KISQALI 200 mg, comprimé pelliculé, boîte de 21
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Principe actif Ribociclib
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Prix de vente 851,48 €
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Taux de remboursement S. Sociale 100 %
KISQALI est habituellement prescrit pour :
- Cancer du sein localement avancé/métastatique, positif récepteurs hormonaux et négatif récepteur HER2
Indications KISQALI
+ -Kisqali est indiqué chez les femmes dans le traitement du cancer du sein au stade localement avancé ou métastatique, avec récepteurs hormonaux (RH) positifs et récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]) négatifs en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant comme traitement initial à base d'hormonothérapie, ou chez les femmes traitées antérieurement par hormonothérapie.
Chez les femmes en pré/périménopause, l'hormonothérapie doit être associée à un agoniste de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinising hormone releasing hormone, LHRH).
Comment prendre KISQALI
+ -Le traitement par Kisqali doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Posologie
La
dose recommandée est de 600 mg (trois comprimés pelliculés de 200 mg)
de ribociclib une fois par jour pendant 21 jours consécutifs suivis
d'une interruption du traitement pendant 7 jours, constituant un cycle
complet de 28 jours. Le traitement doit être poursuivi tant que la
patiente présente un bénéfice clinique du traitement ou jusqu'à
l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Kisqali
doit être pris en association avec 2,5 mg de létrozole ou un autre
inhibiteur de l'aromatase ou avec 500 mg de fulvestrant.
Lorsque
Kisqali est utilisé en association avec un inhibiteur de l'aromatase,
l'inhibiteur de l'aromatase doit être pris par voie orale une fois par
jour pendant tout le cycle de 28 jours. Pour plus d'informations, se
reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de
l'inhibiteur de l'aromatase.
Lorsque
Kisqali est utilisé en association avec le fulvestrant, le fulvestrant
est administré en intramusculaire les jours 1, 15 et 29, puis une fois
par mois par la suite. Pour plus d'informations, se reporter au RCP du
fulvestrant.
Le
traitement des femmes pré et périménopausées par Kisqali avec l'une des
associations approuvées doit également inclure un agoniste de la LHRH
conformément à la pratique clinique locale.
Kisqali peut être pris pendant ou en dehors des repas (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Les patientes doivent être encouragées à prendre leur traitement
approximativement à la même heure chaque jour, de préférence le matin.
En cas de vomissements ou d'oubli d'une dose, la patiente ne doit pas
prendre de dose supplémentaire au cours de cette journée. La dose
prescrite suivante devra être prise à l'heure habituelle.
Modifications de la dose
La
prise en charge des évènements indésirables (EI) sévères ou
intolérables peut nécessiter une interruption temporaire du traitement,
une réduction de la dose ou un arrêt de Kisqali. Si une réduction de la
dose est nécessaire, les recommandations de réductions de dose sont
indiquées dans le Tableau 1.
Tableau 1 Recommandations pour les modifications de dose
| Kisqali | |
Dose | Nombre de comprimés de 200 mg | |
Dose initiale | 600 mg/jour | 3 |
Première réduction de dose | 400 mg/jour | 2 |
Seconde réduction de dose | 200 mg*/jour | 1 |
*Si une réduction supplémentaire de la dose en dessous de 200 mg/jour est nécessaire, le traitement doit être définitivement arrêté. |
Les
Tableaux 2, 3, 4, 5 et 6 résument les recommandations pour
l'interruption, la réduction ou l'arrêt de Kisqali pour la prise en
charge d'EI spécifiques. Le jugement clinique du médecin traitant doit
orienter la prise en charge de chaque patiente en se basant sur une
évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Une
numération-formule sanguine (NFS) doit être effectuée avant d'initier
un traitement par Kisqali. Après l'initiation du traitement, la NFS
doit être contrôlée toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers
cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis si cliniquement
indiqué.
Tableau 2 Modification de la dose et prise en charge - Neutropénie
| Grade 1 ou 2* (NAN 1000/mm3 - ≤ LIN) | Grade 3* (NAN 500 - < 1000/mm3) | Neutropénie fébrile** de grade 3* | Grade 4* (NAN < 500/mm3) |
Neutropénie | Aucun ajustement posologique n'est requis | Interruption de l'administration jusqu'au retour à un grade ≤ 2. Reprendre Kisqali à la même dose. Si la toxicité de grade 3 réapparaît : interruption de l'administration jusqu'au retour à un grade ≤ 2, puis reprendre Kisqali et réduire d'un palier de dose. | Interruption de l'administration jusqu'au retour à un grade ≤ 2. Reprendre Kisqali et réduire d'un palier de dose. | Interruption de l'administration jusqu'au retour à un grade ≤ 2. Reprendre Kisqali et réduire d'un palier de dose. |
* Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) **Neutropénie de grade 3 avec fièvre isolée > 38,3 °C (ou supérieure à 38 °C pendant plus d'une heure et/ou infection concomitante) NAN = nombre absolu de neutrophiles ; LIN = limite inférieure de la normale |
Un
bilan hépatique doit être réalisé avant d'initier un traitement par
Kisqali. Après l'initiation du traitement, un bilan hépatique doit être
réalisé toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début
de chacun des 4 cycles suivants, puis si cliniquement indiqué. Un
contrôle plus fréquent est recommandé si des anomalies de grade ≥ 2
sont observées.
Tableau 3 Modification de la dose et prise en charge - Toxicité hépatobiliaire
| Grade 1* (> LSN - 3 x LSN) | Grade 2* (> 3 jusqu'à 5 x LSN) | Grade 3* (> 5 jusqu'à 20 x LSN) | Grade 4* (> 20 x LSN) |
Augmentations des ASAT et/ou des ALAT par rapport à la valeur initiale**, sans augmentation de la bilirubine totale supérieure à 2 x LSN | Aucun ajustement posologique n'est requis. | Valeur initiale du grade < 2 : Interruption de l'administration jusqu'au retour à un grade ≤ valeur initiale, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 2, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. | Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour ≤ la valeur initiale, puis reprendre à la dose immédiatement inférieure. En cas de retour à un grade 3, arrêter Kisqali. | Arrêter Kisqali. |
Valeur initiale du grade = 2 : Pas d'arrêt de l'administration. | ||||
Augmentations simultanées des ASAT et/ou ALAT avec une augmentation concomitante de la bilirubine totale, en l'absence de cholestase | Si les patientes présentent des ALAT et/ou ASAT > 3 x LSN avec une bilirubine totale > 2 x LSN indépendamment de la valeur initiale, arrêter Kisqali. | |||
* Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) **valeur initiale = avant le début du traitement LSN = limite supérieure de la normale |
Un
ECG doit être réalisé avant de débuter un traitement par Kisqali. Après
l'initiation du traitement, un autre ECG doit être réalisé à J 14
environ du premier cycle et au début du second cycle, puis si
cliniquement indiqué. En cas d'allongement de l'intervalle QTcF pendant
le traitement, un suivi plus fréquent de l'ECG est recommandé.
Tableau 4 Modification de la dose et prise en charge - Allongement de l'intervalle QT
ECG avec QTcF > 480 ms | Le traitement doit être arrêté. Si l'allongement de QTcF revient < à 481 ms, reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure. Si QTcF réapparaît ≥ à 481 ms, le traitement doit être arrêté jusqu'à ce que le QTcF revienne < à 481 ms ; puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. |
ECG avec QTcF > 500 ms | Si QTcF est supérieur à 500 ms : arrêter Kisqali jusqu'à QTcF < à 481 ms puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. En cas d'allongement de l'intervalle QTcF jusqu'à une valeur supérieure à 500 ms ou de modification supérieure à 60 ms par rapport à la valeur initiale en association avec des torsades de pointes ou avec une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d'arythmie sévère, arrêter définitivement Kisqali. |
Tableau 5 Modification de la dose et prise en charge - MPI/pneumopathie
| Grade 1* (asymptomatique) | Grade 2* (symptomatique) | Grade 3 ou 4* (sévère) |
MPI/pneumopathie | Aucun ajustement posologique n'est requis. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller si cliniquement indiqué. | Interruption de l'administration jusqu'au retour à un grade ≤ 1, puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure**. | Arrêter Kisqali. |
* Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) **Une évaluation personnalisée du bénéfice-risque doit être réalisée quand vous envisagez de reprendre Kisqali MPI = maladie pulmonaire interstitielle |
Tableau 6 Modification de la dose et prise en charge - Autres toxicités*
Autres toxicités | Grade 1 ou 2** | Grade 3** | Grade 4** |
Aucun ajustement posologique n'est requis. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller si cliniquement indiqué. | Interruption de l'administration jusqu'au retour à un grade ≤ 1, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 3, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. | Arrêter Kisqali. | |
*À l'exclusion des neutropénies, de l'hépatotoxicité, de l'allongement de l'intervalle QT et de la MPI/pneumopathie. **Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) |
Se
référer aux RCP de l'inhibiteur de l'aromatase, du fulvestrant ou de
l'agoniste de la LHRH co- administré pour les recommandations relatives
aux modifications de doses et pour les autres informations relatives à
la sécurité en cas d'apparition d'une toxicité.
Modification de la dose de Kisqali associée à des inhibiteurs puissants du CYP3A4
L'utilisation
concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée et un
autre médicament concomitant avec un potentiel moindre d'inhibition du
CYP3A4 doit être envisagé. Si un inhibiteur puissant du CYP3A4 doit
être administré aux patientes simultanément avec le ribociclib, la dose
de Kisqali doit être réduite à 400 mg une fois par jour (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Chez
les patientes dont la dose a été réduite à 400 mg de ribociclib par
jour et chez qui l'initiation d'une co-administration avec un
inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose doit être
réduite à 200 mg.
Chez
les patientes dont la dose a été réduite à 200 mg de ribociclib par
jour et chez qui l'initiation d'une co-administration avec un
inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, le traitement par
Kisqali doit être interrompu.
En
raison de la variabilité inter-patientes, les ajustements posologiques
recommandés peuvent ne pas être optimaux pour toutes les patientes, une
surveillance étroite des signes de toxicité est donc recommandée. Si
l'inhibiteur puissant est arrêté, la dose de Kisqali doit être
remplacée par la dose utilisée avant l'instauration de cet inhibiteur
puissant du CYP3A4 et ce après un arrêt correspondant à au moins 5
demi-vies de l'inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire pour les patientes atteintes
d'insuffisance rénale légère ou modérée. La dose initiale recommandée
est de 200 mg chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale
sévère. Kisqali n'a pas été étudié chez les patientes atteintes d'un
cancer du sein présentant une insuffisance rénale sévère (voir
rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance hépatique
Aucun
ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes ayant une
insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh). Chez
les patientes ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B du
score de Child-Pugh) et sévère (classe C du score de Child-Pugh),
l'exposition au ribociclib peut être augmentée (augmentation inférieure
à 2 fois) et la dose initiale recommandée de Kisqali est de 400 mg une
fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Population pédiatrique
La
sécurité et l'efficacité de Kisqali chez les enfants et les adolescents
de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est
disponible.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patientes âgées de plus de 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Mode d'administration
Kisqali
doit être pris par voie orale une fois par jour, pendant ou en dehors
des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas
être mâchés, écrasés ou coupés avant l'ingestion. Aucun comprimé ne
doit être avalé s'il est cassé, fendu ou dégradé de toute autre manière.
Effets indésirables possibles KISQALI
+ -- Infection
- Infection des voies urinaires
- Infection des voies respiratoires
- Gastro-entérite
- Sepsis
- Neutropénie
- Leucopénie
- Anémie
- Lymphopénie
- Thrombocytopénie
- Neutropénie fébrile
- Diminution de l'appétit
- Hypocalcémie
- Hypokaliémie
- Hypophosphatémie
- Céphalée
- Etourdissement
- Vertige
- Augmentation du larmoiement
- Sécheresse oculaire
- Syncope
- Dyspnée
- Toux
- Nausée
- Diarrhée
- Vomissement
- Constipation
- Stomatite
- Douleur abdominale
- Douleur abdominale supérieure
- Dysgueusie
- Dyspepsie
- Hépatotoxicité
- Atteinte hépatocellulaire
- Lésion hépatique
- Insuffisance hépatique
- Hépatite auto-immune
- Alopécie
- Rash cutané
- Rash maculopapuleux
- Rash prurigineux
- Prurit cutané
- Erythème
- Sécheresse de la peau
- Vitiligo
- Nécrolyse épidermique toxique
- Dorsalgie
- Fatigue
- Oedème périphérique
- Asthénie
- Pyrexie
- Bouche sèche
- Douleur oropharyngée
- Anomalie du bilan hépatique
- Augmentation des ALAT
- Augmentation des ASAT
- Augmentation de la bilirubinémie
- Augmentation de la créatinine sanguine
- Allongement de l'intervalle QT
- Augmentation des transaminases
- Phosphatase alcaline augmentée
Résumé du profil de tolérance
Les EI et les EI de grade 3/4 les plus fréquents (respectivement rapportés à une fréquence ≥ 20% et ≥
2%) dans les données groupées pour lesquels la fréquence sous Kisqali
en association est supérieure à la fréquence sous placebo en
association étaient, respectivement, les infections, la neutropénie, la
leucopénie, les céphalées, la toux, les nausées, la fatigue, les
diarrhées, les vomissements, la constipation, l'alopécie et les rashs ;
et les infections, la neutropénie, la leucopénie, l'anémie, les
anomalies du bilan hépatique, la lymphopénie, l'hypophosphatémie et les
vomissements.
Une
réduction de dose suite à la survenue d'événements indésirables, quel
que soit le lien de causalité, a été nécessaire chez 37,3% des
patientes recevant Kisqali dans les études cliniques de phase III
quelle que soit l'association et un arrêt définitif a été rapporté chez
7,0% des patientes ayant reçu Kisqali en association dans les études
cliniques de phase III.
Liste tabulée des effets indésirables
L'évaluation
de la tolérance globale de Kisqali repose sur l'ensemble des données
regroupées provenant des 1 065 patientes ayant reçu Kisqali en
association avec une hormonothérapie (N=582 en association avec un
inhibiteur de l'aromatase et N=483 en association avec du fulvestrant)
et qui ont été incluses dans des études cliniques de phase III
randomisées, en double-aveugle, contrôlées par placebo (MONALEESA-2,
MONALEESA-7 sous-groupe IANS et MONALEESA-3) dans le traitement du
cancer du sein avancé ou métastatique, RH-positif et HER2-négatif. Des
EI additionnels ont été identifiés après commercialisation.
La
durée médiane d'exposition au traitement par Kisqali à travers
l'ensemble des données regroupées des études de phase III était de 21,7
mois, avec 61,7% des patientes exposées pendant une durée≥12 mois.
Les
effets indésirables des études cliniques de phase III (Tableau 7) sont
indiqués selon la classification de systèmes d'organes MedDRA. Au sein
de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont
classés par fréquence, avec les effets les plus fréquents en premier.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés par ordre de gravité décroissant. De plus, la catégorie de
fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est basée sur la
convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥
1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10
000, <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau
7 Effets indésirables observés dans les trois études cliniques de phase
III et lors de la surveillance après commercialisation
Effet indésirable | Fréquence |
Infections et infestations | |
Infections1 | Très fréquent |
Affections hématologiques et du système lymphatique | |
Neutropénie, leucopénie, anémie, lymphopénie | Très fréquent |
Thrombocytopénie, neutropénie fébrile | Fréquent |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
Diminution de l'appétit | Très fréquent |
Hypocalcémie, hypokaliémie, hypophosphatémie | Fréquent |
Affections du système nerveux | |
Céphalées, étourdissements | Très fréquent |
Vertiges | Fréquent |
Affections oculaires | |
Augmentation du larmoiement, sécheresse oculaire | Fréquent |
Affections cardiaques | |
Syncope | Fréquent |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
Dyspnée, toux | Très fréquent |
Affections gastro-intestinales | |
Nausées, diarrhées, vomissements, constipation, stomatite, douleurs abdominales2, dyspepsie | Très fréquent |
Dysgueusie | Fréquent |
Affections hépatobiliaires | |
Hépatotoxicité3 | Fréquent |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
Alopécie, rash4, prurit | Très fréquent |
Érythème, sècheresse de la peau, vitiligo | Fréquent |
Nécrolyse épidermique toxique (NET)* | Fréquence indéterminée |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | |
Dorsalgie | Très fréquent |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
Fatigue, œdème périphérique, asthénie, pyrexie | Très fréquent |
Bouche sèche, douleur oropharyngée | Fréquent |
Investigations | |
Anomalies du bilan hépatique5 | Très fréquent |
Augmentation de la créatinine sanguine, intervalle QT allongé à l'électrocardiogramme | Fréquent |
1Infections : infections des voies urinaires, infections des voies respiratoires, gastroentérite, sepsis (<1%). 2Douleurs abdominales : douleur abdominales, douleurs abdominales supérieures. 3Hépatotoxicité : atteinte hépatocellulaire, lésion hépatique iatrogène (<1%), hépatotoxicité, insuffisance hépatique, hépatite auto-immune (un cas isolé). 4Rash : rash cutané, rash maculo-papuleux, rash prurigineux. 5Anomalies du bilan hépatique : augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, augmentation de la bilirubinémie. * Effets indésirables rapportés lors de la surveillance après commercialisation. Ils proviennent de déclarations spontanées pour lesquelles il n'est pas toujours possible d'établir de manière fiable la fréquence ou un lien de causalité avec l'exposition au médicament. |
Description d'effets indésirables sélectionnés
Neutropénie
La
neutropénie était l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté
(73,7 %) et une diminution de la numération des neutrophiles (basée sur
les résultats de laboratoire) de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 58,6
% des patientes recevant Kisqali plus une des associations dans les
études de phase III.
Parmi
les patientes qui ont présenté une neutropénie de grade 2, 3 ou 4, le
délai médian d'apparition de cet évènement était de 16 jours. Le délai
médian de résolution d'un grade ≥ 3 (jusqu'à normalisation ou obtention
d'un grade < 3) était de 12 jours dans les bras Kisqali plus une des
associations après une interruption et/ou une réduction et/ou un arrêt
du traitement. Des neutropénies fébriles ont été rapportées chez
environ 1,4% des patientes exposées au Kisqali dans les études de phase
III. Les patientes devront être informées de la nécessité de signaler
rapidement tout accès de fièvre.
Selon
la sévérité de la neutropénie, sa prise en charge comprenait un suivi
biologique, une interruption et/ou une modification de la dose. Les
arrêts de traitement en raison d'une neutropénie étaient peu fréquents
(0,8%) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Toxicité hépatobiliaire
Dans
les études cliniques de phase III, les évènements de toxicité
hépatobiliaire sont survenus en proportion plus élevée chez les
patientes dans les bras Kisqali plus une des associations par rapport
au bras placebo plus une des associations (23,2 % versus 16,5 %,
respectivement), avec davantage d'évènements indésirables de grade 3/4
rapportés chez les patientes traitées par Kisqali plus une des
associations (11,4 % versus 5,4 %, respectivement). Des augmentations
des transaminases ont été observées. Des augmentations de grade 3 ou 4
des ALAT (9,7 % versus 1,5 %) et des ASAT (6,7 % versus 2,1 %) ont
respectivement été rapportées dans les bras Kisqali et placebo. Des
augmentations des ALAT ou des ASAT supérieures à trois fois la limite
supérieure de la normale associées à une augmentation de la bilirubine
totale supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale, avec
une phosphatase alcaline normale, en l'absence de cholestase, sont
survenues chez 6 patientes (4 patientes dans l'étude A2301
[MONALEESA-2], chez qui les valeurs biologiques sont revenues à la
normale dans les 154 jours et 2 patientes dans l'étude F2301
[MONALEESA-3], chez qui les valeurs biologiques sont revenues à la
normale dans les 121 et 532 jours respectivement, après l'arrêt du
traitement par Kisqali). Il n'y a pas eu de cas de ce type rapporté
dans l'étude E2301 (MONALEESA- 7).
Des
interruptions de traitement et/ou des ajustements posologiques en
raison d'évènements de toxicité hépatobiliaire ont été rapportés chez
10,4 % des patientes traitées avec Kisqali plus une des associations,
essentiellement en raison d'une augmentation des ALAT (6,9 %) et/ou
d'une augmentation des ASAT (6,1 %). Un arrêt du traitement par Kisqali
plus une des associations a été nécessaire en raison d'anomalies du
bilan hépatique ou d'une hépatotoxicité chez respectivement2,3 % et 0,4 % des patientes (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Dans
les études cliniques de phase III, 83,2 % (89/107) des augmentations
des ALAT ou des ASAT de grade 3 ou 4 sont survenues au cours des 6
premiers mois de traitement. Parmi les patientes qui présentaient une
augmentation des ALAT ou des ASAT de grade 3 ou 4, le délai médian
d'apparition était de 85 jours pour les bras Kisqali plus une des
associations. Le délai médian de résolution (jusqu'à normalisation ou
obtention d'un grade ≤ 2) était de 22 jours dans les bras Kisqali plus
une des associations.
Allongement du QT
Dans
l'étude E2301 (MONALEESA-7), l'allongement moyen observé du QTcF par
rapport à la valeur initiale était approximativement 10 msec plus élevé
dans le sous-groupe tamoxifène plus placebo comparé au sous-groupe IANS
plus placebo, suggérant que le tamoxifène seul avait un effet
d'allongement du QTcF qui peut contribuer aux valeurs du QTcF observées
dans le groupe Kisqali plus tamoxifène. Dans le bras placebo, un
allongement de l'intervalle QTcF >60 msec par rapport à la valeur
initiale est apparu chez 6/90 (6,7 %) des patientes ayant reçu du
tamoxifène et chez aucune des patientes ayant reçu un IANS (voir
rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Un allongement de
l'intervalle QTcF >60 msec par rapport à la valeur initiale a été
observé chez 14/87 (16,1 %) des patientes ayant reçu Kisqali plus
tamoxifène et chez 18/245 (7,3 %) des patientes ayant reçu Kisqali plus
un IANS. La prise de Kisqali n'est pas recommandée en association avec
le tamoxifène (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Dans
les études cliniques de phase III, 8,4 % des patientes dans les bras
Kisqali plus inhibiteur de l'aromatase ou fulvestrant et 3,2 % des
patientes dans les bras placebo plus inhibiteur de l'aromatase ou
fulvestrant ont présenté au moins un évènement d'allongement de
l'intervalle QT (notamment QT prolongé à l'électrocardiogramme et
syncope). L'analyse des données d'ECG a montré que 14 patientes (1,3 %)
avaient une valeur QTcF > 500 ms post-valeur initiale, et que 59
patientes (5,6 %) avaient une augmentation des intervalles QTcF > 60
ms par rapport à la valeur initiale. Il n'y a pas eu de cas de torsade
de pointes rapportés. Des interruptions de traitement/ajustements
posologiques ont été rapportés chez 2,3 % des patientes traitées avec
Kisqali plus inhibiteur de l'aromatase ou fulvestrant en raison d'un QT
prolongé à l'électrocardiogramme et d'une syncope.
L'analyse
des résultats d'ECG a détecté 52 patientes (4,9 %) et 11 patientes (1,4
%) avec au moins un QTcF > 480 ms post-valeur initiale
respectivement pour les bras Kisqali plus inhibiteur de l'aromatase ou
fulvestrant et pour les bras placebo plus inhibiteur de l'aromatase ou
fulvestrant. Parmi les patientes qui avaient un allongement de QTcF
avec une valeur > 480 ms, le délai médian d'apparition était de 15
jours quelle que soit l'association et ces changements étaient
réversibles à l'arrêt du traitement et/ou lors d'une diminution de la
dose (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Patients avec une insuffisance rénale
Dans
les trois études pivotales, 341 patientes ayant une insuffisance rénale
légère et 97 patientes ayant une insuffisance rénale modérée ont été
traitées avec ribociclib. Aucune patiente présentant une insuffisance
rénale sévère n'a été incluse (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Il y avait une corrélation entre le degré d'insuffisance rénale initial
et les valeurs de la créatinine sanguine pendant le traitement. Des
taux légèrement augmentés de l'allongement de l'intervalle QT et de
thrombocytopénie ont été observés chez les patientes présentant une
insuffisance rénale légère ou modérée. Les recommandations pour la
surveillance et l'ajustement de dose de ces toxicités figurent aux
rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
Contre-indications KISQALI
+ -- Absence de contraception féminine efficace
- Allaitement
- Allongement de l'intervalle QTc (> 450 ms)
- Sujet de sexe masculin
- Patiente de moins de 18 ans
- Risque d'allongement de l'intervalle QT
- Grossesse
Hypersensibilité à la substance active ou à l'arachide, au soja ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
Précautions d’emploi KISQALI
+ -- Crise viscérale
- Surveillance NFS
- Neutropénie
- Surveillance fonction hépatique
- Augmentation des transaminases
- Surveillance ECG
- Allongement de l'intervalle QTc
- Réaction cutanée sévère
- Maladie pulmonaire interstitielle
- Pneumopathie
- Hypoxie
- Toux
- Dyspnée
- Augmentation de la créatinine sérique
- Surveillance taux électrolytes
- Insuffisance rénale sévère
- Insuffisance hépatique modérée à sévère
- Patiente en âge de procréer
Maladie viscérale grave
L'efficacité et la tolérance de ribociclib n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'une maladie viscérale grave.
Neutropénie
En
fonction de la sévérité de la neutropénie, le traitement par Kisqali
peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt
comme décrit dans le Tableau 2 (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).
Toxicité hépatobiliaire
Un
bilan hépatique doit être réalisé avant de commencer le traitement par
Kisqali. Après l'initiation du traitement, la fonction hépatique doit
être surveillée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).
En
fonction de la sévérité de l'augmentation des transaminases, le
traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction
de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 3 (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Aucune recommandation n'a été établie pour les patientes ayant des valeurs initiales d'ASAT/ALAT ≥ à un grade 3.
Allongement de l'intervalle QT
Dans
l'étude E2301 (MONALEESA-7), un allongement >60 msec de l'intervalle
QTcF par rapport à la valeur initiale a été observé chez 14/87 (16,1%)
des patientes ayant reçu Kisqali plus tamoxifène et chez 18/245 (7,3%)
des patientes ayant reçu Kisqali plus un inhibiteur de l'aromatase non
stéroïdien (IANS). La prise de Kisqali n'est pas recommandée en
association avec le tamoxifène (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).
Un
ECG doit être réalisé avant le début du traitement. Le traitement par
Kisqali ne doit être instauré que chez les patientes ayant des valeurs
du QTcF inférieures à 450 ms. Un autre ECG doit être réalisé à J 14
environ du premier cycle et au début du second cycle, puis si
cliniquement indiqué (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).
Un
contrôle approprié des électrolytes sériques (notamment potassium,
calcium, phosphore et magnésium) doit être effectué avant
l'instauration du traitement, au début des 6 premiers cycles et ensuite
si cliniquement indiqué. Toute anomalie doit être corrigée avant de
commencer le traitement par Kisqali et pendant le traitement par
Kisqali.
L'utilisation
de Kisqali doit être évitée chez les patientes qui ont déjà, ou qui ont
un risque significatif de développer un allongement du QTc. Cela
comprend les patientes :
- avec un syndrome du QT long ;
- avec
une cardiopathie non contrôlée ou significative incluant un infarctus
récent du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive, un angor
instable et des bradyarythmies ; - avec des anomalies électrolytiques.
de Kisqali avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc
et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée car cela
pourrait entraîner un allongement cliniquement significatif de
l'intervalle QTcF (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).
Si le traitement avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être
évité, la dose doit être réduite à 400 mg une fois par jour (voir
rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
En fonction de
l'allongement du QT observé au cours du traitement, le traitement par
Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou
un arrêt comme décrit dans le Tableau 4 (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).
Réactions cutanées sévères
Une
nécrolyse épidermique toxique (NET) a été rapportée lors de traitement
par Kisqali. Si des signes et symptômes évocateurs de réactions
cutanées sévères (par exemple, une éruption cutanée progressive et
étendue souvent accompagnée de cloques ou de lésions des muqueuses)
apparaissent, Kisqali doit être interrompu immédiatement.
Maladie pulmonaire interstitielle/pneumopathie
Une
MPI/pneumopathie a été rapportée lors d'un traitement par inhibiteurs
de CDK4/6 dont Kisqali. Dans les 3 études cliniques de phase III
(MONALEESA-2 [A2301], MONALEESA-7 [E2301-NSAI] et MONALEESA-3 [F2301],
des MPI (0,3% tout grade, dont 0,1% de grade 3) ont été rapportées dans
le groupe traité par Kisqali et aucun cas dans le groupe placebo. Des
pneumopathies ont été rapportées dans les deux groupes traités par
Kisqali et par placebo (0,4% tout grade avec aucun grade 3 ou 4 dans
les deux groupes de traitement).
En
fonction de la sévérité de la MPI/pneumopathie, qui peut être fatale,
Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou
un arrêt comme décrit dans le Tableau 5 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Les
symptômes pulmonaires révélateurs d'une MPI/pneumopathie pouvant
inclure l'hypoxie, la toux et la dyspnée devront être surveillés chez
les patients et une modification de la dose devra être conduite
conformément au Tableau 5 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Augmentation de la créatinine sanguine
Ribociclib
peut provoquer une augmentation de la créatinine sanguine en tant
qu'inhibiteur des transporteurs de cations organiques 2 (OCT2) et de la
protéine 1 (MATE1) d'extrusion plurimédicamenteuse et de toxines, qui
sont impliqués dans la sécrétion active de créatinine par les tubules
proximaux (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
En cas d'augmentation de la créatinine sanguine pendant le traitement,
il est recommandé d'effectuer une évaluation plus approfondie de la
fonction rénale afin d'exclure une insuffisance rénale.
Substrats du CYP3A4
Ribociclib
est un inhibiteur puissant du CYP3A4 à la dose de 600 mg et un
inhibiteur modéré du CYP3A4 à la dose de 400 mg. Par conséquent,
ribociclib peut interagir avec des médicaments métabolisés par le
CYP3A4, ce qui peut causer une augmentation des concentrations sériques
des substrats du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Une attention particulière est recommandée lors de l'administration
concomitante avec des substrats sensibles du CYP3A4 ayant un index
thérapeutique étroit et le RCP des autres produits doit être consulté
pour connaitre les recommandations en cas de co-administration avec un
inhibiteur du CYP3A4.
Insuffisance rénale
On
estime que la dose initiale recommandée de 200 mg pour les patientes
atteintes d'insuffisance rénale sévère entraine une diminution
d'environ 45% de l'exposition comparativement à la dose initiale
standard chez les patientes présentant une fonction rénale normale.
L'efficacité à cette dose initiale n'a pas été étudiée. Une attention
particulière doit être portée aux patientes atteintes d'insuffisance
rénale sévère avec une surveillance étroite des signes de toxicité
(voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).
Femmes en âge de procréer
Les
femmes en âge de procréer doivent être averties de la nécessité
d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement
par Kisqali puis pendant au moins 21 jours après la dernière dose (voir
rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).
Lécithine de soja
Kisqali
contient de la lécithine de soja. Les patientes présentant une
hypersensibilité à l'arachide ou au soja ne doivent pas prendre Kisqali
(voir rubrique Contre-indications).
Interactions médicamenteuses KISQALI
+ -Substances pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du ribociclib
Le
ribociclib est principalement métabolisé par le CYP3A4. En conséquence,
les médicaments qui peuvent influencer l'activité enzymatique du CYP3A4
peuvent modifier la pharmacocinétique du ribociclib. La
co-administration du ritonavir, inhibiteur puissant du CYP3A4 (100 mg
deux fois par jour pendant 14 jours) avec une seule dose de ribociclib
de 400 mg a augmenté l'exposition au ribociclib (ASCinf) et la concentration maximale (Cmax)
chez les sujets sains, respectivement d'un facteur 3,2 et 1,7, par
rapport à une seule dose de ribociclib de 400 mg administrée seule. La Cmax et l'ASClast pour LEQ803 (un métabolite majeur du ribociclib représentant moins de 10 % de l'exposition à la molécule mère) ont diminué respectivement de 96 % et 98 %.
L'utilisation
concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, incluant notamment mais
sans y être limités : la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole,
le kétoconazole, le lopinavir, le ritonavir, le néfazodone, le
nelfinavir, le posaconazole, le saquinavir, le télaprevir, la
télithromycine, le vérapamil et le voriconazole doit être évitée (voir
rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). D'autres
médicaments concomitants avec un moindre potentiel d'inhibition du
CYP3A4 doivent être envisagés et les patientes doivent être suivies
pour surveiller la survenue d'EI liés au ribociclib (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Si
la co-administration de Kisqali avec un inhibiteur puissant du CYP3A4
ne peut être évitée, la dose de Kisqali doit être réduite comme décrit
dans la rubrique Posologie et mode d'administration. Toutefois,
on ne dispose pas de données cliniques avec ces ajustements
posologiques. En raison de la variabilité inter-patientes, les
ajustements posologiques recommandés peuvent ne pas être optimaux pour
toutes les patientes, et une surveillance étroite des EI reliés au
ribociclib est donc recommandée. En cas de toxicité reliée au
ribociclib, la dose doit être modifiée ou le traitement doit être
interrompu jusqu'à la résolution de la toxicité (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).
Si l'inhibiteur puissant du CYP3A4 est arrêté, et après au moins 5
demi-vies de l'inhibiteur du CYP3A4 (se référer au RCP de l'inhibiteur
du CYP3A4 en question), le traitement par Kisqali doit être repris à la
même dose utilisée avant l'initiation de l'inhibiteur puissant du
CYP3A4.
Des simulations pharmacocinétiques physiologiques ont suggéré qu'à une dose de 600 mg de ribociclib, un inhibiteur modéré du CYP3A4 (érythromycine) peut augmenter la Cmax et l'ASC du ribociclib à l'état d'équilibre respectivement d'un facteur 1,2 et 1,3. Pour les patients qui ont reçu une dose réduite de ribociclib de 400 mg une fois par jour, il a été estimé que la Cmax et l'ASC à l'état d'équilibre
ont augmenté respectivement d'un facteur 1,4 et 2,1. L'effet à la dose
de 200 mg une fois par jour a été estimé respectivement à une
augmentation d'un facteur de 1,7 et 2,8. Aucun ajustement posologique
de ribociclib n'est requis lors de l'initiation du traitement par des
inhibiteurs légers ou modérés du CYP3A4. Cependant, une surveillance
des EI reliés au ribociclib est recommandée.
Les
patientes doivent être informées qu'elles doivent éviter de consommer
du pamplemousse ou du jus de pamplemousse. Ces produits sont connus
pour inhiber les enzymes du cytochrome CYP3A4 et peuvent augmenter
l'exposition au ribociclib.
Substances pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du ribociclib
La co-administration de rifampicine, inducteur puissant du CYP3A4 (600 mg par jour pendant 14 jours) avec une seule dose de 600 mg de ribociclib a diminué l'ASCinf et la Cmax du ribociclib, respectivement de 89 % et 81 % par rapport à une seule dose de ribociclib de 600 mg administrée seule chez des sujets sains. La Cmax du LEQ803 a augmenté d'un facteur 1,7-et l'ASCinf a diminué de 27
%. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 peut
donc conduire à une diminution d'exposition et par conséquent à un
risque de manque d'efficacité. L'utilisation concomitante d'inducteurs
puissants du CYP3A4 doit être évitée, incluant notamment, mais sans y
être limités, la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine et le
millepertuis (Hypericum perforatum). Un autre traitement médicamenteux concomitant avec pas ou peu de potentiel d'induction du CYP3A4 doit être envisagé.
L'effet
d'un inducteur modéré du CYP3A4 sur l'exposition au ribociclib n'a pas
été étudié. Des simulations pharmacocinétiques physiologiques ont
suggéré qu'un inducteur modéré du CYP3A4 (éfavirenz) peut diminuer la Cmax et l'ASC du ribociclib à l'état d'équilibre respectivement de 51 % et 70
%. L'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A4 peut donc
mener à une diminution de l'exposition et par conséquent à un risque
d'inefficacité du traitement, en particulier chez les patientes
traitées par ribociclib à une dose de 400 mg ou 200 mg une fois par
jour.
Substances dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par Kisqali
Le
ribociclib est un inhibiteur modéré à puissant du CYP3A4 et peut
interagir avec les substrats médicamenteux qui sont métabolisés par le
CYP3A4, ce qui peut conduire à une augmentation des concentrations
sériques du médicament utilisé de façon concomitante.
La
co-administration de midazolam (substrat du CYP3A4) avec des doses
multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition au midazolam de
280 % (3,80 fois) chez des sujets sains, par rapport à l'administration
du midazolam seul. Des simulations utilisant des modèles
pharmacocinétiques physiologiques ont suggéré que Kisqali administré à
la dose cliniquement pertinente de 600 mg augmenterait d'un facteur 5,2
l'ASC du midazolam. Par conséquent, en général, lorsque le ribociclib
est administré en association avec d'autres médicaments, le RCP de
l'autre médicament doit être consulté pour obtenir les recommandations
relatives à la co-administration avec les inhibiteurs du CYP3A4. Une
attention particulière est recommandée lors d'une administration
concomitante de substrats sensibles du CYP3A4 ayant un index
thérapeutique étroit (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
La dose d'un substrat sensible du CYP3A4 avec un index thérapeutique
étroit, incluant notamment mais sans y être limités, l'alfentanil, la
ciclosporine, l'évérolimus, le fentanyl, le sirolimus et le tacrolimus,
pourra être réduite car le ribociclib peut augmenter leur exposition.
L'administration
concomitante du ribociclib à la dose de 600 mg avec les substrats du
CYP3A4 suivants doit être évitée : l'alfuzosine, l'amiodarone, le
cisapride, la pimozide, la quinidine, l'ergotamine, la
dihydroergotamine, la quétiapine, la lovastatine, la simvastatine, le
sildénafil, le midazolam, le triazolam.
La
co-administration de caféine (substrat du CYP1A2) avec des doses
multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition à la caféine de
20 % (1,20 fois) chez des sujets sains, par rapport à l'administration
de la caféine seule. À la dose cliniquement pertinente de 600 mg, des
simulations utilisant des modèles de PBPK prédisaient seulement de
faibles effets inhibiteurs du ribociclib sur les substrats du CYP1A2
(augmentation de l'ASC < 2 fois).
Substances qui sont des substrats des transporteurs
Les études in vitro ont
montré que ribociclib a un potentiel d'inhibition des activités des
transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 et BSEP. Une
attention particulière et une surveillance de l'apparition de toxicité
sont recommandées pendant l'administration concomitante avec des
substrats sensibles de ces transporteurs ayant un index thérapeutique
étroit, incluant notamment mais sans y être limités, la digoxine, la
pitavastatine, la pravastatine, la rosuvastatine et la metformine.
Interactions du médicament avec les aliments
Kisqali peut être administré pendant ou en dehors des repas (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).
Médicaments qui augmentent le pH gastrique
Le ribociclib est
hautement soluble à pH 4,5 ou inférieur et dans les milieux biologiques
pertinents (à pH 5,0 et 6,5). La co-administration du ribociclib avec
des médicaments qui augmentent le pH gastrique n'a pas été évaluée dans
une étude clinique ; toutefois, aucune altération de l'absorption du
ribociclib n'a été observée dans l'analyse de pharmacocinétique de
population et de pharmacocinétique non-compartimentale.
Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le létrozole
Les
données d'une étude clinique sur des patientes atteintes d'un cancer du
sein et l'analyse de pharmacocinétique de population n'ont pas indiqué
d'interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le létrozole après
la co-administration de ces médicaments.
Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et l'anastrozole
Les
données d'une étude clinique chez des patientes atteintes d'un cancer
du sein n'ont révélé aucune interaction médicamenteuse cliniquement
pertinente entre le ribociclib et l'anastrozole après la co-
administration de ces médicaments.
Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le fulvestrant
Les
données d'une étude clinique chez des patientes atteintes d'un cancer
du sein n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du fulvestrant
sur l'exposition du ribociclib après la co-administration de ces
médicaments.
Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le tamoxifène
Les
données d'une étude clinique chez des patientes atteintes d'un cancer
du sein ont indiqué que l'exposition au tamoxifène était 2 fois plus
élevée après la co-administration du ribociclib et du tamoxifène.
Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et les contraceptifs oraux
Aucune étude d'interaction médicamenteuse entre le ribociclib et les contraceptifs oraux n'a été réalisée (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Interactions prévisibles
Médicaments antiarythmiques et autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT
La
co-administration de Kisqali avec des médicaments ayant un potentiel
d'allongement de l'intervalle QT connu tels que les médicaments
antiarythmiques (incluant notamment, mais sans y être limités,
l'amiodarone, le disopyramide, la procaïnamide, la quinidine et le
sotalol), et les autres médicaments connus pour allonger l'intervalle
QT (incluant notamment, mais sans y être limités, la chloroquine,
l'halofantrine, la clarithromycine, la ciprofloxacine, la
lévofloxacine, l'azithromycine, l'halopéridol, la méthadone, la
moxifloxacine, le bépridil, la pimozide et l'ondansétron par voie
intraveineuse) doit être évitée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La prise de Kisqali n'est également pas recommandée en association avec le tamoxifène (voir rubriques Indications thérapeutiques, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Sans objet.
Surdosage KISQALI
+ -Un nombre limité de cas de surdosage ont été rapportés avec Kisqali. En cas de surdosage, des symptômes tels que des nausées et des vomissements peuvent survenir. Par ailleurs, une toxicité hématologique (par exemple neutropénie, thrombocytopénie) et un éventuel allongement du QTc peuvent survenir. Une prise en charge globale symptomatique devra être instaurée dans tous les cas de surdosage.
Grossesse et allaitement KISQALI
+ -Femmes en âge de procréer/Contraception
Le statut gestationnel doit être vérifié avant l'instauration d'un traitement par Kisqali.
Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Kisqali doivent utiliser une méthode de contraception efficace (par exemple une double contraception) pendant le traitement et pendant au moins 21 jours après l'arrêt du traitement par Kisqali.
Grossesse
Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. D'après des résultats obtenus chez les animaux, le ribociclib peut causer des effets délétères chez le fœtus lorsqu'il est administré chez la femme enceinte (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Kisqali n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le ribociclib est présent dans le lait maternel. Il n'existe pas de données sur les effets du ribociclib chez les nourrissons allaités ni sur les effets du ribociclib sur la production de lait maternel. Le ribociclib et ses métabolites sont excrétés facilement dans le lait des rates allaitantes. Les patientes recevant Kisqali ne doivent pas allaiter pendant au moins 21 jours après la dernière prise.
Fertilité
On ne dispose d'aucune donnée clinique sur les effets du ribociclib sur la fertilité. D'après des études sur l'animal, le ribociclib peut altérer la fertilité des hommes en âge de procréer (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Aspect et forme KISQALI
+ -Comprimé pelliculé.
Violet légèrement grisâtre, non sécable, rond, arrondi à bords biseautés (diamètre approximatif : 11,1 mm), portant l'inscription « RIC » gravée sur une face et « NVR » sur l'autre face.
Plaquettes en PVC/PCTFE (polyvinylchlorure/polychlorotrifluoroéthylène) contenant 21 comprimés pelliculés.
Autres formes
Composition KISQALI
+ -Principe actif | Comprimé pelliculé |
---|---|
Ribociclib | 200 mg * |
Mécanisme d’action KISQALI
+ -Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases, Code ATC : L01XE42
Mécanisme d'action
Le
ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases cycline-dépendantes
(CDK) 4 et 6 ayant une concentration inhibitrice de 50 % (CI50)
respectivement aux valeurs de 0,01 (4,3 ng/ml) et 0,039 µM (16,9 ng/ml)
dans les essais biochimiques. Ces kinases sont activées par la liaison
aux cyclines-D et jouent un rôle majeur dans les voies de signalisation
qui conduisent à la progression du cycle cellulaire et à la
prolifération cellulaire. Le complexe cycline D-CDK4/6 régule la
progression du cycle cellulaire par phosphorylation de la protéine du
rétinoblastome (pRb).
In vitro,
le ribociclib diminuait la phosphorylation de pRb, entraînant un arrêt
dans la phase G1 du cycle cellulaire, et réduisait la prolifération
cellulaire dans des lignées cellulaires de cancer du sein. In vivo,
le traitement avec le ribociclib en monothérapie entraînait des
régressions tumorales corrélées avec l'inhibition de la phosphorylation
de pRb.
Des études in vivo utilisant
un modèle de xénogreffe de cancer mammaire positif aux récepteurs aux
œstrogènes dérivé d'une patiente, l'association du ribociclib et
d'antiœstrogènes (en l'occurrence le létrozole) entraînaient une
inhibition supérieure de la croissance tumorale avec une régression
tumorale durable et une reprise de la croissance tumorale retardée
après un arrêt du traitement par rapport à chaque médicament seul. De
plus, l'activité antitumorale in vivo du ribociclib en
association avec du fulvestrant a été évaluée chez des souris
immunodéficientes porteuses d'une xénogreffe de cancer mammaire humain
ZR751 ER+ et l'association avec du fulvestrant a entraîné une
inhibition complète de la croissance tumorale.
Lors
de tests sur un échantillon de lignées cellulaires de cancer du sein
avec statut RE connu, le ribociclib s'est avéré plus efficace dans les
lignées cellulaires de cancer du sein RE+ que dans les RE-. Une pRB non
altérée était requise pour l'activité du ribociclib dans les modèles
précliniques testés jusqu'à présent.
Électrophysiologie cardiaque
Les
résultats des ECG réalisés à 3 reprises consécutives, ont été
recueillis après administration d'une dose unique et à l'état
d'équilibre pour évaluer l'effet du ribociclib sur l'intervalle QTc
chez les patientes atteintes de cancer avancé. Une analyse
pharmacocinétique-pharmacodynamique a inclus 997 patientes traitées
avec le ribociclib à des doses comprises entre 50 à 1 200 mg. L'analyse
a suggéré que le ribociclib provoque des augmentations de l'intervalle
QTc concentration-dépendantes.
L'estimation
de la variation moyenne de QTcF par rapport à la valeur initiale pour
600 mg de Kisqali en association avec un IANS ou du fulvestrant était
de 22,0 msec (IC à 90 % : 20,56 ; 23,44) et de 23,7 msec (IC à 90 % :
22,31 ; 25,08) respectivement à la Cmax
moyenne géométrique à l'état d'équilibre comparé à 34,7 msec (IC à 90 %
: 31,64 ; 37,78) en association avec le tamoxifène (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Efficacité et sécurité cliniques
Étude CLEE011A2301 (MONALEESA-2)
Kisqali
a été évalué dans une étude clinique multicentrique de phase III
randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo dans le traitement
de femmes ménopausées avec un cancer du sein avancé positif au
récepteur hormonal, HER2-négatif n'ayant pas reçu de traitement
antérieur pour la maladie avancée, en association avec le létrozole
versus le létrozole en monothérapie.
Au
total, 668 patientes ont été randomisées avec un ratio 1:1 pour
recevoir soit Kisqali 600 mg et du létrozole (n = 334) soit un placebo
et du létrozole (n = 334). La stratification a été faite en fonction de
la présence de métastases hépatiques et/ou pulmonaires (Oui [n = 292
(44 %)]) versus Non [n = 376 (56 %)]). Les caractéristiques
démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient
équilibrées et comparables entre les bras de l'étude. Kisqali était
administré par voie orale à une dose de 600 mg par jour pendant 21
jours consécutifs suivis d'une pause de 7 jours, en association avec du
létrozole à la dose de 2,5 mg une fois par jour pendant 28 jours. Les
patientes n'étaient pas autorisées à passer du placebo à Kisqali
pendant l'étude ou après progression de la maladie.
Les
patientes incluses dans cette étude avaient un âge médian de 62 ans
(intervalle de 23 à 91). 44,2 % des patientes avaient plus de 65 ans,
dont 69 patientes de plus de 75 ans. Les patientes incluses étaient
caucasiennes (82,2 %), asiatiques (7,6 %) et noires (2,5 %). Toutes les
patientes avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Dans le bras
Kisqali, 43,7 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie dans le
cadre d'un traitement néo-adjuvant ou adjuvant et 52,4 % avaient reçu
un traitement antihormonal dans le cadre d'un traitement néo-adjuvant
ou adjuvant avant l'entrée dans l'étude. 34,1 % des patientes étaient
métastatiques d'emblée. 20,7 % des patientes avaient une atteinte
métastatique uniquement osseuse et 59,0 % des patientes présentaient
des métastases viscérales. Les patientes préalablement traitées par une
thérapie (néo)adjuvante avec de l'anastrozole ou du létrozole devaient
avoir terminé ce traitement au moins 12 mois avant la randomisation de
l'étude.
Le
critère d'évaluation principal de l'étude, soit la Survie Sans
Progression (SSP) a été atteint au cours de l'analyse intermédiaire
planifiée réalisée après la survenue de 80 % d'événements sur la base
des critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid
Tumours), évalués par l'investigateur dans la population totale (toutes
patientes randomisées), et confirmé par une évaluation radiologique
centrale indépendante en aveugle.
Les
résultats d'efficacité ont démontré une amélioration de la SSP
statistiquement significative chez les patientes recevant Kisqali plus
létrozole par rapport aux patientes recevant le placebo plus létrozole
dans l'analyse (hazard ratio de 0,556 avec IC à 95 % : 0,429 ; 0,720 ;
p-value test du log-rank stratifié unilatéral 0,00000329) avec un effet
du traitement cliniquement significatif.
Les
données sur la qualité de vie /QoL ne montraient pas de différence
significative entre le bras Kisqali plus létrozole et le bras placebo
plus létrozole.
Une mise à jour des données d'efficacité plus matures (date limite 2 janvier 2017) est présentée dans les Tableaux 8 et 9.
La
SSP médiane a été de 25,3 mois (IC à 95 % : 23,0 ; 30,3) pour les
patientes traitées par ribociclib plus létrozole et de 16,0 mois (IC à
95 % : 13,4 ; 18,2) chez les patientes recevant le placebo plus
létrozole. Il est estimé que 54,7 % des patientes recevant le
ribociclib plus létrozole étaient sans progression à 24 mois contre
35,9 % dans le bras placebo plus létrozole.
Il
n'a pas été observé de différence statistiquement significative sur la
survie globale (SG) entre le bras Kisqali plus létrozole et le bras
placebo plus létrozole (HR 0,746 [IC à 95 % : 0,517 ; 1,078]). Les
données de SG ne sont pas matures.
Tableau
8 MONALEESA-2 - Résultats d'efficacité (SSP) basés sur l'évaluation
radiologique de l'investigateur (date limite 2 janvier 2017)
| Analyse mise à jour (date limite 2 janvier 2017) | |
| Kisqali plus létrozole N = 334 | Placebo plus létrozole N = 334 |
Survie sans progression | ||
SSP médiane [mois] (IC à 95 %) | 25,3 (23,0-30,3) | 16,0 (13,4-18,2) |
Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,568 (0,457-0,704) | |
p-valuea | 9,63 × 10-8 | |
IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patientes ; ala p-value est obtenue à partir du test log-rank stratifié unilatéral. |
Figure
1 MONALEESA-2 - Représentation de Kaplan-Meier de la SSP basée sur
l'évaluation par l'investigateur (date limite 2 janvier 2017)
séries d'analyses en sous-groupes pré-spécifiés sur la SSP ont été
réalisées sur la base des facteurs pronostiques et des caractéristiques
initiales afin d'étudier la cohérence interne de l'effet thérapeutique.
Une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès en
faveur du bras Kisqali plus létrozole a été observée dans tous les
sous-groupes spécifiques de patientes en fonction de l'âge, de
l'origine ethnique, du traitement antérieur par chimiothérapie
adjuvante ou néoadjuvante ou par hormonothérapies, d'atteinte hépatique
et/ou pulmonaire et de métastases uniquement osseuses. La réduction du
risque de progression de la maladie ou de décès était nette pour les
patientes atteintes de métastases hépatiques et/ou pulmonaires (HR de
0,561 [IC à 95 % : 0,424 ; 0,743], survie sans progression médiane
[SSPm] 24,8 mois dans le bras Kisqali plus létrozole versus 13,4 mois
dans le bras létrozole seul) et pour les patientes sans métastases
hépatiques et/ou pulmonaires (HR de 0,597 [IC à 95 % : 0,426 ; 0,837],
SSPm 27,6 mois versus 18,2 mois).
Les résultats actualisés pour les taux de Réponse Objective et de Bénéfice Clinique sont indiqués dans le Tableau 9.
Tableau
9 Résultats d'efficacité (TRG, TBC) de l'étude MONALEESA-2 basés sur
l'évaluation de l'investigateur (date limite 2 janvier 2017)
Analyse | Kisqali + létrozole (%, IC à 95 %) | Placebo + létrozole (%, IC à 95 %) | p-valuec |
Analyse complète | N=334 | N=334 | |
Taux de Réponse Objectivea | 42,5 (37,2 ; 47,8) | 28,7 (23,9 ; 33,6) | 9,18 × 10-5 |
Taux de Bénéfice Cliniqueb | 79,9 (75,6 ; 84,2) | 73,1 (68,3 ; 77,8) | 0,018 |
Patientes avec une maladie mesurable | n=257 | n=245 | |
Taux de Réponse Objectivea | 54,5 (48,4 ; 60,6) | 38,8 (32,7 ; 44,9) | 2,54 × 10-4 |
Taux de Bénéfice Cliniqueb | 80,2 (75,3 ; 85,0) | 71,8 (66,2 ; 77,5) | 0,018 |
a TRO : Taux de Réponse Objective = proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle b TBC : Taux de Bénéfice Clinique = proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle + (maladie stable ou réponse incomplète/sans progression de la maladie ≥ 24 semaines) c Les p-values sont obtenues à partir du test unilatéral du Chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel |
Etude CLEE011E2301 (MONALEESA-7)
Kisqali
a été évalué dans une étude clinique de phase III randomisée, en
double-aveugle, contrôlée par placebo, multicentrique dans le
traitement de femmes pré ou périménopausées avec un cancer du sein
avancé, positif au récepteur hormonal, et HER2-négatif en association
avec un IANS ou du tamoxifène plus goséréline, versus placebo en
association avec un IANS ou du tamoxifène plus goséréline. Les
patientes incluses dans MONALEESA-7 n'ont pas reçu d'hormonothérapie
antérieure dans le cadre du cancer du sein avancé.
Un
total de 672 patientes ont été randomisées suivant un ratio de 1 :1
afin de recevoir soit Kisqali 600 mg plus IANS/tamoxifène plus
goséréline (n=335) soit placebo plus IANS/tamoxifène plus goséréline
(n=337), stratifiées selon : la présence de métastases hépatiques et/ou
pulmonaires (Oui [n=334 (51,2%)] versus Non [n=328 (48,8 %)]), une
chimiothérapie antérieure pour la maladie avancée (Oui [n=120 (17,9%)]
versus Non [n=552 (82,1 %)]), et une hormonothérapie en association
(IANS et goséréline [n=493 (73,4 %)] versus tamoxifène et goséréline
[n=179 (26,6 %)]. Les caractéristiques démographiques et les
caractéristiques initiales de la maladie étaient équilibrées et
comparables entre les bras de l'étude. Kisqali était administré par
voie orale à une dose de 600 mg par jour pendant 21 jours consécutifs
suivis d'une pause de 7 jours, en association avec un IANS (létrozole
2,5 mg ou anastrozole 1 mg) ou du tamoxifène (20 mg) par voie orale une
fois par jour pendant 28 jours, et de la goséréline (3,6 mg) en
sous-cutanée tous les 28 jours, jusqu'à la progression de la maladie ou
une toxicité inacceptable. Les patientes n'étaient pas autorisées à
passer du placebo à Kisqali pendant l'étude ou après progression de la
maladie. Le changement du traitement d'hormonothérapie associé n'était
pas non plus autorisé.
Les
patientes incluses dans cette étude avaient un âge médian de 44 ans
(intervalle de 25 à 58) et 27,7 % des patientes avaient moins de 40
ans. La majorité des patientes incluses étaient caucasiennes (57,7 %),
asiatiques (29,5 %) et noires (2,8 %) et quasiment toutes les patientes
(99,0%) avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Avant d'être
incluses dans l'étude, sur les 672 patientes, 14 % des patientes
avaient reçu une chimiothérapie dans le cadre d'une maladie
métastatique, 32,6 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie dans
le cadre d'un traitement adjuvant et 18,0% dans le cadre d'un
traitement néo-adjuvant ; 39,6 % ont reçu une hormonothérapie dans le
cadre d'un traitement adjuvant et 0,7 % dans le cadre d'un traitement
néo-adjuvant. Dans l'étude E2301, 40,2 % des patientes avaient une
maladie métastatique de novo, 23,7 % avaient une atteinte métastatique
uniquement osseuse, 56,7 % présentaient des métastases viscérales.
Le
critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint au cours de
l'analyse primaire réalisée après 318 événements de Survie Sans
Progression (SSP) sur la base des critères RECIST v1.1 (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumours), évalués par l'investigateur dans
la population totale (toutes patientes randomisées). Les résultats
d'efficacité primaire ont été confirmés par les résultats de la SSP
basés sur une évaluation radiologique centralisée indépendante en
aveugle. Le délai médian de suivi au moment de l'analyse primaire de
SSP était de 19,2 mois.
Dans
l'ensemble de la population de l'étude, les résultats d'efficacité ont
démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP des
patientes ayant reçu Kisqali plus IANS/tamoxifène plus goséréline
comparée aux patientes ayant reçu placebo plus IANS/tamoxifène plus
goséréline (hazard ratio de 0,553 : IC à 95% : 0,441 ; 0,694, p-value
test du log-rank stratifié unilatéral 9,83x10-8) avec un
effet du traitement cliniquement significatif. La SSP médiane a été de
23,8 mois (IC à 95%: 19,2; NE) pour les patientes traitées par Kisqali
plus IANS/tamoxifène plus goséréline et de 13,0 mois (IC à 95% : 11,0 ;
16,4) pour les patientes ayant reçu le placebo plus IANS/tamoxifène
plus goséréline.
La répartition de la SSP est résumée dans une représentation de Kaplan-Meier de la SPP dans la Figure 2.
Figure
2 MONALEESA-7 - Représentation de Kaplan-Meier de la SSP dans la
population globale, basée sur l'évaluation par l'investigateur
Les
résultats de la SSP basés sur une évaluation radiologique centrale
indépendante en aveugle d'un sous-ensemble sélectionné au hasard
d'environ 40 % des patientes randomisées ont confirmé les résultats
d'efficacité principale basés sur l'évaluation de l'investigateur
(hazard ratio de 0,427 ; IC à 95 % : 0,288 ; 0,633).
Au
moment de l'analyse principale de la SSP, les données de survie globale
n'étaient pas matures, avec 89 décès (13 %) (HR de 0,916 [IC à 95 % :
0,601 ; 1,396]).
Le
taux de réponse objective (TRO) issu de l'évaluation par
l'investigateur sur la base des critères RECIST v1.1 était plus élevé
dans le bras Kisqali (40,9% ; IC à 95 % : 35,6 ; 46,2) comparé au bras
placebo (29,7 %, IC à 95 % : 24,8 ; 34,6, p=0,00098). Le taux de
bénéfice clinique observé (TBC) était plus élevé dans le bras Kisqali
(79,1 %, IC à 95 % : 74,8 ; 83,5) comparé au bras placebo(69,7 %, IC à 95 % : 64,8 ; 74,6 ; p=0,002).
Dans
l'analyse du sous-groupe pré-spécifié de 495 patientes ayant reçu
Kisqali ou le placebo en association avec IANS plus goséréline, la SSP
médiane était de 27,5 mois (IC à 95 % : 19,1 ; NE) dans le sous-groupe
Kisqali plus IANS, et de 13,8 mois (IC à 95 % : 12,6 ; 17,4) dans le
sous-groupe placebo plus IANS [HR : 0,569 ; IC à 95 % : 0,436 ; 0,743].
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 10 et la
représentation de Kaplan-Meier de la SSP est fournie dans la Figure 3.
Tableau 10 MONALEESA-7 - Résultats d'efficacité (SSP) chez les patientes ayant reçu un IANS
| Kisqali plus IANS plus goséreline N=248 | Placebo plus IANS plus goséréline N=247 |
Survie sans progressiona | | |
SSP médiane [mois] (IC à 95 %) | 27,5 (19,1, NE) | 13,8 (12,6 - 17,4) |
Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,569 (0,436; 0,743) | |
IC=intervalle de confiance; N=nombre de patientes; NE = Non estimable. a - SSP basée sur l'évaluation radiologique de l'investigateur |
Figure
3 MONALEESA-7 - Représentation de Kaplan-Meier de la SSP basée sur
l'évaluation par l'investigateur chez les patientes ayant reçu un IANS
Les résultats d'efficacité pour le taux
de réponse objective (TRO) et le taux de bénéfice clinique (TBC) issus
de l'évaluation par l'investigateur sur la base des critères RECIST
v1.1 sont fournis dans le Tableau 11.
Tableau
11 MONALEESA-7 - Résultats d'efficacité (TRO, TBC) basés sur
l'évaluation par l'investigateur chez les patients ayant reçu un IANS
Analyse | Kisqali plus IANS plus goséréline (%, IC à 95 %) | Placebo plus IANS plus goséréline (%, IC à 95 %) |
Analyse complète | N=248 | N=247 |
Taux de réponse objective (TRO)a | 39,1 (33,0; 45,2) | 29,1 (23,5; 34,8) |
Taux de bénéfice clinique (TBC)b | 80,2 (75,3; 85,2) | 67,2 (61,4; 73,1) |
Patientes avec une maladie mesurable | n=192 | n=199 |
Taux de réponse objectivea | 50,5 (43,4; 57,6) | 36,2 (29,5; 42,9) |
Taux de bénéfice cliniqueb | 81,8 (76,3; 87,2) | 63,8 (57,1; 70,5) |
aTRO: proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle bTBC: proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle + (maladie stable ou réponse incomplète/sans progression de la maladie ≥ 24 semaines) |
Les
résultats dans le sous-groupe Kisqali plus IANS étaient cohérents à
travers les différents sous- groupes d'âge, de l'origine ethnique, du
traitement antérieur par chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante ou
par hormonothérapies, d'atteinte hépatique et/ou pulmonaire et de
métastases uniquement osseuses.
Une
mise à jour plus mature des données sur la survie globale (date limite
30 novembre 2018) est présentée dans le tableau 12 et dans les figures
4 et 5.
Lors
de la deuxième analyse de la SG, l'étude a atteint son critère
d'évaluation secondaire clé, démontrant une amélioration
statistiquement significative de la SG.
Tableau 12 MONALEESA-7 - Résultats d'efficacité (SG)
| Analyse actualisée (date limite 30 novembre 2018) | |
Survie globale, ensemble de la population de l'étude | Ribociclib 600 mg N=335 | Placebo N=337 |
Nombre d'évènements - n [%] | 83 (24,8) | 109 (32,3) |
SG médiane [mois] (IC à 95%) | NE (NE; NE) | 40,9 (37,8; NE) |
Hazard ratio (IC à 95%) | 0,712 (0,535 ; 0,948) | |
p-valuea | 0,00973 | |
Survie globale, sous-groupe IANS | Ribociclib 600 mg n=248 | Placebo n=247 |
Nombre d'évènements - n [%] | 61 (24,6) | 80 (32,4) |
SG médiane [mois] (IC à 95%) | NE (NE; NE) | 40,7 (37,4; NE) |
Hazard ratio (IC à 95%) | 0,699 (0,501 ; 0,976) | |
IC=Intervalle de confiance, NE=non estimable, N=nombre de patientes; a la p-value est obtenue à partir du test log-rank unilatéral stratifié en fonction des métastases pulmonaires et/ou hépatiques, de la chimiothérapie antérieure pour la maladie avancée, et de l'hormonothérapie associée via IRT (Interactive Response Technology) |
Figure 4 MONALEESA-7 : Représentation de Kaplan-Meier de l'analyse finale de la SG (date limite 30-Nov-2018)
Letest log-rank et le modèle Cox sont stratifiés en fonction des
métastases pulmonaires et/ou hépatiques, de la chimiothérapie
antérieure pour la maladie avancée, et de l'hormonothérapie associée
via IRT (Interactive Response Technology)
Figure
5 MONALEESA-7: Représentation de Kaplan-Meier de l'analyse finale de la
SG chez les patientes ayant reçu un IANS (date limite 30-Nov-18)
De
plus, la probabilité de progression ou de décès après une seconde ligne
de traitement (SSP2) chez les patientes ayant reçu précédemment du
ribociclib dans l'étude était plus faible par rapport aux patientes du
bras placebo avec un HR de 0,692 (IC à 95%: 0,548; 0,875) dans
l'ensemble de la population de l'étude. La SSP2 médiane était de 32,3
mois (IC à 95%: 27,6; 38,3) dans le bras placebo. Elle n'a pas été
atteinte dans le bras ribociclib (IC à 95%: 39,4; NE). Des résultats
similaires ont été observés dans le sous-groupe IANS avec un HR de
0,660 (IC à 95%: 0,503; 0,868) et une SSP2 médiane de 32,3 mois (IC à
95%: 26,9; 38,3) dans le bras placebo versus non atteinte dans le bras
ribociclib (IC à 95%: 39,4; NE).
Etude CLEE011F2301 (MONALEESA-3)
Kisqali
a été évalué dans une étude clinique de phase III randomisée selon un
ratio de 2:1, en double- aveugle, contrôlée par placebo, multicentrique
chez 726 femmes ménopausées avec un cancer du sein avancé, positif au
récepteur hormonal, et HER2-négatif n'ayant reçu aucune ou une seule
ligne d'hormonothérapie antérieure, en association avec du fulvestrant versus fulvestrant seul.
Les
patientes incluses dans cette étude avaient un âge médian de 63 ans
(intervalle de 31 à 89 ans). 46,7 % des patientes avaient 65 ans et
plus, dont 13,8 % des patientes avaient 75 ans et plus. Les patientes
incluses étaient caucasiennes (85,3 %), asiatiques (8,7%) ou noires
(0,7 %) et quasiment toutes les patientes (99,7 %) avaient un score de
performance ECOG de 0 ou 1. Les patientes en première et seconde ligne
ont été incluses dans cette étude (dont 19,1 % présentaient une maladie
métastatique de novo). Avant d'être incluses dans l'étude, 42,7
% des patientes avaient reçu une chimiothérapie dans le cadre d'un
traitement adjuvant, et 13,1 % dans le cadre d'un traitement néo-
adjuvant, alors que 58,5 % avaient reçu une hormonothérapie dans le
cadre d'un traitement adjuvant et 1,4 % dans le cadre d'un traitement
néo-adjuvant et 21 % avaient reçu un traitement antérieur par
hormonothérapie dans le cadre de la prise en charge d'un cancer du sein
avancé. Dans l'étude F2301, 21,2 % avaient une atteinte métastatique
uniquement osseuse et 60,5 % présentaient des métastases viscérales.
Analyse principale
Le
critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint au cours de
l'analyse principale réalisée après 361 événements de Survie Sans
Progression (SSP) sur la base des critères RECIST v1.1 (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumours), évalués par l'investigateur dans
la population totale (toutes patientes randomisées, date limite 3
novembre 2017). Le délai médian de suivi au moment de l'analyse
primaire de SSP était de 20,4 mois.
Les
résultats d'efficacité primaires ont démontré une amélioration
statistiquement significative de la SSP des patientes ayant reçu
Kisqali plus fulvestrant comparé aux patientes ayant reçu le placebo
plus fulvestrant dans l'ensemble de la population de l'étude (hazard
ratio de 0,593, IC à 95 % : 0,480 ; 0,732, p-value test du log-rank
stratifié unilatéral 4,1x10-7), avec une réduction estimée de 41% du risque relatif de progression ou de décès en faveur du bras Kisqali plus fulvestrant.
Les
résultats d'efficacité primaires ont été confirmés par une revue
centralisée aléatoire d'un sous- groupe de 40% des imageries via une
évaluation radiologique centralisée indépendante en aveugle (hazard
ratio de 0,492 ; IC à 95% : 0,345 ; 0,703).
Une
mise à jour descriptive de la SSP a été réalisée au moment de la
seconde analyse intermédiaire de la SG, et les résultats actualisés de
la SSP pour l'ensemble de la population et les sous-groupes basés sur
un traitement antérieur par hormonothérapie sont résumés dans le
tableau 13 et la représentation de Kaplan-Meier est présentée en figure
6.
Tableau 13
MONALEESA-3 (F2301) - Résultats de la SSP mis à jour basés sur
l'évaluation de l'investigateur (date limite 3 juin 2019)
| Kisqali plus fulvestrant N=484 | Placebo plus fulvestrant N=242 |
Survie sans progression dans l'ensemble de la population de l'étude | ||
Nombre d'évènements - n [%] | 283 (58,5) | 193 (79,8) |
SSP médiane [mois] (IC à 95 %) | 20,6 (18,6; 24,0) | 12,8 (10,9; 16,3) |
Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,587 (0,488; 0,705) | |
Sous-groupe de 1ère lignea | Kisqali plus fulvestrant n=237 | Placebo plus fulvestrant n=128 |
Nombre d'évènements - n [%] | 112 (47,3) | 95 (74,2) |
SSP médiane [mois] (IC à 95 %) | 33,6 (27,1; 41,3) | 19,2 (14,9; 23,6) |
Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,546 (0,415; 0,718) | |
Sous-groupe de 2nde ligne ou en rechute précoceb | Kisqali plus fulvestrant n=237 | Placebo plus fulvestrant n=109 |
Nombre d'évènements - n [%] | 167 (70,5) | 95 (87,2) |
SSP médiane [mois] (IC à 95 %) | 14,6 (12,5; 18,6) | 9,1 (5,8; 11,0) |
Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,571 (0,443; 0,737) | |
IC=intervalle de confiance a patientes atteintes d'un cancer du sein avancé de novo n'ayant pas reçu de traitement antérieur par hormonothérapie et patientes ayant rechuté après les 12 mois suivant la fin du traitement (néo-)adjuvant par hormonothérapie. b patientes ayant rechuté pendant le traitement adjuvant ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement (néo-)adjuvant par hormonothérapie et patientes dont la maladie a progressé après une première ligne d'hormonothérapie adaptée à un stade avancé. |
Figure
6 MONALEESA-3 (F2301) - Représentation de Kaplan-Meier de la SSP basée
sur l'évaluation par l'investigateur (ensemble complet d'analyse) (date
limite 3 juin 2019)
de réponse objective (TRO) et le taux de bénéfice clinique (TBC) issus
de l'évaluation par l'investigateur sur la base des critères RECIST
v1.1 sont fournis dans le Tableau 14
Tableau
14 MONALEESA-3 - Résultats d'efficacité (TRO, TBC) basés sur
l'évaluation de l'investigateur (date limite 3 novembre 2017)
Analyse | Kisqali plus fulvestrant (%, IC à 95 %) | Placebo plus fulvestrant (%, IC à 95 %) |
Analyse complète | N=484 | N=242 |
Taux de réponse objective (TRO)a | 32,4 (28,3; 36,6) | 21,5 (16,3; 26,7) |
Taux de bénéfice clinique (TBC)b | 70,2 (66,2; 74,3) | 62,8 (56,7; 68,9) |
Patientes avec une maladie mesurable | n=379 | n=181 |
Taux de réponse objectivea | 40,9 (35,9; 45,8) | 28,7 (22,1; 35,3) |
Taux de bénéfice cliniqueb | 69,4 (64,8; 74,0) | 59,7 (52,5; 66,8) |
aTRO: proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle bTBC: proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle + (maladie stable ou réponse incomplète/sans progression de la maladie ≥ 24 semaines) |
Les
hazard ratios basés sur l'analyse des sous-groupes pré-spécifiés des
patientes traitées par Kisqali plus fulvestrant ont montré un bénéfice
cohérent à travers les sous-groupes selon l'âge, le traitement
antérieur (précoce ou avancé), la chimiothérapie antérieure reçue dans
le cadre d'un traitement en situation adjuvante/néoadjuvante ou
l'hormonothérapie antérieure, une atteinte hépatique et/ou pulmonaire
et une atteinte métastatique uniquement osseuse.
Analyse de la SG
Lors
de la seconde analyse de la SG, le critère d'évaluation secondaire de
l'étude était atteint, démontrant une amélioration statistiquement
significative de la SG.
Les
résultats de cette analyse finale de la SG sur l'ensemble de la
population de l'étude et l'analyse des sous-groupes sont présentés dans
le tableau 15 et la figure 7.
Tableau 15 MONALEESA-3 (F2301) - Résultats d'efficacité (SG) (date limite 3 juin 2019)
| Kisqali plus fulvestrant | Placebo plus fulvestrant |
Ensemble de la population de l'étude | N=484 | N=242 |
Nombre d'évènements - n [%] | 167 (34,5) | 108 (44,6) |
Médiane de la SG [mois] (IC à 95%) | NE (NE; NE) | 40 (37; NE) |
HR (IC à 95%)a | 0,724 (0,568; 0,924) | |
p-valueb | 0,00455 | |
Sous-groupe de 1ère ligne | n=237 | n=128 |
Nombre d'évènements - n [%] | 63 (26,6) | 47 (36,7) |
HR (IC à 95%)c | 0,700 (0,479; 1,021) | |
Sous-groupe de 2nde ligne ou en rechute précoce | n=237 | n=109 |
Nombre d'évènements- n [%] | 102 (43,0) | 60 (55,0) |
HR (IC à 95%)c | 0,730 (0,530; 1,004) |
a Le hazard ratio est
obtenu à partir du modèle Cox PH stratifié en fonction des métastases
pulmonaires et/ou hépatiques, d'un traitement antérieur par
hormonothérapie.
b La p-value unilatérale
est obtenue à partir du test log-rank stratifié en fonction des
métastases pulmonaires et/ou hépatiques, d'un traitement antérieur par
hormonothérapie via IRT (Interactive Response Technology). La p-value
est unilatérale et est comparée à un seuil de 0,01129 déterminé par la
fonction de dépense du risque alpha de Lan-DeMets (O'Brien-Fleming)
pour un seuil de signification total de 0,025.
c Le hazard ratio est obtenu à partir du modèle Cox PH non stratifié.
Figure 7 MONALEESA-3 (F2301) - Représentation de Kaplan-Meier de la SG (ensemble complet d'analyse) (date limite 3 juin 2019)
Le test du log-rank et le modèle de Cox sont stratifiés en fonction de la présence de métastases
pulmonaires
et/ou hépatiques, d'une chimiothérapie antérieure pour un stade avancé
de la maladie, et d'une hormonothérapie associée via IRT (Interactive
Response Technology).
Le
temps jusqu'à progression vers une nouvelle ligne de traitement ou
décès (SSP2) chez les patientes du bras Kisqali était supérieur à celui
des patientes du bras placebo (HR : 0,670 [IC à 95% : 0,542; 0,830)
pour l'ensemble de la population de l'étude. La médiane de la SSP2
était de 39,8 mois (IC à 95% : 32,5; NE) pour le bras Kisqali et 29,4
mois (IC à 95% : 24,1; 33,1) pour le bras placebo.
Patients âgés
Chez
toutes les patientes ayant reçu Kisqali dans les études MONALEESA-2 et
MONALEESA-3, une proportion représentative de patientes étaient âgées
de ≥ 65 ans et de ≥ 75 ans (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Aucune
différence notable de sécurité ou d'efficacité de Kisqali n'a été
observée entre ces patientes et les patientes plus jeunes (voir
rubrique Posologie et mode d'administration).
Patients avec une insuffisance rénale
Dans
les trois études pivotales (MONALEESA-2, MONALEESA-3 et MONALEESA-7),
510 (53,8%) patientes avec une fonction rénale normale, 341 (36%)
patientes avec une insuffisance rénale légère et 97 (10,2%) patientes
avec une insuffisance rénale modérée ont été traitées par ribociclib.
Aucune
patiente atteinte d'une insuffisance rénale sévère n'a été incluse. Les
résultats de la PFS étaient cohérents entre les patientes avec une
insuffisance rénale légère et modérée ayant reçu ribociclib à la dose
initiale de 600 mg et celles dont la fonction rénale était normale. Le
profil de sécurité était généralement cohérent parmi les cohortes
rénales (voir rubrique Effets indésirables).
Population pédiatrique
L'Agence
européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de
soumettre les résultats d'études réalisées avec Kisqali dans tous les
sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir
rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Autres informations KISQALI
+ -- Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
- Voie d'administration : Orale
- Code ATC : L01EF02
- Classe pharmacothérapeutique : Ribociclib
- Conditions de prescription et de délivrance : Lliste I. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes et services CANCEROLOGIE. Prescription réservée aux spécialistes et services ONCOLOGIE MEDICALE. Remboursement en fonction de l'indication (JO du 02/04/2019) : La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est : - En association au letrozole et en l'absence d'atteinte viscérale symptomatique menaçant le pronostic vital à court terme, chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, RH+/HER2-, non prétraitées pour le stade avancé de la maladie et n'ayant pas reçu un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (letrozole ou anastrazole) dans le cadre d'un traitement adjuvant dans les 12 mois précédents. La prise en charge est étendue à l'indication suivante (JO du 26/11/2019) : En association au fulvestrant comme traitement initial à base d'hormonothérapie, ou chez les femmes traitées antérieurement par hormonothérapie, chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique avec récepteurs hormonaux (RH) positifs et récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]) négatifs, sans atteinte viscérale symptomatique menaçant le pronostic vital à court terme. Extension d'indication remboursée (JO du 08/06/2022) : Chez les femmes non ménopausées ayant un cancer du sein localement avancé ou métastatique, RH+/HER2-, en association à un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (létrozole ou anastrozole) et à un agoniste de la LH-RH comme traitement initial à base d'hormonothérapie, en l'absence d'atteinte viscérale symptomatique menaçant le pronostic vital à court terme.
- Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 68343525
- Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important
- Laboratoire titulaire AMM : Novartis pharma (22/08/2017)
- Laboratoire exploitant : Novartis pharma
Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.
Sources :
- Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
- Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
- Répertoire des génériques de l’ANSM
- Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
- Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
- Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
- Informations grossistes répartiteurs
- Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
- Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
- Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
- Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
- Ministère de la santé : substances dopantes