NORSET 15 mg, comprimé pelliculé, boîte de 3 plaquettes de 10

NORSET est indiqué chez les adultes dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs.

Posologie

Adultes

La dose journalière efficace est habituellement comprise entre 15 et 45 mg ; la dose de départ est de 15 ou 30 mg.

En général, les effets de la mirtazapine commencent à apparaître après 1 à 2 semaines de traitement. Un traitement à posologie adaptée devrait en théorie conduire à une réponse positive en 2 à 4 semaines. Si la réponse est insuffisante, la posologie pourra être augmentée jusqu'à la dose maximale. Si aucune réponse n'est constatée au cours des 2 à 4 semaines suivantes, le traitement devra être arrêté.

Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant une période suffisante d'au moins 6 mois pour assurer la disparition complète des symptômes.

Il est recommandé d'arrêter le traitement par la mirtazapine progressivement afin d'éviter les symptômes de sevrage (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Sujets âgés

La dose recommandée est la même que chez l'adulte. Toute augmentation de posologie chez le sujet âgé impose une surveillance particulière pour obtenir une réponse clinique satisfaisante et bien tolérée.

Insuffisance rénale

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 40 ml/min). Ceci est à prendre en compte lorsque NORSET est prescrit à cette catégorie de patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Ceci doit être pris en compte lorsque NORSET est prescrit à cette catégorie de patients, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, qui n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

NORSET ne devrait pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans car son efficacité n'a pas été démontrée au cours des deux études cliniques à court terme (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) et pour des raisons de sécurité d'emploi (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration

La demi-vie d'élimination de la mirtazapine étant de 20 à 40 heures, NORSET peut être administré en une prise quotidienne unique. Il doit être pris de préférence en une prise unique le soir au coucher. NORSET peut également être administré en deux prises (une le matin et une au coucher, la dose la plus importante devant être prise au coucher).

Le comprimé doit être pris par voie orale, avec du liquide, et être avalé sans être mâché.

• Aplasie médullaire
• Granulocytopénie
• Agranulocytose
• Anémie arégénérative
• Thrombocytopénie
• Eosinophilie
• Sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique

Les patients dépressifs présentent un
certain nombre de symptômes associés à la pathologie elle-même. Par
conséquent, il est parfois difficile de distinguer les symptômes qui
résultent de la maladie elle-même de ceux causés par le traitement par
NORSET.

Résumé du profil de sécurité

Les
effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus
de 5 % des patients traités par NORSET au cours d'études randomisées
versus placebo (voir ci-dessous) sont une somnolence, une sédation, une
sécheresse buccale, une prise de poids, une augmentation de l'appétit,
un étourdissement et une fatigue.

Des
réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome de
Stevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell, le syndrome
d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes
systémiques (DRESS), la dermatite bulleuse et l'érythème polymorphe,
ont été signalées dans le cadre de traitements à base de NORSET (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tableau des réactions indésirables

Tous
les essais randomisés versus placebo menés chez des patients (y compris
dans des indications autres que l'épisode dépressif majeur) ont évalué
les effets indésirables de NORSET. La méta-analyse a étudié 20 essais
portant sur une durée prévue de traitement allant jusqu'à 12 semaines
et incluant 1 501 patients (134 années-patients) recevant des doses de
mirtazapine allant jusqu'à 60 mg, et 850 patients (79 années-patients)
recevant un placebo. Les phases d'extension de ces essais ont été
exclues de l'analyse afin d'assurer la comparabilité avec le traitement
par placebo.

Le tableau 1 présente
l'incidence par catégorie des effets indésirables survenus dans les
essais cliniques avec une fréquence statistiquement significativement
plus élevée sous NORSET que sous placebo, ainsi que les effets
indésirables spontanément rapportés. Les fréquences des effets
indésirables spontanément rapportés se fondent sur le taux de
signalement de ces évènements au cours des essais cliniques. La
fréquence des effets indésirables spontanément rapportés pour lesquels
aucun cas n'a été observé sous mirtazapine au cours des essais
cliniques randomisés versus placebo, a été classée comme « indéterminée
».

Tableau 1. Effets indésirables de NORSET

2
Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus plus
fréquemment pendant le traitement par le placebo qu'avec NORSET, mais
sans différence statistiquement significative.

3
Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec une
fréquence statistiquement significative plus élevée au cours du
traitement par le placebo qu'avec NORSET.

4
N.B. une diminution de dose n'entraîne généralement pas une réduction
de la somnolence/sédation, mais peut compromettre l'efficacité
antidépressive.

5 Au
cours d'un traitement par antidépresseur en général, une anxiété et une
insomnie (qui peuvent être des symptômes de la dépression) peuvent
apparaître ou s'aggraver. Cela a par ailleurs été rapporté au cours
d'un traitement par mirtazapine.

6
Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés
pendant un traitement par la mirtazapine, ou peu après son arrêt (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

7 Dans la plupart des cas, les patients se sont rétablis à l'arrêt du traitement.

Les
analyses de laboratoire effectuées au cours des essais cliniques ont
montré des élévations transitoires des transaminases et des
gamma-glutamyl-transférases (cependant, aucune augmentation de
fréquence statistiquement significative des effets indésirables
associés n'a été rapportée sous NORSET comparativement au placebo).

Population pédiatrique

Les
effets indésirables suivants ont été fréquemment observés au cours des
études cliniques chez l'enfant : prise de poids, urticaire et
hypertriglycéridémie (voir également la rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des
produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de
Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

• Patient de moins de 6 ans
• Allaitement
• Patient de 6 à 18 ans
• Intolérance au lactose
• Consommation d'alcool

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Association de la mirtazapine et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

• Idée suicidaire
• Patient de 18 à 25 ans
• Comportement suicidaire
• Comportement anormal
• Signes évocateurs d'infection
• Ictère
• Epilepsie

Population pédiatrique

L'utilisation
de NORSET est déconseillée chez les enfants et les adolescents de moins
de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide
et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité,
comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés
au cours des études cliniques chez les enfants et les adolescents
traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si,
en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins
prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour
détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose
d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent
concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et
comportemental.

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique

La
dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires,
d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce
risque persiste jusqu'à l'obtention d'une rémission significative.
L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs
semaines de traitement, les patients devront être surveillés
étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience
clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début
de rétablissement.

Les patients
ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux
exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le
traitement présentent un risque plus élevé d'idées suicidaires ou de
tentatives de suicide, et doivent faire l'objet d'une surveillance
étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques
contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez
l'adulte présentant des troubles psychiatriques, a montré une
augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les
patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à
ceux recevant un placebo.

Une
surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut
risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement
le début du traitement et lors des changements de dose. Les patients et
leur entourage devront être avertis de la nécessité de surveiller la
survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées ou de
comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et
de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Au
vu du risque suicidaire, notamment en début de traitement, seule la
quantité minimale de comprimés pelliculés de NORSET permettant une
bonne prise en charge du patient devra être donnée à celui-ci afin de
réduire le risque de surdosage.

Aplasie médullaire

Des
cas d'aplasie médullaire, en général de granulocytopénie ou
d'agranulocytose, ont été rapportés au cours d'un traitement par
NORSET. De rares cas d'agranulocytose réversibles ont été rapportés au
cours d'études cliniques avec NORSET. Depuis la commercialisation de
NORSET, de très rares cas d'agranulocytose ont été rapportés, le plus
souvent réversibles, mais parfois d'évolution fatale. Les cas ayant
entraîné le décès concernaient principalement des patients âgés de plus
de 65 ans. Le médecin doit être attentif à l'apparition de symptômes
tels que fièvre, maux de gorge, stomatite ou autres signes d'infection
; si de tels symptômes survenaient, le traitement sera arrêté et une
numération-formule sanguine sera effectuée.

Ictère

Le traitement devra être arrêté en cas d'apparition d'un ictère.

Cas nécessitant une surveillance

Une
adaptation posologique soigneuse ainsi qu'une surveillance étroite et
régulière sont nécessaires chez les patients présentant:

• Une épilepsie ou un syndrome cérébral organique : bien que
  l'expérience clinique montre que les crises épileptiques sont rares au
  cours d'un traitement par la mirtazapine, NORSET doit être, comme les
  autres antidépresseurs, introduit avec prudence chez les patients
  présentant des antécédents de convulsions. Le traitement devra être
  arrêté chez tout patient développant des crises épileptiques, ou
  présentant une augmentation de la fréquence des crises.


• Une insuffisance hépatique : après administration d'une dose
  orale unique de 15 mg de mirtazapine, la clairance de la mirtazapine a
  diminué d'environ 35 % chez les patients présentant une insuffisance
  hépatique légère à modérée, comparativement aux sujets dont la fonction
  hépatique était normale. La concentration plasmatique moyenne de
  mirtazapine a augmenté d'environ 55 %.


• Une insuffisance rénale : après administration d'une dose orale
  unique de 15 mg de mirtazapine chez des patients atteints
  d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 40
  ml/min) et sévère (clairance de la créatinine £ 10 ml/min), la
  clairance de la mirtazapine a diminué respectivement d'environ 30 % et
  50 %, comparativement aux sujets sains. Les concentrations plasmatiques
  moyennes de mirtazapine ont respectivement augmenté d'environ 55 % et
  115 %. Aucune différence significative n'est apparue entre les patients
  atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine <
  80 ml/min) et le groupe témoin.


• Une pathologie cardiaque, comme des troubles de la conduction,
  une angine de poitrine ou un infarctus du myocarde récent : les
  précautions habituelles doivent être prises et les traitements
  concomitants administrés avec prudence.


• Une pression artérielle basse.


• Un diabète : chez les patients diabétiques, les antidépresseurs
  peuvent altérer l'équilibre glycémique. Une adaptation de la posologie
  d'insuline et/ou d'hypoglycémiant oral peut s'avérer nécessaire et une
  surveillance étroite est recommandée.

Comme avec les autres antidépresseurs, les situations suivantes doivent être prises en compte :

• Une aggravation des symptômes psychotiques peut survenir en cas
  d'administration d'antidépresseurs à des patients atteints de
  schizophrénie ou d'autres troubles psychotiques ; les pensées
  paranoïdes peuvent être majorées.


• En cas de traitement de la phase dépressive d'un trouble
  bipolaire, un passage à une phase maniaque est possible. Les patients
  ayant des antécédents de manie/hypomanie doivent être étroitement
  surveillés. La mirtazapine doit être arrêtée chez tout patient entrant
  dans une phase maniaque.


• Bien que NORSET n'entraîne pas de dépendance, l'expérience depuis
  la commercialisation montre que l'arrêt brutal d'un traitement prolongé
  peut parfois entraîner des symptômes de sevrage. La plupart des
  réactions de sevrage sont modérées et spontanément réversibles. Parmi
  les divers symptômes de sevrage rapportés, les plus fréquents sont :
  étourdissements, agitation, anxiété, céphalées et nausées. Bien que ces
  symptômes aient été rapportés comme étant des symptômes de sevrage, il
  est à noter qu'ils peuvent être dus à la pathologie sous-jacente. Comme
  précisé en rubrique Posologie et mode d'administration, il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement par la mirtazapine.


• Des précautions doivent être prises chez les patients présentant
  des troubles de la miction tels qu'une hypertrophie prostatique et chez
  les patients présentant un glaucome aigu à angle fermé ou une
  augmentation de la pression intraoculaire (bien qu'il y ait peu de
  risque avec NORSET du fait de sa très faible activité
  anticholinergique).


• Akathisie/agitation psychomotrice : L'utilisation
  d'antidépresseurs a été associée avec le développement d'une akathisie,
  caractérisée par une agitation jugée désagréable ou pénible et un
  besoin de bouger souvent accompagné d'une incapacité à rester assis ou
  debout sans bouger. Ces symptômes apparaissent le plus souvent au cours
  des premières semaines de traitement. Une augmentation de dose peut
  être préjudiciable chez les patients développant ces symptômes.


• Des cas d'allongement de l'intervalle QT, de torsades de pointe,
  de tachycardie ventriculaire et de mort subite ont été rapportés depuis
  la commercialisation de la mirtazapine. La majorité des cas est
  survenue dans un contexte de surdosage ou chez des patients présentant
  d'autres facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris
  l'utilisation concomitante de médicaments allongeant l'intervalle QTc
  (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Surdosage).
  La prudence est recommandée lorsque NORSET est prescrit chez des
  patients atteints d'une maladie cardiovasculaire connue ou ayant des
  antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT, ainsi qu'en
  association avec d'autres médicaments susceptibles d'allonger
  l'intervalle QTc.

Réactions indésirables cutanées graves

Des
réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome de
Stevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell, le syndrome
d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes
systémiques (DRESS), la dermatite bulleuse et l'érythème polymorphe,
pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, ont été signalées
dans le cadre de traitements à base de NORSET.

Si des signes ou symptômes évoquant l'une de ces réactions apparaissent, NORSET doit être arrêté immédiatement.

Si
le patient a développé l'une de ces réactions en raison de
l'utilisation de NORSET, il ne faudra jamais recommencer un traitement
à base de NORSET chez ce patient.

Hyponatrémie

Une
hyponatrémie, probablement due à une sécrétion inappropriée d'hormone
antidiurétique (SIADH), a été très rarement rapportée avec la
mirtazapine. Des précautions doivent être prises chez les patients à
risque comme les sujets âgés ou les patients déjà traités par des
médicaments connus pour provoquer une hyponatrémie.

Syndrome sérotoninergique

Interaction
avec des substances à activité sérotoninergique : un syndrome
sérotoninergique peut survenir lorsque des inhibiteurs sélectifs de la
recapture de la sérotonine (ISRS) sont administrés en association avec
d'autres médicaments sérotoninergiques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent être : hyperthermie,
rigidité, myoclonies, instabilité du système nerveux autonome, avec
possibilité de fluctuations rapides des constantes vitales,
modifications de l'état mental incluant confusion, irritabilité et
agitation extrême allant jusqu'au délire et au coma. Une prudence
particulière et une surveillance clinique plus étroite est requise
lorsque ces substances actives sont associées à la mirtazapine. Si des
événements de ce type se produisent, le traitement par la mirtazapine
devra être interrompu et un traitement symptomatique initié. D'après
l'expérience depuis la commercialisation, la survenue d'un syndrome
sérotoninergique est très rare chez les patients traités par NORSET
seul (voir rubrique Effets indésirables).

Sujets âgés

Les
sujets âgés sont souvent plus sensibles, en particulier en ce qui
concerne les effets indésirables des antidépresseurs. Au cours des
études cliniques avec NORSET, les effets indésirables n'ont pas été
rapportés plus fréquemment chez les sujets âgés que dans les autres
groupes d'âge.

Lactose

Ce
médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance
au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares)
ne doivent pas prendre ce médicament.

L'expérience actuelle sur le surdosage avec NORSET seul indique que les symptômes sont en général légers. Une dépression du système nerveux central, avec désorientation et sédation prolongée, a été rapportée, ainsi qu'une tachycardie et une hyper ou hypotension légère. Cependant, une issue plus sévère (y compris fatale) est possible, à des doses nettement supérieures aux doses thérapeutiques, en particulier en cas de polyintoxication. Dans ces cas, un allongement de l'intervalle QT et des torsades de pointe ont également été rapportés.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié et un traitement assurant le maintien des fonctions vitales devront être instaurés. Un contrôle de l'électrocardiogramme (ECG) devra être effectué. L'utilisation de charbon activé ou un lavage gastrique doivent également être envisagés.

Population pédiatrique

Des mesures appropriées telles que décrites chez l'adulte doivent être entreprises en cas de surdosage chez l'enfant.

Grossesse

Les données limitées concernant l'utilisation de la mirtazapine chez la femme enceinte ne montrent pas d'augmentation du risque de malformations congénitales. Des études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène cliniquement significatif, cependant une toxicité sur le développement a été observée (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Bien qu'aucune étude n'ait étudié l'existence d'une association entre HTAP et traitement par mirtazapine, ce risque potentiel ne peut être exclu, compte tenu du mécanisme d'action impliqué (augmentation des concentrations de sérotonine).

NORSET doit être prescrit avec prudence chez la femme enceinte. Si NORSET est utilisé jusqu'à la naissance ou peu avant, une surveillance post-natale du nouveau-né est recommandée afin de rechercher de possibles réactions de sevrage.

Allaitement

Les études chez l'animal et des données limitées chez l'homme ont montré que la mirtazapine n'était excrétée dans le lait maternel qu'en très faibles quantités. La décision de poursuivre ou non l'allaitement ou le traitement par NORSET doit être prise en tenant compte, d'une part du bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant, et d'autre part du bénéfice du traitement par NORSET pour la mère.

Fertilité

Des études non cliniques de toxicité sur la reproduction menées chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité.

Classe pharmacothérapeutique : autres antidépresseurs, code ATC : N06AX11.

Mécanisme d'action

La mirtazapine est un antagoniste α2 présynaptique d'action centrale qui augmente la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique centrale.

Effets pharmacodynamiques

La stimulation de la neurotransmission sérotoninergique est spécifiquement médiée par les récepteurs 5-HT1, les récepteurs 5-HT2 et 5-HT3
étant bloqués par la mirtazapine. Les deux énantiomères de la
mirtazapine semblent intervenir dans l'activité antidépressive,
l'énantiomère S(+) en bloquant les récepteurs α2 et 5-HT2 et l'énantiomère R(-) en bloquant les récepteurs 5-HT3.

Efficacité et sécurité clinique

L'activité antagoniste de la mirtazapine sur les récepteurs H1
de l'histamine est associée à ses propriétés sédatives. La mirtazapine
n'a pratiquement aucune activité anticholinergique et, aux doses
thérapeutiques, a seulement des effets limités (par exemple hypotension
orthostatique) sur le système cardiovasculaire.

L'effet
de NORSET (mirtazapine) sur l'intervalle QTc a été évalué dans un essai
clinique randomisé et contrôlé versus placebo et moxifloxacine,
impliquant 54 volontaires sains utilisant une dose normale de
45 mg et une dose supra-thérapeutique de 75 mg. La modélisation
linéaire e-max a suggéré que l'allongement des intervalles QTc est
resté inférieur au seuil fixé pour un allongement cliniquement
significatif (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

• Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
• Voie d'administration : Orale
• Code ATC : N06AX11
• Classe pharmacothérapeutique : Mirtazapine
• Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 65124914
• Service médical rendu (SMR) : Important
• Laboratoire titulaire AMM : Organon france (28/08/1997)
• Laboratoire exploitant : Organon france

Sources :