2 % versus 3,2 %) et autres évènements
hémorragiques (6,7 % versus 10,1 %). Aucun évènement hémorragique
intracrânien n'a été rapporté dans l'un ou l'autre bras de traitement.

Infections

Dans
les études pivots de phase III dans la MF, une infection des voies
urinaires de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 1,0 % des patients, un
zona chez 4,3 % et une tuberculose chez 1,0 %. Dans les essais
cliniques de phase III, un sepsis a été rapporté chez 3,0% des
patients. Un suivi prolongé des patients traités par le ruxolitinib n'a
montré aucune tendance vers une augmentation du taux de sepsis au cours
du temps.

La suite après cette publicité

Durant
la période de randomisation des études de phase 3 chez les patients
atteints de PV, une (0,5 %) infection urinaire de grade CTCAE 3
a été rapportée et aucune de grade CTCAE 4. Le taux de zonas était
similaire chez les patients atteints de PV (4,3 %) comparativement aux
patients atteints de MF (4,0 %). Un cas de névralgie post-herpétique de
grade CTCAE 3 a été observé
parmi les patients atteints de PV. Une pneumonie a été rapportée chez
0,5% des patients traités par ruxolinitib versus 1,6% des patients sous
traitements de référence. Aucun cas de septicémie ou de tuberculose n'a
été rapporté chez les patients du bras ruxolitinib.

Au
cours du suivi à long terme des études cliniques de phase 3 dans la PV,
les infections les plus fréquemment rapportées étaient les infections
urinaires (11,8%), le zona (14,7%) et la pneumonie (7,1%). Une
septicémie a été rapportée chez 0,6% des patients. Aucun cas de
tuberculose n'a été rapporté lors du suivi à long terme.

Dans l'étude de phase 3 chez les patients atteints de GvHD aiguë, durant la période comparative,
des infections des voies urinaires ont été rapportées chez 9,9 % (grade
≥ 3 ; 3,3 %) des patients du bras ruxolitinib comparé aux 10,7 % (grade
≥ 3 ; 6,0 %) du bras meilleur traitement disponible. Des infections au
CMV ont été rapportées chez 28,3 % (grade ≥ 3 ; 9,3 %) des patients du
bras ruxolitinib comparé aux 24,0 % (grade ≥ 3 ; 10,0 %) du bras
meilleur traitement disponible. Des évènements de sepsis ont été
rapportés chez 12,5 % (grade ≥ 3 ; 11,1 %) des patients du bras
ruxolitinib comparé aux 8,7 % (grade ≥ 3 ; 6,0 %) du bras meilleur
traitement disponible. Une infection au virus BK a été rapportée
uniquement dans le bras ruxolitinib chez 3 patients dont un évènement
de grade 3. Au cours du suivi étendu des patients traités par
ruxolitinib, des infections des voies urinaires ont été rapportées chez
17,9 % (grade ≥ 3 ; 6,5 %) des patients et des infections au CMV ont
été rapportées chez 32,3 % (grade ≥ 3 ; 11,4 %) des patients. Une
infection par CMV avec atteinte des organes a été observée chez un très
petit nombre de patients ; une colite à CMV, une entérite à CMV et une
infection gastro-intestinale par le CMV de tout grade ont été
rapportées chez respectivement quatre, deux et un patient. Des
événements de sepsis, incluant un choc septique, de tout grade ont été
rapportés chez 25,4 % (grade ≥ 3 ; 21,9 %) des patients.

La suite après cette publicité

Dans l'étude de phase 3 chez les patients atteints de GvhD chronique, durant la période comparative,
des infections des voies urinaires ont été rapportées chez 8,5 % (grade
≥ 3 ; 1,2 %) des patients du bras ruxolitinib comparé aux 6,3 % (grade
≥ 3 ; 1,3 %) du bras meilleur traitement disponible. Une infection par
le virus BK a été rapportée chez 5,5 % (grade ≥ 3 ; 0,6 %) des patients
du bras ruxolitinib comparé aux 1,3 % du bras meilleur traitement
disponible. Des infections au CMV ont été rapportées chez 9,1 % (grade
≥ 3 ; 1,8 %) des patients du bras ruxolitinib comparé aux 10,8 % (grade
≥ 3 ; 1,9 %) du bras meilleur traitement disponible. Des évènements de
sepsis ont été rapportés chez 2,4 % (grade ≥ 3 ; 2,4 %) des patients du
bras ruxolitinib comparé aux 6,3 % (grade ≥ 3 ; 5,7 %) du bras meilleur
traitement disponible. Au cours du suivi étendu des patients
traités par ruxolitinib, des infections des voies urinaires et des
infections par le virus BK ont été rapportées chez respectivement 9,3 %
(grade ≥ 3 ; 1,3 %) et 4,9 % (grade ≥ 3 ; 0,4 %) des patients. Des
infections par le CMV et des évènements de sepsis ont été rapportés
chez respectivement 8,8 % (grade ≥ 3 ; 1,3 %) et 3,5 % (grade ≥ 3 ; 3,5
%) des patients.

Elévation de la lipase

Durant
la période randomisée de l'étude RESPONSE, l'aggravation des valeurs de
la lipase était plus importante dans le bras ruxolitinib que dans le
bras contrôle, principalement en raison des différences pour les
élévations de grade 1 (18,2% versus 8,1%). Les élévations de grade ≥2
étaient similaires entre les deux bras de traitement. Dans l'étude
RESPONSE 2, les fréquences étaient comparables entre le bras
ruxolitinib et le bras contrôle (10,8% versus 8%). Au cours du suivi à
long terme des études de phase 3 dans la PV, des élévations des valeurs
de la lipase de grade 3 et de grade 4 ont été rapportées chez 7,4% et
0,9% des patients. Aucun signe ou symptôme concomitant de pancréatite
avec élévation des valeurs de la lipase n'a été rapporté chez ces
patients.

La suite après cette publicité

Dans
les études de phase 3 dans la MF, des valeurs élevées de la lipase ont
été rapportées chez 18,7% et 19,3% des patients dans les bras
ruxolitinib contre respectivement 16,6% et 14,0% dans les bras contrôle
des études COMFORT-I et COMFORT-II. Aucun signe ou symptôme concomitant
de pancréatite n'a été rapporté chez les patients présentant des
valeurs élevées de la lipase.

Durant la période comparative de
l'étude de phase 3 chez les patients atteints de GvHD aiguë,
l'apparition ou l'aggravation de valeurs anormales de lipase ont été
rapportées chez 19,7 % des patients du bras ruxolitinib comparé aux
12,5 % du bras meilleur traitement disponible, les élévations de grade
3 (3,1 % versus 5,1 %) et de grade 4 (0 % versus 0,8 %) correspondantes
étaient similaires. Au cours du suivi étendu des patients
traités par ruxolitinib, des valeurs élevées de la lipase ont été
rapportées chez 32,2 % des patients ; des grades 3 et 4 ayant été
rapportés chez respectivement 8,7 % et 2,2 % des patients.

Durant la période comparative de
l'étude de phase 3 chez les patients atteints de GvHD chronique,
l'apparition ou l'aggravation de valeurs anormales de lipase ont été
rapportées chez 32,1 % des patients du bras ruxolitinib comparé aux
23,5 % du bras meilleur traitement disponible, les élévations de grade
3 (10,6 % versus 6,2 %) et de grade 4 (0,6 % versus 0 %)
correspondantes étaient similaires. Au cours du suivi étendu des
patients traités par ruxolitinib, des valeurs élevées de la lipase ont
été rapportées chez 35,9 % des patients ; des grades 3 et 4 ayant été
rapportés chez respectivement 9,5 % et 0,4 % des patients.

Elévation de la pression artérielle systolique

Dans
les études cliniques pivots de phase III chez les patients atteints de
MF, une élévation de la pression artérielle systolique d'au moins 20
mmHg par rapport à la valeur initiale a été enregistrée chez 31,5 % des
patients lors d'au moins une visite versus 19,5 % des patients recevant le produit témoin.

Dans l'étude COMFORT-I (patients atteints de MF), l'élévation moyenne
de la PA systolique par rapport à la valeur initiale a été de 0 à 2
mmHg sous ruxolitinib versus une baisse de 2 à 5 mmHg dans le
groupe placebo. Dans l'étude COMFORT-II, les valeurs moyennes ont
montré peu de différence entre les patients traités par le ruxolitinib
et les patients atteints de MF recevant le produit témoin.

La suite après cette publicité

Durant
la période de randomisation de l'étude pivot chez les patients atteints
de PV, l'élévation moyenne de la pression artérielle systolique a été
de 0,65 mmHg dans le bras ruxolitinib versus une baisse de 2 mmHg dans le bras BAT.

Patients pédiatriques

La sécurité a été analysée sur un total de 20 patients âgés de 12 à < 18 ans atteints de GvHD : 9
patients (5 dans le bras ruxolitinib et 4 dans le bras meilleur
traitement disponible) issus de l'étude REACH2 et 11 patients (4 dans
le bras ruxolitinib et 7 dans le bras meilleur traitement disponible)
issus de l'étude REACH3. Sur la base d'une exposition similaire
observée chez les adolescents et les adultes, la sécurité du
ruxolitinib à la dose recommandée de 10 mg deux fois par jour est
similaire en fréquence et sévérité.

Personnes âgées

La
sécurité a été analysée sur un total de 29 patients dans l'étude REACH2
et 25 patients dans l'étude REACH3, âgés de > 65 ans et traités par
ruxolitinib. Dans l'ensemble, aucun nouveau problème de sécurité n'a
été identifié et le profil de sécurité chez les patients âgés > 65
ans est généralement cohérent avec celui des patients âgés de 18 à 65
ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Contre-indications JAKAVI

+ -
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Patient de moins de 6 ans
  • Patient de 6 à 12 ans
  • Intolérance au lactose

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.


Grossesse et allaitement.

Précautions d’emploi JAKAVI

+ -
  • Thrombocytopénie
  • Neutropénie < 750/mm3
  • Anémie
  • Hémoglobine < 10 g/dL
  • Signes évocateurs d'infection
  • Infection grave
  • Infection chronique par le virus de l'hépatite B
  • Zona
  • Leuco-encéphalopathie multifocale progressive
  • Facteurs de risque de cancer de la peau
  • Dyslipidémie
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn)
  • Hémodialyse
  • Insuffisance hépatique
  • Patiente en âge de procréer
  • Bilirubinémie > 3 LSN
+ Afficher plus - Afficher moins

Myélosuppression

Le
traitement par Jakavi peut provoquer des effets indésirables
hématologiques, incluant thrombopénie, anémie et neutropénie. Un
hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être
pratiquée avant l'instauration du traitement par Jakavi. Le traitement
doit être interrompu chez les patients atteints de MF lorsque le taux
de plaquettes est inférieur à 50 000/mm3 ou le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/mm3 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La suite après cette publicité

Il a été observé que les patients atteints de MF qui ont un taux de plaquettes bas (< 200 000/mm3) lors de l'instauration du traitement sont plus susceptibles de développer une thrombopénie pendant le traitement.

La
thrombopénie est généralement réversible et gérée en réduisant la dose
ou en interrompant temporairement le traitement par Jakavi (voir
rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Cependant, des transfusions de plaquettes peuvent s'avérer nécessaires si elles sont cliniquement justifiées.

Des
transfusions sanguines peuvent être nécessaires chez les patients qui
développent une anémie. Des modifications de la dose ou une
interruption du traitement peuvent également devoir être envisagées
chez ces patients.

Les
patients avec un taux d'hémoglobine inférieur à 10,0 g/dl au début du
traitement présentent un risque plus élevé de développer un taux
d'hémoglobine inférieur à 8,0 g/dl au cours du traitement comparé aux
patients avec un taux initial d'hémoglobine plus élevé (79,3 % versus 30,1
%). Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les paramètres
hématologiques et les signes et symptômes cliniques d'effets
indésirables liés à Jakavi chez les patients avec un taux initial
d'hémoglobine inférieur à 10,0 g/dl.

La
neutropénie (nombre absolu de neutrophiles < 500) a été généralement
réversible et gérée en interrompant temporairement le traitement par
Jakavi (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

L'hémogramme doit être surveillé en fonction de la clinique et la posologie adaptée si nécessaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Infections

Des
infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques, virales ou
d'autres infections opportunistes graves sont survenues chez des
patients traités par Jakavi. Le risque de développer des infections
graves doit être évalué pour chaque patient. Les médecins doivent
surveiller étroitement les signes et symptômes d'infection chez les
patients recevant Jakavi et instaurer rapidement un traitement
approprié. Le traitement par Jakavi ne doit être instauré qu'après
résolution des infections actives graves.

La suite après cette publicité

Des
cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par
Jakavi. Avant de commencer le traitement, les patients doivent être
évalués selon les recommandations locales, afin de rechercher la
présence d'une tuberculose active ou inactive (« latente »). Cela peut
inclure la recherche d'antécédents médicaux, d'éventuels contacts
antérieurs avec la tuberculose, et/ou la réalisation des tests de
dépistage appropriés tels que la radiographie pulmonaire, le test
tuberculinique et/ou le test de détection de la production d'interféron
gamma, le cas échéant. Il est rappelé aux prescripteurs qu'il existe un
risque de résultat faussement négatif au test cutané à la tuberculine,
particulièrement chez les patients gravement malades ou immunodéprimés.

Des
augmentations de la charge virale de l'hépatite B (titre d'ADN du VHB),
avec et sans élévations associées de l'alanine aminotransférase et de
l'aspartate aminotransférase, ont été rapportées chez des patients
présentant des infections chroniques au VHB et prenant Jakavi. Il est
recommandé de réaliser un dépistage d'une infection par le VHB avant
l'instauration du traitement par Jakavi. Les patients présentant une
infection chronique à VHB doivent être traités et surveillés
conformément aux directives cliniques.

Zona

Les
médecins doivent informer les patients des signes et symptômes précoces
de zona et les informer qu'un traitement doit être envisagé dès que
possible.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Une
leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapportée
lors du traitement par Jakavi. Les médecins doivent être
particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs de LEMP que les
patients pourraient ne pas remarquer (ex. les symptômes ou signes
cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Les patients doivent être
surveillés quant à l'apparition ou l'aggravation de l'un de ces
symptômes ou signes, et si de tels symptômes/signes surviennent,
l'orientation vers un neurologue et des moyens diagnostiques appropriés
pour la LEMP doivent être envisagés. Si une LEMP est suspectée, le
traitement devra être suspendu jusqu'à ce que la LEMP soit écartée.

La suite après cette publicité

Cancer cutané non-mélanomateux

Des
cancers cutanés non-mélanomateux (CCNM), dont le carcinome
basocellulaire, épidermoïde et le carcinome à cellules de Merkel, ont
été rapportés chez des patients traités par ruxolitinib. La plupart des
patients atteints de MF et de PV avaient précédemment reçu un
traitement prolongé par hydroxyurée et avaient déjà eu des lésions
cutanées prémalignes ou des CCNM. Un lien de causalité avec ruxolitinib
n'a pas été établi. Des examens périodiques de la peau sont recommandés
chez les patients présentant un risque accru de cancer cutané.

Anomalies lipidiques / élévation des lipides

Le
traitement par Jakavi a été associé à des élévations des paramètres
lipidiques dont le cholestérol total, le HDL-cholestérol, le
LDL-cholestérol et les triglycérides. Il est recommandé de surveiller
le bilan lipidique et de traiter les dyslipidémies selon les
recommandations locales.

Populations particulières

Insuffisance rénale

La
dose initiale de Jakavi doit être réduite chez les patients présentant
une insuffisance rénale sévère. Chez les patients présentant une
insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, la dose initiale doit
être basée sur le taux de plaquettes pour les patients atteints de MF,
alors que la dose initiale recommandée est une dose unique de 10 mg
pour les patients atteints de PV (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Les doses ultérieures (dose unique de 20 mg ou deux doses de 10 mg à 12
heures d'intervalle chez les patients présentant une MF ; dose unique
de 10 mg ou deux doses de 5 mg à 12 heures d'intervalle chez les
patients présentant une PV) doivent être administrées uniquement les
jours d'hémodialyse, après chaque séance de dialyse. Les autres
modifications posologiques doivent être basées sur une surveillance
étroite de la tolérance et de l'efficacité du médicament (voir
rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

La suite après cette publicité

Insuffisance hépatique

La
dose initiale de Jakavi doit être réduite d'environ 50 % chez les
patients atteints de MF et de PV présentant une insuffisance hépatique.
Les autres modifications posologiques doivent être basées sur la
tolérance et l'efficacité du médicament. Chez les patients atteints de
GvHD présentant une insuffisance hépatique non liée à la GvHD, la dose
initiale de Jakavi doit être diminuée d'environ50 % (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).


Interactions


Si Jakavi doit
être administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des doubles
inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple le
fluconazole), la dose unitaire doit être réduite d'environ 50 %, à
administrer deux fois par jour (pour la fréquence de surveillance, voir
rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'utilisation
concomitante de traitements cytoréducteurs avec Jakavi a été associée à
des cytopénies maitrisables (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les modifications de posologie en cas de cytopénies).

Effet rebond

Après
interruption ou arrêt de Jakavi, les symptômes de la MF peuvent
réapparaître sur une période d'environ 1 semaine. Des patients ayant
arrêté le traitement par Jakavi ont présenté des événements
indésirables sévères, en particulier en présence d'une comorbidité
aiguë. On ne sait pas si l'arrêt brutal du traitement par Jakavi a
contribué à ces événements. A moins que l'arrêt brutal du traitement
soit nécessaire, une diminution progressive de la dose de Jakavi peut
être envisagée, même si l'utilité de la diminution progressive de la
dose n'est pas prouvée.

Excipients

Jakavi
contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au
galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption
du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas
prendre ce médicament.

La suite après cette publicité

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions médicamenteuses JAKAVI

+ -

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Ruxolitinib
est éliminé par un métabolisme catalysé par les CYP3A4 et CYP2C9.
Aussi, les médicaments inhibant ces enzymes peuvent entraîner une
augmentation de l'exposition au ruxolitinib.

Interactions nécessitant une réduction de la dose de ruxolitinib

Inhibiteurs du CYP3A4

Inhibiteurs
puissants du CYP3A4 (tels que, entre autres, bocéprévir,
clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole,
lopinavir/ritonavir, mibéfradil, néfazodone, nelfinavir, posaconazole,
saquinavir, telaprévir, télithromycine, voriconazole)

Chez
des volontaires sains, l'administration concomitante de ruxolitinib
(dose unique de 10 mg) et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, le
kétoconazole, a entraîné une augmentation de la Cmax
et de l'ASC du ruxolitinib de respectivement 33 % et 91 % par rapport à
l'administration de Jakavi seul. La demi-vie a été prolongée de 3,7 à
6,0 heures en cas d'administration concomitante de kétoconazole.

En
cas d'administration de ruxolitinib avec des inhibiteurs puissants du
CYP3A4, la dose unitaire de ruxolitinib doit être diminuée d'environ 50
%, à administrer deux fois par jour.

Il
est nécessaire de surveiller étroitement (par exemple, deux fois par
semaine) les cytopénies et d'adapter la dose en fonction de la
tolérance et de l'efficacité (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Doubles inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4

Chez
des volontaires sains, l'administration concomitante de ruxolitinib
(dose unique de 10 mg) et d'un double inhibiteur des enzymes CYP2C9 et
CYP3A4, le fluconazole, a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'ASC du ruxolitinib de respectivement 47 % et 232 % par rapport à l'administration du ruxolitinib seul.

Une
réduction de 50 % de la dose peut être envisagée en cas d'utilisation
de médicaments qui sont des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9
et du CYP3A4 (par exemple le fluconazole). Eviter l'utilisation
concomitante de ruxolitinib avec des doses de fluconazole supérieures à
200 mg par jour.

Inducteurs enzymatiques

Inducteurs du CYP3A4 (tels que, entre autres, avasimibe, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, extrait de millepertuis (Hypericum perforatum))

Il
est nécessaire de surveiller étroitement les patients et d'adapter la
dose en fonction de la tolérance et de l'efficacité (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chez
des volontaires sains recevant du ruxolitinib (dose unique de 50 mg)
après la rifampicine un inducteur puissant du CYP3A4 (dose quotidienne
de 600 mg pendant 10 jours), l'ASC du ruxolitinib a été inférieure de
70 % par rapport à celle observée suite à l'administration de
ruxolitinib seul.

L'exposition aux métabolites actifs du ruxolitinib a été inchangée.
Dans l'ensemble, l'activité pharmacodynamique du ruxolitinib a été
similaire, semblant indiquer que l'induction du CYP3A4 a eu un effet
pharmacodynamique minime. Toutefois cela pourrait être lié à la dose
élevée de ruxolitinib entrainant des effets pharmacodynamiques proches
de Emax. Il est possible que chez le patient, une augmentation de la
dose de ruxolitinib soit nécessaire lorsque le traitement est initié
avec un inducteur enzymatique fort.

Autres interactions affectant ruxolitinib à prendre en compte

Inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (tels que, entre autres, ciprofloxacine, érythromycine, amprénavir, atazanavir, diltiazem, cimétidine)

Chez
des volontaires sains, l'administration concomitante de ruxolitinib
(dose unique de 10 mg) et d'érythromycine 500 mg deux fois par jour
pendant 4 jours a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'ASC du ruxolitinib de respectivement 8 % et 27 % par rapport à l'administration de ruxolitinib seul.

Aucune
adaptation posologique n'est recommandée en cas d'administration
concomitante de ruxolitinib avec des inhibiteurs faibles ou modérés du
CYP3A4 (par exemple érythromycine). Toutefois, les cytopénies doivent
être surveillées étroitement en cas d'instauration d'un inhibiteur
modéré du CYP3A4.

Effets du ruxolitinib sur les autres médicaments

Substances transportées par la glycoprotéine P ou d'autres transporteurs

Le
ruxolitinib peut inhiber la P-glycoprotéine et la protéine de
résistance au cancer du sein (BCRP) dans l'intestin. Cela peut conduire
à une augmentation de l'exposition systémique aux substrats de ces
transporteurs, tels que le dabigatran étexilate, la ciclosporine, la
rosuvastatine et potentiellement la digoxine. La surveillance des
concentrations médicamenteuses (TDM) ou la surveillance clinique de la
substance affectée est conseillée.

Il
est possible que l'inhibition potentielle de la P-gp et de la BCRP dans
l'intestin puisse être minimisée si le délai entre les administrations
est le plus long possible.

Une
étude chez le volontaire sain a montré que le ruxolitinib n'inhibait
pas le métabolisme du midazolam par voie orale, qui est un substrat du
CYP3A4. Par conséquent, une augmentation de l'exposition des substrats
du CYP3A4 n'est pas attendue lorsque ceux-ci sont associés à
ruxolitinib. Une autre étude chez le volontaire sain a montré que
ruxolitinib ne modifiait pas la pharmacocinétique d'un contraceptif
oral contenant de l'éthinylestradiol et du levonorgestrel. Par
conséquent, il n'est pas prévu que l'efficacité contraceptive de cette
combinaison soit compromise par la co-administration de ruxolitinib.

Sans objet.

Surdosage JAKAVI

+ -

Il
n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage par Jakavi. Des doses
uniques allant jusqu'à 200 mg ont été administrées avec une tolérance
aiguë acceptable. L'administration répétée de doses supérieures à la
dose recommandée est associée à une augmentation de l'insuffisance
médullaireincluant leucopénie, anémie et thrombopénie. Un traitement de soutien approprié doit être administré.


L'hémodialyse n'est pas susceptible d'améliorer l'élimination du ruxolitinib.


Grossesse et allaitement JAKAVI

+ -

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Jakavi chez la femme enceinte.

Les
études effectuées chez l'animal ont montré que le ruxolitinib est
embryotoxique et fœtotoxique. Aucun effet tératogène n'a été mis en
évidence chez le rat ou le lapin. Toutefois, les marges d'exposition
comparées à la dose clinique la plus forte ont été faibles et les
résultats ont donc une pertinence limitée chez l'homme (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Par mesure de
précaution, l'utilisation de Jakavi pendant la grossesse est
contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Femmes en âge de procréer/Contraception

Les
femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace
pendant le traitement par Jakavi. Si une patiente débute une grossesse
pendant le traitement par Jakavi, le rapport bénéfice/risque doit être
évalué de façon individuelle en conseillant soigneusement la patiente
sur les risques potentiels pour le fœtus (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Allaitement

Jakavi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications)
et l'allaitement doit donc être arrêté lors de l'instauration du
traitement. On ne sait pas si le ruxolitinib et/ou ses métabolites sont
excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne
peut être exclu. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques
disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du
ruxolitinib et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

La suite après cette publicité

Fertilité

Il
n'existe pas de données sur les effets du ruxolitinib sur la fertilité
humaine. Dans les études animales, aucun effet sur la fertilité n'a été
observé.

Aspect et forme JAKAVI

+ -

Comprimé.

Comprimés ronds, convexes, blancs à blanchâtres d'environ 7,5 mm de diamètre, portant l'inscription « NVR » gravée sur une face et « L5 » sur l'autre face.

Boîte de plaquettes thermoformées PVC/PCTFE/Aluminium contenant 56 comprimés.

Autres formes

Composition JAKAVI

+ -
Principe actif Comprimé
Ruxolitinib 5 mg *
* par dose unitaire
Principes actifs : Ruxolitinib
Excipients à effets notoires ? : Lactose monohydraté
Autres excipients: Cellulose microcristalline, Magnésium stéarate, Silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique (type A), Povidone K30, Hydroxypropylcellulose 300 à 600 cps

Mécanisme d’action JAKAVI

+ -

Classe
pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases,
Code ATC : L01EJ01



Mécanisme d'action



Le
ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2
(valeurs CI50 de respectivement 3,3 nm et 2,8 nm pour les enzymes JAK1 et
JAK2). Ces enzymes sont impliquées dans la signalisation de différents facteurs
de croissance et cytokines qui sont importants pour l'hématopoïèse et la
fonction immunitaire.





La
MF et la PV sont des néoplasies myéloprolifératives connues pour être associées
à une dérégulation de la signalisation JAK1 et JAK2. On pense que la base de
cette dérégulation inclut des taux élevés de cytokines circulantes qui activent
la voie JAK/STAT, des mutations activatrices telles que JAK2-V617F
et l'inactivation de mécanismes régulateurs négatifs. Une dérégulation de la
signalisation JAK est observée chez les patients atteints de MF, quel que soit
le statut mutationnel JAK2-V617F. Des mutations activatrices de JAK2 (V617F ou
exon 12) sont retrouvées chez plus de 95 % des patients atteints de PV.



Le
ruxolitinib inhibe la signalisation JAK/STAT et la prolifération cellulaire de
modèles de cellules d'hémopathies malignes dépendantes des cytokines, ainsi que
des cellules Ba/F3 rendues indépendantes des cytokines en exprimant la protéine
mutée JAK2V617F, avec des CI50 de 80 à 320 nm.



Les
voies de signalisation JAK-STAT jouent un rôle dans la régulation du
développement, de la prolifération, et de l'activation de plusieurs types de
cellules immunitaires importantes pour la pathogenèse de la GvHD.



Effets pharmacodynamiques

La suite après cette publicité



Le
ruxolitinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par les cytokines dans
le sang total des volontaires sains, des patients atteints de MF et des patients
atteints de PV. Chez des volontaires sains et des patients atteints de MF,
l'inhibition de la phosphorylation de STAT3 par le ruxolitinib a été maximale 2
heures après l'administration et elle est revenue à des valeurs proches des
valeurs initiales en 8 heures, ce qui indique l'absence d'accumulation de la
molécule mère ou des métabolites actifs.



Chez
les patients atteints de MF, les élévations initiales des marqueurs
inflammatoires associés aux symptômes constitutionnels tels que le TNFα,
l'IL-6 et la CRP ont diminué après le traitement par le ruxolitinib. Les
patients atteints de MF ne sont pas devenus réfractaires aux effets
pharmacodynamiques du ruxolitinib au cours du temps. De même, les patients
atteints de PV présentaient des élévations initiales des marqueurs
inflammatoires, qui ont diminué après le traitement par ruxolitinib.



Une
étude approfondie de l'intervalle QT chez des volontaires sains, n'a pas montré
de signes d'un effet sur l'allongement du QT/QTc par le ruxolitinib après
administration de doses uniques allant jusqu'à la dose suprathérapeutique de
200 mg, ce qui indique que le ruxolitinib n'a pas d'effet sur la repolarisation
cardiaque.



Efficacité et sécurité cliniques



Myélofibrose



Deux
études de phase III randomisées (COMFORT-I et COMFORT-II) ont été menées chez
des patients atteints de MF (MF primitive, MF secondaire à une maladie de
Vaquez ou MF secondaire à une thrombocythémie essentielle). Dans les deux
études, les patients présentaient une splénomégalie palpable de plus de 5 cm en
dessous du rebord costal et une classification pronostique de risque
intermédiaire-2 ou élevé selon les critères de consensus de l'International
Working Group (IWG). La dose initiale de Jakavi était basée sur la
numération plaquettaire. Les patients dont les taux de plaquettes étaient ≤100
000/mm3 n'étaient pas éligibles pour le recrutement dans les études COMFORT
mais 69 patients ont été recrutés dans l'étude EXPAND, une étude de Phase Ib,
ouverte, de détermination de la dose chez les patients atteints de MF (MF
primaire, MF secondaire à la maladie de Vaquez ou MF secondaire à la
thrombocytémie essentielle) et des taux de plaquettes initiaux≥50 000 et
<100 000/mm 3.

La suite après cette publicité



COMFORT-I
était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo,
menée chez 309 patients qui étaient réfractaires ou n'étaient pas candidats au
traitement disponible. Le critère d'efficacité principal était le pourcentage
de patients obtenant à la semaine 24 une réduction ≥ 35 % du volume de la
rate, mesuré par Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM) ou Tomodensitométrie
(TDM), par rapport au début de l'étude.



Les
critères secondaires étaient la durée du maintien d'une réduction ≥ 35 %
du volume de la rate par rapport au début de l'étude, le pourcentage de
patients présentant une réduction ≥ 50 % du score total de symptômes, les
modifications des scores totaux de symptômes à la semaine 24 par rapport au
score initial, évalué à l'aide du carnet patient Myelofibrosis Symptom
Assessment Form (MFSAF) v2.0 modifié et la survie globale.



COMFORT-II
était une étude randomisée en ouvert menée chez 219 patients. Les patients ont
été randomisés selon un rapport 2/1 pour recevoir ruxolitinib ou le meilleur
traitement disponible (BAT - Best available therapy). Dans le groupe
BAT, 47 % des patients ont reçu de l'hydroxyurée et 16 % des corticoïdes. Le
critère principal d'évaluation de l'efficacité était le pourcentage de patients
obtenant à la semaine 48 une réduction ≥ 35 % du volume de la rate,
mesuré par IRM ou TDM, par rapport au début de l'étude.



Les
critères secondaires incluaient le pourcentage de patients obtenant une
réduction ≥ 35 % du volume de la rate à la semaine 24 par rapport au
début de l'étude et la durée du maintien d'une réduction ≥ 35 % par
rapport au volume initiale de la rate.



Dans
les études COMFORT-I et COMFORT-II, les caractéristiques démographiques et
pathologiques initiales des patients étaient comparables entre les groupes de
traitement.



Tableau 6 Pourcentage de patients ayant obtenu une
réduction ≥ 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude à
la semaine 24 dans l'étude COMFORT-I et à la semaine 48 dans l'étude COMFORT-II
(ITT)

La suite après cette publicité











































COMFORT-I

COMFORT-II



Jakavi
(N = 155)


Placebo
(N = 153)


Jakavi
(N = 144)


Meilleur
traitement disponible(N = 72)


Temps
d'évaluation


Semaine 24

Semaine 48

Nombre
(%) de patients présentant une réduction ≥ 35 % du volume de la rate


65 (41,9)

1 (0,7)

41 (28,5)

0

Intervalles
de confiance à 95 %


34,1-50,1

0-3,6

21,3-36,6

0,0-5,0

Valeur
P


< 0,0001

< 0,0001


Un
pourcentage significativement plus élevé de patients du groupe Jakavi a obtenu
une réduction ≥ 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude
(Tableau 6), quel que soit le statut mutationnel JAKV617F (Tableau 7) ou le
sous-type de la maladie (MF primitive, MF secondaire à une maladie de Vaquez,
MF secondaire à une thrombocythémie essentielle).



Tableau 7 Pourcentage de patients ayant obtenu une
réduction ≥ 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude en
fonction du statut mutationnel JAK (population évaluable pour la tolérance)





































































































COMFORT-I

COMFORT-II



Jakavi

Placebo

Jakavi

Meilleurtraitement
disponible


Statut
mutationnel JAK


Positif
(N = 113)n (%)


Négatif
(N = 40)n (%)


Positif
(N = 121)n (%)


Négatif
(N = 27)n (%)


Positif
(N = 110)n (%)


Négatif
(N = 35)n (%)


Positif
(N = 49)n (%)


Négatif
(N = 20)n (%)


Nombre
(%) de patientsprésentant


54(47,8)

11(27,5)

1(0,8)

0

36(32,7)

5(14,3)

0

0

une

















réduction


















35 % du


















volume
de la


















rate

















Temps
d'évaluation


Après
24 semaines


Après
48 semaines



La
probabilité de maintenir la réponse obtenue sur la rate (réduction ≥35 %)
sous Jakavi pendant au moins 24 semaines a été de 89 % dans l'étude COMFORT-I
et de 87 % dans l'étude COMFORT-II ; la probabilité de maintenir la réponse
obtenue sur la rate pendant au moins 48 semaines a été de 52 % dans l'étude
COMFORT-II.



Dans
l'étude COMFORT-I, 45,9 % des sujets du groupe Jakavi ont obtenu une
amélioration ≥50 % du score total de symptômes à la semaine 24 par
rapport au début de l'étude (évalué à l'aide du carnet patient MFSAF v2.0),
contre 5,3 % des sujets du groupe placebo (p<0,0001 en utilisant le test du
Chi²). La variation moyenne de l'état de santé général à la semaine 24, évalué
au moyen du questionnaire EORTC QLQ C30, était de +12,3 pour Jakavi et de -3,4
pour le placebo (p<0,0001).



Dans
l'étude COMFORT-I, après un suivi médian de 34,3 mois, le taux de mortalité
chez les patients randomisés dans le bras ruxolitinib était de 27,1 % contre
35,1 % chez les patients randomisés dans le bras placebo ; HR 0,687; 95 % IC
0,459-1,029 ; p=0,0668.



Dans
l'étude COMFORT-I, après un suivi médian de 61,7 mois, le taux de mortalité
chez les patients randomisés dans le bras ruxolitinib était de 44,5 % (69
patients sur 155) versus 53,2 % (82 sur 154) chez les patients randomisés dans
le groupe placebo. Une réduction de 31% du risque de décès a été observée dans
le bras ruxolitinib comparé au bras placebo (HR 0,69; 95 % IC 0,50-0,96;
p=0,025).

La suite après cette publicité



Dans
l'étude COMFORT-II, après un suivi médian de 34,7 mois, le taux de mortalité
chez les patients randomisés dans le bras ruxolitinib était de 19,9 % contre
30,1 % chez les patients randomisés dans le bras meilleur traitement disponible
(BAT) ; HR 0,48; 95 % IC 0,28-0,85 ; p=0,009. Dans les deux études, les taux de
mortalité moins élevés constatés dans le bras ruxolitinib étaient
principalement liés aux résultats obtenus dans les sous-groupes myélofibrose
secondaire à la maladie de Vaquez et myélofibrose secondaire à la
thrombocytémie essentielle.



Dans
l'étude COMFORT-II, après un suivi médian de 55,9 mois, le taux de mortalité
chez les patients randomisés dans le bras ruxolitinib était de 40,4 % (59
patients sur 146) versus 47,9 % (35 patients sur 73) chez les patients
randomisés dans le bras meilleur traitement disponible (BAT). Une réduction de
33 % du risque de décès a été observée dans le bras ruxolitinib comparé au bras
BAT (HR 0,67; 95 % IC 0,44-1,02; p=0,062).



Maladie de Vaquez



Une
étude de phase 3 (RESPONSE) randomisée, en ouvert, contrôlée versus traitement
actif a été menée chez 222 patients atteints de PV résistants ou intolérants à
l'hydroxyurée, définis sur la base des critères publiés par le groupe de
travail international ELN (European LeukemiaNet). 110 patients ont été
randomisés dans le bras ruxolitinib et 112 patients dans le bras BAT. La dose
initiale de Jakavi était de 10 mg deux fois par jour. Les doses ont ensuite été
adaptées pour chaque patient en fonction de la tolérance et de l'efficacité,
avec une dose maximale de 25 mg deux fois par jour. Le meilleur traitement
disponible était choisi par l'investigateur individuellement pour chaque
patient et incluait : l'hydroxyurée (59,5 %), l'interféron/interféron pégylé
(11,7 %), l'anagrélide (7,2 %), le pipobroman (1,8 %) et l'observation (15,3
%).



Les
caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient
comparables entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 60 ans
(compris entre 33 et 90 ans). Les patients du bras ruxolitinib présentaient un
diagnostic de PV depuis une durée médiane de 8,2 ans et avaient précédemment
reçu de l'hydroxyurée pendant une durée médiane d'environ 3 ans. La plupart des
patients (>80 %) avait subi au moins deux phlébotomies au cours des 24
semaines précédant la sélection. Les données comparatives concernant la survie
à long terme et l'incidence des complications de la maladie ne sont pas
disponibles.

La suite après cette publicité



Le
critère d'évaluation principal composite était la proportion de patients
obtenant à la fois une non- éligibilité à la phlébotomie (contrôle de
l'hématocrite - HCT) et une réduction ≥35 % du volume de la rate entre le
début de l'étude et la semaine 32. L'éligibilité à la phlébotomie était définie
comme un HCT confirmé >45 %, c'est-à-dire au moins 3 points de pourcentage
plus élevée que l'HCT obtenu au début de l'étude ou un HCT confirmé >48 %,
selon la valeur la plus faible. Les principaux critères d'évaluation
secondaires incluaient la proportion de patients obtenant le critère
d'évaluation principal et ne présentant toujours pas de progression à la
semaine 48, ainsi que la proportion de patients obtenant une rémission hématologique
complète à la semaine 32.



L'étude
a atteint son objectif principal et une proportion plus élevée de patients du
groupe Jakavi a obtenu le critère d'évaluation principal composite et chacun de
ses composants individuels. Un nombre significativement plus élevé de patients
traités par Jakavi (23 %) a obtenu une réponse primaire (p<0,0001)
comparativement au meilleur traitement disponible (0,9 %). Le contrôle de
l'hématocrite a été obtenu chez 60 % des patients du bras Jakavi, contre 18,8 %
du bras BAT, et une réduction ≥ 35 % du volume de la rate a été obtenue
chez 40 % des patients du bras Jakavi contre 0,9 % des patients du bras BAT
(Figure 1).



Les
deux principaux critères d'évaluation secondaires étaient également atteints.
La proportion de patients obtenant une rémission hématologique complète était
de 23,6 % sous Jakavi contre 8,0 % sous BAT (p = 0,0013) et la proportion de
patients obtenant une réponse primaire durable à la semaine 48 était de 20 %
sous Jakavi et 0,9 % sous le meilleur traitement disponible (p <0,0001).



Figure 1 Patients atteignant le critère d'évaluation
principal et les composants du critère d'évaluation principal à la semaine 32





Le
poids des symptômes a été évalué en utilisant le carnet patient électronique du
score total de symptômes MPN-SAF, qui consistait en 14 questions. À la semaine
32, 49 % et 64 % des patients traités par ruxolitinib ont respectivement obtenu
une réduction ≥ 50 % de TSS-14 et de TSS-5, contre seulement 5 % et 11 %
des patients sous le meilleur traitement disponible.

La suite après cette publicité



La
perception du bénéfice du traitement a été mesurée en utilisant le
questionnaire PGIC (Patient Global Impression of Change - impression globale de
changement par le patient). 66 % des patients traités par ruxolitinib contre 19
% des patients traités par BAT ont indiqué une amélioration dès quatre semaines
après le début du traitement. L'amélioration de la perception du bénéfice du
traitement était également supérieure chez les patients traités par ruxolitinib
à la semaine 32 (78 % versus 33 %).



Des
analyses additionnelles de l'étude RESPONSE évaluant la durée de réponse ont
été menées à la semaine 80 et à la semaine 256 après randomisation. Parmi les
25 patients ayant atteint une réponse primaire à la semaine 32, 3 patients
avaient ensuite progressé à la semaine 80 et 6 patients à la semaine 256. La
probabilité de maintien de la réponse de la semaine 32 jusqu'à la semaine 80 et
256 était respectivement de 92% et 74% (voir Tableau 8).



Tableau 8 Maintien de la réponse primaire dans l'étude
RESPONSE


































Semaine 32

Semaine 80

Semaine 256

Réponse
primaire atteinte à la semaine 32*n/N (%)


25/110 (23%)

n/a

n/a

Patients
ayant maintenu leur réponse primaire


n/a

22/25

19/25

Probabilité
demaintien de la réponse primaire


n/a

92%

74%

* Selon
le critère de jugement composite de la réponse primaire : non éligibilité à
la phlébotomie (contrôle de l'hématocrite) et réduction ≥35% du volume
de la rate par rapport à la valeur initiale.n/a: non applicable



Une
deuxième étude de phase 3b, randomisée, en ouvert, contrôlée versus traitement
actif (RESPONSE 2) a été menée chez 149 patients atteints de PV qui étaient
résistants ou intolérants à l'hydroxyurée mais ne présentant pas de
splénomégalie palpable. Le critère primaire définit par la proportion de
patients (non-éligibles à la phlébotomie) ayant obtenu un contrôle de l'HCT à
la semaine 28 a été atteint (62,2% dans le bras Jakavi contre 18,7% dans le
bras BAT). Le principal critère secondaire définit comme la proportion de
patients ayant obtenu une rémission hématologique complète à la semaine 28 a
lui aussi été atteint (23,0% dans le bras Jakavi contre 5,3% dans le bras BAT).



Maladie du greffon contre l'hôte



Deux
études randomisées de phase 3, ouvertes, multicentriques ont été menées pour
étudier Jakavi chez des patients de 12 ans et plus présentant une GvHD aiguë
(REACH2) et une GvHD chronique (REACH3) après une greffe de cellules souches
hématopoïétiques allogéniques (allo-CSH) et une réponse insuffisante aux corticostéroïdes
et/ou à d'autres traitements systémiques. La dose initiale de Jakavi était de
10 mg deux fois par jour.

La suite après cette publicité



Maladie du greffon contre l'hôte aiguë



Dans
l'étude REACH2, 309 patients de grade II à IV réfractaire aux corticostéroïdes,
présentant une GvHD aiguë ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour
recevoir Jakavi ou le meilleur traitement disponible. Les patients ont été
stratifiés selon la sévérité de la GvHD aiguë au moment de la randomisation. Un
état réfractaire aux corticostéroïdes a été défini comme
une progression de la maladie
après au moins 3
jours de traitement, l'absence de réponse après 7 jours de traitement ou
l'impossibilité de réduire la dose de corticostéroïdes.



Le
meilleur traitement disponible a été choisi par l'investigateur au cas par cas
et incluait globuline anti-thymocyte (GAT), photophérèse extracorporelle (PEC),
cellules stromales mésenchymateuses (CSM), méthotrexate (MTX) à faible dose,
mycophénolate mofétil (MMF), inhibiteurs de mTOR (évérolimus ou sirolimus), étanercept,
ou infliximab.



En
plus de Jakavi ou du meilleur traitement disponible, les patients pouvaient
avoir reçu un traitement de soutien standard pour greffe de cellules souches
allogéniques incluant des médicaments anti-infectieux et une transfusion de soutien.
Le ruxolitinib a été ajouté à l'utilisation continue de corticostéroïdes et/ou
des inhibiteurs de la calcineurine (ICNs) comme la cyclosporine ou le
tacrolimus et/ou des traitements par corticostéroïdes topiques ou par
inhalation, conformément aux directives de l'établissement.



Les
patients ayant reçu un traitement systémique antérieur autre que les
corticostéroïdes et les ICN pour la GvHD aiguë pouvaient être éligibles à
l'inclusion dans l'étude. En plus des corticostéroïdes et des ICN, les médicaments
systémiques antérieurs pour la GvHD aiguë ne pouvaient être poursuivis que
s'ils étaient utilisés pour la prophylaxie de la GvHD aiguë (c'est-à-dire
commencé avant le diagnostic de GvHD aiguë) conformément à la pratique médicale
courante.

La suite après cette publicité



Les
patients sous le meilleur traitement disponible pouvaient passer au ruxolitinib
après le jour 28 s'ils répondaient aux critères suivants :




  • N'ont
    pas répondu à la définition du critère principal de réponse (réponse complète
    [RC] ou réponse partielle [RP]) au jour 28 ; OU

  • Ont
    perdu la réponse par la suite et ont répondu aux critères de progression, de
    réponse mixte ou d'absence de réponse, nécessitant un nouveau traitement
    immunosuppresseur systémique supplémentaire pour la GvHD aiguë, ET

  • N'a
    pas présenté de signes/symptômes de GvHD chronique.








Une
diminution de la dose de Jakavi a été autorisée après la visite du jour 56 pour
les patients répondant au traitement.



Les
caractéristiques démographiques et pathologiques à l'état initial étaient
équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 54 ans
(compris entre 12 et 73 ans). L'étude a inclus 2,9 % d'adolescents, 59,2 % de
patients de sexe masculin et 68,9 % de patients caucasiens. La majorité des
patients inclus présentaient une pathologie maligne sous-jacente.



La
sévérité de la GvHD aiguë était de grade II chez 34 % et 34 %, de grade III
chez 46 % et 47 %, et de grade IV chez 20 % et 19 % des bras Jakavi et meilleur
traitement disponible, respectivement.



Les
causes de la réponse insuffisante des patients aux corticostéroïdes dans les
bras Jakavi et meilleur traitement disponible ont été i) échec à obtenir une
réponse après 7 jours de traitement par corticostéroïdes (46,8 % et 40,6 %,
respectivement), ii) échec de la diminution des corticostéroïdes (30,5 % et
31,6 %, respectivement) ou iii) progression de la pathologie après 3 jours de
traitement (22,7 % et 27,7 %, respectivement).



Parmi
tous les patients, les organes les plus fréquemment atteints par la GvHD aiguë
étaient la peau (54,0 %) et la partie inférieure du tractus gastro-intestinal
(68,3 %). Dans le bras Jakavi, plus de patients ont présentés desatteintes de
la peau (60,4 %) et du foie (23,4 %) dues à la GvHD aiguë que dans le bras
meilleur traitement disponible (peau : 47,7 % et foie : 16,1 %).



Les
traitements systémiques antérieurs de la GvHD aiguë les plus fréquemment
utilisés étaient des corticostéroïdes + ICNs (49,4 % dans le bras Jakavi et
49,0 % dans le bras meilleur traitement disponible).



Le
critère d'évaluation principal était le taux de réponse global (TRG) au jour
28, défini comme étant la proportion de patients de chaque bras ayant une
réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) sans que des traitements
systémiques supplémentaires soient nécessaires en raison d'une progression plus
précoce, d'une réponse mixte ou d'une absence de réponse basée sur l'évaluation
de l'investigateur, suivant les critères de Harris et al. (2016).

La suite après cette publicité



Le
principal critère d'évaluation secondaire était la proportion de patients ayant
atteint une RC ou une RP au jour 28 et ayant maintenu une RC ou une RP au jour
56.



REACH2
a atteint son objectif principal. Le TRG au jour 28 du traitement a été plus
élevé dans le bras Jakavi (62,3 %) comparé au bras meilleur traitement
disponible (39,4 %). Il y a eu une différence statistiquement significative
entre les bras de traitement (test de Cochrane-Mantel-Haenszel stratifié
p<0,0001, bilatéral, OR : 2,64 ; IC 95 % : 1,65, 4,22).



Il
y a aussi eu une proportion plus élevée de répondeurs complets dans le bras
Jakavi (34,4 %) comparé au bras meilleur traitement disponible (19,4 %).



Le
TRG au jour 28 était de 76 % pour la GvHD de grade II, 56 % pour la GvHD de
grade III, et 53 % pour la GvHD de grade IV dans le bras Jakavi, et de 51 %
pour la GvHD de grade II, 38 % pour la GvHD de grade III, et 23 % pour la GvHD
de grade IV dans le bras meilleur traitement disponible.



Parmi
les patients non répondeurs au jour 28 dans les bras Jakavi et meilleur
traitement disponible, 2,6 % et 8,4 % présentaient une progression de la
maladie, respectivement.



Les
résultats globaux sont présentés dans le Tableau 9.



Tableau 9 Taux de réponse global au jour 28 dans REACH2












































Jakavi N=154

Meilleur
traitement disponible N=155




n (%)

IC 95%

n (%)

IC 95%

Réponse
globale


96 (62,3)

54,2 - 70,0

61 (39,4)

31,6 - 47,5

OR
(IC 95%)


2,64 (1,65 - 4,22)

Valeur
p (bilatéral)


p < 0.0001

Réponse
complète


53 (34,4)

30 (19,4)

Réponse
partielle


43 (27,9)

31 (20,0)


L'étude
a atteint son principal critère d'évaluation secondaire basé sur l'analyse des
données primaires (date de clôture des données : 25-juillet-2019). Le TRG
durable au jour 56 était de 39,6 % (IC 95 % : 31,8 - 47,8) dans le bras Jakavi
et de 21,9 % (IC 95 % : 15,7 - 29,3) dans le bras meilleur traitement
disponible. Il y avait une différence statistiquement significative entre les
deux bras de traitement (OR : 2,38 ; IC 95 % : 1,43 - 3,94 ; p=0,0007). La
proportion de patients avec RC était de 26,6 % dans le bras Jakavi, contre 16,1
% dans le bras meilleur traitement disponible. Au total, 49 patients (31,6 %) à
l'origine randomisés dans le bras meilleur traitement disponible sont passés
dans le bras Jakavi.

La suite après cette publicité



Maladie du greffon contre l'hôte chronique



Dans
REACH3, 329 patients présentant une GvHD chronique modérée ou sévère
réfractaire aux corticostéroïdes ont été randomisés selon un ratio de 1:1 entre
Jakavi ou le meilleur traitement disponible. Les patients ont été stratifiés
selon la sévérité de la GvHD chronique au moment de la randomisation. Un état
réfractaire aux corticostéroïdes a été déterminé lorsque les patients ne
présentaient pas de réponse ou une progression de la maladie après 7 jours, ou
une persistance de la maladie pendant 4 semaines ou un échec de réduction de la
dose de corticostéroïde à deux reprises.



Le
meilleur traitement disponible a été choisi par l'investigateur au cas par cas
et incluait photophérèse extracorporelle (PEC), méthotrexate (MTX) à faible
dose, mycophénolate mofétil (MMF), inhibiteurs de mTOR (évérolimus ou
sirolimus), infliximab, rituximab, pentostatine, imatinib ou ibrutinib.



En
plus de Jakavi ou du meilleur traitement disponible, les patients pouvaient
avoir reçu un traitement de soutien standard pour la greffe de cellules souches
allogéniques incluant des médicaments anti- infectieux et une transfusion de
soutien. La poursuite de l'utilisation des corticostéroïdes et des ICNs comme
la cyclosporine ou le tacrolimus et les traitements par corticostéroïdes
topiques ou par inhalation était autorisée conformément aux directives de
l'établissement.



Les
patients ayant reçu un traitement systémique antérieur autre que les
corticostéroïdes et/ou les ICN pour la GvHD chronique pouvaient être éligibles
à l'inclusion dans l'étude. En plus des corticostéroïdes et des ICN, les
médicaments systémiques antérieurs pour la GvHD chronique ne pouvaient être
poursuivis que s'ils étaient utilisés pour la prophylaxie de la GvHD chronique
(c'est-à- dire commencé avant le diagnostic de GvHD chronique) conformément à
la pratique médicale courante.

La suite après cette publicité



Les
patients sous le meilleur traitement disponible peuvent passer au ruxolitinib
au jour 1 du cycle 7 et par la suite en cas de progression de la maladie, de
réponse mixte, ou de réponse inchangée, en raison de la toxicité du meilleur
traitement disponible, ou en raison d'une poussée de GvHD chronique.



L'efficacité
chez les patients qui passent d'une GvHD aiguë active à une GvHD chronique sans
diminuer les corticostéroïdes et tout autre traitement systémique est inconnue.
L'efficacité dans la GvHD aiguë ou chronique après une perfusion de lymphocytes
du donneur (DLI) et chez les patients qui n'ont pas toléré le traitement par
stéroïdes est inconnue.



Une
diminution de la dose de Jakavi était autorisée après la visite du jour 1 du
cycle 7.



Les
caractéristiques démographiques et pathologiques à l'état initial étaient
équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 49 ans
(compris entre 12 et 76 ans) L'étude a inclus 3,6 % d'adolescents, 61,1 % de
patients de sexe masculin et 75,4 % de patients caucasiens. La majorité des
patients inclus présentaient une pathologie maligne sous-jacente.



La
sévérité de la GvHD chronique réfractaire aux corticostéroïdes lors du
diagnostic était équilibrée entre les deux bras de traitement, avec 41 % et 45
% modérés, et 59 % et 55 % sévères dans les bras Jakavi et meilleur traitement
disponible, respectivement.



La
réponse insuffisante des patients aux corticostéroïdes dans le bras Jakavi et
meilleur traitement disponible a été caractérisée par i) une absence de réponse
ou une progression de la maladie après traitement par corticostéroïdes pendant
au moins 7 jours à 1 mg/kg/jour d'équivalents de prednisone (37,6 % et 44,5 %,
respectivement), ii) persistance de la maladie après 4 semaines à 0,5
mg/kg/jour (35,2 % et 25,6 %), ou iii) dépendance aux corticostéroïdes (27,3 %
et 29,9 %, respectivement).

La suite après cette publicité



Sur
l'ensemble des patients, 73 % et 45 % présentaient une atteinte cutanée et
pulmonaire dans le bras Jakavi, comparé à 69 % et 41 % dans le bras meilleur
traitement disponible.



Les
traitements antérieurs systémiques de la GvHD chronique les plus fréquemment
utilisés étaient des corticostéroïdes seuls (43 % dans le bras Jakavi et 49 %
dans le bras meilleur traitement disponible) et des corticostéroïdes + ICN (41
% dans le bras Jakavi et 42 % dans le bras meilleur traitement disponible).



Le
critère d'évaluation principal était le TRG au jour 1 du cycle 7, défini comme
étant la proportion de patients de chaque bras ayant une RC ou une RP sans que
des traitements systémiques supplémentaires soient nécessaires en raison d'une
progression plus précoce, d'une réponse mixte ou d'une absence de réponse basée
sur l'évaluation de l'investigateur suivant les critères des National Institute
of Health (NIH).



Un
critère principal d'évaluation secondaire était la survie sans échec (SSEC),
critère d'évaluation composite de temps jusqu'à l'événement défini comme le
temps écoulé entre randomisation et : i) rechute ou récurrence de la pathologie
sous-jacente ou décès dû à la pathologie sous-jacente, ii) mortalité sans
rechute, ou iii) ajout ou instauration d'un autre traitement systémique de la
GvHD chronique.



REACH3
a atteint son objectif principal. Au moment de l'analyse primaire (date de
clôture des données : 08-Mai-2020), le TRG à la semaine 24 a été plus élevée
dans le bras Jakavi (49,7 %) comparé au bras meilleur traitement disponible
(25,6 %). Il y a eu une différence statistiquement significative entre les bras
de traitement (test de Cochrane-Mantel-Haenszel stratifié p<0,0001,
bilatéral, OR : 2,99 ; IC 95 % : 1,86, 4,80). Les résultats sont présentés dans
le Tableau 10.



Parmi
les patients non répondeurs au jour 1 du cycle 7 dans les bras Jakavi et
meilleur traitement disponible, 2,4 % et 12,8 % présentaient une progression de
la maladie, respectivement.

La suite après cette publicité



Tableau 10 Taux de réponse globale au jour 1 du cycle 7
dans REACH3












































Jakavi N=165

Meilleur
traitement disponible N=164




n (%)

IC 95%

n (%)

IC 95%

Réponse
globale


82 (49,7)

41,8 - 57,6

42 (25,6)

19,1 - 33,0

OR
(IC95%)


2,99 (1,86 - 4,80)

Valeur
p (bilatéral)


p < 0.0001

Réponse
complète


11 (6,7)

5 (3,0)

Réponse
partielle


71 (43,0)

37 (22,6)


Le
critère d'évaluation secondaire clé, la SSEC, a démontré une réduction
statistiquement significative de 63 % du risque de Jakavi versus le meilleur
traitement disponible (HR : 0,370 ; IC 95 % : 0,268 - 0,510, p<0,0001). À 6
mois, la majorité des évènements de SSEC ont été « ajout ou instauration d'un
autre traitement systémique de la cGvHD » (la probabilité de cet évènement
était de 13,4 % versus 48,5 % pour les bras Jakavi et meilleur traitement
disponible, respectivement). Les résultats pour « la rechute de la pathologie
sous-jacente » et la mortalité sans rechute (MSR) étaient de 2,46 % versus 2,57
% et 9,19 % versus 4,46 % dans les bras Jakavi et meilleur traitement
disponible, respectivement. Aucune différence d'incidences cumulées entre les
bras de traitement n'a été observée en se concentrant seulement sur la MSR.



Population pédiatrique



L'Agence
Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre
les résultats d'études réalisées avec Jakavi dans tous les sous-groupes de la population
pédiatrique dans le traitement de la MF et de la PV. Chez les patients
pédiatriques présentant une GvHD (12 ans et plus), la sécurité et l'efficacité
de Jakavi sont soutenues par les preuves issues des études randomisées de phase
3 REACH2 et REACH3 (voir rubrique Posologie et mode d'administration
pour les informations concernant l'usage pédiatrique). Dans l'étude REACH2, des
réponses ont été observées au jour 28 chez 4/5 des patients adolescents
atteints de GvHD aiguë (3 avaient une RC et 1 avait une RP) dans le bras
ruxolitinib et chez 3/4 des patients adolescents (3 avaient une RC) dans le
bras meilleur traitement disponible. Dans l'étude REACH3, des réponses ont été
observées au jour 1 du cycle 7 chez 3/4 des patients adolescents atteints de GvHD
chronique (tous avaient une RP) dans le bras ruxolitinib et chez 2/8 des
patients adolescents (les deux avaient une RP) dans le bras meilleur traitement
disponible.

La suite après cette publicité

Autres informations JAKAVI

+ -
  • Forme pharmaceutique : Comprimé
  • Voie d'administration : Orale
  • Code ATC : L01EJ01
  • Classe pharmacothérapeutique : Ruxolitinib
  • Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Prescription hospitalière. Prescription réservée aux médecins compétents en maladie du sang. Prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE.
  • Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 65291824
  • Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important
  • Laboratoire titulaire AMM : Novartis pharma (23/08/2012)
  • Laboratoire exploitant : Novartis pharma

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :

  • Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
  • Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
  • Répertoire des génériques de l’ANSM
  • Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
  • Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
  • Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
  • Informations grossistes répartiteurs
  • Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
  • Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
  • Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
  • Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
  • Ministère de la santé : substances dopantes
Médicaments similaires
Partager sur :

Newsletter Bien Vieillir

Recevez nos dernières actualités pour rester en forme

Doctissimo, met en oeuvre des traitements de données personnelles, y compris des informations renseignées dans le formulaire ci-dessus, pour vous adresser les newsletters auxquelles vous vous êtes abonnés et, sous réserve de vos choix en matière de cookies, rapprocher ces données avec d’autres données vous concernant à des fins de segmentation client sur la base de laquelle sont personnalisées nos contenus et publicités. Davantage d’informations vous seront fournies à ce sujet dans l’email qui vous sera adressé pour confirmer votre inscription.

Merci de votre confiance

Découvrez toutes nos autres newsletters.

Découvrir