LOJUXTA 5 mg, gélule, boîte de 1 flacon de 28

Mis à jour le 16/09/2024
  • Principe actif Lomitapide
  • Prix de vente 20,610,06 €
  • Taux de remboursement S. Sociale 65 %

LOJUXTA est habituellement prescrit pour :

Indications LOJUXTA

+ -

Lojuxta est indiqué en complément d'un régime alimentaire pauvre en graisses et d'autres médicaments hypolipémiants, avec ou sans aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL), chez des patients adultes présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo).

L'HFHo doit être confirmée par un test génétique dans toute la mesure du possible. D'autres formes d'hyperlipoprotéinémies primaires et les causes secondaires d'hypercholestérolémie (syndrome néphrotique, hypothyroïdisme, par exemple) doivent être exclues.

Comment prendre LOJUXTA

+ -

Le traitement
par Lojuxta doit être instauré et surveillé par un médecin qualifié dans la
prise en charge des patients atteints de dyslipidémie.



Posologie



La posologie
initiale recommandée est de 5 mg une fois par jour. Après 2 semaines, la dose
peut être augmentée, sur la base d'une sécurité et d'une tolérance acceptables,
à 10 mg, puis, à des intervalles d'au moins 4 semaines, à 20 mg, 40 mg et
jusqu'à la dose maximale recommandée de 60 mg (voir rubrique Effets
indésirables).



La dose doit
être augmentée progressivement, afin de minimiser l'incidence et la gravité des
effets indésirables gastro-intestinales et l'augmentation des
aminotransférases.



L'administration
avec des aliments peut augmenter l'exposition au lomitapide. Il doit donc être
pris à jeun, au moins deux 2 heures après le repas du soir, car la teneur en
graisses d'un repas récent peut avoir un effet défavorable sur sa tolérance
gastro-intestinale.



La survenue et
la gravité des effets indésirables gastro-intestinaux associés à Lojuxta
diminuent avec un régime alimentaire pauvre en graisses. Les patients doivent
suivre un régime apportant moins de 20 % des calories sous forme de graisses
avant de commencer le traitement et poursuivre ce régime pendant le traitement.
Les patients doivent recevoir des conseils diététiques.



Les patients
doivent éviter de consommer du jus de pamplemousse (voir rubriques Mises en
garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments
et autres formes d'interactions).

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Chez les
patients traités par une dose d'entretien stable de Lojuxta qui reçoivent de
l'atorvastatine, il faut soit :




·         Espacer
la prise des médicaments de 12 heures




OU



·         Réduire
la dose de Lojuxta de moitié.






Les patients
traités par 5 mg doivent rester à 5 mg.

Une
augmentation de la dose peut ensuite être envisagée avec prudence en fonction
de la réponse en C-LDL et de la sécurité/tolérance.

Lors de
l'arrêt de l'atorvastatine, la dose de Lojuxta doit être augmentée
progressivement par paliers, en fonction de la réponse en C-LDL et de la
sécurité/tolérance.



Chez les
patients traités par une dose d'entretien stable de Lojuxta, qui reçoivent
n'importe quel autre inhibiteur faible du CYP3A4, il faut espacer la prise des
médicaments (Lojuxta et l'inhibiteur faible du CYP3A4) de 12 heures.





La dose
maximale de Lojuxta doit être limitée en fonction de la réponse en C-LDL
souhaitée. Des précautions supplémentaires s'imposent lors de l'administration
de Lojuxta avec plus d'un inhibiteur faible du CYP3A4.

Une diminution
des taux d'acides gras essentiels et de vitamine E dans les études cliniques a
été observée, les patients doivent prendre quotidiennement des compléments
alimentaires apportant 400 UI de vitamine E et approximativement 200 mg d'acide
linoléique, 110 mg d'acide eicosapentaénoïque (AEP), 210 mg d'acide alpha
linolénique (AAL) et 80 mg d'acide docosahexaénoïque (ADH), pendant toute la
durée du traitement par Lojuxta.



Populations
particulières





Patients
âgés


L'expérience
du traitement par lomitapide chez les patients âgés de 65 ans ou plus est
limitée. Il convient donc d'être particulièrement prudent chez ces patients.



La posologie
recommandée implique de débuter le traitement à la dose la plus faible et
d'augmenter prudemment en fonction de la tolérance individuelle des patients,
ainsi aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les personnes
âgées.





Insuffisance
hépatique


Le lomitapide
est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée ou sévère, y compris les patients dont les tests de la fonction
hépatique sont anormaux de façon prolongée et inexpliquée (voir rubriques Contre-indications
et Propriétés pharmacocinétiques).

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Les patients
souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ne doivent pas
dépasser 40 mg par jour.





Insuffisance
rénale


Les patients
présentant une maladie rénale en phase terminale, traités par dialyse, ne
doivent pas dépasser 40 mg par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).





Population
pédiatrique


La sécurité et
l'efficacité du lomitapide n'ont pas été établies chez les enfants âgés de
moins de 18 ans et l'utilisation de ce médicament chez les enfants n'est donc
pas recommandée. Aucune donnée n'est disponible.



Mode
d'administration



Voie orale

Effets indésirables possibles LOJUXTA

+ -
  • Gastro-entérite
  • Diminution de l'appétit
  • Sensation vertigineuse
  • Mal de tête
  • Migraine
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Vomissement
  • Gêne abdominale
  • Dyspepsie
  • Douleur abdominale
  • Douleur abdominale supérieure
  • Flatulence
  • Distension abdominale
  • Constipation
  • Gastrite
  • Ténesme rectal
  • Aérophagie
  • Besoin impérieux d'aller à la selle
  • Eructation
  • Selles fréquentes
  • Distension gastrique
  • Trouble gastrique
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Hémorragie hémorroïdaire
  • Régurgitation gastrique
  • Stéatose hépatique
  • Hépatotoxicité
  • Hépatomégalie
  • Ecchymose
  • Papule
  • Eruption érythémateuse
  • Xanthome
  • Alopécie
  • Fatigue
  • Augmentation de l'alanine aminotransférase
  • Augmentation de l'aspartate aminotransférase
  • Perte de poids
  • Augmentation de l'INR
  • Augmentation des phosphatases alcalines
  • Diminution du potassium
  • Diminution du carotène
  • INR anormal
  • Tests de la fonction hépatique anormaux
  • Allongement du temps de prothrombine
  • Augmentation des transaminases
  • Carence en vitamine E
  • Carence en vitamine K
  • Infection gastro-intestinale
  • Grippe
  • Rhinopharyngite
  • Sinusite
  • Anémie
  • Déshydratation
  • Augmentation de l'appétit
  • Paresthésie
  • Somnolence
  • Gonflement des yeux
  • Vertige labyrinthique
  • Ulcération oropharyngée
  • Toux
  • Douleur abdominale basse
  • Sécheresse buccale
  • Selles dures
  • Sensibilité abdominale
  • Gêne épigastrique
  • Hématémèse
  • Hémorragie gastro-intestinale basse
  • Oesophagite par reflux gastro-oesophagien
  • Ampoule cutanée
  • Peau sèche
  • Hyperhidrose
  • Spasme musculaire
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Douleur des extrémités
  • Gonflement des articulations
  • Secousse musculaire
  • Hématurie
  • Asthénie
  • Douleur dans la poitrine
  • Frissons
  • Sensation de satiété
  • Démarche anormale
  • Malaise
  • Pyrexie
  • Augmentation des enzymes hépatiques
  • Diminution du nombre de neutrophiles
  • Diminution du nombre des globules blancs
  • Augmentation de la bilirubine sanguine
  • Augmentation de la gamma-glutamyl-transférase
  • Augmentation des neutrophiles
  • Protéinurie
  • Trouble de la fonction pulmonaire
  • Augmentation de la numération des globules rouges
+ Afficher plus - Afficher moins

Résumé du
profil de sécurité



Les effets
indésirables les plus graves pendant le traitement étaient des taux anormaux
des aminotransférases (voir rubrique Mises en
garde et précautions d'emploi).



Les réactions indésirables
les plus fréquentes étaient des effets gastro-intestinaux, rapportés chez 27
(93 %) des 29 patients dans l'étude clinique de phase 3. Des diarrhées sont
survenues chez 79 % des patients, des nausées chez 65 %, une dyspepsie chez 38
% et des vomissements chez 34 %. D'autres effets rapportés chez au moins 20 %
des patients comprennent des douleurs abdominales, une gêne abdominale, une
distension abdominale, de la constipation et de la flatulence. Les effets
indésirables gastro-intestinaux sont survenus plus fréquemment pendant la phase
d'augmentation de doses par paliers de l'étude et diminuaient une fois que la
dose maximale de lomitapide tolérée était déterminée
chez les patients.



Des effets
indésirables gastro-intestinaux d'intensité sévère ont été signalés par 6 (21
%) des 29 patients dans l'étude clinique de phase 3, les plus fréquents étant
des diarrhées (4 patients, 14 %), des vomissements (3 patients, 10 %), ainsi
que des douleurs, une distension et/ou une gêne abdominales (2 patients, 7 %).
Des effets gastro-intestinaux faisaient partie des motifs de sortie prématurée
de l'étude pour 4 patients (14 %).

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Les effets
indésirables d'intensité sévère les plus fréquemment rapportés étaient des
diarrhées (4 sujets, 14 %), des vomissements (3 patients, 10 %), ainsi qu'une
distension abdominale et une augmentation des taux d'ALAT (pour chaque effet, 2
sujets, 7 %).



Liste des
effets indésirables sous forme de tableau



La fréquence
des effets indésirables est définie comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent
(≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10
000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut
être estimée sur la base des données disponibles).



Le Tableau 3
contient la liste de tous les effets indésirables rapportés pour l'ensemble des
35 patients traités dans l'étude de phase 2 UP1001 et dans l'étude de phase 3
UP1002/AEGR-733-005 ou son étude d'extension AEGR-733-012.



Tableau 3:
Fréquence des effets indésirables chez les patients présentant une HFHo








































































Classe de systèmes d'organes



Fréquence



Effet indésirable



Infections et infestations



Fréquent



Gastro-entérite



Troubles du métabolisme et de la
nutrition



Très fréquent



Diminution de l'appétit



Fréquence indéterminée



Déshydratation



Affections du système nerveux



Fréquent



Sensations vertigineuses Maux de
tête Migraine



Affections gastro-intestinales



Très fréquent



Diarrhées Nausées Vomissements
Gêne abdominale Dyspepsie Douleurs abdominales Douleurs abdominales
supérieures Flatulence Distension abdominale Constipation



Fréquent



Gastrite Ténesme rectal Aérophagie
Besoin urgent d'aller à la selle Éructation Selles fréquentes Dilatation
gastrique Trouble gastrique Reflux gastro-œsophagien Hémorragie hémorroïdaire
Régurgitation



Affections hépatobiliaires



Fréquent



Stéatose hépatique Hépatotoxicité Hépatomégalie



Affections de la peau et du tissus
sous-cutané



Fréquent



Ecchymoses Papule Éruption
érythémateuse Xanthome



Fréquence indéterminée



Alopécie



Affections musculo-squelettiques
et du tissu conjonctif



Fréquence indéterminée



Myalgie



Troubles généraux et anomalies au
site d'administration



Fréquent



Fatigue



Investigations



Très fréquent



Augmentation de l'alanine aminotransférase Augmentation de l'aspartate aminotransférase Perte de poids



 



Fréquent



Augmentation du rapport
international normalisé Augmentation des phosphatases alcalines sanguines
Diminution du potassium sanguin Diminution du carotène Rapport international
normalisé anormal Tests de la fonction hépatique anormaux Allongement du
temps de prothrombine Augmentation des transaminases Diminution de la
vitamine E Diminution de la vitamine K




 



Le tableau 4
énumère tous les effets indésirables pour les sujets ayant reçu du lomitapide en monothérapie (N = 291) dans les études de
phase 2 menées chez des sujets présentant des taux élevés de C-LDL (N = 462).



Tableau 4:
Fréquence des effets indésirables chez les patients présentant des taux élevés
de C-LDL






























































Classe de systèmes d'organes



Fréquence



Effet indésirable



Infections et infestations



Peu fréquent



Gastro-entérite Infection
gastro-intestinale Grippe Rhinopharyngite Sinusite



Affections hématologiques et du
système lymphatique



Peu fréquent



Anémie



Troubles du métabolisme et de la nutrition



Fréquent



Diminution de l'appétit



Peu fréquent



Déshydratation Augmentation de
l'appétit



Affections du système nerveux



Peu fréquent



Paresthésie Somnolence



Affections oculaires



Peu fréquent



Gonflement des yeux



Affections de l'oreille et du
labyrinthe



Peu fréquent



Vertiges



Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales



Peu fréquent



Lésion pharyngée Syndrome de toux
des voies aériennes supérieures



Affections gastro-intestinales



Très fréquent



Diarrhées Nausées Flatulence



Fréquent



Douleurs abdominales supérieures
Distension abdominale Douleurs abdominales Vomissements Gêne abdominale
Dyspepsie Éructation Douleurs abdominales inférieures Selles fréquentes



Peu fréquent



Sécheresse buccale Selles dures
Reflux gastro-œsophagien




 

























































Classe de systèmes d'organes



Fréquence



Effet indésirable







Sensibilité abdominale Gêne
épigastrique Dilatation gastrique Hématémèse Hémorragie gastro-intestinale
inférieure Œsophagite par reflux gastro-œsophagien



Affections hépatobiliaires



Peu fréquent



Hépatomégalie



Affections de la peau et du tissus
sous-cutané



Peu fréquent



Ampoule Peau sèche Hyperhidrose



Affections musculo-squelettiques
et du tissu conjonctif



Fréquent



Spasmes musculaires



Peu fréquent



Arthralgie Myalgie Douleurs des
extrémités Gonflement des articulations Secousse musculaire



Affections du rein et des voies
urinaires



Peu fréquent



Hématurie



Troubles généraux et anomalies au
site d'administration



Fréquent



Fatigue Asthénie



Peu fréquent



Douleur dans la poitrine Frissons
Sensation de satiété précoce Troubles de la démarche Malaise Pyrexie



Investigations



Fréquent



Augmentation de l'alanine aminotransférase Augmentation de l'aspartate aminotransférase Augmentation des enzymes hépatiques
Tests de la fonction hépatique anormaux Diminution du nombre de neutrophiles
Diminution du nombre de globules blancs



Peu fréquent



Perte de poids Augmentation de la
bilirubine sanguine Augmentation de la gamma- glutamyltransférase
Augmentation du pourcentage de neutrophiles Protéinurie Allongement du temps
de prothrombine Test de la fonction pulmonaire anormal Augmentation du nombre
de globules blancs






Déclaration
des effets indésirables suspectés


La déclaration
des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est
importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du
médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable
suspecté via le système national de déclaration
- voirAnnexe V.

Contre-indications LOJUXTA

+ -
  • Insuffisance hépatique modérée ou sévère
  • Tests de la fonction hépatique anormaux
  • Maladie intestinale inflammatoire
  • Malabsorption digestive
  • Patient de moins de 18 ans
  • Absence de test de grossesse négatif à l'initiation du traitement
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Intolérance au lactose
+ Afficher plus - Afficher moins

  • Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

  • Patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et patients dont les tests de la fonction hépatique sont anormaux de façon prolongée et inexpliquée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

  • Patients souffrant d'une maladie intestinale importante ou chronique connue, par exemple une maladie intestinale inflammatoire ou de malabsorption.

  • Administration concomitante de plus de 40 mg de simvastatine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

  • Utilisation concomitante de Lojuxta et d'inhibiteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (p. ex. antifongiques azolés tels que l'itraconazole, le fluconazole, le kétoconazole, le voriconazole, le posaconazole; antibiotiques macrolides, comme l'érythromycine ou la clarithromycine; antibiotiques kétolides tels que la télithromycine; inhibiteurs des protéases du VIH; les bloqueurs de canaux calciques diltiazem et vérapamil, ainsi que le médicament anti- arythmique dronédarone [voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions]).

  • Grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Précautions d’emploi LOJUXTA

+ -
  • Surveillance fonction hépatique
  • ALAT ou ASAT > 3 LSN
  • Atteinte hépatique
  • Bilirubine totale > 2 LSN
  • Maladie hépatique active
  • Stéatose hépatique
  • Cirrhose hépatique
  • Fibrose hépatique
  • Risque de déshydratation
  • Consommation d'alcool
  • Sujet âgé de plus de 65 ans
  • Insuffisance hépatique légère
  • Stade terminal d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse
  • Patiente en âge de procréer
+ Afficher plus - Afficher moins

Anomalies
des enzymes hépatiques et surveillance du foie



Le lomitapide
peut provoquer des augmentations des taux des enzymes hépatiques alanine
aminotransférase [ALAT] et aspartate aminotransférase [ASAT] et une stéatose
hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Il n'y a pas eu
d'augmentation concomitante ou subséquente cliniquement significative de la
bilirubine sérique, de l'INR, ni des phosphatases alcalines. Il n'est pas connu
dans quelle mesure la stéatose hépatique associée au lomitapide favorise
l'augmentation des taux d'aminotransférases. Les modifications des enzymes
hépatiques peuvent se produire à n'importe quel moment pendant le traitement,
mais se sont produites le plus souvent lors de l'augmentation progressive de la
dose.

Bien que des cas de dysfonctionnement du foie (taux élevés des
aminotransférases associés à une augmentation de la bilirubine ou du rapport
international normalisé (INR, International Normalized Ratio) ou
d'insuffisance hépatique n'aient pas été rapportés, le lomitapide pourrait
induire une stéato- hépatite, pouvant évoluer en cirrhose sur plusieurs années.
Les études cliniques étayant la sécurité et l'efficacité du lomitapide dans
l'HFHo n'auraient probablement pas permis de détecter ce résultat indésirable,
en raison de leur taille et de leur durée.

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Surveillance
des tests de la fonction hépatique



Les taux des
enzymes ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, de la bilirubine totale, de la
gamma-glutamyl transférase (gamma-GT) et de l'albumine sérique doivent être
mesurés avant de commencer le traitement par Lojuxta. Ce médicament est
contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée
ou sévère et les patients dont les tests de la fonction hépatique sont anormaux
de façon prolongée et inexpliquée. Si les résultats des tests hépatiques avant
traitement sont anormaux, l'instauration du traitement par ce médicament ne
doit être envisagée qu'après une investigation appropriée réalisée par un
hépatologue et seulement lorsque les anomalies avant traitement sont expliquées
ou résolues.



Pendant la
première année de traitement, il faut mesurer les valeurs des tests hépatiques
(au minimum les taux d'ALAT et d'ASAT), avant chaque augmentation de dose ou
une fois par mois, selon l'échéance qui se présente en premier. Après la
première année, ces analyses doivent être réalisées au moins tous les 3 mois et
avant toute augmentation de dose. Il convient de réduire la dose de Lojuxta si
des augmentations des taux d'aminotransférases sont observées et d'interrompre
le traitement en cas d'augmentations prolongées ou cliniquement significatives
(voir le Tableau 1 pour des recommandations spécifiques).



Modification
de la dose en raison d'augmentations des taux d'aminotransférases hépatiques



Le Tableau 1
résume les recommandations à suivre pour l'ajustement de la dose et la
surveillance chez les patients qui développent des taux élevés
d'aminotransférases pendant le traitement par Lojuxta.



Tableau 1 :
Ajustement de la dose et surveillance des patients présentant des taux élevés
d'aminotransférases

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ALAT ou ASAT

Recommandations pour
le traitement et le suivi des patients *



à 3 fois et < à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)


·         Confirmer
l'augmentation par une nouvelle mesure dans un délai d'une semaine.



·         En cas de
confirmation, réduire la dose et faire réaliser des tests complémentaires de
la fonction hépatique s'ils n'ont pas déjà été effectués (tels que
phosphatases alcalines, bilirubine totale et INR).



·         Renouveler les
analyses toutes les semaines et interrompre la prise du médicament s'il y a
des signes de fonctionnement anormal du foie (augmentation de la bilirubine
totale ou de l'INR), si les taux d'aminotransférases dépassent 5 fois la LSN
ou s'ils ne redescendent pas en dessous de 3 fois la LSN dans un délai
d'environ 4 semaines. Adresser les patients présentant des taux élevés
d'aminotransférases supérieurs à 3 fois la LSN de façon prolongée à un
hépatologue pour des investigations complémentaires.



·         En cas de reprise du
traitement par Lojuxta après un retour des taux d'aminotransférases en
dessous de 3 fois la LSN, envisager de réduire la dose et surveiller les
tests de la fonction hépatique plus souvent.



à 5 fois la LSN


·         Interrompre la prise
du médicament et faire réaliser des tests complémentaires de la fonction
hépatique s'ils n'ont pas déjà été effectués (tels que phosphatases
alcalines, bilirubine totale et INR). Si les taux d'aminotransférases ne
reviennent pas en dessous de 3 fois la LSN dans un délai d'environ 4
semaines, adresser le patient à un hépatologue pour des investigations
complémentaires.



·         En cas de reprise du
traitement par Lojuxta après un retour des taux d'aminotransférases en
dessous de 3 fois la LSN, réduire la dose et surveiller les tests de la
fonction hépatique plus souvent.



*Recommandations
pour une LSN d'environ 30 à 40 unités internationales/litre.


Si les
augmentations des taux d'aminotransférases s'accompagnent de symptômes
cliniques d'atteinte hépatique (tels que nausées, vomissements, douleurs
abdominales, fièvre, jaunisse, léthargie, symptômes grippaux), d'augmentations
de la bilirubine supérieures ou égales à 2 fois la LSN ou d'une maladie
hépatique évolutive, le traitement par Lojuxta doit être interrompu et le
patient doit être adressé à un hépatologue pour des investigations
complémentaires.



La
réintroduction du traitement peut être envisagée si les bénéfices sont estimés
supérieurs aux risques associés à une atteinte hépatique potentielle.



Stéatose hépatique
et risque de maladie hépatique évolutive



En cohérence
avec le mécanisme d'action du lomitapide, la majorité des patients traités ont
présenté une augmentation des graisses hépatiques. Dans une étude de phase 3,
en ouvert, 18 patients sur 23 présentant une HFHo ont développé une stéatose
hépatique (graisses hépatique > 5,56 %), d'après des mesures par
spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) (voir rubrique Propriétés
pharmacodynamiques).

L'augmentation absolue médiane des graisses hépatiques a été de 6 % après 26 et
78 semaines de traitement, par rapport à 1 % avant traitement, mesurée par
spectroscopie par RMN. La stéatose hépatique est un facteur de risque pour des
maladies hépatiques évolutives, notamment la stéato- hépatite et la cirrhose.
Les conséquences à long terme de la stéatose hépatique associée au traitement
par lomitapide ne sont pas connues. Des données cliniques suggèrent que
l'accumulation de graisses dans le foie est réversible après l'arrêt du
traitement par Lojuxta, mais on ne sait pas s'il subsiste des séquelles
histologiques, en particulier après une utilisation de longue durée.



Surveillance
pour détecter des signes de maladie hépatique évolutive

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Un dépistage
régulier d'une stéato-hépatite ou d'une fibrose doit être effectué avant
traitement, puis annuellement, à l'aide des techniques d'imagerie et des
biomarqueurs suivants:



·        
imagerie
visant à déterminer l'élasticité des tissus, par exemple FibroScan, imagerie
par impulsion de force de radiation acoustique (ARFI, acoustic radiation
force impulse), ou élastographie par résonance magnétique (RM)



·         mesure des gamma-GT et
de l'albumine sérique pour détecter de possibles lésions hépatiques



·         mesure d'au moins un
des marqueurs dans chacune des catégories suivantes:



o    protéine C réactive de
haute sensibilité (PCR-hs), vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE),
cytokératine 18 (fragment CK-18), NASH Test (recherche d'une inflammation du
foie)



o    score ELF (Enhanced
Liver Fibrosis), FibroMètre, rapport ASAT/ALAT, score Fib-4, Fibrotest
(fibrose hépatique)



La réalisation
de ces tests et leur interprétation devra faire intervenir le médecin traitant
les lipides et l'hépatologue. Chez les patients dont les résultats suggèrent la
présence d'une stéato-hépatite ou d'une fibrose une biopsie hépatique doit être
envisagée.



Si un patient
souffre d'une stéato-hépatite ou d'une fibrose confirmée par biopsie, le
rapport bénéfice/risque doit être réévalué et le traitement doit être arrêté si
nécessaire.



Déshydration



Des cas de
déshydratation et d'hospitalisation ont été rapportés chez des patients traités
par le lomitapide depuis sa commercialisation. Les patients traités par le
lomitapide doivent être avertis du risque potentiel de déshydratation liée aux
réactions indésirables gastro-intestinales et doivent prendre des précautions
pour éviter une déplétion hydrique.



Utilisation
concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4



Le lomitapide
s'avère être un substrat sensible pour le CYP3A4. Les inhibiteurs du CYP3A4
augmentent l'exposition au lomitapide, les inhibiteurs puissants induisant une
augmentation de l'exposition d'un facteur 27 environ. L'utilisation
concomitante d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 et de Lojuxta est
contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). Dans les études
cliniques menées avec le lomitapide, un patient présentant une HFHo a développé
une augmentation marquée des taux d'aminotransférases (de 24 fois la LSN pour
l'ALAT, de 13 fois pour l'ASAT) dans les jours qui ont suivi l'instauration
d'un traitement par la clarithromycine, un inhibiteur puissant du CYP3A4. Si le
traitement par des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 est inévitable,
Lojuxta doit être arrêté pendant la durée du traitement.

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Les
inhibiteurs faibles du CYP3A4 sont susceptibles d'augmenter l'exposition au
lomitapide lorsqu'ils sont administrés de façon concomitante. En cas
d'administration avec l'atorvastatine, la dose de Lojuxta doit soit être prise
à 12 heures d'intervalle soit être diminuée de moitié (voir rubrique Posologie
et mode d'administration). La dose de Lojuxta doit être administrée à 12
heures d'intervalle de n'importe quel autre inhibiteur faible du CYP3A4.



Utilisation
concomitante d'inducteurs du CYP3A4



Les
médicaments inducteurs du CYP3A4 sont susceptibles d'augmenter la vitesse et
l'intensité du métabolisme du lomitapide. Les inducteurs du CYP3A4 exercent
leur effet de manière temps-dépendante et peuvent nécessiter au moins 2
semaines pour atteindre leur effet maximal après leur introduction.
Inversement, lors de l'arrêt de ces médicaments, la baisse de l'induction du
CYP3A4 peut prendre au moins 2 semaines.



L'administration
concomitante d'un inducteur du CYP3A4 peut entraîner une diminution de l'effet
du lomitapide. Tout effet sur l'efficacité est susceptible d'être variable.
Lors de l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (par ex.
aminoglutéthimide, nafcilline, inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse, phénobarbital, rifampicine, carbamazépine, pioglitazone,
glucocorticoïdes, modafinil et phénytoïne) et de Lojuxta, la possibilité d'une
interaction médicamenteuse susceptible d'agir sur l'efficacité doit être prise
en compte. L'utilisation de millepertuis avec Lojuxta doit être évitée.



Si une
utilisation chronique de l'inducteur du CYP3A4 est envisagée, il est recommandé
d'augmenter la fréquence des mesures du C-LDL et d'envisager d'augmenter la
dose de Lojuxta pour assurer le maintien du niveau d'efficacité souhaité. Lors
de la suppression d'un inducteur du CYP3A4, la possibilité d'une exposition
accrue doit être prise en compte et il peut être nécessaire de réduire la dose
de Lojuxta.



Utilisation
concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA («statines»)

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Le lomitapide
augmente les concentrations plasmatiques des statines. Les patients recevant
Lojuxta en complément d'un traitement par une statine doivent être suveillés
pour détecter des événements indésirables associés à l'utilisation de fortes
doses de statines. Ces dernières induisent quelquefois une myopathie. Dans de
rares cas, la myopathie peut prendre la forme d'une rhabdomyolyse, avec ou sans
insuffiance rénale aiguë secondaire à une myoglobinurie, et peut conduire au
décès. Tous les patients recevant du lomitapide en même temps qu'une statine
doivent être avertis du risque accru potentiel de myopathie et il convient de
leur demander de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse
musculaire inexpliquée. Des doses de simvastatine supérieures à 40 mg ne
doivent pas être utilisées avec Lojuxta (voir rubrique Contre-indications).



Jus de
pamplemousse



Le jus de
pamplemousse doit être supprimé du régime alimentaire pendant le traitement par
Lojuxta.



Risque
d'anticoagulation suprathérapeutique ou subthérapeutique avec des
anticoagulants coumariniques



Le lomitapide
augmente les concentrations plasmatiques de warfarine. Des augmentations de la
dose de Lojuxta peuvent entraîner une anticoagulation suprathérapeutique et des
diminutions de la dose peuvent conduire à une anticoagulation subthérapeutique.
La difficulté à contrôler l'INR a contribué à l'arrêt précoce de l'étude de
phase 3 chez un des cinq patients prenant simultanément de la warfarine. Les
patients prenant de la warfarine doivent être soumis à une surveillance
régulière de l'INR, en particulier après toute modification de la dose de
Lojuxta. La dose de warfarine doit être ajustée en cas d'indication clinique.



Consommation
d'alcool



L'alcool peut
augmenter les taux de graisses dans le foie et induire ou exacerber une
atteinte hépatique. Dans l'étude de phase 3, 3 des 4 patients présentant des
augmentations de l'ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale
ont déclaré consommer de l'alcool en quantité supérieure aux limites
recommandées dans le protocole. Il n'est pas recommandé de consommer de
l'alcool pendant le traitement par lomitapide.

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Agents
hépatotoxiques



Il convient
d'être prudent lorsque Lojuxta est utilisé avec d'autres médicaments connus
pour être potentiellement hépatotoxiques, comme l'isotrétinoïne, l'amiodarone,
le paracétamol (plus de 4 g/jour pendant 3 jours ou plus par semaine), le
méthotrexate, les tétracyclines et le tamoxifène. L'effet de l'administration
concomitante de lomitapide et d'autres médicaments hépatotoxiques n'est pas
connu. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique est conseillée.



Absorption
réduite des vitamines liposolubles et des acides gras sériques



Étant donné
son mode d'action dans l'intestin grêle, le lomitapide peut réduire
l'absorption des nutriments liposolubles. Dans l'étude de phase 3, les patients
ont reçu quotidiennement des compléments alimentaires de vitamine E, d'acide
linoléique, d'AAL, d'AEP et d'ADH. Dans cette étude, les taux sériques médians
de vitamine E, d'AAL, d'acide linoléique, d'AEP, d'ADH, et d'acide
arachidonique avaient baissé par rapport aux valeurs avant traitement jusqu'à
la semaine 26, mais se sont maintenus au-dessus de la limite inférieure de
l'intervalle de référence. Il n'a pas été observé de conséquences cliniques
indésirables de ces réductions pour une durée de traitement allant jusqu'à 78
semaines. Les patients sous Lojuxta doivent prendre quotidiennement des
compléments alimentaires contenant 400 unités internationales de vitamine E et
approximativement 200 mg d'acide linoléique, 210 mg d'AAL, 110 mg d'AEP et 80
mg d'ADH.



Mesures de
contraception chez les femmes en âge de procréer



Avant
d'instaurer le traitement chez les femmes en âge de procréer, des conseils
appropriés concernant les méthodes efficaces de contraception doivent être
donnés et une contraception efficace doit être prescrite. Les patientes qui
prennent des contraceptifs oraux à base d'œstrogènes doivent être averties
d'une éventuelle perte d'efficacité en raison de diarrhées et/ou de
vomissements (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres
formes d'interactions). Les contraceptifs oraux à base d'œstrogènes sont
des inhibiteurs faibles du CYP3A4 (voir rubrique Posologie et mode
d'administration).

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En cas de
grossesse, les patientes doivent immédiatement contacter leur médecin et
arrêter le traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).



Lactose



Lojuxta
contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un
déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions médicamenteuses LOJUXTA

+ -

Effets
d'autres médicaments sur le lomitapide et autres
formes d'interactions



Tableau 2: interactions entre Lojuxta et
d'autres médicaments et autres formes d'interactions
























Médicaments

Effets sur les taux de lomitapide

Recommandation concernant
l'administration concomitante avec Lojuxta


Inhibiteurs du CYP3A4

Lorsque 60 mg de lomitapide ont été administrés avec 200 mg, deux fois par
jour, de kétoconazole, un inhibiteur puissant du
CYP3A4, l'ASC du lomitapide a augmenté d'un facteur
27 environ et la Cmax augmenté de près
de 15 fois.



 


Les interactions entre des
inhibiteurs modérés du CYP3A4 et le lomitapide
n'ont pas été étudiées.



 


Les inhibiteurs modérés du CYP3A4
pourraient avoir un effet important sur les propriétés pharmacocinétiques du lomitapide. Une utilisation concomitante d'inhibiteurs
modérés du CYP3A4 est susceptible d'augmenter l'exposition au lomitapide d'un facteur 4 à 10, au vu des résultats de
l'étude menée avec le kétoconazole, un inhibiteur
puissant du CYP3A4, ainsi que des données historiques obtenues avec le modèle
clinique utilisant le midazolam comme substrat du
CYP3A4.



 


Les inhibiteurs faibles du CYP3A4
sont susceptibles d'augmenter l'exposition au lomitapide
lorsqu'ils sont pris de façon concomitante.



 


Lors de l'administration
concomitante de 20 mg de lomitapide avec
l'atorvastatine, un inhibiteur faible du CYP3A4, l'ASC et la Cmax du lomitapide
ont augmenté approximativement d'un facteur 2. Lorsque la dose de lomitapide a été prise à 12 heures d'intervalle de
l'atorvastatine, il n'a pas été observé d'augmentation cliniquement
significative de l'exposition au lomitapide.



 


Lors de l'administration concomitante,
ou à 12 heures d'intervalle, de 20 mg de lomitapide
avec l'éthinyl estradiol/norgestimate,
un inhibiteur faible du CYP3A4, il n'a pas été observé d'augmentation
cliniquement significative de l'exposition au lomitapide.


L'utilisation d'inhibiteurs
puissants ou modérés du CYP3A4 avec Lojuxta est
contre-indiquée. Si un traitement par des antifongiques azolés
(p. ex. itraconazole, kétoconazole,
fluconazole, voriconazole,
posaconazole), l'antiarythmique
dronédarone, des antibiotiques macrolides (p. ex.
érythromycine, clarithromycine), des antibiotiques kétolides (par ex. télithromycine),
des inhibiteurs des protéases du VIH, les bloqueurs des canaux calciques diltiazem et vérapamil, ne peut
être évité, Lojuxta doit être interrompu pendant la
durée du traitement (voir rubriques Contre-indications et Mises en
garde et précautions d'emploi).



 


Le jus de pamplemousse est un
inhibiteur modéré du CYP3A4 et pourrait augmenter de façon importante
l'exposition au lomitapide. Les patients sous Lojuxta doivent éviter de consommer du jus de
pamplemousse.



 


En cas d'administration avec
l'atorvastatine, la dose de Lojuxta doit soit être
prise à 12 heures d'intervalle soit être diminuée de moitié (voir rubrique Posologie
et mode d'administration). La dose de Lojuxta
doit être prise à 12 heures d'intervalle de n'importe quel autre inhibiteur
faible du CYP3A4. Parmi les exemples d'inhibiteurs faibles du CYP3A4 figurent
les produits suivants: alprazolam, amiodarone, amlodipine, atorvastatine, azithromycine,
bicalutamide, cilostazol,
cimétidine, ciclosporine, clotrimazole, fluoxétine, fluvoxamine, fosaprépitant, ginkgo, hydraste
du Canada, isoniazide, ivacaftor, lacidipine, lapatinib, linagliptine, nilotinib,
contraceptifs oraux à base d'œstrogènes, pazopanib,
huile de menthe poivrée, propivérine, ranitidine, ranolazine, roxithromycine, orange amère, tacrolimus,
ticagrélor et tolvaptan.
Cette liste n'est pas exhaustive et les prescripteurs doivent vérifier les
informations de prescription des médicaments devant être co-administrés
avec Lojuxta, pour identifier des interactions
potentielles dans lesquelles le CYP3A4 sert de médiateur.



 


L'effet de l'administration de
plus d'un inhibiteur faible du CYP3A4 n'a pas été testé, mais il est attendu
que l'effet sur l'exposition au lomitapide soit
plus forte que pour l'administration concomitante d'un seul inhibiteur avec
le lomitapide.



 


L'administration de Lojuxta avec plus d'un inhibiteur faible du CYP3A4 impose
une prudence supplémentaire.


Inducteurs du CYP3A4

Les médicaments inducteurs du
CYP3A4 peuvent augmenter la vitesse et l'intensité du métabolisme du lomitapide. Par conséquent, l'effet du lomitapide serait réduit. Tout effet sur l'efficacité
risque d'être variable.


Lors de la co-administration
d'inducteurs du CYP3A4 (p. ex. aminoglutéthimide, nafcilline, inhibiteurs non nucléosidiques
de la transcriptase inverse, phénobarbital, rifampicine, carbamazépine, pioglitazone, millepertuis, glucocorticoïdes, modafinil et phénytoïne) et de Lojuxta, la possibilité d'une interaction médicamenteuse
modifiant l'efficacité doit être prise en compte. Il est recommandé
d'augmenter la fréquence des mesures du C-LDL pendant une telle utilisation
concomitante et d'envisager d'augmenter la dose de Lojuxta
pour assurer le maintien du niveau d'efficacité souhaité, s'il est prévu une
utilisation chronique de l'inducteur du CYP3A4.


Chélateurs des acides biliaires

Le lomitapide
n'a pas fait l'objet d'une étude d'interaction avec les chélateurs des acides
biliaires (résines telles que le colésévélam et la cholestyramine).


Les chélateurs des acides
biliaires pouvant interférer avec l'absorption de médicaments oraux, ils
doivent être pris au moins 4 heures avant ou au moins 4 h après Lojuxta.



 



Effets du lomitapide sur d'autres médicaments









Inhibiteurs
de l'HMG-CoA réductase («statines»):
le lomitapide augmente les concentrations plasmatiques des
statines. L'administration de 40 mg de simvastatine
après administration de 60 mg de lomitapide jusqu'à
l'état d'équilibre montre une augmentation de l'ASC et de la Cmax de la simvastatine acide
respectivement de 68 % et de 57 %.

L'admistration de 20 mg d'atorvastatine après administration
de 60 mg de lomitapide jusqu'à l'état d'équilibre
montre une augmentation de l'ASC et de la Cmax de
l'atorvastatine acide respectivement de 52 % et de 63 %.

L'administration
de 20 mg de rosuvastatine après administration de 60
mg de lomitapide jusqu'à l'état d'équilibre montre
une augmentation du Tmax de 1 à 4 heures, de l'ASC de
32 % et la Cmax est restée inchangée.

Le risque de
myopathie avec la simvastatine est dose-dépendant.
L'utilisation de Lojuxta est contre-indiquée chez les
patients traités par de fortes doses de simvastatine
(> à 40 mg) (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde
et précautions d'emploi).





Anticoagulants
coumariniques:
lors de l'administration de 60 mg de lomitapide
jusqu'à l'état d'équilibre, puis de 10 mg de warfarine
pendant 6 jours, l'INR a augmenté d'un facteur 1,26. Les ASC
pour la warfarine
R(+) et la warfarine S(-) ont augmenté respectivement
de 25 % et de 30 %. Les Cmax pour la warfarine R(+) et la warfarine S(-) ont augmenté respectivement de 14 % et de 15
%. Chez les patients prenant de façon concomitante des coumarines (tels que la warfarine) et Lojuxta, l'INR doit
être déterminé avant de commencer le traitement par Lojuxta
et surveillé régulièrement, la posologie des coumarines devant être ajustée en
cas d'indication clinique (voir rubrique Mises en garde et précautions
d'emploi).





Fénofibrate, niacine et ézétimibe:
lors de l'administration de 145 mg de fénofibrate
micronisé, de 1 000 mg de niacine à libération prolongée ou de 10 mg d'ézétimibe après administration de lomitapide
jusqu'à l'état d'équilibre, aucun effet cliniquement significatif sur
l'exposition de ces
médicaments n'a été observé. Il
n'est pas nécessaire d'ajuster leurs doses lorsqu'ils sont administrés de façon
concomitante avec Lojuxta.



Contraceptifs
oraux:
lors de l'administration d'un contraceptif oral
à base d'oestrogènes après administration de 50 mg de
lomitapide jusqu'à l'état d'équilibre, il n'a été
observé aucun effet cliniquement important ni statitisquement
significatif sur les propriétés pharmacocinétiques des composants du
contraceptif oral (éthinylestradiol et
17-désacétyl-norgestimate, le métabolite du norgestimate).
Le lomitapide n'influe en principe pas directement
sur l'efficacité des contraceptifs oraux à base d'oestrogènes; cependant, des diarrhées et/ou des
vomissements peuvent réduire l'absorption des hormones. En cas de diarrhées
prolongées ou sévères et/ou de vomissements qui durent plus de 2 jours, des
mesures contraceptives supplémentaires doivent être prises pendant 7 jours
après la disparition des symptômes.



Substrats
de la P-gp:
le lomitapide
inhibe la P-gp in vitro et peut augmenter l'absorption des substrats de la
P-gp. L'administration concomitante de Lojuxta et de
substrats de la P-gp (tels que les médicaments suivants:
aliskiren, ambrisentan,
colchicine, dabigatran étexilate,
digoxine, évérolimus, fexofénadine, imatinib, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sirolimus, sitagliptine, talinolol, tolvaptan, topotécan) peut augmenter l'absorption des substrats de la
P-gp. Il convient d'envisager une réduction de la dose du substrat de la P-gp
lors d'une utilisation concomitante avec Lojuxta.



Évaluation
in vitro d'interactions médicamenteuses:
le lomitapide inhibe le CYP3A4. Il n'induit pas les CYP 1A2,
3A4 ou 2B6 et n'inhibe pas les CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1. Il n'est
pas un substrat de la P-gp, mais il inhibe la P-gp. Par contre, il n'inhibe pas
la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, breast
cancer resistance protein).

Sans objet.

Surdosage LOJUXTA

+ -

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, traiter les symptômes du patient et mettre en place des mesures de soutien selon les besoins. Surveiller les analyses des taux hépatiques. Une hémodialyse n'est pas susceptible d'être bénéfique puisque le lomitapide se lie fortement aux protéines.

Chez les rongeurs, des doses orales uniques de lomitapide ≥ à 600 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (1 mg/kg) étaient bien tolérées. La dose maximale administrée à l'homme dans les études cliniques était de 200 mg en dose unique; il n'y a pas eu d'effets indésirables.

Grossesse et allaitement LOJUXTA

+ -

Utilisation chez les femmes en âge de procréer

Avant d'instaurer le traitement chez les femmes en âge de procréer, l'absence de grossesse doit être confirmée, des conseils appropriés relatifs aux méthodes de contraception efficaces doivent être dispensés et une contraception efficace doit être prescrite. Les patientes prenant des contraceptifs oraux à base d'œstrogènes doivent être averties d'une diminution possible de leur efficacité en raison de diarrhées et/ou de vomissements. Des mesures contraceptives supplémentaires doivent être prises, jusqu'à la disparition des symptômes (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse

Lojuxta est contre-indiqué pendant la grossesse. Il n'existe pas de données fiables concernant son utilisation chez les femmes enceintes. Des études animales ont montré une toxicité sur le développement (tératogénicité, embryotoxicité, voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

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Allaitement

On ne sait pas si le lomitapide est excrété dans le lait maternel. En raison d'effets indésirables possibles au vu de résultats obtenus dans des études menées avec le lomitapide chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques), il convient de prendre la décision soit d'interrompre l'allaitement soit d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Fertilité

Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez des rats mâles et femelles ayant reçu des doses de lomitapide conduisant à des expositions systémiques (ASC) estimées 4 à 5 fois plus intenses que celle produite chez l'homme par la dose maximale recommandée (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Aspect et forme LOJUXTA

+ -

Gélule.

La
gélule de 19,4 mm est constituée d'une coiffe et d'un corps orange,
portant les inscriptions à l'encre noire « 5 mg » sur le corps et «
A733 » sur la coiffe.




Flacon en polyéthylène haute densité (HDPE) scellé par induction par un opercule en polyester/aluminium/carton et muni d'un bouchon à vis en polypropylène.

Taille de l'emballage:

28 gélules

Autres formes

Composition LOJUXTA

+ -
Principe actif Gélule
Lomitapide 5 mg *
* par dose unitaire
Principes actifs : Lomitapide
Excipients à effets notoires ? : Lactose monohydraté
Autres excipients: Contenu de la gélule : Amidon de maïs prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (Type A), Cellulose microcristalline, Silice colloïdale anhydre, Magnésium stéarate, Enveloppe de la gélule : Gélatine, Titane dioxyde, Fer oxyde rouge, Encre d'impression : Gomme laque, Fer oxyde noir, Propylène glycol

Mécanisme d’action LOJUXTA

+ -

Classe pharmacothérapeutique: agents modifiant les lipides, autres
agents modifiant les lipides. Code ATC: C10AX12



Mécanisme
d'action



Le lomitapide est un inhibiteur sélectif de la protéine
microsomale de transfert des triglycérides (PMT), une protéine intracellulaire
de transfert de lipides présente dans le lumen du réticulum endoplasmique et
qui assure la liaison et le transport de molécules individuelles de lipides
entre les membranes. La PMT joue un rôle clé dans l'assemblage des
lipoprotéines contenant de l'Apo B dans le foie et les intestins. L'inhibition
de la PMT diminue la sécrétion de lipoprotéines et les concentrations
circulantes de lipides transportés par des lipoprotéines, notamment du cholestérol
et des triglycérides.



Efficacité
et sécurité clinique



Une étude en
ouvert à un seul bras (UP1002/AEGR-733-005) visait à évaluer l'efficacité et la
sécurité du lomitapide, co-administré
avec un régime alimentaire pauvre en graisses et d'autres traitements hypolipémiants, chez des patients adultes présentant une HFHo. Les patients devaient maintenir un régime pauvre en
graisses (apport de moins de 20 % des calories par les graisses) et leurs
traitements hypolipémiants à l'entrée dans l'étude, y
compris une aphérèse le cas échéant, à partir de 6 semaines avant la
détermination de la valeur de base et au moins jusqu'à la semaine 26. La dose
de lomitapide a été augmentée progressivement, de 5
mg jusqu'à une dose maximale tolérée déterminée pour chaque patient
individuellement et jusqu'à un maximum de 60 mg. Après la semaine 26, les
patients ont été maintenus sous lomitapide, afin de
déterminer les effets du traitement à long terme et étaient autorisés à changer
de traitements hypolipémiants de fond. La durée totale
de l'étude prévue a été de78 semaines.

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Vingt-neuf
patients ont été inclus, parmi lesquels 23 ont terminé l'étude à 78 semaines.
Seize hommes (55 %) et 13 femmes (45 %) ont été inclus, d'un âge moyen de 30,7
ans, pour un intervalle de 18 à 55 ans. La dose moyenne de lomitapide
était de 45 mg à la semaine 26 et de 40 mg à la semaine 78. À la semaine 26, le
pourcentage moyen de variation du C-LDL par rapport à la valeur de base était
de - 40 % (p < 0,001) dans la population en intention de traitement (population
ITT). Le pourcentage moyen de variation par rapport à la valeur de base jusqu'à
la semaine 26, calculé à l'aide des dernières observations rapportées (LOCF, last
observation carried forward)
pour chaque évaluation est représenté en figure 1.



Les variations
des concentrations en lipides et en lipoprotéines observées aux semaines 26 et
78 du traitement par le lomitapide sont présentées
dans le Tableau 5.



Tableau 5:
Variations en valeurs absolues et en pourcentages par rapport à la valeur de
base des concentrations en lipides et en lipoprotéines, observées aux semaines
26 et 78 (étude principale d'efficacité UP1002/AEGR-733-005)




































































































Paramètre (unités)

Ligne de base

Semaine 26/LOCF (N = 29)

Semaine 78 (N = 23)

Moyenne (ET)

Moyenne (ET)

% de variation

Valeur de pb

Moyenne (ET)

% de variation

Valeur de pb

C-LDL,
direct (mg/dl)


336 (114)

190 (104)

-40

<0,001

210 (132)

-38

<0,001

Cholestérol total (CT) (mg/dl)

430 (135)

258 (118)

-36

<0,001

281 (149)

-35

<0,001

Apolipoprotéine B (Apo B) (mg/dl)

259 (80)

148 (74)

-39

<0,001

151 (89)

-43

<0,001

Triglycérides (TG) (mg/dl)a

92

57

-45

0,009

59

-42

0,012

Cholestérol des lipoprotéines
autres que de haute densité (C non-HDL) (mg/dl)


386 (132)

217 (113)

-40

<0,001

239 (146)

-39

<0,001

Cholestérol des lipoprotéines de
très basse densité (C- VLDL) (mg/dl)


21 (10)

13 (9)

-29

0,012

16 (15)

-31

0,013

Lipoprotéine (a) (Lp(a)) (nmol/l)a

66

61

-13

0,094

72

-4

<0,842

Cholestérol des lipoprotéines de
haute densité (C-HDL) (mg/dl)


44 (11)

41 (13)

-7

0,072

43 (12)

-4,6

0,246




a Médiane présentée pour
les TG et la Lp(a). La valeur de p est basée sur le
pourcentage moyen des variations.


b Valeur de p basée sur
le pourcentage moyen des variations par rapport à la valeur de base pour le
test t pour échantillons appariés.


À la semaine
26 ainsi qu'à la semaine 78, des diminutions significatives ont été observées
pour le C-LDL, le CT, l'Apo B, les TG, le C non-HDL le C-VLDL; les variations
du C-HDL montrent une tendance à la baisse à la semaine 26 et un retour aux
niveaux des valeurs de base à la semaine 78.



L'effet de Lojuxta sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires
n'a pas été déterminé.



Au début de
l'étude, 93 % des patients prenaient une statine, 76 % étaient sous ézétimibe, 10 % sous niacine, 3 % prenaient un chélateur
des acides biliaires et 62 % recevaient un traitement par aphérèse. Chez 15 des
23 patients (65 %), le traitement hypolipémiant a été
réduit à la semaine 78 incluant réductions/interruptions/ prévues et non
prévues. L'aphérèse a été arrêtée chez 3 des 13 patients qui en bénéficiaient à
la semaine 26 et sa fréquence a été réduite chez 3 patients, chez lesquels les
taux de C-LDL sont restés bas jusqu'à la semaine 78. Le bénéfice clinique des
réductions du traitement hypolipémiant de fond, y
compris de l'aphérèse, n'est pas certain.

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Parmi les 23
patients restés dans l'étude jusqu'à la semaine 26, 19 (83 %) présentaient des
baisses du C-LDL ≥ à 25 %, avec 8 patients (35 %) présentant des taux de
C-LDL < à 100 mg/dl et 1 patient ayant un C-LDL < à 70 mg/dl à ce stade
de l'étude.



Dans cette
étude, 10 patients ont présenté des augmentations de l'ASAT et/ou de l'ALAT
> à 3 fois la LSN (voir Tableau 6).



Tableau 6:
Résultats les plus élevés observés pour les tests de la fonction hépatique
après la première dose (étude principale d'efficacité UP1002/AEGR-733-005)

























































Paramètre/anomalie

N (%)

ALAT



Nombre de patients évalués

29

> à 3 et ≤ à 5 x LSN

6 (20,7)

> à 5 et ≤ à 10 x LSN

3 (10,3)

> à 10 et ≤ à 20 x LSN

1 (3,4)

> à 20 x LSN

0

ASAT



Nombre de patients évalués

29

> à 3 et ≤ à 5 x LSN

5 (17,2)

> à 5 et ≤ à 10 x LSN

1 (3,4)

> à 10 et ≤ à 20 x LSN

0

> à 20 x LSN

0


Les
augmentations de l'ALAT et/ou de l'ASAT > à 5 fois la LSN ont été prises en
charge par une réduction de la dose ou une suspension temporaire de la prise de
lomitapide et tous les patients ont pu poursuivre le
traitement par le médicament à l'étude. Aucune augmentation cliniquement
importante de la bilirubine totale ou des phosphatases alcalines n'a été
observée. Les graisses hépatiques ont fait l'objet d'une mesure prospective par
spectroscopie par RMN chez tous les patients éligibles au cours de l'étude
clinique (Tableau 7). Les données des patients chez lesquelles les mesures ont
été répétées après l'arrêt du lomitapide montrent que
l'accumulation de graisses dans le foie est réversible, mais on ne sait pas
s'il subsiste des séquelles histologiques.



Tableau 7:
Variations catégoriques maximales du pourcentage de graisses hépatique (étude
principale d'efficacité UP1002/AEGR-733-005)





















































Augmentation absolue maximale des graisses hépatiques en %


Phase efficacité semaines 0 à 26 N (%)

Phase sécurité semaines 26 à 78 N (%)

Essai complet semaines 0 à 78 N (%)

Nombre de patients évaluables

22

22

23

≤ à 5 %

9 (41)

6 (27)

5 (22)

> à 5 % et ≤ à 10 %

6 (27)

8 (36)

8 (35)

> à 10 % et ≤ à 15 %

4 (18)

3 (14)

4 (17)

> à 15 % et ≤ à 20 %

1 (5)

4 (18)

3 (13)

> à 20 % et ≤ à 25 %

1 (5)

0

1 (4)

> à 25 %

1 (5)

1 (5)

2 (9)


L'Agence
européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre
les résultats d'études réalisées avec Lojuxta dans un
ou plusieurs sous-groupes de la populationpédiatrique
dans l'indication d'HFHo (voir rubrique Posologie
et mode d'administration pour des informations concernant l'usage
pédiatrique).





Une
autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été
délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette
maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant
ce médicament.

L'Agence
européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui
pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour

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Autres informations LOJUXTA

+ -
  • Forme pharmaceutique : Gélule
  • Voie d'administration : Orale
  • Code ATC : C10AX12
  • Classe pharmacothérapeutique : Lomitapide
  • Conditions de prescription et de délivrance : liste I médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement prescription hospitalière prescription réservée aux spécialistes et services CARDIOLOGIE prescription réservée aux spécialistes et services DIABETOLOGIE prescription réservée aux spécialistes et services ENDOCRINOLOGIE prescription réservée aux spécialistes et services MALADIES METABOLIQUES prescription réservée aux spécialistes et services MEDECINE INTERNE
  • Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 69851117
  • Service médical rendu (SMR) : Important , Important
  • Laboratoire titulaire AMM : Amryt pharmaceuticals (31/07/2013)
  • Laboratoire exploitant : Amryt pharmaceuticals

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :

  • Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
  • Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
  • Répertoire des génériques de l’ANSM
  • Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
  • Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
  • Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
  • Informations grossistes répartiteurs
  • Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
  • Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
  • Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
  • Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
  • Ministère de la santé : substances dopantes
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