LIVMARLI 9,5 mg/mL, solution buvable, boîte de 1 flacon (+ 3 seringues pour administration orale) de 30 ml

Livmarli est indiqué pour le traitement du prurit cholestatique chez les patients atteints du syndrome d'Alagille à partir de l'âge de 2 mois.

Le
traitement par Livmarli doit être instauré sous la supervision d'un
médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de
maladies hépatiques cholestatiques.

Posologie

La
dose cible recommandée est de 380 microgrammes/kg une fois par jour. La
dose initiale est de 190 microgrammes/kg une fois par jour et la dose
devra être augmentée à 380 microgrammes/kg une fois par jour au bout
d'une semaine. Le tableau 1 présente les doses à administrer (en mL de
solution) en fonction du poids. Si le traitement est mal toléré, une
réduction de la dose de 380 microgrammes/kg/jour à 190
microgrammes/kg/jour ou une interruption du traitement peuvent être
envisagées. La dose quotidienne maximale recommandée pour les patients
pesant plus de 70 kg est de 3 mL (28,5 mg).

Tableau 1 : Volume de solution à administrer selon le poids du patient

Le
recours à un autre traitement devra être envisagé si la réponse
clinique adéquate n'est pas obtenue chez le patient après 3 mois de
traitement quotidien continu par le maralixibat.

Oubli d'une dose

Si
l'oubli est constaté dans les 12 heures suivant l'heure de prise
prévue, la dose oubliée devra être prise dès que possible. Si l'oubli
remonte à plus de 12 heures, il conviendra de renoncer à la dose
oubliée et de poursuivre le traitement normalement le lendemain.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Le
maralixibat n'a pas été étudié chez les patients atteints
d'insuffisance rénale ou d'insuffisance rénale terminale (IRT)
nécessitant une hémodialyse. Cependant, les concentrations plasmatiques
étant minimes et l'excrétion rénale étant négligeable, aucun ajustement
posologique n'est nécessaire chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Le
maralixibat n'a pas été suffisamment étudié chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique. Compte tenu de son absorption minime, aucun
ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique. Une étroite surveillance est toutefois
conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique
terminale ou en cas de décompensation hépatique.

Population pédiatrique

La
sécurité et l'efficacité de Livmarli chez les enfants âgés de moins de
2 mois n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Livmarli
doit être administré par voie orale par un aidant ou par le patient à
l'aide d'une seringue pour administration orale, avant un repas (au
plus dans les 30 minutes précédentes) ou au cours d'un repas, le matin.

L'utilisation
de la solution buvable de Livmarli mélangée directement à un aliment ou
une boisson avant administration n'a pas été étudiée et doit être
évitée.

Des
seringues pour administration orale de trois tailles (0,5 mL, 1 mL et 3
mL) sont fournies avec chaque flacon de Livmarli. Le tableau 1 indique
la taille de seringue pour administration orale adaptée en fonction du
poids du patient.

• Diarrhée
• Douleur abdominale

Résumé du profil de sécurité

L'effet
indésirable rapporté le plus fréquemment chez les patients âgés de plus
de 12 mois (N = 86) atteints du syndrome d'Alagille qui ont été traités
par le maralixibat au cours des essais cliniques sur une période de 5
ans est la diarrhée (36,0 %), suivie par les douleurs abdominales (29,1
%). Chez les patients âgés de moins de 12 mois (N = 8), les effets
indésirables les plus fréquents ont été également la diarrhée et les
douleurs abdominales, comme chez les enfants plus âgés atteints du
syndrome d'Alagille. Sur l'ensemble du programme d'évaluation dans le
cadre du syndrome d'Alagille, aucun des cas signalés de diarrhée ou de
douleurs abdominales n'a été grave.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le
profil de sécurité du maralixibat a été établi sur la base de l'analyse
groupée des données issues de 5 études cliniques menées chez des
patients âgés de 1 à 17 ans (âge médian : 5 ans) et atteints du
syndrome d'Alagille (N = 86). La durée d'exposition médiane était de
2,5 ans (intervalle : 1 jour à 5,5 ans). Le tableau 2 présente les
effets indésirables rapportés d'après cette analyse groupée.

Les
effets indésirables survenus chez les patients traités par le
maralixibat pour le syndrome d'Alagille sont présentés ci-dessous par
classe de système d'organe MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont
définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <
1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1
000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés chez les patients atteints du syndrome d'Alagille

Description de certains effets indésirables

Tous
les cas de diarrhée signalés ont été de sévérité légère à modérée ; un
épisode sévère de douleurs abdominales a été rapporté chez 1 patient.
Dans la majorité des cas, la diarrhée et les douleurs abdominales sont
apparues au cours du premier mois de traitement. La durée médiane des
épisodes de diarrhée et de douleurs abdominales a été respectivement de
2 jours et 1 jour. Aucune relation dose- effet n'a été observée
s'agissant de l'incidence de la diarrhée. Une suspension du traitement
ou une réduction de la dose en raison d'effets indésirables
gastro-intestinaux a eu lieu chez 4 patients (4,7 %) et elles ont
conduit à une amélioration ou une résolution des effets indésirables.
Aucun patient n'a arrêté le traitement par Livmarli en raison de ces
effets indésirables.

Si
la diarrhée et/ou les douleurs abdominales persistent et qu'aucune
autre étiologie n'est identifiée, une réduction de la dose ou une
suspension du traitement devront être envisagées. La déshydratation
doit être surveillée et rapidement traitée, le cas échéant. Si
l'administration de Livmarli est suspendue, le traitement peut être
redémarré à la dose tolérée une fois que la diarrhée ou les douleurs
abdominales se sont améliorées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

• Patient de moins de 2 mois
• Grossesse

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

• Trouble de la motilité gastro-intestinale
• Altération de la circulation entéro-hépatique
• Diarrhée
• Déficit en vitamine liposoluble
• Insuffisance hépatique au stade terminal

Le maralixibat agit en inhibant le transporteur iléal des acides biliaires (IBAT, ileal bile acid transporter) et en interférant avec le cycle entéro-hépatique des acides biliaires. Par conséquent, les affections, les médicaments ou les interventions chirurgicales altérant la motilité gastro-intestinale ou le cycle entéro-hépatique des acides biliaires sont susceptibles de nuire à l'efficacité du maralixibat.

La diarrhée a été décrite comme un effet indésirable très fréquent lors de la prise de maralixibat (voir rubrique Effets indésirables). La diarrhée peut conduire à une déshydratation. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière au cours des épisodes de diarrhée afin d'assurer une hydratation suffisante.

Les patients présentant une diarrhée chronique nécessitant une réhydratation intraveineuse ou une intervention nutritionnelle n'ont pas été étudiés dans le cadre des essais cliniques.

Au cours des essais cliniques, des élévations du taux d'ALAT ont été observées chez certains patients traités par le maralixibat. Les élévations constatées n'étaient pas associées à des augmentations de la bilirubine et leur pertinence clinique n'est pas connue. Le bilan hépatique des patients devra être surveillé avant et pendant le traitement par le maralixibat.

Il est recommandé de mesurer les taux de vitamines liposolubles (VLS) (vitamines A, D, E) et le rapport normalisé international (INR) chez tous les patients, avant d'instaurer le traitement par Livmarli, et de les surveiller conformément aux pratiques cliniques usuelles. Si un déficit en VLS est diagnostiqué, un traitement de complémentation devra être prescrit.

Excipients à effet notoire :

Ce médicament contient 364,5 mg de propylène glycol (E 1520) par mL de solution buvable. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

L'absorption du maralixibat au niveau du tube digestif est minime et le surdosage ne devrait pas aboutir à des concentrations plasmatiques élevées de la substance active. Des doses uniques allant jusqu'à 500 mg, soit environ 18 fois la dose recommandée, ont été administrées à des volontaires sains adultes, sans conséquences délétères.

En cas de surdosage, il conviendra de surveiller les signes ou symptômes d'effets indésirables chez le patient et de mettre en place une prise en charge adaptée (voir rubrique Effets indésirables).

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du maralixibat chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Aucun effet sur le fœtus pendant la grossesse n'est attendu dans la mesure où l'exposition systémique au maralixibat est négligeable. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Livmarli pendant la grossesse.

Allaitement

Aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n'est attendu dans la mesure où l'exposition systémique de la femme qui allaite au maralixibat est négligeable. Livmarli peut être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les effets du maralixibat sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets directs ou indirects sur la fertilité ou la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Classe pharmacothérapeutique : traitement de la bile et du foie, autres médicaments pour le traitement de la bile, Code ATC : A05AX04

Mécanisme d'action

Le
maralixibat est un inhibiteur sélectif, puissant et réversible du
transporteur iléal des acides biliaires (IBAT), faisant l'objet d'une
absorption minime.

Le
maralixibat agit localement, dans la section distale de l'iléon, en
réduisant la recapture des acides biliaires et en augmentant la
clairance des acides biliaires par le biais du côlon, diminuant ainsi
la concentration des acides biliaires dans le sérum.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité
du maralixibat chez les patients atteints du syndrome d'Alagille a été
évaluée dans une étude de 48 semaines comprenant une période
d'introduction de la substance active en ouvert sur 18 semaines, une
période de retrait de traitement randomisé en double aveugle sur 4
semaines et une période d'extension en ouvert à long terme.

Trente-et-un
(31) patients atteints du syndrome d'Alagille et présentant une
cholestase et un prurit ont été inclus, parmi lesquels 90,3 %
recevaient au moins un médicament pour le traitement du prurit lors de
leur entrée dans l'étude (traitement par la rifampicine et par l'acide
ursodésoxycholique chez 74,2 % et 80,6 % des patients, respectivement).
L'utilisation concomitante de ces médicaments était autorisée pendant
l'étude, mais les ajustements posologiques étaient interdits au cours
des 22 premières semaines. Tous les patients présentaient un syndrome
d'Alagille dû à la mutation JAGGED1.

Les
critères d'exclusion comprenaient l'interruption chirurgicale du cycle
entéro-hépatique, les antécédents ou la présence actuelle de toute
affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le
métabolisme ou l'excrétion des médicaments, y compris le métabolisme
des sels biliaires dans l'intestin, et la diarrhée chronique
nécessitant une réhydratation intraveineuse ou une intervention
nutritionnelle.

Après
une période initiale d'escalade de dose de 5 semaines, les patients ont
reçu un traitement en ouvert par le maralixibat à la dose de 380
microgrammes/kg une fois par jour pendant 13 semaines ; deux patients
ont arrêté le traitement au cours de ces 18 premières semaines
d'introduction du traitement en ouvert. Les 29 patients ayant terminé
la phase d'introduction en ouvert ont ensuite été randomisés en vue de
poursuivre le traitement par le maralixibat ou de recevoir le placebo
correspondant (n = 16 pour le placebo, n = 13 pour le maralixibat)
pendant les 4 semaines de la période de retrait de traitement randomisé
en double aveugle (semaines 19-22). Ces 29 patients sont tous allés au
terme de la période de retrait de traitement randomisé en aveugle ;
tous les patients ont ensuite reçu le maralixibat en ouvert à la dose
de 380 microgrammes/kg une fois par jour jusqu'à la semaine 48. Pour
les patients qui recevaient précédemment le placebo, une escalade de
dose a alors été réalisée suivant le même schéma que lors de la période
initiale.

L'âge
médian des patients randomisés était de 5 ans (intervalle : 1 à 15 ans)
et 66 % étaient de sexe masculin. À l'inclusion, les valeurs moyennes
(écart type [ET]) des paramètres du bilan hépatique étaient les
suivantes : taux d'acides biliaires sériques (ABs) 280 (213) µmol/L,
aspartate aminotransférase (ASAT) 158 (68) U/L, alanine
aminotransférase (ALAT) 179 (112) U/L, gamma

glutamyl-transférase (GGT) 498 (399) U/L et bilirubine totale (BT) 5,6 (5,4) mg/dL.

Taux d'acides biliaires sériques (ABs)

Par
rapport à l'inclusion, une réduction moyenne (ET) statistiquement
significative du taux d'ABs a été observée, à hauteur de 88 (120) et 96
(166,6) µmol/L respectivement aux semaines 18 et 48, lorsque les
patients recevaient le maralixibat. À l'issue de la période contrôlée
contre placebo, une différence statistiquement significative de moyenne
des moindres carrés (ES) a été mise en évidence entre les groupes
maralixibat et placebo s'agissant de l'évolution du taux d'ABs entre la
semaine 18 et la semaine 22 (-114 [48,0] µmol/L ; p = 0,025). Lorsque
le groupe placebo a repris le traitement par le maralixibat, à l'issue
de la période de retrait de traitement, les taux d'ABs sont redescendus
au niveau précédemment observé sous traitement par le maralixibat (voir
la figure 1).

MRX = maralixibat ; PBO = placebo ; ES = erreur standard ; Incl. = inclusion

Prurit

La sévérité du prurit a été évaluée au sein de la population globale (n = 31) et mesurée d'après le score ItchRO(Obs) (Itch Reported Outcome Observer).
Le score ItchRO est établi par les aidants sur une échelle validée
allant de 0 à 4 (0 = aucun ; 4 = très sévère) et il a été montré que
des modifications

≥
1,0 sont cliniquement significatives. L'évolution de la sévérité du
prurit chez les participants traités par le maralixibat par comparaison
avec ceux traités par le placebo pendant la période de retrait de
traitement randomisé, ainsi que son évolution entre l'inclusion et les
semaines 18 et 48 ont été mesurées. Le score ItchRO(Obs) moyen à
l'inclusion était de 2,9.

Chez
les patients ayant reçu le maralixibat, une évolution cliniquement
significative et des réductions statistiquement significatives du score
ItchRO(Obs) ont été observées par rapport à l'inclusion, à savoir -1,7
et -1,6 points, respectivement, à la semaine 18 et à la semaine 48.

Pendant
la période de retrait de traitement randomisé contrôlé contre placebo,
la réduction du prurit s'est maintenue chez les patients traités par le
maralixibat, tandis que les scores de prurit sont revenus à leur niveau
initial chez les patients du groupe placebo. La différence de moyenne
des moindres carrés (ES) entre les groupes maralixibat et placebo
s'agissant de l'évolution du prurit entre les semaines 18 et 22 (-1,5
[0,3] ; IC à 95 % : -2,1 à -0,8 ; p < 0,0001 ; voir la figure 2) a
été statistiquement significative. Après reprise du traitement par
maralixibat, le score de prurit des patients du groupe placebo s'est à
nouveau amélioré lors de la semaine 28. Chez les patients traités par
le maralixibat, la réduction du prurit s'est maintenue jusqu'à la
semaine 48.

Phase de sevrage contrôlée contre placebo

Figure
2 : Évolution de la moyenne hebdomadaire du score de sévérité
ItchRO(Obs) mesuré le matin par rapport à l'inclusion, sur 48 semaines,
en fonction du groupe de randomisation, chez l'ensemble des patients

MRX = maralixibat ; PBO = placebo ; ES = erreur standard ; Incl. = inclusion

Pour
le cholestérol et la sévérité des xanthomes, des améliorations
d'ampleur variable ont été observées au cours du traitement par le
maralixibat.

Le
mécanisme d'action du maralixibat conduisant à la recapture des acides
biliaires devrait être similaire dans toutes les tranches d'âge. Les
données démontrant l'efficacité chez les patients âgés de moins de 12
mois atteints du syndrome d'Alagille sont limitées. Au cours d'une
étude en ouvert, avec groupe unique, menée chez 8 patients âgés de 2 à
10 mois atteints du syndrome d'Alagille, l'évolution moyenne (ET ;
médiane ; intervalle) du score de prurit sur l'échelle de grattage
évalué par le médecin (Clinician Scratch Scale) (allant de 0 =
aucun à 4 = mutilation cutanée, hémorragie et cicatrices manifestes) à
la semaine 13 a été de -0,2 (1,91 ; -1,0 ; -3,0 à 3,0) et l'évolution
moyenne (ET ; médiane ; intervalle) du taux d'ABs a été de -88,91
µmol/L (113,348 ; -53,65 ; -306,1 à 14,4). Chez deux patients, le
prurit et le taux d'ABs se sont tous deux améliorés.

Population pédiatrique

L'Agence
européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Livmarli dans un ou plusieurs
sous-groupes de la population pédiatrique chez les patients atteints du
syndrome d'Alagille (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Circonstances exceptionnelles

Une
autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles
» a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la
rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des
informations complètes concernant ce médicament. L'Agence européenne du
médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui
pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

• Forme pharmaceutique : Solution buvable
• Voie d'administration : Orale
• Code ATC : A05AX04
• Classe pharmacothérapeutique : Maralixibat chlorure
• Conditions de prescription et de délivrance : Liste I Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement Prescription initiale hospitalière Prescription initiale réservée à certains spécialistes Renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes en HEPATO/GASTRO-ENTEROLOGIE Renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes en PEDIATRIE
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 61952616
• Service médical rendu (SMR) : Modéré , Modéré , Modéré
• Laboratoire titulaire AMM : Mirum pharma (09/12/2022)
• Laboratoire exploitant : Pharma blue

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :