JANUMET 50 mg/1 000 mg, comprimé pelliculé, boîte de 60

Mis à jour le 16/09/2024
  • Principes actifs Sitagliptine...
  • Prix de vente 17,51 €
  • Taux de remboursement S. Sociale 30 %

JANUMET est habituellement prescrit pour :

Indications JANUMET

+ -

Chez les patients
adultes diabétiques de type 2, Janumet est indiqué pour améliorer le contrôle
de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique :



 •    
chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose
maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l'association
sitagliptine/metformine.



 •     en association
à un sulfamide hypoglycémiant (trithérapie) lorsque les doses maximales
tolérées de metformine et de sulfamide ne permettent pas d'obtenir un contrôle
adéquat de la glycémie.



 •     en trithérapie
avec un agoniste des récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes
gamma (PPARγ) (thiazolidinedione) lorsque les doses maximales tolérées de
metformine et de l'agoniste des récepteurs PPARγ ne permettent pas
d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.



 •     en addition à
l'insuline (trithérapie) lorsque l'insuline et la metformine, seules, à doses
stables, ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

Comment prendre JANUMET

+ -

Posologie

La posologie
du traitement antihyperglycémiant par Janumet doit être adaptée au patient en
fonction de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance, sans
dépasser la dose maximale quotidienne recommandée de 100 mg de sitagliptine.



Adultes
dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 mL/min)



Patients
insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie à la dose maximale
tolérée



Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie,
la dose initiale habituelle doit être : sitagliptine à raison de 50 mg deux
fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) plus metformine à la
posologie déjà prise par le patient.





Patients
déjà traités par la sitagliptine et la metformine en association (substitution)


Chez les patients qui prenaient la sitagliptine et la metformine sous forme de
comprimés séparés, le traitement par Janumet doit être instauré aux doses de
sitagliptine et de metformine déjà prises par le patient.

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Patients
insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine/sulfamide hypoglycémiant
aux doses maximales tolérées


La posologie doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose
quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà
prise. Lorsque Janumet est utilisé en association à un sulfamide
hypoglycémiant, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant peut être
envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi).



Patients insuffisamment
contrôlés par une bithérapie metformine et agoniste des récepteurs PPAR?
aux doses maximales tolérées


La posologie doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose
quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà
prise par le patient.



Patients
insuffisamment contrôlés par une bithérapie insuline et metformine à la dose
maximale tolérée


La posologie doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose
quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà
prise par le patient. Lorsque Janumet est utilisé en association à
l'insuline, une réduction de la posologie de l'insuline peut être envisagée
pour réduire
le risque d'hypoglycémie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions
d'emploi).



Pour permettre
les différentes posologies de metformine, Janumet est disponible aux dosages de
50 mg de sitagliptine et 850 mg ou 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.



Tous les
patients doivent poursuivre le régime alimentaire qui leur a été recommandé,
avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée.



Populations
particulières


Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère (débit
de filtration glomérulaire [DFG] ≥ 60 mL/min). Le DFG doit être évalué
avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la
metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont
l'insuffisance rénale risque de
progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus
fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.

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La dose
journalière maximale de metformine doit, de préférence, être répartie en 2 à 3
prises quotidiennes. Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une
acidose lactique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions
d'emploi) doivent être évalués avant d'envisager l'initiation d'un
traitement par la metformine chez les patients avec un DFG < 60 mL/min.



Si aucun
dosage adéquat de Janumet n'est disponible, les composants individuels doivent
être utilisés à
la place de l'association fixe.






























DFG mL/min

Metformine

Sitagliptine

60-89

La dose journalière maximale est de 3 000 mg

Une
diminution de la dose peut être envisagée selon la détérioration de la
fonction rénale.


La dose quotidienne maximale est de 100 mg.

45-59

La dose journalière maximale est de 2 000 mg

La dose
d'initiation ne peut dépasser la moitié de la dose maximale.


La dose quotidienne maximale est de 100 mg.

30-44

La dose journalière maximale est de 1 000 mg

La dose
d'initiation ne peut dépasser la moitié de la dose maximale.


La dose quotidienne maximale est de 50 mg.

< 30

La metformine est contre-indiquée.

La dose quotidienne maximale est de 25 mg.


Insuffisance
hépatique


Janumet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance
hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).



Sujets âgés

La metformine et la sitagliptine étant éliminées par voie urinaire, Janumet
doit être administré avec prudence chez les patients âgés. La fonction rénale
devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique associée à la
metformine, en particulier chez les sujets âgés (voir rubriques Contre-indications
et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).



Population
pédiatrique


Janumet ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de 10
ans à 17 ans en raison d'une efficacité insuffisante. Les données actuellement
disponibles sont décrites dans les rubriques Effets indésirables, Propriétés
pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques. Janumet n'a pas
été étudié chez les enfants de moins de 10 ans.



Mode
d'administration


Janumet doit être pris deux fois par jour au cours des repas pour diminuer les
effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine.

Effets indésirables possibles JANUMET

+ -
  • Thrombopénie
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Anaphylaxie
  • Hypoglycémie
  • Somnolence
  • Maladie pulmonaire interstitielle
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Flatulence
  • Constipation
  • Douleur abdominale haute
  • Vomissement
  • Pancréatite aiguë
  • Pancréatite hémorragique
  • Pancréatite nécrosante
  • Prurit cutané
  • Angio-oedème
  • Eruption cutanée
  • Urticaire
  • Vascularite cutanée
  • Dermite exfoliative
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Pemphigoïde bulleuse
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Douleur des extrémités
  • Douleur dorsale
  • Arthropathie
  • Altération de la fonction rénale
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Baisse de la glycémie
  • Oedème périphérique
  • Céphalée
  • Bouche sèche
  • Etourdissement
  • Infection des voies respiratoires supérieures
  • Rhinopharyngite
  • Arthrose
  • Symptômes gastro-intestinaux
  • Douleur abdominale
  • Perte d'appétit
  • Goût métallique
  • Acidose lactique
  • Trouble de la fonction hépatique
  • Hépatite
  • Erythème cutané
  • Diminution de l'absorption de la vitamine B12
  • Carence en vitamine B12
  • Anémie macrocytaire par carence en acide folique
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Résumé du
profil de sécurité



Aucun essai
thérapeutique n'a été mené avec Janumet comprimés,
mais la bioéquivalence de Janumet avec la sitagliptine
et la metformine co-administrées a été démontrée (voir
rubrique Propriétés pharmacocinétiques).



Des effets indésirables
graves incluant pancréatite et réactions d'hypersensibilité ont été rapportés.
Des hypoglycémies ont été rapportées en cas d'association à un sulfamide
hypoglycémiant (13,8 %) et à l'insuline (10,9 %).

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Sitagliptine et metformine



Liste des
effets indésirables présentée sous forme de tableau



Les effets
indésirables sont répertoriés ci-après selon les termes MedDRA,
par classe de systèmes d'organes et par fréquence absolue (Tableau 1). Les
fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100,
<1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000,
<1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).



Tableau 1 :
Fréquence des effets indésirables dans les études cliniques avec la sitagliptine
et la metformine seules versus placebo et depuis la commercialisation








































































































































































Effets
indésirables


Fréquence des
effets indésirables




Affections
hématologiques et du système lymphatique


thrombopénie

Rare



Affections du
système immunitaire


réactions d'hypersensibilité incluant des réponses
anaphylactiques*,†


Fréquence indéterminée



Troubles du
métabolisme et de la nutrition


hypoglycémie†

Fréquent



Affection du
système nerveux


somnolence

Peu fréquent



Affections
respiratoires, thoraciques et médiastinales


maladie pulmonaire interstitielle*

Fréquence indéterminée



Affections
gastro-intestinales


diarrhée

Peu fréquent

nausées

Fréquent

flatulence

Fréquent

constipation

Peu fréquent

douleur abdominale haute

Peu fréquent

vomissements

Fréquent

pancréatite aiguë*,†,‡

Fréquence indéterminée

pancréatite hémorragique et nécrosante fatale et
non-fatale*,†


Fréquence indéterminée



Affections de
la peau et des tissus sous-cutanés


prurit*

Peu fréquent

angio-œdème*,


Fréquence indéterminée

éruption cutanée*,

Fréquence indéterminée

urticaire*,


Fréquence indéterminée

vascularite cutanée*,

Fréquence indéterminée

lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de
Stevens-Johnson*,


Fréquence indéterminée

pemphigoïde bulleuse*

Fréquence indéterminée

 Affections musculo-squelettiques et
systémiques


 arthralgie*

Fréquence indéterminée

 myalgie*

Fréquence indéterminée

 douleur des extrémités*

Fréquence indéterminée

 douleur dorsale*

Fréquence indéterminée

 arthropathie*

Fréquence indéterminée
 



Affections du rein et des voies urinaires

altération de la fonction rénale*

Fréquence indéterminée

insuffisance rénale aiguë*

Fréquence indéterminée






 * Effets indésirables
identifiés depuis la commercialisation.

† Voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

‡ Voir Etude
de sécurité cardiovasculaire TECOS ci-après.






Description
des effets indésirables sélectionnés


Lors des
études sur l'utilisation de l'association de la sitagliptine
et de la metformine en co- administration
avec d'autres médicaments antidiabétiques, certains effets indésirables ont été
observés plus fréquemment, par rapport aux études sur l'utilisation de la sitagliptine
et la metformine seules.

Ces effets
incluent l'hypoglycémie, (très fréquent, en cas de co-administration
avec un sulfamide hypoglycémiant ou l'insuline), la constipation (fréquent, en
cas de co-administration
avec un sulfamide hypoglycémiant), l'œdème périphérique (fréquent, en cas de co-administration
avec le pioglitazone),
ainsi que les céphalées et la bouche sèche (rare, en cas de co-administration
avec l'insuline).





Sitagliptine

Dans des
études en monothérapie, réalisées avec 100 mg de sitagliptine,
une fois par jour, versus placebo, les effets indésirables ont été les
céphalées, l'hypoglycémie, la constipation et les étourdissements.



Parmi ces patients,
des effets indésirables ont été rapportés indépendamment de la relation de
cause à effet avec le médicament chez au moins 5 % des patients. Ils
comprenaient des infections des voies respiratoires supérieures et des
rhino-pharyngites. De plus, des cas d'arthrose et de douleur des extrémités ont
été rapportés comme peu fréquents (avec une incidence supérieure de plus de 0,5
% chez les patients traités par sitagliptine par
rapport au groupe contrôle).

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Metformine

Les symptômes
gastro-intestinaux ont été rapportés très fréquemment dans les études cliniques
et après la commercialisation de la metformine. Les symptômes
gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs
abdominales et perte d'appétit apparaissent le plus souvent lors de
l'initiation du traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas.
D'autres effets indésirables associés à la metformine comprennent un goût
métallique (fréquent); acidose lactique, les troubles de la fonction hépatique,
hépatite, urticaire, érythème et prurit (très rare). Le traitement à long terme
par la metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la vitamine
B12 pouvant très rarement entrainer une carence cliniquement significative en
vitamine B12 (anémie mégaloblastique, par exemple). Les catégories de fréquence
sont basées sur les informations figurant dans le Résumé des Caractéristiques
du Produit de la metformine disponible dans l'Union européenne.





Population
pédiatrique


Dans les
études cliniques conduites avec Janumet chez des
patients pédiatriques âgés de 10 ans à 17 ans et présentant un diabète de type
2, le profil des effets indésirables était généralement comparable à celui
observé chez les adultes. Chez les patients pédiatriques sous insuline ou non,
la sitagliptine
a été associée à un risque accru d'hypoglycémie.





Etude de
sécurité cardiovasculaire TECOS


L'étude TECOS
(Trial Evaluating
Cardiovascular
Outcomes
with
Sitagliptin)
a inclus dans la population en intention de traiter 7 332 patients traités par
100 mg de sitagliptine
par jour (ou 50 mg par jour lorsque la valeur à l'inclusion du Débit de
Filtration Glomérulaire estimé (DFGe) était ≥
30 et <50 mL/min/1,73 m2), et 7 339 patients
recevant le placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement
habituel ciblant les recommandations régionales pour l'HbA1c et les facteurs de
risque cardiovasculaire. L'incidence globale des évènements indésirables graves
a été similaire entre les patients recevant la sitagliptine
et ceux recevant le placebo.

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Dans la
population en intention de traiter, parmi les patients sous insuline et/ou
sulfamide hypoglycémiant à l'inclusion, l'incidence des hypoglycémies sévères a
été de 2,7 % chez les patients traités par sitagliptine
et de 2,5 % chez les patients recevant le placebo ; parmi les patients qui
n'étaient ni sous insuline ni sous sulfamides hypoglycémiants à l'inclusion,
l'incidence des hypoglycémies sévères a été de 1,0 % chez les patients traités
par sitagliptine
et de 0,7 % chez les patients recevant le placebo. L'incidence des pancréatites
confirmées par adjudication a été de 0,3 % chez les patients traités par sitagliptine
et de 0,2 % chez les patients recevant le placebo.





Déclaration
des effets indésirables suspectés


La déclaration
des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est
importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du
médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable
suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Contre-indications JANUMET

+ -
  • Diabète de type 1
  • Acidose lactique
  • Diabète acidocétosique
  • Précoma diabétique
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn)
  • Déshydratation
  • Infection grave
  • Choc
  • Maladie pouvant entraîner une hypoxie tissulaire
  • Insuffisance cardiaque
  • Insuffisance respiratoire
  • Infarctus du myocarde récent (< 1 mois)
  • Insuffisance hépatique
  • Intoxication éthylique aiguë
  • Alcoolisme
  • Patient de moins de 18 ans
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Femme envisageant une grossesse
+ Afficher plus - Afficher moins

Janumet est
contre-indiqué chez les patients avec :



·        hypersensibilité
aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste
des excipients (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions
d'emploi et Effets indésirables) ;




·        tout
type d'acidose métabolique aiguë (telle que l'acidose lactique, l'acidocétose
diabétique) ;




·        précoma
diabétique ;




·        insuffisance
rénale sévère (DFG <30 mL/min) (voir rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi) ;




·        affections
aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que :




    -   déshydratation,



    -   infection
grave,




    -   choc,



    -   administration
intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi) ;




·        maladies
aiguës ou chroniques pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telles que :




    -   insuffisance
cardiaque ou respiratoire,




    -   infarctus
du myocarde récent,




    -   choc
;




·        insuffisance
hépatique ;




·        intoxication
éthylique aiguë, alcoolisme ;




·        allaitement.

Précautions d’emploi JANUMET

+ -
  • Pancréatite
  • Antécédent de pancréatite
  • Insuffisance rénale (30 < Clcr < 45 ml/mn)
  • Détérioration de la fonction rénale
  • Maladie cardiaque
  • Maladie respiratoire
  • Cétose
  • Jeûne prolongé
  • Dyspnée acidosique
  • Douleur abdominale
  • Crampe musculaire
  • Asthénie
  • Hypothermie
  • Surveillance créatininémie
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Pemphigoïde bulleuse
  • Intervention chirurgicale
  • Anesthésie générale
  • Anesthésie rachidienne
  • Anesthésie péridurale
  • Sujet âgé
+ Afficher plus - Afficher moins

Générales

Janumet ne doit pas être
utilisé chez les patients diabétiques de type 1 et ne doit absolument pas être
utilisé pour le traitement de l'acidocétose diabétique.  


Pancréatite
aiguë


L'utilisation des
inhibiteurs de la DPP-4 a été associée à un risque de survenue de pancréatite
aiguë. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d'une
pancréatite aiguë : douleur abdominale intense et persistante. Une résolution
de la pancréatite a été observée après arrêt de la sitagliptine
(avec ou sans traitement d'appoint) mais de très rares cas de pancréatite
nécrosante ou hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de
suspicion de pancréatite, Janumet ainsi que les
autres médicaments potentiellement responsables doivent être arrêtés ; si la
pancréatite aiguë est confirmée, Janumet ne doit pas
être réintroduit. A utiliser avec prudence chez les patients ayant des
antécédents de pancréatite.

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Acidose
lactique


L'acidose
lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus
souvent lors d'une dégradation aiguë de la fonction rénale, d'une maladie
cardio-respiratoire ou d'une septicémie.

Une
accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction
rénale et augmente le risque d'acidose lactique.



En
cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de
l'apport en liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est
recommandé de contacter un professionnel de la santé.



Les
médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les
antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec
prudence chez les patients traités par metformine.



D'autres
facteurs de risque de survenue d'une acidose lactique sont une consommation
excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une
cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi
que l'utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose
lactique (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec
d'autres médicaments et autres formes d'interactions).



Les patients
et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique.
L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs
abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie
d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter la prise de
metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique
repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux
de lactates plasmatiques (>5 mmol/l) ainsi qu'une
augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.





Fonction
rénale


Le DFG doit
être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir
rubrique Posologie et mode d'administration). La metformine est
contre-indiquée chez les patients avec un DFG < 30 mL/min
et doit être temporairement interrompue dans des situations pouvant altérer la
fonction rénale (voir rubrique Contre-indications).

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Hypoglycémie

Il existe un
risque d'hypoglycémie en cas de co-administration de Janumet avec un sulfamide hypoglycémiant ou l'insuline. Une
réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut
donc s'avérer nécessaire.





Réactions
d'hypersensibilité


Depuis la
commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par la sitagliptine, des cas graves de réactions
d'hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-œdème
et lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces
réactions sont apparues dans les 3 premiers mois après l'initiation du
traitement par la sitagliptine, certains cas
apparaissant après la première prise. Si une réaction d'hypersensibilité est
suspectée, Janumet doit être arrêté, les autres
causes éventuelles doivent être évaluées, et un autre traitement pour le
diabète doit être instauré (voir rubrique Effets indésirables).





Pemphigoïde bulleuse

Depuis la
commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse
ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la DPP-4,
dont la sitagliptine. En cas de suspicion d'une pemphigoïde bulleuse, Janumet
doit être arrêté.





Interventions
chirurgicales


La metformine
doit être interrompue au moment de l'intervention chirurgicale sous anesthésie
générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48
heures au moins après l'intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et
à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.





Administration
de produits de contraste iodés


L'administration
intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie
induite par le produit de contraste qui entrainera une accumulation de metformine
et une augmentation du risque d'acidose lactique. La metformine doit être
arrêtée avant ou au moment de l'examen d'imagerie et ne doit être reprise
qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait
été réévaluée et jugée stable (voir rubriques Contre-indications et Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

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Modification de l'état clinique chez les patients dont le
diabète de type 2 était préalablement équilibré


Si un patient diabétique de
type 2, bien contrôlé par Janumet, développe des
anomalies biologiques ou un syndrome clinique (notamment un tableau clinique
vague et mal défini), il convient de rechercher
immédiatement des
signes d'acidocétose ou d'acidose lactique. Les explorations doivent inclure
les électrolytes sériques et les corps cétoniques, la glycémie et, si la
clinique le justifie, le pH sanguin, les taux de lactates et de pyruvates et la
concentration de metformine. En cas de survenue d'une forme quelconque
d'acidose, le traitement doit être arrêté immédiatement et d'autres mesures
correctives appropriées doivent être mises en place.






Sodium

Ce médicament
contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions médicamenteuses JANUMET

+ -

Il n'a pas été
observé de modifications significatives de la pharmacocinétique de la sitagliptine ou de la metformine après co-administration
de doses répétées (sitagliptine, 50 mg deux fois par
jour - metformine, 1 000 mg deux fois par jour) chez des patients diabétiques
de type 2.





Les
interactions pharmacocinétiques de Janumet avec
d'autres médicaments n'ont pas été étudiées ; ces études ont toutefois été
menées avec chacune des substances actives, la sitagliptine
et la metformine.



Utilisations
concomitantes déconseillées



Alcool

Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d'acidose
lactique, particulièrement en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance
hépatique.



Produits de
contraste iodés

La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l'examen d'imagerie et
ne doit être reprise qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la
fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable, voir rubriques Contre-indications
et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.



Associations
nécessitant des précautions d'emploi


Certains
médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque
d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la
cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les
antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en
particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l'introduction ou de
l'utilisation de tels médicaments en association avec la metformine, une
surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.





L'utilisation
concomitante de médicaments interférant avec les systèmes de transport
tubulaire rénaux communs impliqués dans l'élimination rénale de la metformine
(par exemple les inhibiteurs du système de transport cationique organique-2
[OCT2] / les inhibiteurs de MATE [multidrug and toxin extrusion] tels que la ranolazine,
le vandétanib, le dolutégravir
et la cimétidine) peut augmenter l'exposition systémique à la metformine et le
risque d'acidose lactique. Les bénéfices et les risques de ces associations
doivent être pris en considération. Il convient de contrôler étroitement la
glycémie, d'adapter la dose dans l'intervalle posologique recommandé et d'envisager
une modification du traitement antidiabétique lorsque de tels produits sont co-administrés.



Les
glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta-2 agonistes et les
diurétiques possèdent une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient
d'informer les patients et de contrôler plus fréquemment la glycémie, notamment
en début de traitement par ce type de médicaments. Si nécessaire, la posologie
de l'antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le
traitement par l'autre médicament et après son arrêt.



Les
inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) peuvent provoquer
une baisse de la glycémie. Si nécessaire, la posologie de l'antihyperglycémiant
doit être adaptée pendant le traitement par l'autre médicament et après son
arrêt.



Effets
d'autres médicaments sur la sitagliptine


Les données in
vitro et cliniques décrites ci-dessous suggèrent que le risque
d'interactions cliniquement significatives en cas d'association avec d'autres
médicaments est faible.





Des études in
vitro ont montré que la principale enzyme responsable du métabolisme limité
de la sitagliptine était le CYP3A4 avec une
contribution du CYP2C8. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le
métabolisme, y compris via le CYP3A4, ne joue qu'un faible rôle dans la clairance
de la sitagliptine. Le métabolisme peut jouer un rôle
plus important dans l'élimination de la sitagliptine
dans le cadre d'une insuffisance
rénale sévère ou terminale. Pour cette raison, chez les patients ayant une
insuffisance rénale sévère et terminale, il est possible que les inhibiteurs
puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, la clarithromycine) puissent modifier la pharmacocinétique de
la sitagliptine. Les effets des inhibiteurs puissants
du CYP3A4 dans le cadre d'une insuffisance rénale n'ont pas été évalués dans
les études cliniques.



Les études de
transport in vitro ont montré que la sitagliptine
est un substrat de la glycoprotéine P et du système de transport anionique
organique 3 (OAT3). Le transport de la sitagliptine
par l'intermédiaire du système anionique organique OAT3 a été inhibé in
vitro par le probénécide, bien que le risque
d'interactions cliniquement significatives soit considéré comme faible.
L'administration concomitante d'inhibiteurs du système de transport anionique
organique OAT3 n'a pas été évaluée in vivo.



Ciclosporine
:
une
étude a été réalisée afin d'évaluer l'effet de la ciclosporine, un inhibiteur
puissant de la glycoprotéine P, sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. L'administration simultanée d'une dose unique
par voie orale de 100 mg de sitagliptine et d'une
dose unique par voie orale de 600 mg de ciclosporine a augmenté l'ASC et la Cmax de la sitagliptine,
respectivement d'environ 29 % et 68 %. Ces modifications de la pharmacocinétique
de la sitagliptine n'ont pas été considérées comme
étant cliniquement significatives. La clairance rénale de la sitagliptine n'a pas été modifiée de façon significative.
Aucune interaction significative n'est donc attendue avec d'autres inhibiteurs
de la glycoprotéine P.



Effets de
la sitagliptine sur d'autres médicaments


Digoxine : la sitagliptine
a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine. Après administration simultanée de 0,25 mg de digoxine et de 100 mg de sitagliptine
par jour pendant 10 jours, l'ASC plasmatique de la digoxine
a été augmentée de 11 % en moyenne et la Cmax
plasmatique de 18 % en moyenne. Aucun ajustement posologique de la digoxine n'est recommandé. Cependant, chez les patients
pour lesquels il existe un risque de toxicité de la digoxine,
une surveillance doit être effectuée en cas d'administration simultanée de sitagliptine et de digoxine.



Des données in
vitro suggèrent que les isoenzymes du CYP450 ne
sont ni inhibées, ni induites par la sitagliptine.
Dans les études cliniques, la sitagliptine n'a pas
modifié de façon significative la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine,
de la rosiglitazone, de la warfarine
ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves in vivo d'une faible
capacité à provoquer des interactions avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8,
du CYP2C9 et du système de transport cationique organique (OCT). La sitagliptine peut être un faible inhibiteur de la
glycoprotéine P in vivo.

Sans objet.

Surdosage JANUMET

+ -

Au cours des essais
cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant
jusqu'à 800 mg de sitagliptine ont été administrées.
Des allongements minimes de l'intervalle QTc, qui
n'ont pas été considérés comme étant cliniquement pertinents, ont été observés
dans une étude à la dose de 800 mg de sitagliptine.
On ne dispose d'aucune expérience pour des doses supérieures à 800 mg dans les
études cliniques. Dans les études de phase I à doses répétées, il n'a pas été
observé d'effets indésirables dose-dépendants lors de l'administration de sitagliptine à des doses allant jusqu'à 600 mg par jour
pendant des périodes allant jusqu'à 10 jours et à des doses allant jusqu'à 400
mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 28 jours.



Un surdosage important de metformine (ou l'existence de risques concomitants
d'acidose lactique) peut provoquer une acidose lactique, qui constitue une
urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier. La méthode la plus
efficace pour éliminer les lactates et la metformine est l'hémodialyse.



Dans les études cliniques, environ 13,5 % de la dose ont été éliminés au cours
d'une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures. Une hémodialyse prolongée peut être
envisagée si cela est cliniquement approprié. On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par
dialyse péritonéale.



En cas de surdosage, les mesures habituelles seront mises en œuvre, si
nécessaire : par exemple l'élimination du produit non absorbé du tube digestif,
l'instauration d'une surveillance clinique (y compris électrocardiographique)
et la mise en route d'un traitement symptomatique.

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Grossesse et allaitement JANUMET

+ -

Grossesse

Il n'existe pas
de données suffisantes sur l'utilisation de sitagliptine
chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence
une toxicité sur la reproduction à forte dose (voir rubrique Données de
sécurité préclinique).



Des données
limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte
n'est pas associée à un risque augmenté de malformation congénitale. Les études
réalisées chez l'animal avec la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets
délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas
ou le développement post-natal (voir également rubrique Données de sécurité
préclinique).



Janumet ne doit pas être
utilisé pendant la grossesse. Si une patiente envisage une grossesse ou
découvre qu'elle est enceinte, il convient d'arrêter le traitement et de
traiter la patiente par insuline le plus tôt possible.



Allaitement

Aucune étude n'a
été menée chez des animaux allaitants avec l'association des substances actives
de ce médicament. Les études réalisées avec chacune des substances actives ont
montré que la sitagliptine et la metformine sont
excrétées dans le lait chez la rate allaitante. La metformine est excrétée en
petites quantités dans le lait maternel humain. On ne sait pas si la sitagliptine est excrétée dans le lait maternel humain. Janumet ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement
(voir rubrique Contre-indications).



Fertilité

Les données chez
l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet
de la sitagliptine sur la fertilité mâle et femelle.
Il n'existe pas de données chez l'Homme.

Aspect et forme JANUMET

+ -
Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé en forme de gélule, de couleur rouge portant l'inscription « 577 » sur une face.


Plaquette thermoformée opaque (PVC/PE/PVDC et aluminium).

Boîte de 60 comprimés pelliculés.


Autres formes

Composition JANUMET

+ -
Principe actif Comprimé pelliculé
Sitagliptine phosphate monohydraté 50 mg *
Metformine chlorhydrate 1000 mg *
* par dose unitaire
Excipients : Noyau du comprimé : Cellulose microcristalline , Povidone K29/32 , Sodium laurylsulfate , Fumarate de stéaryle sodique , Pelliculage : Poly(alcool vinylique) , Macrogol 3350 , Talc , Titane dioxyde , Fer oxyde rouge , Fer oxyde noir

Aucun excipient à effet notoire ? n'est présent dans la composition de ce médicament

Mécanisme d’action JANUMET

+ -

Classe pharmacothérapeutique
: Médicaments utilisés dans le diabète, Associations d'agents hypoglycémiants
oraux, code ATC : A10BD07



Janumet associe deux
médicaments antihyperglycémiants ayant des
mécanismes d'action complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez
les patients diabétiques de type 2 : le phosphate de sitagliptine,
un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase
4 (DPP-4) et le chlorhydrate de metformine, un biguanide.

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Sitagliptine

Mécanisme d'action

Le phosphate de sitagliptine est un inhibiteur
puissant et hautement sélectif de l'enzyme dipeptidylpeptidase
4 (DPP-4), actif par voie orale, indiqué dans le traitement du diabète de type
2. Les inhibiteurs de la DPP-4 sont une classe d'agents qui agissent en
augmentant les taux des incrétines. En
inhibant l'enzyme DPP-4, la sitagliptine
augmente les taux des deux hormones incrétines actives
connues, le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et
le GIP (glucose-dependent insulinotropic
polypeptide). Les incrétines font partie d'un système
endogène impliqué dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose.
Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP augmentent la
synthèse et la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas. De
plus, le GLP-1 diminue également la sécrétion de glucagon par les cellules
alpha du pancréas entraînant une réduction de la production hépatique de
glucose. Lorsque la glycémie est basse, la libération d'insuline n'est pas
stimulée et la sécrétion de glucagon n'est pas supprimée. La sitagliptine
est un inhibiteur puissant et très sélectif de l'enzyme DPP-4 et elle n'inhibe
pas les enzymes étroitement apparentées DPP-8 ou DPP-9 aux concentrations
thérapeutiques. La sitagliptine
possède une structure chimique et une action pharmacologique différentes de
celles des analogues du GLP-1, de l'insuline, des sulfamides hypoglycémiants ou
des méglitinides,
des biguanides, des agonistes des récepteurs activateurs de la prolifération
des peroxysomes gamma (PPARγ), des
inhibiteurs de l'alpha-glucosidase et des
analogues de l'amyline.



Dans une étude
de 2 jours réalisée chez des sujets sains, la sitagliptine
seule a augmenté la concentration de la forme active du GLP-1 alors que la
metformine seule a augmenté à la fois la concentration totale du GLP-1 et la
concentration de sa forme active dans des proportions similaires.
L'administration simultanée de sitagliptine et de
metformine a eu un effet additif sur les concentrations de la forme active du
GLP-1. La sitagliptine
augmente la concentration de la forme active du GIP, mais pas la metformine.

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Efficacité
et sécurité clinique


En résumé, la sitagliptine, utilisée en monothérapie
ou en association, a amélioré le contrôle de la glycémie chez les patients
adultes présentant un diabète de type 2.



Dans les
études cliniques, la sitagliptine en
monothérapie a amélioré le contrôle glycémique avec des réductions
significatives de l'hémoglobine A1c (HbA1c) et de la
glycémie à jeun et postprandiale. La diminution de la glycémie à jeun (GAJ) a
été observée dès le premier dosage effectué en semaine 3. L'incidence des
hypoglycémies observée chez les patients traités par la sitagliptine
était similaire à celle observée chez les patients sous placebo. Le poids
corporel n'a pas augmenté par rapport au poids initial au cours du traitement
par la sitagliptine.
Une amélioration des marqueurs intermédiaires de la fonction des cellules bêta,
notamment l'indice HOMA-β (Homeostasis
Model Assessment-β),
le rapport proinsuline/insuline
et les mesures de la sensibilité des cellules bêta par le test de tolérance
glucidique avec prélèvements répétés a été observée.



Etudes de
la sitagliptine
en association avec la metformine


Dans une étude clinique de 24 semaines versus placebo menée pour évaluer
l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ajout de 100 mg de sitagliptine
une fois par jour au traitement en cours par la metformine, la sitagliptine
a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques par
rapport au placebo. La modification de poids corporel par rapport à la valeur
initiale était similaire chez les patients traités par la sitagliptine
et chez ceux recevant le placebo. Dans cette étude, l'incidence des
hypoglycémies rapportées était similaire chez les patients traités par la sitagliptine
ou le placebo.

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Dans une étude
factorielle de 24 semaines versus placebo, la sitagliptine
50 mg deux fois par jour en association à la metformine (500 mg ou 1 000 mg
deux fois par jour), en traitement initial, a amélioré significativement les
paramètres glycémiques par rapport à chacun des traitements en monothérapie.

La réduction du poids corporel avec l'association sitagliptine/metformine
était similaire à celle observée avec la metformine seule ou le placebo ;
aucune modification du poids corporel par rapport aux valeurs initiales n'a été
observée chez les patients traités par la sitagliptine
seule. L'incidence des hypoglycémies était similaire entre les groupes de
traitement.



Etude de la
sitagliptine
en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant


Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer
l'efficacité et la sécurité d'emploi de la sitagliptine
(100 mg une fois par jour) ajoutée au glimépiride seul ou
au glimépiride
associé à la metformine. L'ajout de la sitagliptine au glimépiride
et à la metformine a entraîné des améliorations significatives des paramètres
glycémiques. Le poids corporel a légèrement augmenté chez les patients traités
par sitagliptine
(+1,1 kg) par rapport à ceux sous placebo.



Etude de la
sitagliptine
en association à la metformine et un agoniste des récepteurs PPARγ


Une étude de 26 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer
l'efficacité et la sécurité d'emploi de la sitagliptine
(100 mg une fois par jour) ajoutée à l'association pioglitazone
et metformine. L'ajout de la sitagliptine à
l'association pioglitazone et metformine a entraîné
une amélioration significative des paramètres glycémiques. La modification du
poids corporel par rapport à la valeur initiale était similaire chez les
patients traités par sitagliptine et
ceux recevant le placebo. L'incidence des hypoglycémies a également été
similaire chez les patients traités par sitagliptine et
ceux traités par placebo.

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Etude de la
sitagliptine
en association à la metformine et l'insuline


Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer
l'efficacité et la sécurité d'emploi de la sitagliptine
(100 mg une fois par jour) ajoutée à de l'insuline (à dose stable pendant au moins
10 semaines) avec ou sans metformine (au moins 1 500 mg). Chez les patients
prenant de l'insuline prémélangée, la
dose quotidienne moyenne était de 70,9 U/jour. Chez les patients prenant de
l'insuline non mélangée (d'action intermédiaire/lente), la dose quotidienne
moyenne était de 44,3 U/jour. Les données concernant 73 % des patients ayant
pris également de la metformine figurent dans le tableau 2. L'addition de la sitagliptine
à l'insuline a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques.
Dans aucun des groupes, il n'y a eu de modification significative du poids
corporel par rapport au poids corporel initial.



Tableau 2 :
Taux d'HbA1c dans les études versus placebo de l'association
de la sitagliptine
et de la metformine*















































Etude

Taux d'HbA1c initiaux moyens (%)

Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport
aux valeurs initiales (%)


Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport
au placebo (%) (IC 95 %)


Ajout de 100 mg de sitagliptine
une fois par jour à un traitement en cours par la metformine%

(N = 453)


8,0

-0,7†

-0,7†,‡ (-0,8 ; -0,5)

Ajout de 100 mg de sitagliptine
une fois par jour à un traitement en cours par l'association glimépiride/metformine%


(N = 115)


8,3

-0,6†

-0,9†,‡ (-1,1 ; -0,7)

Ajout de 100 mg de sitagliptine
une fois par jour à un traitement en cours par l'association pioglitazone/metformine¶
(N = 152)


8,8

-1,2†

-0,7†,‡ (-1,0 ; -0,5)

Ajout de 100 mg de sitagliptine
une fois par jour à un traitement en cours par insuline + metformine%


(N = 223)



8,7

-0,7§

-0,5§,‡ (-0,7 ; -0,4)

Traitement initial (2 fois par
jour)%:

50 mg de sitagliptine
+ 500 mg de metformine

(N = 183)



8,8

-1,4†

-1,6†,‡ (-1,8 ; -1,3)

Traitement initial (2 fois par
jour)% : 50 mg de sitagliptine + 1
000 mg de metformine

(N = 178)



8,8

-1,9†

-2,1†,‡ (-2,3 ; -1,8)


 * Population de tous les patients traités (analyse en
intention de traiter).

† Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du traitement antihyperglycémiant
précédent et de la valeur initiale.

‡ p < 0,001 comparé au placebo ou au placebo + traitement
associé.

% Taux d'HbA1c (%) à la semaine 24.

¶ Taux d'HbA1c (%) à la semaine 26.

§ Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du type d'insuline
utilisé à la Visite 1 (prémélangée ou non
[d'action intermédiaire ou d'action lente]) et de la valeur initiale.





Chez des patients dont
la glycémie est insuffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie, une
étude de 52 semaines comparant l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ajout
de 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, ou de
glipizide
(un sulfamide hypoglycémiant) a montré que la diminution du taux d'HbA1c
était similaire pour la sitagliptine et le glipizide
(à la semaine 52, variation moyenne de - 0,7 % pour des taux initiaux d'HBA1c
de 7,5 % environ dans les 2 groupes). La dose moyenne de glipizide
utilisée dans le groupe comparateur était de 10 mg par jour avec environ 40 %
des patients nécessitant une dose de glipizide ≤ 5
mg par jour tout au long de l'étude.

Cependant, l'interruption du traitement pour manque d'efficacité a été plus
fréquente dans le groupe sitagliptine que
dans le groupe glipizide. Les patients traités par la
sitagliptine
ont présenté une diminution moyenne significative du poids corporel par rapport
au poids corporel initial (-1,5 kg) contre un gain de poids significatif chez
les patients traités par le glipizide (+1,1
kg). Dans cette étude, le rapport proinsuline/insuline,
marqueur de l'efficacité de la synthèse et de la libération de l'insuline, a
été amélioré avec la sitagliptine et
détérioré avec le traitement par le glipizide.

L'incidence des hypoglycémies dans le groupe sitagliptine
(4,9 %) a été significativement plus faible que dans le groupe glipizide
(32,0 %).

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Une
étude contrôlée versus placebo de 24 semaines impliquant 660 patients a
été réalisée afin d'évaluer l'efficacité en termes d'épargne insulinique et de
sécurité d'emploi de la sitagliptine (100
mg une fois par jour) en association à l'insuline glargine
avec ou sans metformine (au moins 1500 mg) lors du renforcement de
l'insulinothérapie. Chez les patients sous metformine, le taux initial d'HbA1c
était de 8,70 % et la dose d'insuline initiale était de 37 UI/jour. Il a été
demandé aux patients de titrer l'insuline glargine
en fonction de leur glycémie à jeun prélevée au doigt par autosurveillance
glycémique capillaire. Chez les patients sous metformine, à la semaine 24,
l'augmentation de la dose quotidienne d'insuline était de 19 UI/jour chez les
patients traités par la sitagliptine et de
24 UI/jour chez les patients recevant le placebo. La réduction du taux d'HbA1c
chez les patients traités par sitagliptine,
metformine et insuline était -1,35 % comparée à -0,90 % chez les patients
traités par placebo, metformine et insuline soit une différence de -0,45 % [IC
à 95 % : -0,62 à -0,29]. L'incidence des hypoglycémies était de 24,9 % chez les
patients traités par sitagliptine,
metformine et insuline et de 37,8 % chez les patients traités par placebo,
metformine et insuline. La différence était principalement due à un pourcentage
plus élevé de patients dans le groupe placebo ayant présenté 3 épisodes ou plus
d'hypoglycémie (9,1 vs 19,8 %). Il n'y avait aucune différence dans l'incidence
des hypoglycémies sévères.



Metformine

Mécanisme d'action

La metformine est un biguanide qui a des effets antihyperglycémiants,
en faisant baisser la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la
sécrétion d'insuline et ne provoque donc pas d'hypoglycémie.



La metformine peut agir par trois
mécanismes :

·        en diminuant la
synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la
glycogénolyse

·        dans les muscles,
en augmentant légèrement la sensibilité à l'insuline, ce qui favorise la
captation et l'utilisation périphérique du glucose

·        en retardant
l'absorption intestinale du glucose

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La metformine
stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la
glycogène-synthase. La metformine augmente la capacité de transport de certains
types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT-1 et GLUT-4).



Efficacité
et sécurité clinique


Chez l'Homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des
effets bénéfiques sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré aux doses
thérapeutiques dans des études cliniques contrôlées à moyen ou long terme : la
metformine diminue les taux de cholestérol total, de LDL-C et de triglycérides.



L'étude prospective randomisée UKPDS
a démontré le bénéfice à long terme d'un contrôle glycémique intensif chez les
patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en
surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a
montré :

·        une réduction
significative du risque absolu de toutes complications liées au diabète dans le
groupe metformine (29,8 événements pour 1 000 années-patients) par rapport au
régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1 000 années-patients) (p =
0,0023) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par
sulfamides hypoglycémiants ou insuline (40,1 événements pour 1 000
années-patients) (p = 0,0034)

·        une réduction
significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine, 7,5
événements pour 1 000 années-patients, régime seul, 12,7 événements pour 1 000
années-patients, (p = 0,017)

·        une réduction
significative du risque absolu de mortalité globale : metformine, 13,5
événements pour 1 000 années-patients, par rapport au régime seul, 20,6
événements pour 1 000 années- patients (p = 0,011) et par rapport aux groupes
combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline,
18,9 événements pour 1 000 années-patients (p = 0,021)

·        une réduction
significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine, 11
événements pour 1 000 années-patients, régime seul, 18 événements pour 1 000
années-patients (p = 0,01).

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L'étude TECOS
était une étude randomisée réalisée chez 14 671 patients, dans la population en
intention de traiter, avec un taux de HbA1c compris entre ≥
6,5 et 8,0 % et présentant une maladie cardiovasculaire avérée, avec 7 332
patients traités par 100 mg de sitagliptine par
jour (ou 50 mg par jour lorsque la valeur à l'inclusion du Débit de Filtration
Glomérulaire estimé (DFGe) était ≥30
et <50 mL/min/1,73
m2), et 7339 patients recevant le placebo. Les deux traitements ont
été ajoutés au traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour
l'HbA1c et les facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients
présentant un DFGe <30 mL/min/1,73
m2 n'ont pas été inclus dans cette étude. La population étudiée
comprenait 2 004 patients âgés de ≥ 75 ans et 3 324 patients présentant
une insuffisance rénale (DFGe <60 mL/min/1,73
m2).



Au cours de
l'étude, la différence globale moyenne (ET) estimée des variations du taux de
l'HbA1c entre les groupes sitagliptine et
placebo était de 0,29 % (0,01), IC 95 % (-0,32 ; -0,27) ; p <0,001.



Le critère de
jugement cardiovasculaire principal était le délai de survenue du premier
événement du critère composite : décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du
myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation
pour angor instable. Les critères de jugement cardiovasculaires secondaires
étaient le délai de survenue du premier événement du critère composite
comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non
fatal ou l'accident vasculaire cérébral non fatal ; le délai de première
survenue de chacun des événements du critère composite principale ; le délai de
survenue de décès toutes causes ; et le délai de survenue des hospitalisations
pour insuffisance cardiaque congestive.



Après un suivi
médian de 3 ans, la sitagliptine,
ajoutée au traitement habituel, n'a augmenté ni le risque de survenue
d'événements cardiovasculaires majeurs ni le risque d'hospitalisation pour
insuffisance cardiaque par rapport au traitement habituel sans sitagliptine
chez les patients atteints de diabète de type 2 (Tableau 3).

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Tableau 3 :
Taux d'incidence des critères de jugement cardiovasculaires principal et
secondaire








































































































Sitagliptine 100 mg

Placebo

Hazard

Ratio

(IC 95%)


Valeur

de p†




N (%)

Taux d'incidence pour 100 patients - années*

N (%)

Taux d'incidence pour 100 patients - années *

Analyse dans la population en
intention de traiter


Nombre de patients

7 332

7 339

0,98 (0,89-1,08)

<0,001

Critère composite principal

(Décès d'origine cardiovasculaire,
infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou
hospitalisation pour angor instable)


839 (11,4)

4,1

851 (11,6)

4,2

Critère composite secondaire

(Décès d'origine cardiovasculaire,
infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal)


745 (10,2)

3,6

746 (10,2)

3,6

0,99 (0,89-1,10)

<0,001

Autres critères secondaires

Décès d'origine cardiovasculaire

380 (5,2)

1,7

366 (5,0)

1,7

1,03 (0,89-1,19)

0,711

Infarctus du myocarde (fatal ou
non fatal)


300 (4,1)

1,4

316 (4,3)

1,5

0,95 (0,81-1,11)

0,487

Accident vasculaire cérébral
(fatal ou non fatal)


178 (2,4)

0,8

183 (2,5)

0,9

0,97 (0,79-1,19)

0,760

Hospitalisation pour angor
instable


116 (1,6)

0,5

129 (1,8)

0,6

0,90 (0,70-1,16)

0,419

Décès toutes causes

547 (7,5)

2,5

537 (7,3)

2,5

1,01 (0,90-1,14)

0,875

Hospitalisation pour insuffisance
cardiaque‡


228 (3,1)

1,1

229 (3,1)

1,1

1,00 (0,83-1,20)

0,983


 *Le taux d'incidence pour 100 patients - années est calculé
ainsi : 100 × (nombre total de patients avec ≥ 1 événement pendant la
période d'exposition éligible par nombre total de patients-années de suivi).

†Basé sur un modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères
composites, les valeurs p correspondent à un test de non- infériorité cherchant
à démontrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres
critères d'évaluation, les valeurs p correspondent à un test de la différence
des taux d'incidence.

‡L'analyse des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été
ajustée en fonction des antécédents d'insuffisance cardiaque à l'inclusion.


Population
pédiatrique


L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de
soumettre les résultats d'études réalisées avec Janumet
dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète de type
2 (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).



La sécurité et
l'efficacité de l'ajout de la sitagliptine chez
des patients pédiatriques âgés de 10 ans à 17 ans, présentant un diabète de
type 2 et une glycémie non contrôlée sous metformine, avec ou sans insuline, ont
été évaluées dans deux études durant 54 semaines. L'ajout de la sitagliptine
(administrée sous forme de sitagliptine +
metformine ou sitagliptine + metformine à libération
prolongée (LP)) a été comparé à l'ajout d'un placebo à la metformine ou à la
metformine LP.



Alors que la
supériorité de la sitagliptine + metformine / sitagliptine
+ metformine LP par rapport à la metformine a été démontrée sur la réduction de
l'HbA1c à la semaine 20 de l'analyse combinée de ces deux études,
les résultats des études individuelles étaient discordants. De plus, une
meilleure efficacité de la sitagliptine +
metformine / sitagliptine + metformine LP comparée
à la metformine n'a pas été observée à la semaine 54. Par conséquent, Janumet
ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de 10 ans à 17 ans
en raison d'une efficacité insuffisante (voir rubrique Posologie et mode
d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Autres informations JANUMET

+ -
  • Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
  • Voie d'administration : Orale
  • Code ATC : A10BD07
  • Classe pharmacothérapeutique : Metformine et sitagliptine
  • Conditions de prescription et de délivrance : Liste I Remboursement en fonction de l'indication (JO du 16/03/2021) : Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont : Chez les patients diabétiques de type 2, JANUMET 50 mg/1 000 mg est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique : - chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l'association sitagliptine/metformine ; - en association à un sulfamide hypoglycémiant (trithérapie) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de sulfamide ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ; - en addition à l'insuline lorsqu'une dose stable d'insuline avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
  • Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 66010671
  • Service médical rendu (SMR) : Important , Modéré , Important , Modéré , Modéré
  • Laboratoire titulaire AMM : Merck sharp&dohme bv (16/07/2008)
  • Laboratoire exploitant : Msd france
Les génériques de JANUMET (SITAGLIPTINE + METFORMINE (CHLORHYDRATE DE))

Sources :

  • Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
  • Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
  • Répertoire des génériques de l’ANSM
  • Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
  • Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
  • Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
  • Informations grossistes répartiteurs
  • Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
  • Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
  • Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
  • Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
  • Ministère de la santé : substances dopantes
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