LIVIAL 2,5 mg, comprimé, boîte de 28

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées depuis plus de 1 an.

L'expérience du traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Pour toutes les femmes, la décision de prescrire de la tibolone doit être basée sur l'évaluation complète des risques individuels de la patiente et, particulièrement chez celles de plus de 60 ans, des risques d'accident vasculaire cérébral (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

La posologie est de 1 comprimé chaque jour.

Les comprimés devront être avalés avec de l'eau ou une autre boisson, de préférence au même moment chaque jour.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

La tibolone ayant des propriétés progestatives, il est inutile d'associer un progestatif à la tibolone.

Début du traitement par LIVIAL

En cas de ménopause naturelle, les femmes devront commencer le traitement par LIVIAL au moins 12 mois après leurs derniers saignements naturels. En cas de ménopause chirurgicale, le traitement par LIVIAL pourra commencer immédiatement.

Tout saignement vaginal irrégulier ou imprévu, que ce soit sous THS ou sans THS, nécessite une exploration afin d'exclure toute pathologie maligne avant de débuter un traitement par LIVIAL (voir rubrique Contre-indications).

Relais d'un THS séquentiel ou combiné continu

En cas de relais d'un THS séquentiel, le traitement par LIVIAL devra commencer le jour suivant la fin du cycle précédent.

En cas de relais d'un THS combiné continu, le traitement pourra commencer à n'importe quelle période.

Oubli de comprimé

En cas d'oubli de comprimé, le comprimé oublié pourra être pris immédiatement si l'oubli est constaté dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de prise. Dans le cas contraire, la dose oubliée ne sera pas reprise et la prochaine dose devra être prise au moment habituel.

L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de spottings et saignements.

• Oedème
• Douleur abdominale basse
• Gêne abdominale
• Augmentation de la pilosité
• Acné
• Prurit cutané
• Perte vaginale

Cette
rubrique décrit les effets indésirables qui ont été enregistrés dans 21 études
versus placebo (incluant l'étude LIFT), incluant 4 079 femmes traitées par de
la tibolone à doses thérapeutiques (1,25 mg ou 2,5 mg)
et 3 476 par un placebo. La durée du traitement était comprise entre 2 mois et
4,5 ans. Les effets indésirables survenus statistiquement plus fréquemment sous
tibolone que sous placebo figurent dans le tableau
ci-dessous.

Tableau 1 : Effets indésirables de LIVIAL

	Fréquent (> 1/100, < 1/10)	Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100)	Rare (> 1/10 000, < 1/1 000)
Troubles généraux		Œdème**
Affections gastro-intestinales	Douleurs abdominales basses	Gène abdominale**
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Augmentation de la pilosité	Acné	Prurit**
Affections des organes de reproduction et du sein	Perte vaginale Perte génitale Hémorragie vaginale Hémorragie post-ménopausique Epaississement endométriale Prurit génital Candidose vaginale Vulvovaginites Douleur pelvienne Dysplasie cervicale Tension au niveau des seins	Infection fongique Mycose vaginale Inconfort au niveau des seins Douleur au niveau des mamelons
Investigations	Prise de poids Frottis vaginal anormal*

*La
plupart des anomalies sont de nature bénigne. Les pathologies cervicales
(carcinome du col) n'ont pas été augmentées dans le groupe tibolone
comparé au groupe placebo.

**
Ces effets indésirables ont été identifiés par la surveillance post-marketing.
La fréquence a été estimée à partir des études cliniques.

Depuis
la commercialisation, d'autres effets indésirables ont été observés tels que
vertiges, céphalées, migraines, trouble de la vision, rash, dermatose
séborrhéique, dépression, effets sur le système musculo-squelettique tels
qu'arthralgie ou myalgie, tests de la fonction hépatique anormaux.

Risque de cancer du sein

Une
augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez
les femmes ayant pris une association estroprogestative
pendant plus de 5 ans.

L'augmentation
du risque chez les utilisatrices d'un traitement par estrogènes seuls et tibolone est inférieure à celle observée chez les
utilisatrices d'associations estrogènes-progestatifs.

Le
niveau de risque dépend de la durée du traitement (voir rubrique Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi).

Les
résultats de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés
ci-après.

Tableau 2 : Etude «
Million Women Study (MWS) ». Estimation du risque additionnel de cancer du
sein sur 5 ans de traitement

Age (ans)	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans*	Risque relatif #	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
THS à base d'estrogènes seuls
50 - 65	9- 12	1,2	1 - 2 (0 - 3)
Associations estro-progestatives
50 - 65	9 - 12	1,7	6 (5 - 7)
Tibolone
50 - 65	9 - 12	1,3	3 (0 - 6)
# Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais il augmente avec la durée du traitement. Note : puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre au sein de l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement. * Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés

Cancer de l'endomètre

Le
risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 chez les femmes
ayant un utérus et n'utilisant pas de THS.

Deux
études observationnelles, la Million WomenStudy (MWS)
et la General Practice ResearchDatabase
(GRPD) ont montré que les femmes traitées par la tibolone
en pratique courante avaient un risque augmenté de diagnostic de cancer de
l'endomètre (MWS : RR = 1,78 ; IC 95 % 1,4 - 2,3 et GRPD : RR = 1,5 ; IC 95 % 1,0
- 2,3). Dans ces études, le risque augmentait avec la durée d'utilisation. Deux
études randomisées et contrôlées (LIFT et THEBES) présentent des résultats
contradictoires sur ce sujet, seule l'étude LIFT montrant un risque augmenté de
cancer de l'endomètre (aucun cas de cancer de l'endomètre n'a été diagnostiqué
dans le groupe placebo (n = 1 773) versus 4 cas dans le groupe tibolone (n = 1 746)). Cela correspond à un diagnostic de
0,8 cas de cancer de l'endomètre supplémentaire pour 1 000 femmes utilisant Livial par an dans cette étude (voir rubrique Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi).

D'autres effets indésirables ont été rapportés en
association avec l'utilisation de traitements à base d'estrogènes ou
d'estrogènes-progestatifs :

Cancer ovarien

L'utilisation
d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de
progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer
ovarien diagnostiqué (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions
d'emploi).

Une
méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru
de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux
femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31 - 1.56). Chez les femmes
âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition
d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50
à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé
chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période de cinq ans.

Dans
l'étude Million Women Study, la prise de tibolone pendant cinq ans a provoqué 1 cas supplémentaire
pour 2 500 utilisatrices (voir rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi).

Risque d'accident thromboembolique veineux

Le
THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de
survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est à dire thrombose
veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel
événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS
(voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les
résultats de l'étude WHI sont présentés :

Tableau 3 - Etude WHI - Risque additionnel d'accident
thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

Age (année)	Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque Relatif (IC 95 %)	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 femmes utilisatrices de THS
		Estrogènes seuls par voie orale **
50-59	7	1,2 (0,6 - 2,4)	4 (-3 - 10)
		Association estro-progestative orale
50-59	4	2,3 (1,2 - 4,3)	5 (1 - 13)

**
Etude chez les femmes hystérectomisées

Risque de maladie coronarienne

Le
risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices
de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Il n'existe
pas de données suggérant que le risque d'infarctus du myocarde associé à la tibolone soit différent du risque associé à d'autres THS.

Accident vasculaire cérébral

• Une étude
  randomisée contrôlée de 2,9 ans a estimé que le risque d'accident
  vasculaire cérébral était multiplié par 2,2 chez les femmes (âge moyen
  68 ans) du groupe tibolone 1,25 mg
  (28/2 249) comparées aux femmes du groupe placebo (13/2 257). La majorité
  (80 %) des accidents vasculaires cérébraux était ischémique.


• Le risque
  spontané d'accident vasculaire cérébral est fortement âge-dépendant. Ainsi,
  l'incidence sur une période de 5 années est estimée à 3 cas pour
  1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 cas pour
  1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans.


• Chez les
  femmes utilisant la tibolone pendant 5 ans, le
  nombre de cas supplémentaires seraient environ de 4 cas pour 1 000
  femmes âgées de 50 à 59 ans et de 13 cas pour 1 000 femmes âgées
  de 60 à 69 ans.


• Les effets
  indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement
  par estrogènes seuls ou association estro-progestatif :




• affections
  biliaires ;


• troubles
  cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux ;
  purpura vasculaire ;


• probable
  démence après 65 ans (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions
  d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament
est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport
bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence
nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau
des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

• Cancer du sein
• Antécédent de cancer du sein
• Tumeur estrogénodépendante
• Hémorragie génitale non diagnostiquée
• Hyperplasie endométriale non traitée
• Antécédent thrombo-embolique
• Accident thrombo-embolique

• Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein
  - la tibolone a augmenté le risque de récidive de cancer du sein dans
  une étude contrôlée versus placebo ;


• Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre) ;


• Hémorragie génitale non diagnostiquée ;


• Hyperplasie endométriale non traitée ;


• Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident
  thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde,
  embolie pulmonaire) ;


• Antécédent d'accident thrombo-embolique artériel ou accident
  thrombo-embolique artériel en évolution (exemple : angor, infarctus du
  myocarde, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique
  transitoire) ;


• Troubles thrombophiliques connus (tels que déficit en antithrombine III, en protéine C ou en protéine S, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) ;


• Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;


• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients ;


• Porphyrie.

• Fibrome utérin
• Endométriose
• Risque thrombo-embolique
• Facteurs de risque de tumeurs estrogénodépendantes
• Antécédent familial de cancer du sein
• Hypertension artérielle
• Troubles hépatiques

Dans l'indication du traitement des
symptômes de la ménopause, le traitement par tibolone ne doit être
instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant
sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport
bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le
traitement par tibolone peut être poursuivi tant que le bénéfice est
supérieur au risque encouru.

Les
données concernant les risques associés au THS dans le traitement des
femmes ménopausées prématurément sont limitées. Cependant, en raison du
faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport
bénéfice/risque dans cette population pourrait être plus favorable que
chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant
de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),
il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique
complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et
familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions
d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers
seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque
patiente.

Les femmes doivent être
informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous
traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin
traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens,
y compris des examens appropriés par imagerie tels qu'une mammographie,
doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés
à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si
l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,
et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent
traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les
affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du
traitement par LIVIAL 2,5 mg, comprimé, en particulier :

• léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;


• facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;


• facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;


• hypertension artérielle ;


• troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;


• diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;


• lithiase biliaire ;


• migraines ou céphalées sévères ;


• lupus érythémateux disséminé ;


• antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;


• épilepsie ;


• asthme ;


• otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

• ictère ou altération de la fonction hépatique ;


• augmentation significative de la pression artérielle ;


• céphalée de type migraine inhabituelle ;


• grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre

• Deux études observationnelles, la Million Women Study (MWS) et
  une étude basée sur la base de données anglaise General Practice
  Research Database (GRPD) ont montré que les femmes traitées par la
  tibolone en pratique courante avaient un risque augmenté de diagnostic
  de cancer de l'endomètre. Dans ces études, le risque augmentait avec la
  durée d'utilisation.


• Deux études randomisées et contrôlées (LIFT et THEBES) présentent
  des résultats contradictoires sur ce sujet, seule l'étude LIFT montrant
  un risque augmenté de cancer de l'endomètre (voir rubrique Effets indésirables).


• La tibolone augmente l'épaisseur de l'endomètre, mesurée par échographie endovaginale.


• Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
  Les femmes doivent être informées de la nécessité de rapporter à leur
  médecin tout saignement ou spotting persistant après 6 mois de
  traitement, débutant après cette période ou continuant après l'arrêt du
  traitement. Des explorations gynécologiques doivent être réalisées,
  pouvant aller jusqu'à une biopsie endométriale afin d'éliminer une
  pathologie maligne.

Cancer du sein

Une
méta-analyse des études épidémiologiques, y compris l'étude Million
Women Study (MWS), a montré une augmentation significative du risque de
cancer du sein associée à l'utilisation de la dose de 2,5 mg. Ce
risque est apparu au bout de 3 ans d'utilisation et a augmenté avec la
durée de la prise, voir rubrique Effets indésirables. Après
l'arrêt du traitement, l'augmentation du risque diminuera avec le temps
et la durée nécessaire pour revenir à la normale dépend de la durée
pendant laquelle le THS a été suivi. Lorsqu'un THS a été suivi pendant
plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Aucune
donnée sur la persistance du risque après l'arrêt du traitement n'est
disponible pour la tibolone, mais une tendance similaire ne peut être
exclue.

Cancer ovarien

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les
données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse
suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un
THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de
progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de
l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du
traitement.

D'autres études, y
compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque
similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une
utilisation de THS combinés (voir rubrique Effets indésirables).

Dans
l'étude Million Women Study, il a été démontré que le risque relatif de
cancer ovarien associé à l'utilisation de tibolone était similaire au
risque associé à l'utilisation d'autres types de THS.

Accidents thrombo-emboliques veineux

• Le THS à base d'estrogènes seuls ou estro-progestatif est associé
  à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques
  veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Ce type
  d'événement survient plutôt au cours de la première année de traitement
  (voir rubrique Effets indésirables). Dans une étude
  épidémiologique utilisant la base de données GRPD, le risque
  d'accidents thrombo-emboliques veineux associé à la tibolone était
  inférieur au risque associé aux autres THS, mais seule une faible
  proportion de femmes était sous tibolone et une faible augmentation du
  risque par rapport aux non-utilisatrices ne peut pas être exclue.


• Les patientes présentant des troubles thrombophiliques ont un
  risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait
  majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est
  contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).


• Les facteurs de risque d'accidents thrombo-emboliques veineux
  généralement reconnus incluent : l'utilisation d'estrogènes, l'âge, une
  intervention chirurgicale importante, une immobilisation prolongée, une
  obésité (IMC > 30 kg/m2), la grossesse / le post-partum,
  le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n'existe aucun
  consensus sur le rôle possible des varices dans la survenue des
  accidents thrombo-emboliques veineux.


• Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux
  post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être
  strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée suite à une
  intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du
  THS 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement
  ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité
  normale.


• Chez les femmes sans antécédents d'accident thrombo-embolique
  veineux mais ayant un membre de la famille proche avec des antécédents
  de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en
  informant de leurs limites (seuls certains types de troubles
  thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble
  thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est
  identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en
  antithrombine III, en protéine S ou protéine C, ou combinaisons de
  troubles), le THS est contre-indiqué.


• Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par
  anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué
  avec précaution.


• La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du
  THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter
  immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une
  thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs
  soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Maladie coronarienne

Les
études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection
contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie
coronarienne préexistante traitées par un THS estroprogestatif ou un
THS à base d'estrogènes seuls. Le risque relatif de maladie
coronarienne est légèrement augmenté au cours de l'utilisation d'un THS
estroprogestatif. Comme le risque absolu de base de maladie
coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas
supplémentaires de maladie coronarienne dû à l'utilisation d'un THS
estroprogestatif est très faible chez les femmes en bonne santé dont la
ménopause est récente, mais augmente avec l'âge. Une étude
épidémiologique utilisant la base de données GRPD n'a pas mis en
évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes
ménopausées traitées par la tibolone.

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques

La tibolone augmente le risque d'accident vasculaire ischémique dès la première année de traitement (voir rubrique Effets indésirables.
Effets indésirables). Comme le risque absolu de base d'accident
vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global
de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant
la tibolone augmente avec l'âge (voir rubrique Effets indésirables).

Autres précautions d'emploi

• Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est
  déconseillée chez les patientes présentant une intolérance au
  galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de
  malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
  


• Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les
  patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être
  étroitement surveillées.


• Un traitement par LIVIAL entraîne une diminution marquée
  dose-dépendante du taux de cholestérol-HDL (de -16,7 % avec une dose de
  1,25 mg à -21,8 % avec une dose de 2,5 mg après 2 ans de traitement).
  Les taux de triglycérides totaux et de lipoprotéine(a) étaient
  également réduits. La diminution des taux de cholestérol total et de
  VLDL-C n'est pas dose-dépendante. Les taux de LDL-C restent inchangés.
  Les implications cliniques de ces résultats ne sont pas encore connues.


• Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent
  être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal
  substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des
  triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous
  estrogénothérapie.


• Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des
  taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée,
  elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones
  thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4
  totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3
  totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est
  diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des
  fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques
  d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding
  globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être
  augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux
  circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations
  des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.


• D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées
  (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine,
  céruloplasmine).


• L'utilisation d'un THS n'améliore pas les fonctions cognitives.
  Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les
  femmes débutant un traitement combiné continu estro-progestatif ou à
  base d'estrogènes seuls après 65 ans.

La toxicité aiguë de la tibolone chez l'animal est très faible. La survenue de symptômes toxiques n'est donc pas attendue, même si plusieurs comprimés ont été pris simultanément. Dans le cas d'un surdosage aigu, des nausées, vomissements et saignements génitaux chez la femme peuvent survenir. Aucun antidote spécifique n'est connu. Si nécessaire, un traitement symptomatique peut être administré.

LIVIAL n'a pas d'indication dans la grossesse et l'allaitement.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène (voir rubrique Données de sécurité préclinique). En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la tibolone lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

Une virilisation de la petite fille a été décrite pour certains progestatifs androgénomimétiques. Ce risque a été observé pour des posologies élevées (dose totale reçue supérieure à 500 mg de dérivés norstéroïdiens) administrées à partir de 8 semaines d'aménorrhée.

En conséquence, en cas de survenue accidentelle d'une grossesse en cours de traitement, une surveillance prénatale orientée sur les organes génitaux externes, est recommandée.

Autres formes

• LIVIAL 2,5 mg, comprimé, boîte de 28 (IP1)
• LIVIAL 2,5 mg, comprimé, boîte de 28 (IP2)
• LIVIAL 2,5 mg, comprimé, boîte de 28 (IP3)
• LIVIAL 2,5 mg, comprimé, boîte de 28 (IP4)
• LIVIAL 2,5 mg, comprimé, boîte de 28 (IP5)

Principe actif	Comprimé
Tibolone	2.5 mg *

* par dose unitaire

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ESTROGENES, code ATC : G03CX01.

La tibolone est un progestatif norstéroïde avec des métabolites actifs estrogéniques et androgéniques.

Après
une administration orale, la tibolone est rapidement métabolisée en 3
composants qui contribuent aux effets pharmacodynamiques de Livial. Deux de ces métabolites (3α-OH-tibolone et 3β-OH-tibolone) ont une activité estrogénique, un 3ème (Δ4 isomère de la tibolone) a une activité progestative et androgénique.

Information sur les études cliniques :

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

Effets sur l'endomètre et sur les profils de saignements :

• Il a été rapporté des cas d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre chez des patientes traitées par la tibolone (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).


• Une aménorrhée a été rapportée chez 88 % des femmes utilisant la
  tibolone dosée à 2,5 mg après 12 mois de traitement. La
  survenue de saignements et/ou de spottings a été rapportée chez
  32,6 % des femmes durant les 3 premiers mois de traitement, et
  chez 11,6 % des femmes après 11-12 mois d'utilisation.

Les femmes doivent être informées de la
nécessité de rapporter à leur médecin tout saignement ou spotting
persistant après 6 mois de traitement, débutant après cette période ou
continuant après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

• Forme pharmaceutique : Comprimé
• Voie d'administration : Orale
• Code ATC : G03CX01
• Classe pharmacothérapeutique : Tibolone
• Conditions de prescription et de délivrance : Liste I
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 63449204
• Service médical rendu (SMR) : Important , Important
• Laboratoire titulaire AMM : Organon france (19/05/2000)
• Laboratoire exploitant : Organon france

Les génériques de LIVIAL (TIBOLONE)

Sources :