LYTGOBI 4 mg, comprimé pelliculé, étui de 35

Lytgobi
en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes
atteints d'un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec
fusion ou réarrangement du récepteur 2 du facteur de croissance des
fibroblastes (FGFR2), ayant progressé après au moins une précédente
ligne de traitement systémique.

Le traitement par
Lytgobi doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic
et le traitement des patients atteints d'un cancer des voies biliaires.

La
présence de fusions ou de réarrangements du gène FGFR2 doit être
confirmée par un test diagnostique approprié avant l'initiation du
traitement par Lytgobi.

Posologie

La dose initiale recommandée est de 20 mg de futibatinib, par voie orale une fois par jour.

Si
une dose de futibatinib est oubliée pendant plus de 12 heures ou si des
vomissements surviennent après la prise d'une dose, il ne faut pas
prendre de dose supplémentaire et le traitement doit être repris avec
la dose suivante prévue.

Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Pour
tous les patients, des restrictions alimentaires qui limitent la
consommation de phosphate sont recommandées dans le cadre de la prise
en charge de l'hyperphosphatémie. Un traitement de réduction des
phosphates doit être instauré lorsque le taux de phosphates sériques
est ≥ 5,5 mg/dL. Si le taux de phosphates sériques est > 7 mg/dL, la
dose de futibatinib doit être modifiée en fonction de la durée et de la
gravité de l'hyperphosphatémie (voir Tableau 2). Une hyperphosphatémie
prolongée peut provoquer une minéralisation des tissus mous, y compris
la calcification cutanée, la calcification vasculaire, et la
calcification myocardique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Si
le traitement par Lytgobi est arrêté ou si le taux de phosphates
sériques diminue en dessous des valeurs normales, le traitement de
réduction des phosphates et le régime alimentaire doivent être
interrompus. Une hypophosphatémie sévère peut se manifester par de la
confusion, des crises d'épilepsie, des résultats neurologiques focaux,
une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une
faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique.

Ajustement posologique en raison d'une interaction médicamenteuse

Utilisation concomitante de futibatinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A/P-gp

L'administration concomitante de futibatinib avec des inhibiteurs
puissants du CYP3A4/P-gp, tels que l'itraconazole, doit être évitée
(voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes
d'interactions). Si cela n'est pas possible, en s'appuyant sur une
surveillance attentive de la tolérance, une réduction de la dose de
futibatinib au palier inférieur suivant doit être envisagée.

Utilisation concomitante de futibatinib avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A/P-gp

L'administration concomitante de futibatinib et d'inducteurs puissants
ou modérés du CYP3A4/P-gp tels que la rifampicine devra être évitée
(voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes
d'interactions). Si cela n'est pas possible, une augmentation
progressive de la dose de futibatinib, basée sur une surveillance
attentive de la tolérance, doit être envisagée.

Prise en charge des toxicités

Des
modifications de la dose ou l'interruption de l'administration doivent
être envisagées pour la prise en charge des toxicités. Les paliers de
réduction de la dose recommandée sont indiqués dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Paliers de réduction de la dose recommandée de futibatinib

Le traitement doit être arrêté définitivement si le patient est incapable de tolérer 12 mg de futibatinib une fois par jour.

Les modifications de la dose pour l'hyperphosphatémie sont indiquées dans le tableau 2.

Tableau 2 : Modifications de la dose pour l'hyperphosphatémie

Les modifications de la dose pour le décollement rétinien séreux sont indiquées dans le tableau 3.

Tableau 3 : Modifications de la dose pour un décollement rétinien séreux

Les modifications de dose pour d'autres effets indésirables sont indiquées dans le tableau 4.

Tableau 4 : Modifications de la dose en cas d'autres effets indésirables

a
Gravité telle que définie par le National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE version 4.03).

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Insuffisance rénale

Un
ajustement posologique n'est pas nécessaire pour les patients atteints
d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine
[CLcr] 30-89 ml/min selon l'estimation de Cockcroft-Gault). Il n'existe
aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance rénale
sévère (CLcr <30 ml/min) ou pour les patients atteints de maladie
rénale au stade terminal sous hémodialyse intermittente et, par
conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être effectuée
(voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun
ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration de
futibatinib pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique
légère (Child-Pugh, classe A), modérée (Child-Pugh, classe B) ou sévère
(Child-Pugh, classe C). Cependant, aucune donnée de sécurité n'est
disponible chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère
(voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La
sécurité et l'efficacité de futibatinib chez les enfants âgés de moins
de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Lytgobi
doit être administré par voie orale. Les comprimés doivent être pris
avec ou sans nourriture, approximativement à la même heure chaque jour.
Les comprimés doivent être avalés en entier afin de s'assurer que la
dose complète est administrée.

• Hyperphosphatémie
• Baisse de l'appétit
• Hyponatrémie
• Hypophosphatémie
• Dysgueusie
• Migraine
• Sécheresse oculaire

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Les
effets indésirables les plus fréquents (≥20 %) étaient les suivants :
hyperphosphatémie (89,7 %), trouble unguéal (44,1 %), constipation
(37,2 %), alopécie (35,2 %), diarrhée (33,8 %), bouche sèche (31,0 %),
fatigue (31,0 %), nausées (28,3 %), peau sèche (27,6 %), élévation des
ASAT (26,9 %), douleurs abdominales (24,8 %), stomatite (24,8 %),
vomissements (23,4 %), érythrodysesthésie palmo-plantaire (22,8 %),
arthralgie (21,4 %), diminution de l'appétit (20,0 %).

Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient l'occlusion intestinale (1,4 %) et la migraine (1,4 %).

Un
arrêt définitif du traitement en raison d'effets indésirables a été
rapporté chez 7,6 % des patients ; l'effet indésirable le plus fréquent
ayant conduit à l'arrêt du traitement était la stomatite (1,4 %), tous
les autres effets indésirables étant des événements uniques.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le
tableau 5 résume les effets indésirables survenant chez 145 patients
traités dans la population indiquée de l'étude TAS-120-101. La durée
médiane d'exposition au futibatinib était de 8,87 mois (min : 0.5, max
: 31,7). Les effets indésirables sont classés en fonction de la
Classification MedDRA des classes de systèmes d'organes (MedDRA System
Organ Class, SOC). Les catégories de fréquence sont : très fréquent (≥
1/10) et fréquent (≥ 1/100, < 1/10). Dans chaque groupe de
fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité
décroissante.

Tableau
5 : Réactions indésirables observées dans la population indiquée de
l'étude TAS-120- 101 (N = 145) - fréquence rapportée par l'incidence
des événements apparus sous traitement

Description d'effets indésirables particuliers

Hyperphosphatémie

Une
hyperphosphatémie a été rapportée chez 89,7 % des patients traités par
futibatinib et 27,6 % des patients ont présenté des événements de grade
3, définis comme un taux de phosphates sériques > 7 mg/dL et ≤ 10
mg/dL, indépendamment des symptômes cliniques. Le délai médian
d'apparition de l'hyperphosphatémie, tous grades confondus, était de
6,0 jours (intervalle : 3,0 à 117,0 jours).

Aucun
de ces effets n'était de grade 4 ou 5, n'était grave ou n'a conduit à
l'arrêt du traitement par futibatinib. Une interruption de la dose est
survenue chez 18,6 % des patients et une réduction de la dose chez 17,9
% des patients. L'hyperphosphatémie était gérable par une restriction
des phosphates alimentaires et/ou l'administration d'un traitement
réduisant les phosphates et/ou une modification de la dose.

Des recommandations pour la prise en charge de l'hyperphosphatémie sont fournies dans les rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Décollement rétinien séreux

Des
décollements rétiniens séreux sont survenus chez 6,2 % des patients
traités par futibatinib. Ces effets étaient tous de grades 1 ou 2. Une
interruption de la dose est survenue chez 2,1 % des patients et une
réduction de la dose chez 2,1 % des patients. Aucune de ces réactions
n'a entraîné l'arrêt du futibatinib. Le décollement rétinien séreux
était généralement gérable.

Des recommandations pour la prise en charge du décollement rétinien séreux sont fournies aux rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

• Allaitement
• Absence de contraception féminine efficace
• Absence de contraception masculine
• Absence de contraception efficace non hormonale
• Absence de test de grossesse négatif à l'initiation du traitement
• Patient de moins de 6 ans
• Patient de 6 à 18 ans

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

• Hyperphosphatémie
• Symptômes visuels
• Rétinopathie
• Dégénérescence maculaire
• Dégénérescence rétinienne
• Rétinopathie diabétique
• Sécheresse oculaire

Hyperphosphatémie

L'hyperphosphatémie est un effet pharmacodynamique attendu avec l'administration de futibatinib (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Une hyperphosphatémie prolongée peut causer une minéralisation des
tissus mous, y compris la calcification cutanée, la calcification
vasculaire et la calcification myocardique, l'anémie,
l'hyperparathyroïdie, et l'hypocalcémie qui peuvent provoquer des
crampes musculaires, l'allongement de l'intervalle QT et des arythmies
(voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les
recommandations pour la prise en charge de l'hyperphosphatémie
comprennent la restriction des phosphates alimentaires,
l'administration d'un traitement réduisant les phosphates et la
modification de la dose si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le traitement de réduction des phosphates a été utilisé par 83,4 % des
patients pendant le traitement par futibatinib (voir rubrique Effets indésirables).

Décollement rétinien séreux

Le
futibatinib peut provoquer des décollements rétiniens séreux, qui
peuvent se manifester par des symptômes tels qu'une vision trouble, des
corps flottants dans le champ visuel ou une photopsie (voir rubrique Effets indésirables).
Ces symptômes peuvent avoir une influence modérée sur l'aptitude de
certains patients à conduire des véhicules et à utiliser des machines
(voir rubrique Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines).

Un
examen ophtalmologique doit être effectué avant le début du traitement,
6 semaines après le début du traitement et en urgence à tout moment en
cas de symptômes visuels. En cas de décollement rétinien séreux, il
convient de suivre les recommandations sur les modifications de la dose
(voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Pendant
la conduite de l'étude clinique, il n'y avait aucune surveillance de
routine, notamment de tomographie par cohérence optique (TCO), pour
détecter un décollement rétinien séreux asymptomatique ; par
conséquent, l'incidence de décollement rétinien séreux asymptomatique
sous futibatinib est inconnue.

Une
attention particulière est nécessaire pour les patients qui présentent
des troubles oculaires cliniquement significatifs, tels que les
atteintes de la rétine, y compris mais sans s'y limiter, rétinopathie
séreuse centrale, dégénérescence maculaire/rétinienne, rétinopathie
diabétique, et antécédents de décollement de la rétine.

Sécheresse oculaire

Le futibatinib peut provoquer une sécheresse oculaire (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent utiliser un hydratant ophtalmique, afin de prévenir ou traiter la sécheresse oculaire, si nécessaire.

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base du mécanisme d'action et des résultats d'une étude animale (voir rubrique Données de sécurité préclinique),
le futibatinib peut causer des dommages au fœtus lorsqu'il est
administré à une femme enceinte. Les femmes enceintes doivent être
informées du risque potentiel pour le fœtus. Une méthode de
contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en âge de
procréer et chez les hommes ayant une partenaire en âge de procréer
pendant le traitement par Lytgobi et pendant 1 semaine après la fin du
traitement. Des moyens de contraception barrières doivent être utilisés
comme deuxième forme de contraception, pour éviter une grossesse (voir
rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). Un test de grossesse doit être réalisé avant l'initiation du traitement afin d'exclure une grossesse.

Association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/P-gp

L'utilisation
concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A/P-gp doit être évitée,
car elle peut augmenter la concentration plasmatique du futibatinib
(voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Association avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4/P-gp

L'utilisation
concomitante d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A/P-gp doit être
évitée, car elle peut réduire la concentration plasmatique du
futibatinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Lactose

Lytgobi
contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires
rares d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un
syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas
prendre ce médicament.

Sodium

Lytgobi contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Il n'existe aucune information sur le surdosage du futibatinib.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Une
méthode de contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en
âge de procréer et chez les hommes ayant une partenaire en âge de
procréer pendant le traitement par Lytgobi et pendant 1 semaine après
la fin du traitement. Étant donné que l'effet du futibatinib sur le
métabolisme et l'efficacité des contraceptifs n'a pas été étudié, des
moyens de contraception barrières doivent être utilisés comme deuxième
forme de contraception, pour éviter une grossesse.

Grossesse

Il
n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation du futibatinib
chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en
évidence une toxicité embryo-foetale (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
Lytgobi ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le
bénéfice escompté pour les femmes l'emporte sur le risque potentiel
pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si le futibatinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour
les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. L'allaitement
doit être interrompu au cours du traitement par Lytgobi et pendant une
semaine après la dernière dose.

Fertilité

Il
n'existe aucune donnée concernant l'impact du futibatinib sur la
fertilité humaine. Aucune étude de fertilité animale n'a été menée avec
le futibatinib (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Sur la base de la pharmacologie du futibatinib, une altération de la fertilité masculine et féminine ne peut pas être exclue.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, Code ATC : L01 EN04

Mécanisme d'action

La
signalisation constitutive du récepteur du facteur de croissance des
fibroblastes (FGFR) peut favoriser la prolifération et la survie des
cellules malignes. Le futibatinib est un inhibiteur de la tyrosine
kinase qui inhibe de manière irréversible les FGFR 1, 2, 3 et 4 par
liaison covalente. Le futibatinib a présenté une activité inhibitrice in vitro contre les mutations de résistance au FGFR2 (N550H, V565I, E566G, K660M).

Effets pharmacodynamiques

Phosphates sériques

Le
futibatinib a augmenté le taux sérique de phosphates du fait de
l'inhibition du FGFR. Un traitement de réduction des phosphates ainsi
que des modifications de dose sont recommandés pour la prise en charge
de l'hyperphosphatémie : voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables.

Efficacité et sécurité cliniques

TAS-120-101,
une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras, a évalué
l'efficacité et la sécurité d'emploi du futibatinib chez les patients
précédemment traités pour un cholangiocarcinome intrahépatique
localement avancé non résécable ou métastatique. Les patients ayant
déjà reçu un traitement dirigé contre le FGFR ont été exclus. La
population évaluable pour l'efficacité est constituée de 103 patients
ayant progressé pendant ou après au moins une chimiothérapie antérieure
à base de gemcitabine et de platine et présentant une fusion (77,7 %)
ou un réarrangement (22,3 %) du FGFR2, tel que déterminé par des tests
effectués dans des laboratoires centraux ou locaux.

Les
patients ont reçu le futibatinib par voie orale une fois par jour, à
une dose de 20 mg jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité
inacceptable. Le principal critère d'efficacité était le taux de
réponse objective (TRO), déterminé par un comité de revue indépendant
(CRI) selon les critères RECIST v1.1, la durée de la réponse (DdR)
étant un critère d'évaluation secondaire clé.

L'âge
médian était de 58 ans (intervalle : 22 à 79 ans), 22,3% avaient ≥ 65
ans, 56,3 % étaient des femmes, 49,5 % étaient Caucasiens. Tous (100 %)
les patients présentaient un indice de performance ECOG initial de 0
(46,6 %) ou 1 (53,4 %). Tous les patients avaient reçu au moins une
ligne de traitement systémique antérieure, 30,1 % avaient reçu deux
lignes de traitement antérieures et 23,3 % avaient reçu 3 lignes de
traitement antérieures ou plus. Tous les patients avaient reçu un
traitement antérieur à base de platine, dont 91 % avec un traitement
antérieur à base de gemcitabine/cisplatine.

Les
résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 6. Le délai médian
de réponse était de 2,5 mois (intervalle de 0,7-7,4 mois).

Tableau 6 : Résultats d'efficacité

En
plus de l'analyse primaire présentée ici, une analyse intermédiaire a
été menée sans qu'il soit prévu d'interrompre l'étude. Les résultats
des deux analyses étaient cohérents. L'analyse primaire pour la DdR
censurait les patients dans les cas suivants : nouveau traitement
anticancéreux, progression de la maladie ou décès après deux
évaluations tumorales manquées ou plus, ou au moins 21 jours après
l'arrêt du traitement.

Patients âgés

Dans
l'étude clinique sur le futibatinib, 22,3 % des patients étaient âgés
de 65 ans et plus. Aucune différence dans l'efficacité n'a été détectée
entre ces patients et les patients de < 65 ans.

Population pédiatrique

L'Agence
européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de
soumettre les résultats d'études réalisées avec Lytgobi dans tous les
sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du
cholangiocarcinome. Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

Approbation conditionnelle

Une
autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée
pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires
concernant ce médicament sont attendues. L'Agence européenne des
médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au
moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

• Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
• Voie d'administration : Orale
• Code ATC : L01EN04
• Classe pharmacothérapeutique : Futibatinib
• Conditions de prescription et de délivrance : Liste I. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Prescription hospitalière. Prescription réservée aux médecins compétents en CANCEROLOGIE. Prescription réservée aux spécialistes et services ONCOLOGIE MEDICALE. Remboursement en fonction de l'indication (JO du 24/07/2024) : L'indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge par l'assurance maladie concerne la monothérapie, uniquement le sous-groupe de patients atteints d'un cholangiocarcinome intrahépatique localement avancé ou métastatique avec fusion ou réarrangement du gène du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2) qui ont progressé après au moins une ligne de traitement systémique, non éligibles à une chimiothérapie par FOLFO.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 68552628
• Service médical rendu (SMR) : Faible , Faible , Faible
• Laboratoire titulaire AMM : Taiho pharma netherlands b.v. (04/07/2023)
• Laboratoire exploitant : Taiho pharma netherlands b.v.

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :