NEUPOGEN 30 MU/0,5 ml (0,6 mg/ml), solution injectable en seringue préremplie, boîte de 1 seringue préremplie de ½ mL

NEUPOGEN est indiqué dans la réduction de la durée des neutropénies et de l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques), et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée.

L'innocuité et l'efficacité de NEUPOGEN sont similaires chez l'adulte et chez l'enfant recevant une chimiothérapie cytotoxique.

NEUPOGEN est indiqué dans la mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.

L'administration à long terme de NEUPOGEN est indiquée chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénies sévères congénitales, cycliques ou idiopathiques avec un nombre absolu  de polynucléaires neutrophiles (PNN) = 0,5 × 109/L et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes, afin d'augmenter le taux de neutrophiles et de réduire l'incidence et la durée des épisodes infectieux.

NEUPOGEN est indiqué dans le traitement des neutropénies persistantes (taux de polynucléaires neutrophiles inférieur ou égal à 1,0 × 109/L) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d'infections bactériennes quand les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates.

Le traitement par
NEUPOGEN requiert l'avis d'un spécialiste en oncologie médicale ayant
des compétences en hématologie et l'expérience de l'utilisation des
G-CSF et disposant des installations de diagnostic nécessaires. Les
procédures de mobilisation et d'aphérèse doivent être mises en oeuvre
en collaboration avec un centre d'onco-hématologie disposant d'une
expérience adéquate, et capable de surveiller correctement le rendement
en cellules souches.

Après chimiothérapie cytotoxique

Posologie

La dose
recommandée de NEUPOGEN est de 0,5 MU (5 microgrammes)/kg/jour. La
première injection de NEUPOGEN doit être effectuée au moins 24 heures
après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. Dans les essais
cliniques randomisés, la dose utilisée a été de 230 microgrammes/m2/jour (4,0 à 8,4 microgrammes/kg/jour) par voie sous-cutanée.

L'administration
quotidienne de NEUPOGEN doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir du
nombre de neutrophiles soit dépassé et que ce nombre soit revenu à une
valeur normale. Après traitement par une chimiothérapie validée dans
les tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, la
durée nécessaire de traitement par NEUPOGEN peut aller jusqu'à 14
jours. Après traitement d'induction et de consolidation pour une
leucémie aiguë myéloïde, la durée de traitement peut être
significativement plus longue (jusqu'à 38 jours) selon le type, la dose
et le schéma de chimiothérapie cytotoxique utilisés.

Chez les patients
traités par chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du
nombre des neutrophiles est typiquement observée, 1 ou 2 jours après le
début du traitement par NEUPOGEN. Cependant, pour obtenir une réponse
durable, il faut continuer le traitement par NEUPOGEN jusqu'à ce que la
date attendue du nadir soit dépassée et que le nombre des neutrophiles
se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément
le traitement par NEUPOGEN avant la date attendue du nadir.

Mode d'administration

NEUPOGEN doit être
administré de façon quotidienne par voie sous-cutanée ou en perfusion
intraveineuse de 30 minutes, la solution de NEUPOGEN étant alors diluée
dans une solution de glucose à 5 % (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).
La préférence doit être donnée à la voie sous-cutanée dans la majorité
des cas. Les résultats d'une étude à dose unique montrent que
l'administration par voie intraveineuse peut réduire la durée de
l'effet de NEUPOGEN. La signification clinique de ces données après
administrations multiples n'a pas été clairement établie. Le choix de
la voie d'administration doit être fait au cas par cas.

Après chimiothérapie myéloablative suivie de greffe de moelle osseuse

Posologie

La dose initiale
recommandée de NEUPOGEN est de 1,0 MU (10 microgrammes)/kg/jour. La
première dose de NEUPOGEN devra être administrée au minimum 24 heures
après la chimiothérapie cytotoxique et la transfusion de moelle osseuse.

Une fois le nadir
du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de NEUPOGEN
devra être adaptée en fonction de la réponse des neutrophiles comme
suit :

PNN = polynucléaires neutrophiles

Mode d'administration

NEUPOGEN doit être
administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou
en perfusion sous-cutanée en continu sur 24 heures. NEUPOGEN doit être
dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5 % (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Mobilisation de
cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez les
patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative
suivie d'une autogreffe de ces cellules souches progénitrices

Posologie

La dose de
NEUPOGEN recommandée pour la mobilisation de CSP, utilisé seul, est de
1,0 MU (10 microgrammes)/kg/jour pendant 5 à 7 jours consécutifs. Une
ou deux leucaphérèses aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans
d'autres circonstances, des leucaphérèses supplémentaires peuvent être
nécessaires. La dose de NEUPOGEN doit être maintenue jusqu'à la
dernière leucaphérèse.

Après
chimiothérapie myélosuppressive, la dose de NEUPOGEN recommandée pour
la mobilisation de CSP est de 0,5 MU (5 microgrammes)/kg/jour. La
première injection doit être effectuée le jour suivant la fin de la
chimiothérapie. L'administration quotidienne de NEUPOGEN doit être
poursuivie jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et
que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La leucaphérèse doit
être réalisée dans l'intervalle de temps où le taux de polynucléaires
neutrophiles est compris entre 0,5 × 109/L et 5,0 × 109/L.
Une seule leucaphérèse est en général suffisante pour les patients
n'ayant pas reçu de chimiothérapie intensive. Dans les autres cas, il
est recommandé de procéder à des leucaphérèses supplémentaires.

Mode d'administration

NEUPOGEN utilisé seul pour la mobilisation de CSP :

NEUPOGEN doit être
administré en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures ou en une
injection sous-cutanée. En cas de perfusion, NEUPOGEN doit être dilué
dans 20 mL de solution de glucose à 5 % (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

NEUPOGEN utilisé pour la mobilisation de CSP après chimiothérapie myélosupressive :

NEUPOGEN doit être administré en injection sous-cutanée.

Mobilisation de
cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez les
donneurs sains en vue d'une greffe allogénique de cellules souches
progénitrices

Posologie

La dose
recommandée de NEUPOGEN pour la mobilisation de CSP chez les donneurs
sains est de 1,0 MU (10 microgrammes)/kg/jour pendant 4 à 5 jours
consécutifs. Les leucaphérèses doivent être commencées au jour 5 et
poursuivies jusqu'au jour 6 si nécessaire, afin de collecter une
quantité de 4 × 106 cellules CD34+/kg de poids corporel du receveur.

Mode d'administration

NEUPOGEN doit être administré en injection sous-cutanée.

Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère (NCS)

Posologie

Neutropénie
congénitale : La dose initiale recommandée est de 1,2 MU (12
microgrammes)/kg/jour, en dose unique ou en doses fractionnées.

Neutropénie
idiopathique ou cyclique : La dose initiale recommandée est de 0,5 MU
(5 microgrammes)/kg/jour en dose unique ou en doses fractionnées.

Ajustement des
doses : NEUPOGEN doit être administré tous les jours par injection
sous-cutanée pour augmenter et maintenir les chiffres moyens des
neutrophiles au-dessus de 1,5 × 109/L. Lorsque la réponse a
été obtenue, la dose minimale efficace, nécessaire à maintenir le taux
de neutrophiles, doit être recherchée. L'administration quotidienne au
long cours est nécessaire pour maintenir un taux de neutrophiles
adéquat. Après une à deux semaines de traitement, la dose initiale peut
être doublée ou diminuée de moitié selon la réponse du patient. Par la
suite, la dose doit être ajustée à chaque individu toutes les une à
deux semaines pour maintenir le taux moyen de neutrophiles entre 1,5 ×
109/L et 10 × 109/L. Un protocole d'augmentation
des doses plus rapide peut être envisagé chez les patients présentant
des infections sévères. Lors des essais cliniques, 97 % des patients
répondeurs avaient une réponse complète à des doses ≤ 24
microgrammes/kg/jour. La tolérance à long terme de l'administration de
NEUPOGEN à des doses > 24 microgrammes/kg/jour chez des patients
atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) n'a pas été établie.

Mode d'administration

Neutropénie congénitale, idiopathique ou cyclique : NEUPOGEN doit être administré en injection sous-cutanée.

Chez les patients infectés par le VIH

Posologie

Correction de la neutropénie :

La dose initiale
recommandée de NEUPOGEN est de 0,1 MU (1 microgramme)/kg/jour, elle
peut être augmentée par paliers jusqu'à un maximum de 0,4 MU (4
microgrammes)/kg/jour pour obtenir et maintenir un taux normal de
polynucléaires neutrophiles (PNN > 2,0 × 109/L). Lors des
essais cliniques, plus de 90 % des patients ont été répondeurs à ces
doses, avec une durée médiane de correction de la neutropénie de 2
jours.

Chez un nombre
restreint de patients (moins de 10 %), il a été nécessaire
d'administrer des doses allant jusqu'à 1,0 MU (10 microgrammes)/kg/jour
pour corriger la neutropénie.

Maintien d'un taux normal de polynucléaires neutrophiles :

Lorsque la
correction de la neutropénie a été obtenue, la dose minimale efficace,
pour maintenir le taux de polynucléaires neutrophiles, doit être
recherchée. Ajustement des doses : il est recommandé d'ajuster la dose
initiale en administrant, un jour sur deux, 30 MU (300
microgrammes)/jour. Selon la réponse du patient, la posologie pourra
être ajustée pour maintenir le taux moyen de polynucléaires
neutrophiles à une valeur supérieure à 2,0 × 109/L. Lors des
essais cliniques, des doses de 30 MU (300 microgrammes)/jour,
administrées 1 à 7 jours par semaine, ont été nécessaires pour
maintenir un taux de PNN > 2,0 × 109/L, avec une
fréquence médiane d'administration de 3 jours par semaine. Une
administration au long cours peut s'avérer nécessaire pour maintenir le
taux de PNN > 2,0 × 109/L.

Mode d'administration

Correction de la
neutropénie ou maintien d'un taux normal de polynucléaires neutrophiles
: NEUPOGEN doit être administré en injection sous-cutanée.

Patients âgés

Les études
cliniques avec NEUPOGEN ont inclus un nombre réduit de patients âgés.
En conséquence, aucune étude spécifique n'ayant été réalisée, il n'est
pas possible de faire de recommandations concernant la posologie chez
ce type de patients.

Patients insuffisants rénaux

Des études avec
NEUPOGEN chez les malades présentant une insuffisance rénale ou
hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et
pharmacodynamique sont similaires à ceux observés chez les sujets
normaux. L'ajustement des doses n'est pas nécessaire dans ces
conditions.

Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la neutropénie chronique sévère (NCS)

65 % des patients
inclus dans le programme d'essai dans la neutropénie chronique sévère
(NCS) avaient moins de 18 ans. L'efficacité du traitement par NEUPOGEN
est apparue clairement pour ce groupe qui comportait essentiellement
des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n'est pas apparu
de différence dans le profil de tolérance chez les enfants traités pour
neutropénie chronique sévère (NCS).

Les données
fournies par les études cliniques effectuées en pédiatrie montrent que
l'innocuité et l'efficacité de NEUPOGEN sont comparables chez les
adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques.

Les doses
recommandées chez l'enfant sont identiques à celles préconisées chez
l'adulte après chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

• Septicémie
• Bronchite
• Infection des voies respiratoires supérieures
• Infection des voies urinaires
• Thrombocytopénie
• Anémie
• Splénomégalie

a. Résumé du profil de sécurité

Les effets
indésirables les plus graves pouvant survenir lors du traitement par
NEUPOGEN sont : les réactions anaphylactiques, les évènements
pulmonaires graves (dont les pneumopathies interstitielles et les
syndromes de détresse respiratoire aiguë (SDRA)), le syndrome de fuite
capillaire, la splénomégalie sévère/rupture splénique, évolution en
syndrome myélodysplasique ou en leucémie chez les patients atteints de
NCS, des réactions du greffon contre l'hôte (GvHD) chez les patients
après greffe allogénique de moelle osseuse ou de précurseurs de
cellules sanguines périphériques et crise drépanocytaire chez les
patients atteints d'anémie falciforme.

Les effets
indésirables les plus fréquemment rapportés sont la pyrexie, les
douleurs musculo-squelettiques (incluant douleur osseuse, douleur
dorsale, arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur
musculo-squelettique, douleur thoracique musculo-squelettique, douleur
au cou) anémie, vomissements, et nausées. Dans les études cliniques
conduites chez les patients atteints de cancer, les douleurs
musculo-squelettiques ont été légères à modérées chez 10 % des patients
et sévères chez 3 % des patients.

b. Tableau résumé des effets indésirables

Les données
figurant dans le tableau ci-dessous concernent les effets indésirables
rapportés lors des études cliniques et dans le cadre des notifications
spontanées. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

a Voir rubrique c (Description d'effets indésirables sélectionnés)

b Des cas de GvHD et des décès ont été rapportés chez des patients après greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubrique c)

c Inclus
douleur osseuse, douleur dorsale, arthralgie, myalgie, douleur des
extrémités, douleur musculo-squelettique, douleur thoracique
musculo-squelettique, douleur au cou

d Cas observés après commercialisation, chez des patients subissant une greffe de moelle osseuse ou dans la mobilisation de CSP

e
Effets indésirables avec les incidences les plus élevées chez les
patients traités par NEUPOGEN par rapport au placebo et associés aux
séquelles de la malignité sous-jacente ou de la chimiothérapie
cytotoxique

c. Description d'effets indésirables sélectionnés

Hypersensibilité

Des réactions de
type allergique, incluant anaphylaxie, rash, urticaire, angio-oedème,
dyspnée et hypotension, survenant lors de l'administration initiale ou
au cours de la poursuite du traitement, ont été rapportées dans les
études cliniques et après commercialisation. En général, ces cas ont
été plus fréquents après une administration par voie intraveineuse.
Dans certains cas, la réadministration du produit a entraîné la
réapparition des symptômes, suggérant ainsi une relation de cause à
effet. Le traitement par NEUPOGEN doit être définitivement interrompu
chez les patients présentant une réaction allergique grave.

Effets indésirables pulmonaires

Dans les études
cliniques et après commercialisation, des effets indésirables
pulmonaires incluant pneumopathie interstitielle diffuse, oedème
pulmonaire et infiltration pulmonaire ont été rapportés. Certains de
ces cas ont entraîné une insuffisance respiratoire ou un syndrome de
détresse respiratoire aiguë (SDRA) pouvant être d'issue fatale (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Splénomégalie et rupture splénique

Des cas de
splénomégalie et de rupture splénique ont été observés après
l'administration de filgrastim. Des cas de rupture splénique ont été
d'issue fatale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Syndrome de fuite capillaire

Des cas de
syndrome de fuite capillaire ont été observés avec des facteurs de
croissance de la lignée granulocytaire. Ces évènements sont
généralement apparus chez des patients ayant des pathologies malignes à
un stade avancé, une septicémie, traités par de multiples produits de
chimiothérapie ou sous aphérèse (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Vascularites cutanées

Des cas de
vascularites cutanées ont été rapportés chez les patients traités avec
NEUPOGEN. Le mécanisme des vascularites chez les patients traités par
NEUPOGEN n'est pas connu. Au cours de l'utilisation à long terme, des
vascularites ont été rapportés chez 2 % des patients NCS.

Hyperleucocytose

Une hyperleucocytose (leucocytes > 50 × 109/L) a été observée chez 41 % des donneurs et une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 × 109/L) a été observée chez 35 % des donneurs consécutivement à l'administration de filgrastim et aux leucaphérèses (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Syndrome de Sweet

Des cas de syndrome de Sweet (dermatose aiguë fébrile neutrophilique) ont été rapportés chez des patients traités par NEUPOGEN.

Pseudogoutte (chondrocalcinose pyrophosphate)

Un syndrome de
pseudogoutte (chondrocalcinose pyrophosphate) a été rapporté chez les
patients atteints de cancer et traités par NEUPOGEN.

GvHD

Des cas de GvHD et
des décès chez des patients ayant reçu le G-CSF après greffe
allogénique de moelle osseuse ont été rapportés (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

d. Population pédiatrique

Les données
fournies par les études cliniques effectuées en pédiatrie montrent que
la sécurité et l'efficacité de NEUPOGEN sont comparables chez les
adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques,
suggérant l'absence de différence liée à l'âge dans la
pharmacocinétique du filgrastim. Le seul effet indésirable
systématiquement rapporté a été les douleurs musculo-squelettiques‚ ce
qui n'est pas différent de l'expérience dans la population adulte.

Les données sont insuffisantes pour évaluer davantage l'utilisation de NEUPOGEN chez les enfants.

e. Autres populations particulières

Population gériatrique

Aucune différence
globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les
personnes âgées de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes (> 18
ans) recevant des chimiothérapies cytotoxiques. L'expérience clinique
n'a identifié aucune différence dans les réponses obtenues chez les
patients âgés et les patients adultes plus jeunes. Les données sont
insuffisantes pour évaluer l'utilisation de NEUPOGEN chez les personnes
âgées dans d'autres indications approuvées de NEUPOGEN.

En pédiatrie chez les patients atteints de NCS

Des cas de
diminution de la densité osseuse et d'ostéoporose ont été rapportés en
pédiatrie chez des patients atteints de neutropénie chronique sévère et
traités de façon chronique par NEUPOGEN.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des
effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est
importante. Elle permet une surveillance continue du rapport
bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site
internet :https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

• Allaitement
• Syndrome myélodysplasique
• Leucémie myéloïde chronique
• Voie IV chez le patient de moins de 2 ans
• Grossesse
• Intolérance au fructose

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

• Réaction d'hypersensibilité
• Antécédent récent d'infiltration pulmonaire
• Antécédent de pneumonie
• Symptômes pulmonaires
• Signes radiologiques d'infiltration pulmonaire
• Détérioration de la fonction pulmonaire
• Glomérulonéphrite

Mises en garde spéciales et précautions concernant toutes les indications

Hypersensibilité

Des cas d'hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques, ont été observés chez des patients traités par NEUPOGEN, lors du traitement initial ou des traitements suivants. Le traitement par NEUPOGEN doit être interrompu de façon définitive chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer NEUPOGEN chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au filgrastim et pegfilgrastim.

Effets indésirables pulmonaires

Après administration de G-CSF, des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés, en particulier, des maladies pulmonaires interstitielles. Les risques peuvent être majorés chez les patients ayant des antécédents récents d'infiltration pulmonaire ou de pneumonie. L'apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée associés à des signes radiologiques d'infiltration pulmonaire avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent être des signes préliminaires d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). NEUPOGEN doit être arrêté et un traitement approprié doit être initié.

Glomérulonéphrite

Une glomérulonéphrite a été rapportée chez les patients traités par filgrastim et pegfilgrastim. Généralement, les épisodes de glomérulonéphrite ont été résolus après une réduction de dose ou l'arrêt du traitement par filgrastim et pegfilgrastim. Une surveillance des analyses d'urine est recommandée.

Syndrome de fuite capillaire

Un syndrome de fuite capillaire, pouvant menacer le pronostic vital si le traitement est retardé, a été observé après l'administration de facteur de croissance de la lignée granulocytaire et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des oedèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir rubrique Effets indésirables).

Splénomégalie et rupture splénique

Des cas de splénomégalie généralement asymptomatiques et des cas de rupture splénique ont été rapportés chez les patients et les donneurs sains après une administration de NEUPOGEN. Certains cas de rupture splénique ont été d'issue fatale. Par conséquent, une surveillance du volume de la rate doit être instaurée (par ex. examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez les donneurs sains et/ou chez les patients présentant une douleur au niveau de l'hypochondre gauche ou une douleur au sommet de l'épaule. Il a été noté qu'une réduction de dose de NEUPOGEN ralentissait ou stoppait la progression de l'hypertrophie splénique chez les patients présentant une neutropénie chronique sévère et qu'une splénectomie a été nécessaire chez 3 % des patients.

Croissance de cellules malignes

Le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF) peut promouvoir la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.

Syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique

L'innocuité et l'efficacité de NEUPOGEN chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies. NEUPOGEN n'est pas indiqué dans ces pathologies. Il importe de bien différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM).

Leucémie aiguë myéloïde

En raison des données de tolérance et d'efficacité limitées chez les patients atteints de LAM secondaire, NEUPOGEN doit être administré avec précaution chez ces patients. L'innocuité et l'efficacité de NEUPOGEN n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une LAM de novo, âgés de moins de 55 ans et ayant une cytogénétique favorable (t(8;21) ; t (15;17) ; et inv (16)).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée chez les patients traités par NEUPOGEN. La numération des plaquettes doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines du traitement par NEUPOGEN. Il faut envisager d'interrompre le traitement de façon temporaire ou de diminuer la dose de NEUPOGEN chez les patients présentant une neutropénie sévère chronique qui développent une thrombocytopénie (numération plaquettaire < 100 × 109/L).

Hyperleucocytose

Une leucocytose supérieure ou égale à 100 × 109/L a été observée chez moins de 5 % des patients atteints de cancer recevant des posologies de NEUPOGEN supérieures à 0,3 MU (3 microgrammes)/kg/jour. Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau d'hyperleucocytose n'a été rapporté. Cependant, en raison des risques potentiels associés à une hyperleucocytose sévère, il est recommandé de réaliser une numération leucocytaire à intervalles réguliers lors du traitement par NEUPOGEN. Si le nombre de leucocytes dépasse 50 × 109/L après la date attendue du nadir, NEUPOGEN doit être interrompu immédiatement. Lorsqu'administré en vue d'une mobilisation de cellules souches, le traitement par NEUPOGEN doit être interrompu ou la posologie diminuée si le taux de leucocytes dépasse 70 × 109/L.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité. Les taux de production d'anticorps anti-filgrastim sont généralement bas. Des anticorps liants peuvent être présents comme avec tous médicaments biologiques ; cependant, jusqu'à présent, ils n'ont pas été associés à une activité neutralisante.

Aortite

Une aortite a été signalée après administration de G-CSF chez des sujets sains et des patients atteints d'un cancer. Les symptômes ressentis comprenaient : fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos et augmentation des marqueurs inflammatoires (p. ex. protéine C-réactive et nombre de globules blancs). Dans la plupart des cas, l'aortite a été diagnostiquée par un examen TDM et a été résolue après l'arrêt du traitement par G-CSF. Voir également rubrique Effets indésirables.

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi associées aux comorbidités

Précautions particulières chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'une anémie falciforme

Des crises drépanocytaires, dans certains cas d'issue fatale, ont été rapportées lors de l'utilisation de NEUPOGEN chez des patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'anémie falciforme. Le médecin doit faire preuve de prudence lors de la prescription de NEUPOGEN chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'anémie falciforme.

Ostéoporose

Une surveillance de la densité osseuse peut être indiquée chez les malades ayant un terrain ostéoporotique et dont le traitement par NEUPOGEN est prévu pour une durée supérieure à 6 mois.

Précautions particulières chez les patients atteints de cancer

NEUPOGEN ne doit pas être administré pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages établis.

Risques associés à la chimiothérapie intensive

Des précautions particulières doivent être prises pour le traitement des patients avec des doses de chimiothérapie supérieures aux doses recommandées car l'effet bénéfique sur l'évolution tumorale n'a pas été démontré et une chimiothérapie intensive peut comporter des effets toxiques accrus en particulier cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (prière de se référer à l'information concernant les produits de chimiothérapie utilisés).

Effet de la chimiothérapie sur les érythrocytes et les thrombocytes

Le traitement avec NEUPOGEN n'agit pas en soi sur la thrombopénie ni sur l'anémie due à la chimiothérapie cytotoxique. Du fait de l'administration de doses plus élevées de chimiothérapie (par exemple : pleines doses du programme prescrit), les risques de thrombopénie et d'anémie peuvent être majorés. Il est recommandé de surveiller régulièrement le nombre des plaquettes et l'hématocrite. Il faut être particulièrement attentif lors de l'administration d'un ou plusieurs produits de chimiothérapie connus pour provoquer une thrombopénie sévère.

Il a été montré que l'utilisation de cellules souches mobilisées par NEUPOGEN a réduit la profondeur et la durée de la thrombocytopénie liée à une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

Syndrome myélodysplasique et leucémie aiguë myéloïde chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon

Dans le cadre d'étude observationnelle post-autorisation, le pegfilgrastim, une forme alternative de G-CSF, combiné à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie a été associé à l'apparition de cas de syndrome myélodysplasique (SMD) et de leucémie aiguë myéloïde (LAM) chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon. Il n'a pas été observé d'association similaire entre le filgrastim et des cas de SMD/LAM. Néanmoins, les patients atteints de cancer du sein et du poumon doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de SMD/LAM.

Autres précautions particulières

Les effets de NEUPOGEN chez les patients ayant une diminution significative des précurseurs myéloïdes n'ont pas été étudiés. NEUPOGEN agit avant tout sur les précurseurs des neutrophiles pour aboutir à une élévation du nombre des neutrophiles. De ce fait, la réponse au traitement peut être diminuée chez les patients ayant une réduction des précurseurs des neutrophiles (par exemple chez les patients traités par une radiothérapie étendue ou une chimiothérapie prolongée ainsi que chez ceux présentant une infiltration tumorale de la moelle osseuse).

Des troubles vasculaires tels qu'une maladie veino-occlusive et des perturbations du volume liquidien ont été occasionnellement rapportés, chez les patients recevant une chimiothérapie intensive suivie d'une transplantation.

Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) et des décès chez des patients ayant reçu le G-CSF après greffe allogénique de moelle osseuse ont été rapportés (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

L'augmentation de l'activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par facteurs de croissance a été associée à des variations transitoires observables de la scintigraphie osseuse. Celles-ci doivent être prises en compte lors de l'interprétation des résultats de la scintigraphie osseuse.

Précautions particulières chez les patients bénéficiant d'une mobilisation de cellules souches progénitrices

Mobilisation

Il n'y a pas de comparaison prospective randomisée des deux méthodes de mobilisation recommandées (NEUPOGEN seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) chez les mêmes populations de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34+ entre les patients et entre les dosages rend difficile la comparaison directe entre les études. Il est donc difficile de recommander une méthode idéale. Le choix de la méthode doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.

Avec exposition préalable aux agents cytotoxiques

Les patients ayant reçu au préalable une chimiothérapie intensive très myélosuppressive, peuvent ne pas présenter une mobilisation suffisante des cellules souches pour obtenir le rendement recommandé (cellules CD34+ = 2,0 × 106/kg) ou l'accélération de la normalisation du taux de plaquettes.

Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches progénitrices et peuvent diminuer leur mobilisation. Des agents tels que le melphalan, la carmustine (BCNU) et le carboplatine peuvent réduire le rendement en cellules souches s'ils sont administrés pendant de longues périodes avant l'initiation de la mobilisation. Néanmoins, l'administration de ces produits associée à celle de NEUPOGEN, s'est montrée efficace pour la mobilisation de cellules souches. Si une greffe de cellules souches est envisagée, il est souhaitable de prévoir précocement une procédure de mobilisation de ces cellules dans le schéma thérapeutique du patient. Une attention particulière doit être apportée chez ces patients sur le nombre de cellules souches recueillies avant l'administration de chimiothérapie à haute dose. Si des rendements insuffisants sont constatés, selon les critères définis ci-dessus, d'autres schémas de traitement ne nécessitant pas de support en cellules souches doivent être envisagés.

Estimation des rendements en cellules souches

Il convient d'attacher une attention particulière à la méthode de quantification utilisée pour l'estimation du taux de cellules souches collectées chez les patients traités par NEUPOGEN. Les résultats de la quantification des cellules CD34+ par cytométrie de flux varient suivant la méthode utilisée. Les recommandations de taux basées sur des études d'autres laboratoires doivent donc être interprétées avec prudence.

L'analyse statistique montre qu'il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de CD34+ réinjectés et la rapidité de la récupération plaquettaire après chimiothérapie à haute dose.

La recommandation d'un rendement minimum de cellules CD34+ = 2,0 × 106/kg est basée sur l'expérience publiée dans la littérature, démontrant une reconstitution hématologique correcte. Il semble que des rendements en CD34+ supérieurs à cette norme soient liés à une récupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupération plus lente.

Précautions particulières chez les donneurs sains en vue d'une mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP)

La mobilisation des CSP est sans bénéfice clinique direct pour les donneurs sains et doit être envisagée uniquement dans le cadre de la transplantation allogénique de cellules souches.

La mobilisation de CSP ne peut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et biologiques retenus pour le don de cellules souches, avec une attention particulière pour les valeurs hématologiques et les maladies infectieuses.

L'innocuité et l'efficacité de NEUPOGEN n'ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans.

Une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 × 109/L), consécutive à l'administration de filgrastim et aux leucaphérèses, a été observée chez 35 % des sujets étudiés. Parmi ces sujets, deux cas rapportés de numération plaquettaire < 50 × 109/L ont été attribués à la procédure de leucaphérèse.

Si plus d'une leucaphérèse est nécessaire, une attention particulière doit être apportée chez les donneurs dont la numération plaquettaire est < 100 × 109/L avant la leucaphérèse ; en général celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75 × 109/L.

La leucaphérèse ne doit pas être effectuée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou reconnus comme présentant des anomalies de l'hémostase.

Les donneurs ayant reçu des G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent être suivis jusqu'à ce que les paramètres hématologiques soient redevenus normaux.

Précautions particulières chez les receveurs de cellules souches allogéniques obtenues après mobilisation par NEUPOGEN

Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre le greffon de CSP allogénique et le système immunitaire du receveur peuvent être associées à un risque accru de GvHD, en comparaison avec la greffe de moelle osseuse.

Précautions particulières chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS)

NEUPOGEN ne doit pas être administré à des patients présentant une neutropénie congénitale sévère qui développent une leucémie ou présentent des signes d'une évolution vers une leucémie.

Numération sanguine

D'autres modifications peuvent apparaître, comme l'anémie et les augmentations transitoires des précurseurs myéloïdes, nécessitant une surveillance étroite de la numération sanguine.

Transformation en leucémie ou en syndrome myélodysplasique

Avant d'établir un diagnostic de neutropénie chronique sévère, il faut veiller particulièrement à distinguer cette affection d'autres désordres hématologiques comme l'anémie aplasique, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Une numération-formule sanguine avec numération plaquettaire ainsi qu'un myélogramme et un caryotype doivent être réalisés avant le traitement.

Il a été observé de rares cas (environ 3 %) de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie chez des patients atteints de neutropénie congénitale sévère traités avec NEUPOGEN. Ces observations n'ont été faites que dans des cas de neutropénie congénitale. SMD ou leucémie sont des complications naturelles de la maladie et la responsabilité du traitement par NEUPOGEN n'a pas été démontrée dans leur survenue. Un sous-ensemble d'environ 12 % des patients dont la formule cytogénétique était initialement normale, ont développé des anomalies (dont la monosomie 7) au cours des évaluations de routine. On ignore encore si le traitement à long terme par NEUPOGEN des patients atteints de neutropénie chronique sévère favorise l'apparition d'anomalie cytogénétique, de SMD ou de transformation leucémique. Il est recommandé de pratiquer un myélogramme et un caryotype chez les patients à intervalles réguliers (environ une fois par an).

Autres précautions particulières

Les causes de neutropénie transitoire, telles que les infections virales doivent être écartées.

Une hématurie a été fréquemment observée et une protéinurie est survenue chez un faible nombre de patients. Des analyses d'urines régulières doivent être réalisées pour surveiller ces effets.

L'innocuité et l'efficacité chez le nouveau-né et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies.

Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH

Numération sanguine

La numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines du traitement par NEUPOGEN. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement, avec dès la dose initiale de NEUPOGEN, une forte augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles. Il est recommandé de surveiller de façon quotidienne le taux de PNN au cours des 2 ou 3 premiers jours du traitement par NEUPOGEN. Par la suite, il est recommandé de doser le taux des PNN au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines et puis une fois par semaine ou une semaine sur deux, durant la poursuite du traitement.

Au cours de l'administration intermittente des doses de 30 MU (300 microgrammes)/jour de NEUPOGEN, on peut observer des fluctuations importantes du taux des PNN. Afin de déterminer le nadir du taux de PNN du patient, il est recommandé de procéder à une numération des PNN, immédiatement avant l'administration par NEUPOGEN.

Risques liés à l'administration de doses plus élevées de médicaments myélosuppresseurs

NEUPOGEN ne prévient pas la thrombopénie et l'anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Du fait de la possibilité d'administrer des doses plus importantes ou des associations de ces médicaments avec un traitement par NEUPOGEN, les risques de thrombopénie et d'anémie peuvent être majorés. Une surveillance régulière de la numération sanguine est recommandée (voir ci-dessus).

Myélosuppression due aux infections opportunistes et aux affections malignes

Des infections opportunistes comme celles à Mycobacterium avium ou des affections malignes comme le lymphome, touchant la moelle osseuse, peuvent également provoquer une neutropénie. Chez les patients porteurs d'une atteinte médullaire infectieuse ou maligne, il est indiqué de traiter spécifiquement la pathologie sous-jacente, en plus de l'administration de NEUPOGEN pour le traitement de la neutropénie. Les effets de NEUPOGEN sur la neutropénie due à une infection ou à une affection maligne envahissant la moelle osseuse n'ont pas été déterminés avec précision.

Chez tous les patients

Le capuchon de la seringue préremplie peut contenir du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) pouvant entrainer des réactions allergiques.

NEUPOGEN contient du sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.

Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir été diagnostiqués avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF). Les médicaments (contenant du sorbitol/fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent être mortels et doivent être contre-indiqués dans cette population, sauf nécessité clinique impérieuse et en l'absence de solution alternative.

L'historique détaillé des symptômes d'IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.

NEUPOGEN contient moins d'1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Afin d'améliorer la traçabilité des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSFs), le nom de marque du produit administré doit être clairement enregistré dans le dossier du patient.

Les effets d'un surdosage de NEUPOGEN n'ont pas été établis. L'arrêt du traitement par NEUPOGEN est suivi habituellement d'une chute de 50 % des polynucléaires neutrophiles circulants en 1 à 2 jours et d'une normalisation de leur taux en 1 à 7 jours.

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données portant sur l'utilisation du filgrastim chez la femme enceinte. Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction. Chez les lapins soumis à une exposition correspondant à plusieurs multiples de l'exposition clinique, une augmentation de l'incidence des pertes embryonnaires a été observée en présence de toxicité maternelle (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Il a été rapporté dans la littérature des cas de passage transplacentaire de filgrastim chez des femmes enceintes.

NEUPOGEN n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur le passage du filgrastim / des métabolites dans le lait maternel. Le risque pour les nouveaux-nés / nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par NEUPOGEN doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Le filgrastim n'a pas eu d'effet sur les performances de reproduction ou la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Classe pharmacothérapeutique : Cytokines, code ATC : L03AA02

Le G‑CSF humain
est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des
polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse.
NEUPOGEN, contenant du r‑metHuG‑CSF (filgrastim), entraîne une
augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles
circulants et une augmentation mineure des monocytes dans les 24 heures
suivant son administration parentérale. Chez certains patients atteints
de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut aussi induire une
faible augmentation du nombre des éosinophiles et des basophiles
circulants par rapport aux valeurs initiales. Certains de ces patients
présentent déjà une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement.
Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux de polynucléaires
neutrophiles est dose‑dépendante. Les neutrophiles produits en réponse
au filgrastim possèdent des fonctions normales ou activées comme le
démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Après arrêt
du traitement par le filgrastim, le nombre de polynucléaires
neutrophiles circulants diminue de 50 % en 1 à 2 jours et se normalise
dans un délai de 1 à 7 jours.

L'utilisation du
filgrastim chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique
entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et
de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles associés.
Le traitement par le filgrastim réduit significativement les durées des
neutropénies fébriles, de l'utilisation d'antibiotiques et de
l'hospitalisation, après chimiothérapie d'induction pour une leucémie
aiguë myéloïde ou après thérapie myéloablative suivie de greffe de
moelle. L'incidence des fièvres et infections documentées n'a pas été
réduite dans ces conditions. La durée de la fièvre n'a pas été réduite
chez les patients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe
de moelle.

L'administration
du filgrastim soit isolément, soit après une chimiothérapie entraîne un
passage de cellules souches progénitrices (CSP) de la moelle vers le
sang circulant périphérique. Ces CSP autologues peuvent être
recueillies par leucaphérèse et réinjectées après une cure de
chimiothérapie à forte dose, avec ou sans greffe de moelle osseuse
associée. L'injection de CSP accélère l'hématopoïèse en réduisant le
risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion
plaquettaire.

Les receveurs de
cellules souches allogéniques, obtenues après mobilisation par
NEUPOGEN, ont une reconstitution hématologique significativement plus
rapide avec, en particulier, un délai plus court de récupération
plaquettaire, non soutenue par transfusion plaquettaire, comparé à ceux
recevant une greffe de moelle allogénique.

Une étude
rétrospective européenne évaluant l'utilisation de G-CSF après une
greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients atteints de
leucémie aiguë a suggéré une augmentation du risque de GvHD, de décès
lié au traitement et de mortalité lorsque le G-CSF était administré.
Dans une autre étude rétrospective internationale conduite chez des
patients atteints de leucémies myeloïdes aiguës et chroniques, aucun
effet sur le risque de GvHD, de décès lié au traitement et de mortalité
n'a été observé. Une méta-analyse d'études portant sur des greffes
allogéniques, incluant les résultats de neuf essais prospectifs
randomisés, de 8 études rétrospectives et d'une étude cas-contrôle, n'a
pas démontré d'effet sur le risque de GvHD aiguë, de GvHD chronique ou
de mortalité prématurée liée au traitement.

a L'analyse inclut les études impliquant des greffes de moelle durant cette période ; certaines études utilisaient du GM-CSF

b L'analyse inclut les patients recevant une greffe de moelle durant cette période

Utilisation du
filgrastim pour la mobilisation de cellules souches progénitrices dans
le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une allogreffe de
cellules souches progénitrices

Chez les donneurs
sains, la dose de 10 microgrammes/kg/jour administrée par voie
sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet de collecter chez
la majorité des donneurs une quantité supérieure ou égale à 4 × 106 cellules CD34+/kg de poids corporel du receveur après deux leucaphérèses.

L'utilisation du
filgrastim chez des patients, enfants ou adultes, atteints de
neutropénie chronique sévère (neutropénie congénitale sévère,
neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) induit une
augmentation prolongée du chiffre absolu des neutrophiles dans la
circulation périphérique et une réduction du risque infectieux et de
ses conséquences.

L'utilisation du
filgrastim chez des patients infectés par le VIH permet de restaurer et
de maintenir un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendant
possible l'administration, aux doses prévues, des médicaments
antiviraux et/ou d'autres médicaments myélosuppresseurs. Chez les
patients infectés par le VIH ayant reçu du filgrastim, aucune
augmentation de la réplication virale VIH n'a été mise en évidence.

Comme pour d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines.

• Forme pharmaceutique : Solution injectable ou solution à diluer pour perfusion
• Voie d'administration : Sc , Iv
• Code ATC : L03AA02
• Classe pharmacothérapeutique : Filgrastim
• Conditions de prescription et de délivrance : Liste I Prescription initiale hospitalière 3 mois
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 66663761
• Service médical rendu (SMR) : Important
• Laboratoire titulaire AMM : Amgen europe bv (20/03/2002)
• Laboratoire exploitant : Amgen

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :