LUTATHERA 370 MBq/ml, solution pour perfusion, récipient de 1 flacon unidose de 30 ml

Mis à jour le 16/09/2024
  • Principe actif Lutécium [177Lu]...
  • Taux de remboursement S. Sociale Prise en charge selon modalités hospitalières

LUTATHERA est habituellement prescrit pour :

  • Tumeur neuroendocrine gastro-entéro-pancréatique (TNE-GEP) bien différenciée avec surexpression des récept. de la somatostatine

Indications LUTATHERA

+ -


Lutathera est indiqué pour le traitement des tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques (TNE -GEP) inopérables ou métastatiques, progressives, bien différenciées (G1 et G2) et exprimant des récepteurs de somatostatine chez les adultes.


Comment prendre LUTATHERA

+ -

Lutathera ne doit être administré que par des personnes autorisées à manipuler des produits radiopharmaceutiques dans un environnement clinique agréé (voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination) et après une évaluation du patient par un médecin qualifié.

Avant de débuter le traitement par Lutathera, une imagerie des récepteurs de la somatostatine (scintigraphie ou tomographie par émission de positons [TEP]) doit confirmer la surexpression de ces récepteurs dans les tissus tumoraux avec une fixation tumorale au moins aussi élevée que la fixation hépatique normale (fixation tumorale 2).

Posologie

Adultes

La posologie de Lutathera recommandée chez l'adulte est de 4 perfusions de 7 400 MBq chacune. L'intervalle de temps recommandé entre chaque administration est de 8 semaines et il peut être étendu jusqu'à 16 semaines en cas de toxicité modifiant la dose (TMD) (voir Tableau 5).

Afin de protéger la fonction rénale, une solution d'acides aminés doit être administrée par voie intraveineuse pendant 4 heures. La perfusion de la solution d'acides aminés doit être initiée 30 minutes avant de commencer la perfusion de Lutathera.

Solution d'acides aminés

La solution d'acides aminés peut être préparée selon la composition spécifiée dans le Tableau 1 en conformité avec les bonnes pratiques de préparation des produits stériles à l'hôpital.

Tableau 1. Composition de la solution d'acides aminés préparée

Composition Quantité
Lysine 25 g
Arginine 25 g
Chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) solution pour injection 1 L

Alternativement, certaines solutions commerciales d'acides aminés peuvent être utilisées si elles respectent les spécifications indiquées dans le Tableau 2.

Tableau 2. Spécification des solutions commerciales d'acides aminés

Propriété Spécification
Teneur en lysine Entre 18 et 24 g
Teneur en arginine Entre 18 et 24 g
Volume 1,5 L à 2,2 L
Osmolarité < 1 050 mOsmol/L

Compte tenu de la quantité élevée d'acides aminés et du volume élevé que les solutions commerciales disponibles peuvent nécessiter pour satisfaire aux spécifications, la solution préparée est considérée comme le produit de choix du fait de son volume à perfuser plus restreint et de sa plus faible osmolarité

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Suivi du traitement

Avant chaque administration et pendant le traitement, des analyses biologiques sont requises pour réévaluer l'état du patient et adapter le protocole thérapeutique si nécessaire (activité, intervalle entre les perfusions, nombre de perfusions).

Les analyses biologiques minimales à réaliser avant chaque perfusion sont :

  • fonction hépatique (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT], albumine, bilirubine) ;

  • fonction rénale (créatinine et estimation de la clairance de la créatinine) ;

  • hématologie (hémoglobine [Hb], numération différenciée des leucocytes, nombre de plaquettes).

    Ces analyses doivent être effectuées au moins une fois 2 à 4 semaines avant l'administration et une fois juste avant l'administration. Il est aussi recommandé d'effectuer ces analyses toutes les

    4 semaines pendant au moins 3 mois après la dernière perfusion de Lutathera et ensuite tous les 6 mois afin de pouvoir détecter des effets indésirables tardifs potentiels (voir rubrique Effets indésirables). La posologie peut être modifiée si nécessaire selon les résultats des analyses.

    Modification de traitement

    Dans certaines circonstances, il peut être nécessaire d'arrêter temporairement le traitement par Lutathera, d'adapter l'activité après une première administration ou même d'arrêter le traitement (voir les tableaux 3 et 5 et Figure 1).

    Tableau 3. Critères d'interruption définitive du traitement par Lutathera

    Arrêter les administrations de Lutathera chez les patients qui ont présenté ou sont à risque de présenter les affections suivantes pendant le traitement :
    Insuffisance cardiaque sévère (définie comme étant de grade III ou IV de la classification NYHA)
    Grossesse
    Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de ce médicament
    Si des réactions indésirables spécifiques persistent ou réapparaissent, comme l'hématotoxicité retardée de grade 3-4 (G3-G4) (voir Tableau 5).

    Tableau 4. Critères d'arrêt temporaire du traitement par Lutathera

    Arrêter temporairement le traitement par Lutathera dans les conditions suivantes :
    Critère Action
    Apparition d'une pathologie intercurrente (p.ex. infections urinaires) qui, selon l'avis du médecin, pourrait augmenter les risques associés à l'administration de Lutathera. Suspendre le traitement jusqu'à résolution ou stabilisation de la pathologie. Le traitement peut être repris dès résolution ou stabilisation.
    Opération chirurgicale majeure Attendre 12 semaines après la date de l'opération pour administrer Lutathera
    Réactions indésirables majeures ou certaines réactions indésirables spécifiques à Lutathera Voir Tableau 5

    Tableau 5. Indications des modifications de traitement

    Ajuster la posologie de Lutathera pour les réactions indésirables :
    Réactions indésirables sévères Critère de toxicité modifiant la dose (TMD) Action
    Thrombocytopénie de grade 2 ou supérieur (CTCAE)**. demi-dose, le traitement par Lutathera doit
    Toute toxicité hématologique de grade 3 ou supérieure au grade 3 (CTCAE)**, sauf la lymphopénie.
    Toxicité rénale définie par une clairance estimée de la créatinine < 40 mL/min, ou une augmentation de 40 % de la concentration sérique de créatinine par rapport à la valeur initiale avec diminution d'environ 40 % de la clairance de la créatinine par rapport à la valeur initiale.
    Toxicité hépatique définie par soit : < 70 %.
    Toute autre toxicité** de grade 3 ou 4 selon les critères CTCAE potentiellement liée à Lutathera.
  • Suspendre le traitement.

  • Surveiller les paramètres biologiques toutes les 2 semaines avec traitement approprié si nécessaire. En cas d'insuffisance rénale, une bonne hydratation est recommandée sauf contre-indication.

  • Si la toxicité observée persisteau-delà de 16 semaines après la dernière perfusion, le traitement par Lutathera doit être arrêté définitivement.

  • Si la toxicité observée se résoutdans les 16 semaines qui suivent la dernière perfusion, il est possible de continuer le traitement par Lutathera en perfusant la moitié de la dose (3 700 MBq)*.

  • Si la demi-dose est bien tolérée (c.-à-d. que la TMD ne réapparaît pas), la ou les administrations suivantes du traitement peuvent être poursuivies avec la dose complète (c.-à-d. 7 400 MBq). Mais, si la TMD réapparaît après le traitement avec une

    • bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure de la normale,

    • ou hypoalbuminémie < 30 g/L avec diminution du taux de prothrombine

    être définitivement arrêté.

    *La perfusion concomitante d'acides aminés est toujours administrée à la dose complète (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

    **CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute

    Figure 1. Schéma d'indications pour les modifications de doses

    Populations spécifiques Personnes âgées

    L'expérience clinique n'a pas mis en évidence de différences dans les réponses entre les patients plus jeunes et plus âgés. Cependant, comme une augmentation du risque d'hématotoxicité a été décrite chez les personnes âgées (70 ans), un suivi rapproché permettant une adaptation rapide de la dose (TMD) est recommandé dans cette population.

    Insuffisance rénale

    Une attention particulière concernant l'activité à administrer est requise car une exposition accrue aux radiations est possible. Le profil pharmacocinétique du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients souffrant d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min) n'a pas été étudié. Par conséquent, le traitement par Lutathera est contre-indiqué chez ces patients (voir la rubrique Contre-indications). Étant donné que ce médicament est connu pour être principalement excrété par les reins, les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée doivent être contrôlés plus fréquemment pendant le traitement.

    Pour des informations complémentaires sur la prise en charge des patients atteints d'insuffisance rénale, voir les rubriques Posologie et mode d'administration (Tableau 5) et 4.4.

    Insuffisance hépatique

    Une attention particulière concernant l'activité à administrer est requise chez les patients atteints d'insuffisance hépatique car une exposition accrue aux radiations est possible. Le profil pharmacocinétique du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique grave n'a pas été étudié. Par conséquent, le traitement par Lutathera n'est pas recommandé chez ces patients.

    Pour obtenir des informations complémentaires sur le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, voir le Tableau 5 et la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

    Population pédiatrique

    Il n'y a pas d'utilisation pertinente de Lutathera dans la population pédiatrique dans l'indication du traitement des TNE-GEP (à l'exception du neuroblastome, du neuroganglioblastome et du phéochromocytome).

    Mode d'administration

    Lutathera est destiné à être administré par voie intraveineuse. C'est un produit radiopharmaceutique prêt à l'emploi, à usage unique seulement.

    Lutathera doit être administré en perfusion intraveineuse lente, pendant environ 30 minutes, simultanément à une solution d'acides aminés administrée en perfusion intraveineuse controlatérale. Ce médicament n'est pas conçu pour être injecté en embole.

    Un traitement préalable à base d'antiémétiques doit être injecté 30 minutes avant le début de la perfusion de solution d'acides aminés.

    La méthode de perfusion recommandée pour l'administration de Lutathera est la méthode par gravité. Au cours de l'administration, les mesures de précautions recommandées doivent être mises en œuvre (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

    Lutathera doit être perfusé directement à partir de son contenant d'origine. Le flacon ne doit pas être ouvert, la solution ne doit pas être transférée dans un autre récipient. Au cours de l'administration, seul du matériel jetable doit être utilisé.

    Le produit médical doit être perfusé par l'intermédiaire d'un cathéter intraveineux placé dans la veine uniquement pour cette perfusion.

    Exigences Conservation du flacon

  • Soit dans un récipient en polyméthacrylate de méthyle (PMMA), récipient transparent de radioprotection qui permet une inspection visuelle directe du flacon,

  • ou dans le récipient en plomb dans lequel Lutathera est fourni.

    Préparation de la salle et de l'équipement :

  • Salle d'administration :

    • Le sol et le mobilier doivent être recouverts de papier absorbant pour prévenir toute contamination accidentelle.

  • Médicaments à administrer :

    • un flacon de Lutathera ;

    • une poche de solution de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) pour injection (500 mL) ;

    • poche(s) de solution d'acides aminés ;

    • antiémétiques.

  • Soins et équipement :

    • deux (2) potences de perfusion ;

    • une (1) longue aiguille (90 à 100 mm) ;

    • une (1) courte aiguille ;

    • deux (2) kits de perfusion intraveineuse par gravité avec un clamp pour réguler ou arrêter le débit (un pour l'administration de Lutathera, un pour l'administration de la solution d'acides aminés) ;

    • deux (2) cathéters en plastique de perfusion intraveineuse périphérique ;

    • une (1) tubulure stérile avec un clamp pour réguler ou arrêter le débit ;

    • une pince (pour manipuler le flacon de Lutathera) ;

    • un système calibré de mesure de la radioactivité et un compteur Geiger pour contrôler la radioactivité de Lutathera.

      Procédure de raccord de la tubulure au flacon de Lutathera (voir Figure 2) :

  • La ligne de tubulure doit être préremplie d'une solution pour perfusion de chlorure de sodium

    9 mg/mL (0,9 %), puis connectée avec un cathéter veineux inséré préalablement dans le bras du patient.

  • Le kit de perfusion doit être raccordé à la poche de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) et prérempli en ouvrant le clamp.

  • L'aiguille courte doit être insérée dans le flacon de Lutathera de façon à ne pas toucher la solution radiopharmaceutique. Ceci équilibre la pression, ce qui réduit ainsi tout risque de fuite.

  • L'aiguille courte doit ensuite être raccordée au kit de perfusion prérempli.

  • La longue aiguille doit être connectée à la tubulure préremplie, puis insérée dans le flacon de Lutathera de façon à ce qu'elle touche le fond du flacon. Ceci permettra l'extraction complète de la solution radiopharmaceutique.

  • Le flux de la solution radiopharmaceutique doit être régulé à l'aide des clamps.

    ?

    Figure 2. Méthode de perfusion par gravité - schéma de raccord de tubulure

    Procédure d'administration (méthode par gravité)

    Pendant la perfusion, le flux de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) augmente la pression dans le flacon de Lutathera, ce qui facilite l'écoulement de Lutathera dans le cathéter inséré dans la veine périphérique du patient.

    Une surveillance étroite des signes vitaux est recommandée pendant la perfusion.

  • Deux cathéters intraveineux en plastique doivent être insérés dans les veines périphériques du patient, un dans chaque bras.

  • Les cathéters doivent être connectés aux kits de perfusion (un pour Lutathera et un pour la solution d'acides aminés).

  • Un traitement préalable à base d'antiémétiques doit être administré 30 minutes avant le début de la perfusion de solution d'acides aminés.

  • L'administration de la solution d'acides aminés doit être débutée 30 minutes avant la perfusion de Lutathera, à un débit de 250 à 550 mL/h (selon le type de solution). La solution d'acides aminés doit être administrée pendant une durée de 4 heures. Un débit inférieur à 320 mL/h n'est pas recommandé pour les solutions commerciales. En cas de nausées ou de vomissements importants pendant la perfusion de solution d'acides aminés, il convient d'administrer un antiémétique de classe différente.

  • La radioactivité dans le flacon de Lutathera doit être mesurée immédiatement avant la perfusion à l'aide d'un système calibré de mesure de la radioactivité.

  • La perfusion de Lutathera doit commencer 30 minutes après le début de la perfusion de solution d'acides aminés, à un débit d'environ 400 mL/h (ce débit est le débit de référence et peut être ajusté en fonction de l'état veineux du patient). Lutathera doit être administré durant une

    période de 20 à 30 minutes. La pression dans le flacon doit être maintenue constante pour assurer une perfusion complète.

    L'administration de Lutathera doit être démarrée en ouvrant la première tubulure raccordée à la veine périphérique du patient, puis en ouvrant le kit de perfusion raccordé à la poche de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %). La hauteur de la potence doit être réglée de façon à compenser toute augmentation ou réduction de pression interne du flacon. Il convient, dans la mesure du possible, d'éviter de bouger le bras du patient (une flexion ou une extension extrême peut engendrer une compression veineuse).

  • Le flux de Lutathera du flacon au patient doit être surveillé pendant toute la perfusion. Peu de temps après le début de la perfusion, l'émission de radioactivité au-dessus du thorax du patient doit être mesurée à l'aide d'un compteur Geiger pour vérifier la présence de Lutathera dans le flux sanguin. Des contrôles ultérieurs de l'émission de radioactivité doivent être réalisés toutes les 5 minutes environ au niveau du thorax du patient et du flacon. Pendant la perfusion, l'émission de radioactivité au niveau du thorax du patient doit augmenter graduellement alors que celle du flacon de Lutathera doit diminuer.

  • Pour assurer une administration complète, le flacon de Lutathera doit être maintenu à pression constante. Le niveau de la solution dans le flacon doit rester constant pendant toute la perfusion. Des contrôles visuels du niveau de solution doivent être répétés pendant l'administration. Ceux- ci doivent être effectués directement (lorsqu'un récipient en PMMA est utilisé) ou à l'aide d'une pince pour manipuler le flacon lorsque le récipient d'expédition en plomb est utilisé.

  • La perfusion doit être arrêtée dès que l'émission de radioactivité provenant du flacon devient stable pendant plusieurs minutes (ou au cours de deux prises de mesures consécutives). C'est le seul paramètre permettant d'établir l'achèvement de la procédure. Le volume de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) nécessaire pour terminer la perfusion peut varier.

  • L'activité totale administrée est égale à l'activité mesurée dans le flacon avant perfusion moins l'activité persistant dans le flacon après la perfusion. Ces mesures doivent être réalisées à l'aide d'un système calibré.

  • Le tableau ci-dessous résume les procédures nécessaires au cours d'un cycle de traitement avec Lutathera en utilisant la méthode par gravité.

    Tableau 6. Procédure d'administration de la solution d'antiémétique et d'acides aminés et de Lutathera

    Agents administrés Heure de départ (min) Débit de perfusion (mL/h) Durée
    Antiémétique 0 - embole
    Solution d'acides aminés, soit préparée extemporanément (1 L) soit achetée dans le commerce (1,5 à 2 ,2 L). 30 250 - 550 (pas < 320 mL/h pour les solutions du commerce) 4 heures
    Lutathera avec chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) solution pour injection 60 400 20 à 30 minutes

    Pour les instructions concernant le médicament avant administration, voir la rubrique 12. Pour la préparation du patient, voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

    Pour les recommandations en cas d'extravasation, voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Effets indésirables possibles LUTATHERA

+ -
  • Conjonctivite
  • Infection des voies respiratoires
  • Cystite
  • Pneumonie
  • Zona
  • Zona ophtalmique
  • Grippe
  • Infection à staphylocoques
  • Infection streptococcique
  • Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée
  • Syndrome myélodysplasique
  • Leucémie myéloïde aiguë
  • Leucémie aiguë
  • Leucémie myélomonocytaire chronique
  • Thrombocytopénie
  • Diminution de la numération plaquettaire
  • Lymphopénie
  • Diminution du pourcentage de lymphocytes
  • Anémie
  • Diminution de l'hémoglobine
  • Pancytopénie
  • Leucopénie
  • Diminution des globules blancs
  • Neutropénie
  • Diminution des neutrophiles
  • Anémie liée à l'insuffisance rénale chronique
  • Insuffisance médullaire
  • Purpura thrombocytopénique
  • Hypersensibilité
  • Hypothyroïdisme
  • Diabète sucré
  • Crise carcinoïde
  • Hyperparathyroïdie
  • Diminution de l'appétit
  • Hyperglycémie
  • Déshydratation
  • Hypomagnésémie
  • Hyponatrémie
  • Hypoglycémie
  • Hypernatrémie
  • Hypophosphatémie
  • Syndrome de lyse tumorale
  • Hypercalcémie
  • Hypocalcémie
  • Hypo-albuminémie
  • Acidose métabolique
  • Trouble du sommeil
  • Anxiété
  • Hallucination
  • Désorientation
  • Etourdissement
  • Dysgueusie
  • Céphalée
  • Migraine
  • Léthargie
  • Syncope
  • Fourmillement
  • Encéphalopathie hépatique
  • Paresthésie
  • Parosmie
  • Somnolence
  • Compression médullaire
  • Trouble oculaire
  • Vertige
  • Allongement de l'intervalle QT
  • Fibrillation auriculaire
  • Palpitation
  • Infarctus du myocarde
  • Angine de poitrine
  • Choc cardiogénique
  • Hypertension
  • Crise hypertensive
  • Rougissement
  • Bouffée de chaleur
  • Hypotension
  • Vasodilatation
  • Extrémités froides
  • Pâleur
  • Hypotension orthostatique
  • Phlébite
  • Dyspnée
  • Douleur oropharyngée
  • Epanchement pleural
  • Augmentation des expectorations
  • Sensation de choc
  • Nausée
  • Vomissement
  • Distension abdominale
  • Diarrhée
  • Douleur abdominale
  • Constipation
  • Douleur abdominale haute
  • Dyspepsie
  • Gastrite
  • Bouche sèche
  • Flatulence
  • Ascite
  • Douleur gastro-intestinale
  • Stomatite
  • Hématochézie
  • Inconfort abdominal
  • Obstruction intestinale
  • Colite
  • Pancréatite aiguë
  • Rectorragie
  • Méléna
  • Douleur abdominale basse
  • Hématémèse
  • Ascite hémorragique
  • Iléus
  • Hyperbilirubinémie
  • Augmentation de la bilirubine sérique
  • Enzymes pancréatiques diminuées
  • Atteinte hépatocellulaire
  • Cholestase
  • Congestion hépatique
  • Insuffisance hépatique
  • Alopécie
  • Eruption cutanée
  • Sécheresse cutanée
  • Gonflement du visage
  • Hyperhidrose
  • Prurit généralisé
  • Douleur musculosquelettique
  • Arthralgie
  • Douleur aux extrémités
  • Douleur dorsale
  • Douleur osseuse
  • Douleur au flanc
  • Douleur thoracique musculosquelettique
  • Douleur de la nuque
  • Spasme musculaire
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Hématurie
  • Insuffisance rénale
  • Protéinurie
  • Leucocyturie
  • Incontinence urinaire
  • Diminution de la filtration glomérulaire
  • Affection rénale
  • Insuffisance rénale aiguë de cause prérénale
  • Fatigue
  • Asthénie
  • Réaction au site d'injection
  • Hypersensibilité au site d'injection
  • Induration au site d'injection
  • Gonflement au site d'injection
  • Oedème périphérique
  • Douleur au site d'administration
  • Frissons
  • Symptômes grippaux
  • Masse au site d'injection
  • Gêne au niveau de la poitrine
  • Douleur dans la poitrine
  • Fièvre
  • Malaise
  • Douleur
  • Sensation anormale
  • Augmentation de la créatinine sanguine
  • Augmentation des GGT
  • Augmentation des ALAT
  • ASAT augmentées
  • Phosphatase alcaline augmentée
  • Baisse de la kaliémie
  • Augmentation de l'urée sanguine
  • Augmentation de l'hémoglobine glycosylée
  • Baisse de I'hématocrite
  • Perte de poids
  • Augmentation des taux sanguins de créatine phosphokinase
  • Elévation de la lacticodéshydrogénase sanguine
  • Augmentation des besoins en catécholamines
  • Augmentation de la protéine C réactive
  • Fracture de la clavicule
  • Trouble endocrinien
+ Afficher plus - Afficher moins

Résumé du profil de sécurité

Le
profil de sécurité général de Lutathera se base sur des données
groupées de patients ayant participé à des essais cliniques (NETTER-1
phase III et Erasmus phase I/II patients néerlandais) et à des
programmes d'usage compassionnel.

Les
effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant le
traitement par Lutathera étaient les nausées et les vomissements qui se
produisaient au début de la perfusion respectivement chez 58,9 % et
45,5 % des patients. La relation de causalité entre les
nausées/vomissements et Lutathera est difficile à déterminer en raison
de l'effet émétisant de la perfusion concomitante d'acides aminés
administrés pour protéger les reins.

Compte
tenu de la toxicité de Lutathera sur la moelle osseuse, les effets
indésirables les plus probables étaient liés à la toxicité
hématologique : thrombopénie (25 %), lymphopénie (22,3 %), anémie(13,4 %), pancytopénie (10,2 %).

D'autres effets indésirables très fréquents rapportés incluent fatigue (27,7 %) et perte d'appétit (13,4 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés dans le Tableau
7 selon leur fréquence et par classement des systèmes organiques de
MedDRA. Les fréquences sont classées comme suit : très fréquent
(≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à
<1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).

Tableau
7. Fréquence des effets indésirables signalés dans les essais cliniques
et au cours de la surveillance post-commercialisation

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Classification système- organe MedDRA Très fréquent Fréquent Peu fréquent
Infections



Conjonctivite
Infection des voies respiratoires Cystite Pneumonie Zona herpétique
Zona herpétique ophtalmique Grippe Infections à staphylocoques
Bactériémies à streptocoques
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y comp. kystes et polypes)

Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (syndrome myélodysplasique) Leucémie myéloïde aiguë Leucémie aiguë Leucémie myélomonocytique chronique
Troubles des systèmes sanguins et lymphatiques Thrombocytopénie2 Lymphopénie3 Anémie4 Pancytopénie Leucopénie5 Neutropénie6 Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée Anémie néphrogénique Insuffisance médullaire Purpura thrombocytopénique
Affections du système immunitaire



Hypersensibilité
Troubles endocriniens

Hypothyroïdisme secondaire Hypothyroïdie Diabète sucré Crise carcinoïde Hyperparathyroïdie
Troubles métaboliques et nutritionnels Diminution de l'appétit Hyperglycémie Déshydratation Hypomagnésémie Hyponatrémie Hypoglycémie
Hypernatrémie Hypophosphatémie Syndrome de lyse tumorale Hypercalcémie
Hypocalcémie Hypoalbuminémie Acidose métabolique
Troubles psychiatriques

Troubles du sommeil Anxiété Hallucinations Désorientation
Troubles du système nerveux

Étourdissements Dysgueusie Céphalée10 Léthargie Syncope Fourmillements Encéphalopathie hépatique Paresthésie Parosmie Somnolence Compression médullaire
Troubles oculaires



Troubles oculaires
Troubles de l'oreille et du labyrinthe



Vertiges
Troubles cardiaques

Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme Fibrillation auriculaire Palpitations Infarctus du myocarde Angine de poitrine Choc cardiogénique
Troubles vasculaires

Hypertension7 Rougissement Bouffées de chaleur Hypotension Vasodilatation Extrémités froides Pâleur Hypotension orthostatique Phlébite
Classification système- organe MedDRA Très fréquent Fréquent Peu fréquent
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée Douleur oro-pharyngée Épanchement pleural Augmentation des expectorations Sensation de choc
Troubles gastro- intestinaux Nausées Vomissements Distension abdominale Diarrhée Douleur abdominale Constipation Douleur abdominale haute Dyspepsie Gastrite Bouche
sèche Flatulences Ascite Douleur gastrointestinale Stomatite
Hématochézie Inconfort abdominal Obstruction intestinale Colite
Pancréatite aiguë Rectorragie Méléna Douleur abdominale basse
Hématémèse Ascite hémorragique Iléus
Affections hépatobiliaires

Hyperbilirubinémie9 Baisse des enzymes pancréatiques Atteinte hépatocellulaire Cholestase Congestion hépatique Insuffisance hépatique
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Alopécie Éruption cutanée Sécheresse cutanée Gonflement du visage Hyperhidrose Prurit généralisé
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs

Douleur musculosquelettique8 Spasmes musculaires

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale aiguë Hématurie Insuffisance rénale Protéinurie Leucocyturie
Incontinence urinaire Diminution de la filtration glomérulaire Trouble
rénal Insuffisance rénale aiguë de cause prérénale Atteinte rénale
Troubles généraux et état du site d'administration Fatigue1 Réactions au site d'injection11 Œdème périphérique Douleur au site d'administration Frissons Symptômes grippaux Masse au site d'injection Inconfort dans la poitrine Douleur dans la poitrine Fièvre Malaise Douleur Décès Sensation anormale
Analyses

Augmentation de
la créatinine sanguine Augmentation de GGT* Augmentation de ALAT**
Augmentation de ASAT*** Augmentation de ALP*** sanguine
Baisse
du potassium sérique Augmentation de l'urée sanguine Augmentation de
l'hémoglobine glycosylée Baisse de l'hématocrite Protéinurie Perte de
poids Augmentation des concentrations sériques de
créatine-phosphokinase Augmentation des concentrations sériques de
lacticodéshydrogénase Augmentation des catécholamines dans le sang
Augmentation de la protéine C- réactive
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures



Fracture de la clavicule
Classification système- organe MedDRA Très fréquent Fréquent Peu fréquent
Actes médicaux et chirurgicaux

Transfusion Drainage
de la cavité abdominale Dialyse Pose d'une sonde gastrique Pose de
stent Drainage d'abcès Prélèvement de moelle osseuse Polypectomie
Caractéristiques socio- environnementales



Handicap physique

1 Inclut asthénie et fatigue

2 Inclut thrombocytopénie et diminution de la numération plaquettaire

3 Inclut lymphopénie et diminution de la numération lymphocytaire

4 Inclut anémie et diminution de l'hémoglobine

5 Inclut leucopénie et diminution du nombre de globules blancs

6 Inclut neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles

7 Inclut hypertension et crises hypertensives

8 Inclut
arthralgie, douleur au niveau des extrémités, douleur dorsale, douleurs
osseuses, douleur du flanc, douleur thoracique musculosquelettique et
douleur de la nuque

9 Inclut augmentation de la bilirubine sérique et hyperbilirubinémie

10 Inclut maux de tête et migraine

11 Inclut
réaction au site d'injection, hypersensibilité au site d'injection,
induration au site d'injection, gonflement au site d'injection

*Augmentation de la gamma-glutamyltransférase

**Alanine aminotransférase

***Aspartate aminotransférase

**** Phosphatase alcaline

Description de certains effets indésirables

Toxicité médullaire

La
toxicité médullaire (myélo-/hématotoxicité) se manifeste par des
diminutions réversibles/transitoires de la numération des cellules de
sang affectant toutes les lignées (cytopénies de toutes combinaisons,
c.-à-d. pancytopénies, bicytopénies, monocytopénies isolées - anémies,
neutropénies, lymphocytopénies et thrombocytopénies). Bien qu'une
diminution significative des cellules B sélectives ait été observée,
aucune augmentation du taux de complications infectieuses n'est
survenue après une radiothérapie vectorisée.

Des
pathologies hématologiques irréversibles, telles que des syndromes
myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes, ont été signalées
après le traitement par Lutathera.

Néphrotoxicité

Le lutécium (177Lu) oxodotréotide est excrété par le rein.

La
détérioration progressive de la fonction de filtration glomérulaire
démontrée dans les études cliniques confirme que la néphropathie liée à
Lutathera est une maladie rénale chronique qui se développe
progressivement au cours des mois ou des années suivant l'exposition.
Une évaluation individuelle bénéfice-risque est recommandée avant un
traitement par Lutathera chez les patients présentant une insuffisance
rénale légère et modérée. Pour plus d'informations, consultez la
rubrique 4.2 (Tableau
3) et 4.4. L'utilisation de Lutathera est contre-indiquée chez les
patients atteints d'insuffisance rénale grave (voir rubrique Contre-indications).

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Crises hormonales

Des
crises hormonales liées à la libération de substances bioactives
(probablement dues à la lyse des cellules tumorales
neuroendocriniennes) ont été rarement observées et étaient résolues
après un traitement médical adéquat (rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration :

France

Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Site internet: www.ansm.sante.fr

Luxembourg/Luxemburg

Direction de la Santé - Division de la Pharmacie et des Médicaments Villa Louvigny - Allée Marconi L-2120 Luxembourg Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html

Contre-indications LUTATHERA

+ -
  • Grossesse
  • Absence de contraception masculine
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Allaitement
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn)
  • Voie IV directe
  • Insuffisance hépatique
  • Insuffisance cardiaque des classes NYHA III-IV
  • Patient ayant reçu une 1ère radiothérapie externe sur + de 25% de la moelle osseuse
  • Insuffisance rénale (30 < Clcr < 50 ml/mn)
  • Hémoglobine < 8 g/dL
  • Plaquettes < 7,5 x 10 puissance 10/L
  • Leucopénie < 2000/mm3
  • Lésions viscérales mixtes ou négatives sur l'imagerie des récepteurs de la somatostatine
+ Afficher plus - Afficher moins


  • Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

  • Grossesse établie ou suspectée, ou lorsque la grossesse n'a pas été exclue (voir la rubrique Grossesse et allaitement).

  • Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine < 30 mL/min.


Précautions d’emploi LUTATHERA

+ -
  • Indications limitées à l'adulte de plus de 18 ans
  • Anomalies morphologiques du tractus rénal ou urinaire
  • Clairance de la créatinine >= 50 ml/mn
  • Incontinence urinaire
  • Chimiothérapie récente
  • Toxicité hématologique
  • Métastase osseuse
  • Antécédent de radiothérapie
  • Antécédent de tumeur maligne
  • Surveillance créatininémie
  • Surveillance clairance à la créatinine
  • Surveillance transaminases
  • Surveillance bilirubinémie
  • Surveillance albumine sérique
  • Surveillance NFS
  • Surveillance plaquettaire
  • Patient de plus de 70 ans
  • Trouble endocrinien
  • Extravasation au point d'injection
  • Métastase cérébrale
  • Régime désodé
  • Régime hyposodé
  • Patiente en âge de procréer
  • Homme fertile
  • Infection urinaire
  • Intervention chirurgicale majeure
+ Afficher plus - Afficher moins

Patients présentant des facteurs de risque

Un
patient présentant une ou plusieurs des conditions suivantes est plus
enclin à développer des effets indésirables. Pour cette raison, il est
recommandé de suivre ces patients plus fréquemment pendant le
traitement. Veuillez vous reporter au Tableau 5 en cas de toxicité modifiant la dose.

  • anomalies morphologiques du tractus rénal ou urinaire ;

  • incontinence urinaire ;

  • insuffisance rénale légère à modérée avec une clairance de la créatinine 50 mL/min ;

  • chimiothérapie antérieure ;

  • toxicité hématologique supérieure ou égale au grade 2 (CTCAE) avant le traitement, autre que la lymphopénie ;

  • métastases osseuses ;

  • thérapies
    radiométaboliques oncologiques antérieures avec des composés marqués
    par 131I ou toute autre thérapie utilisant des sources radioactives non
    scellées ;

  • antécédents d'autres pathologies malignes, sauf si le patient est considéré en rémission depuis au moins 5 ans.

    Étant donné le mécanisme d'action et le profil de tolérance de Lutathera (voir rubrique Effets indésirables), il n'est pas recommandé de démarrer un traitement dans les cas suivants :

  • radiothérapie externe antérieure impliquant plus de 25 % de la moelle osseuse ;

  • insuffisance cardiaque sévère définie comme étant de classe III ou IV dans la classification NYHA ;

  • insuffisance rénale avec clairance de la créatinine < 50 mL/min ;

  • atteintes
    hématologiques avec soit Hb < 4,9 mmol/L (8 g/dL), plaquettes <
    75 g/L (75x103/mm3), ou leucocytes < 2 G/L (2 000/mm3) (à
    l'exception de la lymphopénie) ;

  • altération
    de la fonction hépatique avec bilirubinémie totale > 3 fois la
    limite supérieure de la normale ou albuminémie < 30 g/L et taux de
    prothrombine < 70% ;

  • patients
    avec imagerie des récepteurs de somatostatine négative ou avec lésions
    viscérales mixtes (fixation tumorale <2) en imagerie des récepteurs
    de la somatostatine.

    Si
    le clinicien décide néanmoins de réaliser le traitement, une
    information précise et adaptée devra être donnée au patient par le
    médecin sur les risques encourus avec l'administration de Lutathera. La
    posologie peut être adaptée selon l'état du patient à la discrétion du
    médecin.

    Bénéfice individuel/justification des risques

    Pour
    chaque patient, l'exposition aux rayonnements ionisants doit être
    justifiée par le bénéfice attendu. L'activité administrée doit
    correspondre à la plus faible dose de rayonnements possible nécessaire
    pour l'obtention d'un effet thérapeutique.

    Protection rénale et insuffisance rénale

    Comme
    le lutécium (177Lu) oxodotréotide est presque exclusivement éliminé par
    le système rénal, il est obligatoire d'administrer simultanément une
    solution d'acides aminés contenant de la L-lysine et de la L-arginine.
    Cette solution d'acides aminés contribuera à diminuer la réabsorption
    du lutécium (177Lu) oxodotréotide à travers les tubules proximaux, ce
    qui aura pour conséquence une diminution significative des doses de
    rayonnement au niveau du rein (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
    Si la perfusion d'acides aminés concomitante recommandée est délivrée
    pendant un intervalle de 4 heures, une réduction moyenne d'environ 47 %
    de l'exposition du rein aux rayonnements est observée.

    Il n'est pas recommandé de réduire la quantité de solution d'acides aminés administrée en cas d'ajustement de dose de Lutathera.

    Les
    patients doivent être encouragés à vider leur vessie le plus
    fréquemment possible pendant l'administration des acides aminés et dans
    les heures suivant l'administration.

    La
    fonction rénale, mesurée par la créatinine sérique et la clairance de
    la créatinine calculée, doit être évaluée avant le début du traitement,
    pendant le traitement et au moins pendant la première année suivant
    l'arrêt du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

    Pour plus d'informations concernant l'utilisation chez les patients insuffisants rénaux, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.

    Insuffisance hépatique

    Comme
    de nombreux patients chez qui le traitement par Lutathera est indiqué
    présentent des métastases hépatiques, il est fréquent d'observer une
    fonction hépatique initiale altérée. C'est pourquoi il est recommandé
    de surveiller les transaminases hépatiques (ALAT, ASAT), la bilirubine
    et l'albumine sérique pendant le traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

    Pour plus d'informations concernant l'utilisation chez les patients avec altération fonctionnelle hépatique, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.

    Nausées et vomissements

    Pour
    prévenir les nausées et vomissements liés au traitement, un bolus
    intraveineux de médicaments antiémétiques doit être administré 30
    minutes avant le début de la perfusion d'acides aminés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

    Utilisation concomitante d'analogues de la somatostatine

    Une
    utilisation concomitante d'analogues froids de la somatostatine peut
    être nécessaire pour le contrôle des symptômes de la maladie.
    L'administration d'analogues de la somatostatine à longue durée
    d'action doit être évitée pendant les 30 jours qui précèdent
    l'administration de Lutathera. Si nécessaire, les patients peuvent être
    traités avec des analogues de la somatostatine à courte durée d'action
    pendant les 4 semaines qui précèdent l'administration de Lutathera et
    ce, jusqu'à 24 heures avant l'administration de Lutathera.

    Anomalies de la fonction médullaire et/ou de la formule sanguine

    En
    raison d'effets indésirables potentiels, les numérations sanguines
    doivent être contrôlées avant et pendant le traitement, et jusqu'à
    disparition de toute toxicité éventuelle (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

    Syndrome myélodysplastique et leucémie aiguë

    Des
    syndromes myélodysplasique (SMD) de survenue tardive et des leucémies
    aiguës (LA) ont été observés après le traitement par Lutathera (voir
    rubrique Effets indésirables), apparaissant en moyenne 28 mois (9 à 41)
    pour le SMD et 55 mois (32 à 125) pour la LA après la fin du
    traitement. L'étiologie de ces néoplasies myéloïdes secondaires liées
    au traitement n'est pas clairement établie. Des facteurs comme un âge
    > 70 ans, une insuffisance rénale, des cytopénies préexistantes, le
    nombre de traitements antérieurs, une exposition antérieure aux agents
    chimiothérapeutiques (en particulier les agents alkylants) et une
    radiothérapie antérieure constitueraient des risques potentiels et/ou
    des facteurs prédictifs pour le SMD/LA.

    Crises hormonales

    Des
    crises liées à la libération excessive d'hormones ou de substances
    bioactives peuvent survenir suite au traitement par Lutathera. C'est
    pourquoi, dans certains cas (p.ex. patients dont les symptômes sont peu
    contrôlés pharmacologiquement), une hospitalisation de nuit doit être
    envisagée pour garder les patients en observation. En cas de survenue
    de crises hormonales, les traitements recommandés sont : analogues de
    la somatostatine à haute dose par voie intraveineuse, hydratation par
    voie intraveineuse, corticoïdes et correction des désordres
    électrolytiques chez les patients présentant une diarrhée et/ou des
    vomissements.

    Règles de radioprotection

    Lutathera doit toujours être perfusé dans un cathéter intraveineux posé exclusivement pour sa perfusion.

    La
    position adéquate du cathéter doit être contrôlée avant et pendant la
    perfusion. Le patient traité par Lutathera doit être maintenu à l'écart
    de son entourage pendant l'administration et ce, jusqu'à atteindre les
    limites d'émission de rayonnement stipulées dans la législation en
    vigueur, ce qui demande habituellement 4-5 heures après
    l'administration du médicament. Le médecin spécialiste en médecine
    nucléaire déterminera le moment où le patient peut quitter la zone
    contrôlée ou l'hôpital, c.- à-d. quand l'exposition de tiers aux
    rayonnements n'excède pas les seuils réglementaires.

    Le
    patient doit être encouragé à uriner le plus souvent possible après
    l'administration de Lutathera. Les patients doivent être encouragés à
    boire des quantités importantes d'eau (1 verre chaque heure) le jour de
    la perfusion et le jour suivant pour faciliter l'élimination. Le
    patient doit également être encouragé à déféquer chaque jour en
    utilisant des laxatifs si nécessaire. Les urines et les selles doivent
    être éliminées selon les réglementations nationales.

    Tant
    que la peau du patient n'est pas contaminée, comme en cas de fuite du
    système de perfusion ou en raison d'une incontinence urinaire, la peau
    et les vomissures ne devraient pas être contaminées par la
    radioactivité. Cependant, lors des soins standard ou de la conduite
    d'examens avec des dispositifs médicaux ou autres instruments qui
    entrent en contact avec la peau (p. ex. électrocardiogramme (ECG)), il
    est recommandé d'observer des mesures de protection telles que le port
    de gants, l'installation du matériel/de l'électrode avant le début de
    la perfusion du produit radiopharmaceutique, le changement du
    matériel/de l'électrode après la mesure et, finalement, la surveillance
    de la radioactivité de l'équipement après utilisation.

    Avant
    la sortie du patient, le médecin spécialisé en médecine nucléaire devra
    expliquer au patient les règles de radioprotection nécessaires et les
    attitudes à adopter vis-à-vis des membres de sa famille et des tiers
    ainsi que les précautions générales à respecter pendant les activités
    quotidiennes après le traitement (voir le paragraphe suivant et la
    notice d'information du patient).

    Le
    contact rapproché avec d'autres personnes doit être évité au cours des
    7 jours suivant l'administration de Lutathera. Pour les enfants et les
    femmes enceintes, il doit être limité à moins de 15 minutes par jour
    tout en gardant une distance d'au moins 1 mètre. Les patients doivent
    dormir dans une chambre séparée pendant 7 jours, ce qui doit être
    prolongé jusqu'à 15 jours en cas de partenaire enceinte ou d'enfant.

    Mesures recommandées en cas d'extravasation

    Porter
    des gants étanches jetables. La perfusion du médicament doit être
    immédiatement interrompue et le dispositif d'administration (cathéter,
    etc.) doit être enlevé. Le médecin spécialiste en médecine nucléaire et
    le radio-pharmacien doivent être informés.

    Conserver
    tous les matériaux du dispositif d'administration afin de pouvoir
    mesurer la radioactivité résiduelle et déterminer l'activité
    effectivement administrée, et donc la dose absorbée. La zone
    d'extravasion doit être délimitée à l'aide d'un stylo indélébile et une
    photo doit être prise, si possible. Il est également recommandé
    d'enregistrer le temps de l'extravasation ainsi qu'une estimation du
    volume extravasé.

    Pour
    continuer la perfusion de Lutathera, il est obligatoire d'utiliser un
    nouveau cathéter et de le placer si possible dans un accès veineux
    controlatéral.

    Aucun médicament supplémentaire ne peut être administré du même côté que celui où l'extravasation est survenue.

    Afin
    d'accélérer la dispersion du produit et pour prévenir sa stagnation
    dans les tissus, il est recommandé d'augmenter le débit sanguin en
    élevant le bras affecté. Selon le cas, une aspiration du liquide
    extravasé, une injection de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
    (0,9 %) ou l'application de compresses chaudes ou de coussins
    chauffants sur le site de perfusion pour accélérer la vasodilatation
    peuvent être envisagées.

    Les
    symptômes, particulièrement l'inflammation et/ou la douleur, doivent
    être traités. Selon la situation, le médecin spécialiste en médecine
    nucléaire doit informer le patient des risques liés aux lésions par
    extravasation et donner des conseils sur les traitements potentiels et
    les exigences de suivi nécessaires. La zone d'extravasation doit être
    surveillée jusqu'à la sortie du patient de l'hôpital. En fonction de sa
    gravité, cet événement doit être déclaré comme un effet indésirable.

    Patients incontinents urinaires

    Pendant
    les 2 premiers jours qui suivent l'administration de ce médicament, il
    convient de prendre des précautions particulières chez les patients
    incontinents urinaires pour éviter la propagation de contamination
    radioactive. Ceci comprend en particulier la manipulation de tout
    matériel potentiellement contaminé par l'urine.

    Patients présentant des métastases cérébrales

    Aucune
    donnée relative à l'efficacité chez les patients présentant des
    métastases cérébrales n'est disponible. Par conséquent, le rapport
    bénéfice-risque doit être réalisé de manière individuelle pour ces
    patients.

    Néoplasmes malins secondaires

    L'exposition
    aux rayonnements ionisants peut entraîner le développement de cancers
    et d'anomalies héréditaires. La dose de rayonnement engendrée par
    l'exposition thérapeutique peut conduire à une incidence plus élevée de
    cancers et de mutations. Dans tous les cas, il est nécessaire de
    s'assurer que les risques liés aux rayonnements sont moindres par
    rapport à ceux résultant de la maladie elle-même.

    Mises en garde particulières

    Ce
    médicament contient jusqu'à 3,5 mmol (81,1 mg) de sodium par dose. Ceci
    doit être pris en compte chez les patients suivant un régime sodique
    contrôlé.

    Les précautions liées aux risques environnementaux se trouvent dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Interactions médicamenteuses LUTATHERA

+ -


La somatostatine et ses analogues se lient de façon compétitive aux récepteurs de la somatostatine. C'est pourquoi l'administration d'analogues de la somatostatine à longue durée d'action doit être évitée pendant les 30 jours qui précèdent l'administration de ce médicament. Si nécessaire, les patients peuvent être traités avec des analogues de la somatostatine de courte durée d'action au cours des 4 semaines et jusqu'à 24 heures avant l'administration de Lutathera.


Il existe des preuves que les glucocorticostéroïdes peuvent induire une régulation négative de l'expression du récepteur SSTR2. Par conséquent, il convient d'éviter, à titre préventif, l'administration de doses élevées de glucocorticostéroïdes pendant le traitement par Lutathera. L'expression suffisante du récepteur de somatostatine chez les patients présentant des antécédents d'utilisation chronique de glucocorticostéroïdes doit être contrôlée précisément. On ignore s'il existe une interaction des glucocorticostéroïdes utilisés par intermittence pour la prévention des nausées et des vomissements pendant l'administration de Lutathera. Par conséquent, il convient d'éviter

l'utilisation des glucocorticostéroïdes en tant que traitement antiémétique préventif. Dans le cas où les traitements précédemment administrés contre les nausées et les vomissements sont insuffisants, une dose unique de corticostéroïdes peut être utilisée, mais elle ne doit pas être administrée avant l'initiation ni dans l'heure qui suit la fin de la perfusion de Lutathera.


L'absence d'inhibition ou d'induction significative des enzymes CYP450 humaines et l'absence d'interaction spécifique avec la p-glycoprotéine (transporteur d'efflux) ainsi que les transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et BCRP dans les études précliniques suggèrent que Lutathera présente une faible probabilité de causer une interaction significative avec d'autres médicaments.




Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Posologie et mode d'administration : chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9%).



Surdosage LUTATHERA

+ -
4.9 Surdosage



Le surdosage est improbable avec Lutathera car ce médicament est fourni sous forme de produit « à dose unique » et « prêt à l'emploi », contenant une quantité déterminée de radioactivité. En cas de surdosage, on peut s'attendre à une augmentation de fréquence des effets indésirables liés à la radiotoxicité.




En cas de surexposition aux rayonnements lors de l'administration de Lutathera, la dose absorbée par le patient doit être réduite en favorisant autant que possible la décroissance du radionucléide de l'organisme par des mictions fréquentes ou par une diurèse forcée et par une hydratation renforcée pendant les 48 premières heures qui suivent la perfusion. Il est utile d'estimer la dose efficace qui a été appliquée.

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Les vérifications suivantes doivent être effectuées toutes les semaines, pendant les 10 semaines qui suivent le surdosage :




  • surveillance hématologique : globules blancs, plaquettes et hémoglobine ;



  • surveillance biochimique : créatinine sérique et glycémie.



Grossesse et allaitement LUTATHERA

+ -


Femmes en âge de procréer

Lorsqu'il est nécessaire d'administrer des produits radiopharmaceutiques chez la femme en âge de procréer, il est important de déterminer si la femme est enceinte ou non. Toute femme n'ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. En cas d'incertitude quant à une éventuelle grossesse (absence de règles, règles irrégulières, etc.), d'autres techniques n'utilisant pas les rayonnements ionisants (si elles existent) doivent être envisagées. Il convient d'exclure toute grossesse avant d'utiliser Lutathera en utilisant une méthode de test valide/adéquate.


Contraception chez les sujets masculins et féminins

Pendant le traitement par Lutathera et au cours des 6 premiers mois minimum suivant la fin du traitement, des mesures adaptées doivent être prises pour prévenir toute grossesse ; cela s'applique aux patients des deux sexes.


Grossesse

Aucune étude sur la reproduction chez l'animal n'a été menée avec le lutécium (177Lu) oxodotréotide. Les examens utilisant des radionucléides chez la femme enceinte entraînent également l'exposition du fœtus aux rayonnements. L'utilisation de Lutathera est contre-indiquée pendant une grossesse connue ou suspectée ou si une grossesse n'a pas pu être exclue, en raison du risque associé aux rayonnements ionisants (voir rubrique Contre-indications).


Allaitement

On ignore si le lutécium (177Lu) oxodotréotide est excrété dans le lait maternel.

Un risque pour l'enfant allaité associé à des radiations ionisantes ne peut être exclu.

L'allaitement doit être évité durant le traitement par ce médicament. Si le traitement avec Lutathera est nécessaire pendant l'allaitement, l'enfant doit être sevré.


Fertilité

Aucune étude sur la fertilité chez l'animal n'a été menée pour déterminer les effets du lutécium (177Lu) oxodotréotide sur la fertilité des deux sexes. Les rayonnements ionisants du lutécium (177Lu) oxodotréotide peuvent avoir un effet toxique potentiel sur les gonades femelles et mâles. Une consultation génétique est recommandée si le patient souhaite avoir des enfants après le traitement. La cryopréservation de sperme ou des ovules avant le traitement peut être envisagée en tant qu'option pour les patients.

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Aspect et forme LUTATHERA

+ -

Solution pour perfusion.

Solution transparente, incolore à jaunâtre.


Flacon incolore transparent en verre de type I, fermé avec un bouchon en caoutchouc de bromobutyle et un scellement en aluminium.

Chaque flacon contient un volume variant de 20,5 à 25,0 mL de solution correspondant à une activité de 7 400 MBq à la date et à l'heure de perfusion.

Le flacon est enfermé dans un récipient en plomb assurant le blindage.


Composition LUTATHERA

+ -
Principe actif Solution injectable pour perfusion
Lutécium [177Lu] oxodotréotide 370 MBq *
* par dose unitaire
Excipients à effets notoires ? : Présence de : Sodium
Autres excipients: Acétique acide, Sodium acétate, Gentisique acide, Ascorbique acide, Diéthylènetriaminopentacétique acide (DTPA), Sodium chlorure, Sodium hydroxyde, Eau pour injections,

Mécanisme d’action LUTATHERA

+ -

Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments thérapeutiques, code ATC : V10XX04


Mécanisme d'action


Le lutécium (177Lu) oxodotréotide a une haute affinité pour les récepteurs de la somatostatine de sous- type 2 (sst2). Il se lie aux cellules malignes qui surexpriment les récepteurs sst2.

Le
lutécium-177 (177Lu) est un radionucléide émetteur β- avec pénétration
maximum dans les tissus de 2,2 mm (moyenne de pénétration de 0,67 mm),
ce qui est suffisant pour tuer les cellules tumorales cibles tout en
ayant un effet limité sur les cellules voisines saines.

Effets pharmacodynamiques

À
la concentration utilisée (environ 10 µg/mL au total, à la fois pour
les formes libre et radiomarquée), le peptide oxodotréotide n'exerce
pas d'effet pharmacologique significatif.

Efficacité et sécurité cliniques

L'étude
de phase III NETTER-1 était une étude stratifiée multicentrique,
ouverte, randomisée, avec groupe parallèle comparateur, comparant le
traitement avec Lutathera (4 doses de 7 400 MBq toutes les 8 semaines)
en administration concomitante avec une solution d'acides aminés et
soins de support ; octréotide à libération prolongée (LAR) 30 mg toutes
les 4 semaines pour le contrôle des symptômes, remplacé par un
octréotide à courte durée d'action dans l'intervalle de 4 semaines
avant l'administration de Lutathera) à une dose élevée d'octréotide LAR
(60 mg toutes les 4 semaines) chez les patients présentant des tumeurs
carcinoïdes de l'intestin moyen, inopérables, progressives, positives
en imagerie des récepteurs de la somatostatine. Le critère d'évaluation
principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) évaluée par
les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST
1.1) basée sur une évaluation radiologique indépendante. Les critères
d'évaluation secondaires incluaient le taux de réponse objectif (TRO),
la survie globale (SG), le temps avant progression tumorale (TPT), la
sécurité et la tolérance du médicament et la qualité de vie (QoL).

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Deux-cent-trente-et-un
(231) patients ont été randomisés pour recevoir soit Lutathera (n=117)
soit l'octréotide LAR (n=114). Les critères démographiques ainsi que
les caractéristiques des patients et des pathologies ont été équilibrés
entre les groupes avec un âge médian de 64 ans et un taux de 82,1 % de
caucasiens par raport à la population totale.

Lors
de l'analyse statistique finale de la SSP « par protocole » (date
limite le 24 juillet 2015), le nombre de progressions confirmées de la
maladie ou de décès était de 21 dans le groupe Lutathera et de 70 dans
le groupe octréotide LAR (Tableau
8). La SSP différait de manière significative (p<0,0001) entre les
groupes de traitement. La SSP médiane pour Lutathera n'était pas encore
atteinte au moment de l'analyse tandis que, pour l'octréotide LAR, elle
était de 8,5 mois. Le « hazard ratio » pour Lutathera était de 0,18 (IC
95 % : 0,11 - 0,29), ce qui représente une réduction de 82 % du risque
pour un patient de progresser ou de décéder avec Lutathera par rapport
à l'octréotide LAR.

Tableau
8. SSP observée dans le cadre de l'étude NETTER-1 phase III chez les
patients avec tumeur carcinoïde de l'intestin moyen - date limite le 24
juillet 2015 (jeu d'analyse complet (JAC), N=229)

Traitement


Lutathera Octréotide LAR
N 116 113
Patients présentant des événements 21 70
Patients exclus 95 43
Médiane en mois (IC -95 %) Non atteint 8,5 (5,8 ; 9,1)
Valeur p du Log-rank test <0,0001
Hazard ratio (IC -95 %) 0,177 (0,108 ; 0,289)

N = nombre de patients, IC = indice de confiance.

Le graphique de Kaplan-Meier de SSP pour le jeu d'analyse complet (JAC) à la date limite du 24 juillet 2015 est présenté à la Figure 3.

Figure
3. Courbes de Kaplan-Meier de la SSP des patients atteints de tumeurs
carcinoïdes progressives de l'intestin moyen - date limite le 24
juillet 2015 (étude NETTER-1, phase III ; JAC, N=229)

À
la date limite de l'analyse statistique post-hoc (30 juin 2016), le
nombre de progressions confirmées de la maladie ou de décès était de 30
dans le groupe Lutathera et de 78 dans le groupe octréotide LAR (Tableau
9). La SSP différait de manière significative (p<0,0001) entre les
groupes de traitement. La SSP médiane pour Lutathera était de 28,4
mois, tandis que pour l'octréotide LAR elle était de 8,5 mois. Le «
hazard ratio » pour Lutathera était de 0,21 (IC 95 % : 0,14-0,33), ce
qui représente une réduction de 79 % du risque pour un patient de
progresser ou de décéder avec Lutathera par rapport à l'octréotide LAR.

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Tableau
9. SSP observée dans le cadre de l'étude NETTER-1 phase III chez les
patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l'intestin
moyen - date limite du 30 juin 2016 (jeu d'analyse complet (JAC), N=231)

Traitement


Lutathera Octréotide LAR
N 117 114
Patients présentant des événements 30 78
Patients exclus 87 36
Médiane en mois (IC -95 %) 28,4 (28,4 ; NE) 8,5 (5,8 ; 11,0)
Valeur p du Log-rank test <0,0001
Hazard ratio (IC - 95 %) 0,214 (0,139 ; 0,331)

N = nombre de patients, IC = indice de confiance.

Le
graphique de Kaplan-Meier de la SSP pour le jeu d'analyse complet (JAC)
à la date limite du 30 juin 2016 est présenté à la Figure 4.

Figure
4. Courbes de Kaplan-Meier de la SSP des patients atteints de tumeurs
carcinoïdes progressives de l'intestin moyen - date limite du 30 juin
2016 (étude NETTER-1 phase III ; JAC, N=231)

En
ce qui concerne la survie globale SG, au moment de l'analyse
intermédiaire (24 juillet 2015), il y avait 17 décès dans le bras
Lutathera et 31 dans le bras octréotide LAR 60 mg, et le rapport de
risque était de 0,459 en faveur de Lutathera, mais n'atteignait pas le
niveau de pertinence pour l'analyse intermédiaire (RR 99,9915 % IC :
0,140, 1,506). La SG médiane était de 27,4 mois dans le bras octréotide
LAR et n'était pas atteinte dans le bras Lutathera. Une mise à jour
réalisée environ un an plus tard (30 juin 2016) a présenté une tendance
similaire avec 28 décès dans le bras Lutathera et 43 dans le bras
octréotide LAR 60 mg, un RR de 0,536 et une SG de 27,4 mois dans le
bras octréotide LAR mais qui n'était toujours pas atteinte dans le bras
Lutathera. L'analyse finale de la SG est prévue dès que le nombre de
décès cumulés atteindra 158.

La
qualité de vie liée à la santé (QVLS) a été évaluée à l'aide du
questionnaire de la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la
recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30) (instrument
générique) et de son module tumeur neuroendocrine (EORTC QLQ-GI.NET-21).

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Les
résultats indiquent une amélioration de la qualité de vie globale liée
à la santé dans le monde jusqu'à la semaine 84, pour les patients sous
traitement par Lutathera par rapport aux patients sous bras Octreotide
LAR.

L'étude Erasmus de phase I/II était une étude ouverte monocentrique à bras unique pour évaluer l'efficacité de Lutathera (7
400 MBq administrés 4 fois toutes les 8 semaines) en administration
concomitante avec une solution d'acide aminés chez des patients
présentant des tumeurs positives en imagerie des récepteurs de la
somatostatine. L'âge moyen des patients recrutés dans l'étude était
58,4 ans. La majorité des patients étaient néerlandais (811), les
autres (403) résidents de différents pays européens et non européens.
La principale analyse a été réalisée sur les 811 patients néerlandais
avec différents types de tumeurs positives en imagerie des récepteurs
de la somatostatine. Le taux de réponse
objective TRO (comprenant les réponses complètes (RC) et les réponses
partielles (PR) selon les critères RECIST) et la durée de réponse (DR)
pour le jeu d'analyse complet JAC de la population néerlandaise avec
TNE gastroentéropancréatiques (GEP) et TNE bronchiques (360 patients)
ainsi que par type de tumeur sont présentés au Tableau 10.

Tableau
10. Meilleure réponse, TRO et DR observés dans l'étude Erasmus de phase
I/II chez des patients néerlandais souffrant de TNE GEP et bronchiques,
(JAC, N=360)



N RC RP MS TRO DdR (mois)
Type de tumeurs n % n % N % n % 95 % IC Médiane 95 % IC
Tous* 360 11 3 % 151 42 % 183 51 % 162 45 % 40 % 50 % 16,3 12,2 17,8
Bronchique 19 0 0 % 7 37 % 11 58 % 7 37 % 16 % 62 % 23,9 1,7 30,0
Pancréatique 133 7 5 % 74 56 % 47 35 % 81 61 % 52 % 69 % 16,3 12,1 21,8
Intestin antérieur** 12 1 8 % 6 50 % 4 33 % 7 58 % 28 % 85 % 22,3 0,0 38,0
Intestin moyen 183 3 2 % 58 32 % 115 63 % 61 33 % 27 % 41 % 15,3 10,5 17,7
Intestin postérieur 13 0 0 % 6 46 % 6 46 % 6 46 % 19 % 75 % 17,8 6,2 29,9

RC
= réponse complète ; RP = réponse partielle ; MS = maladie stable ; TRO
= Taux de réponse objective (RC+RP) ; DdR = Durée de réponse

*Inclut
les parties antérieure, moyenne et postérieure du tube digestif ; **TNE
du tube digestif antérieur autres que bronchiques et pancréatiques

La
SSP et la SG pour le JAC de la population néerlandaise souffrant de TNE
GEP et bronchiques (360 patients) ainsi que par type de tumeur sont
présentées au Tableau 11.

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Tableau
11. SSP et SG observées dans l'étude Erasmus de phase I/II chez des
patients néerlandais souffrant de TNE GEP et bronchiques, (JAC, N=360)



SSP Temps (mois) SG Temps (mois)
Médiane 95 % IC Médiane 95 % IC
Tous* 360 28,5 24,8 31,4 61,2 54,8 67,4
Bronchique 19 18,4 10,4 25,5 50,6 31,3 85,4
Pancréatique 133 30,3 24,3 36,3 66,4 57,2 80,9
Intestin antérieur** 12 43,9 10,9



21,3

Intestin moyen 183 28,5 23,9 33,3 54,9 47,5 63,2
Intestin postérieur 13 29,4 18,9 35,0





SSP = survie sans progression ; SG = survie globale

*Inclut
les parties antérieure, moyenne et postérieure du tube digestif : **TNE
du tube digestif antérieur autres que bronchiques et pancréatiques

Dans
l'étude Erasmus de phase I/II, 188 patients (52 %) ont reçu et 172 (48
%) n'ont pas reçu l'administration concomitante d'octréotide LAR
pendant leur traitement par Lutathera. Aucune différence significative
en termes de SSP n'a été observée entre le sous-groupe qui n'a pas reçu
l'octréotide LAR (25,4 mois [IC 95 %, 22,8-30,6]) et le sous-groupe qui
a reçu le traitement concomitant par l'octréotide LAR (30,9 mois [IC 95
%, 25,6-34,8]) (p= 0,747).

Population pédiatrique

L'agence
européenne du médicament a renoncé à l'obligation de soumettre les
résultats des études sur Lutathera dans tous les sous-groupes de
population pédiatrique dans le cadre du traitement deTNE-GEP (excluant neuroblastome, neuroganglioblastome, phéochromocytome). Voir rubrique Posologie et mode d'administration

DOSIMÉTRIE :

Les
conclusions suivantes concernant le traitement par Lutathera ont été
déterminées à partir des évaluations du rayonnement par dosimétrie
effectuées dans les études cliniques :

  • L'organe
    critique est la moelle osseuse. Cependant, en utilisant la dose
    cumulative de Lutathera recommandée de 29 600 MBq (4 administrations de
    7 400 MBq), aucune corrélation entre la toxicité hématologique et la
    radioactivité totale administrée ou la dose absorbée par la moelle
    osseuse n'a été observée ni dans l'étude de phase I/II, ni dans l'étude
    NETTER-1- de phase III.

  • Le rein n'est pas un organe critique si une perfusion simultanée appropriée d'acides aminés est effectuée.

    Globalement
    les résultats des analyses dosimétriques réalisées au cours de la
    sous-étude de dosimétrie de phase III de NETTER-1 et au cours de
    l'étude Erasmus de phase I/II concordent et mettent en évidence que le
    schéma posologique de Lutathera (4 administrations de 7 400 MBq) est
    sûr.

    Tableau 12. Estimation de dose absorbée de lutécium (177Lu) oxodotréotide issue de l'étude de phase III Netter-1 (Olinda)

    Organe Dose absorbée par l'organe (mGy/MBq) (n = 20)


    Moyenne MS
    Surrénales 0,04 0,02
    Cerveau 0,03 0,02
    Seins 0,03 0,01
    Paroi de la vésicule biliaire 0,04 0,02
    Paroi du gros intestin inférieur 0,03 0,02
    Intestin grêle 0,03 0,02
    Paroi de l'estomac 0,03 0,02
    Paroi du gros intestin supérieur 0,03 0,02
    Paroi du cœur 0,03 0,02
    Reins 0,65 0,29
    Foie 0,49 0,62
    Poumons 0,03 0,01
    Muscle 0,03 0,02
    Ovaires** 0,03 0,01
    Pancréas 0,04 0,02
    Moelle rouge osseuse 0,03 0,03
    Cellules ostéogéniques 0,15 0,27
    Peau 0,03 0,01
    Rate 0,85 0,80
    Testicules* 0,03 0,02
    Thymus 0,03 0,02
    Thyroïde 0,03 0,02
    Paroi de la vessie 0,45 0,18
    Utérus** 0,03 0,01
    Organisme entier 0,05 0,03

    *n=11 (patients masculins uniquement)

    **n=9 (patients féminins uniquement)

    La
    dose de rayonnement reçue par des organes spécifiques, lesquels ne sont
    pas nécessairement des organes ciblés par la thérapie, peut être
    influencée significativement par des modifications physiopathologiques
    induites par le processus pathologique. Ceci doit être pris en compte
    lors de l'utilisation des informations suivantes.

Autres informations LUTATHERA

+ -
  • Forme pharmaceutique : Solution injectable pour perfusion
  • Voie d'administration : Iv
  • Code ATC : V10XX04
  • Classe pharmacothérapeutique : 177-lu lutécium oxodotréotide
  • Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.Médicament réservé à l'usage hospitalier.Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
  • Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 60823764
  • Service médical rendu (SMR) : Important
  • Laboratoire titulaire AMM : Advance accel. applicat. (26/09/2017)
  • Laboratoire exploitant : Advance accel. applicat.

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :

  • Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
  • Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
  • Répertoire des génériques de l’ANSM
  • Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
  • Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
  • Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
  • Informations grossistes répartiteurs
  • Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
  • Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
  • Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
  • Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
  • Ministère de la santé : substances dopantes
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