ONUREG 200 mg, comprimé pelliculé, boîte de 7

Mis à jour le 16/09/2024
  • Principe actif Azacitidine
  • Prix de vente 6,769,38 €
  • Taux de remboursement S. Sociale 100 %

ONUREG est habituellement prescrit pour :

Indications ONUREG

+ -

Onureg est indiqué pour le traitement de maintenance chez les patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) ayant obtenu une rémission complète (RC) ou une rémission complète avec récupération incomplète de la numération formule sanguine (RCi) après une thérapie d'induction avec ou sans traitement de consolidation et qui ne sont pas candidats (incluant les patients qui font le choix de ne pas recevoir) à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).

Comment prendre ONUREG

+ -

Le traitement
par Onureg doit être instauré et poursuivi sous la
surveillance d'un médecin ayant l'expérience de l'utilisation de médicaments de
chimiothérapie.



Les patients doivent
recevoir une prémédication par des antiémétiques 30 minutes avant la prise de
chaque dose d'Onureg pendant les deux premiers
cycles. Si le patient n'a pas présenté de nausées et vomissements, la
prophylaxie antiémétique peut être arrêtée après le deuxième cycle (voirrubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



Posologie

La dose recommandée est de 300 mg d'azacitidine par
voie orale une fois par jour. Chaque cycle répété consiste en une période de
traitement de 14 jours suivie d'une période sans traitement de 14 jours (cycle
de traitement de 28 jours).



Le traitement
par Onureg doit être poursuivi jusqu'à ce que le taux
de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse soit ≤ 15 % ou
jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable (voir les recommandations pour
les modifications du schéma posologique en cas de rechute de la maladie).



Onureg ne doit pas être
utilisé de façon interchangeable avec l'azacitidine
injectable en raison des différences en matière d'exposition, de posologie et
de schéma thérapeutique. Il est recommandé aux professionnels de santé de
vérifier le nom du médicament, la dose et la voie d'administration.

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Analyses
biologiques


Une numération formule sanguine doit être réalisée avant l'instauration du
traitement. Une surveillance complète de la numération formule sanguine est
également recommandée toutes les deux semaines pendant les deux premiers cycles
(56 jours), toutes les deux semaines pendant les deux cycles suivants après un
ajustement posologique, puis une fois par mois, avant le début des cycles de
traitements suivants (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



Modification
du schéma posologique en cas de rechute de la LAM


En cas de rechute de la maladie, avec observation d'un taux de blastes de 5 % à
15 % dans le sang périphérique ou la moelle osseuse, en association avec un
bilan clinique, une extension du schéma posologique de 14 à 21 jours de cycles
de 28 jours répétés doit être envisagée. La durée d'administration ne doit pas
dépasser 21 jours pendant toute période de 28 jours. Le traitement par Onureg doit être arrêté si le taux de blastes dans le sang
périphérique ou la moelle osseuse est supérieur à 15 %, ou à l'appréciation du
médecin.



Ajustement
posologique en cas d'effets indésirables


En cas d'effets indésirables hématologiques et non hématologiques, des
modifications posologiques en fonction des données cliniques et biologiques
sont recommandées (voir le tableau 1).



Tableau 1 :
Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables hématologiques et non
hématologiques

























Critère*

Action recommandée

Neutropénie de grade
4 ou neutropénie de grade 3 avec fièvre


Première occurrence


• Interrompre le
traitement par Onureg. Après retour des polynucléaires
neutrophiles (PNN) à un grade ≤ 2, reprendre le cycle de traitement à
la même dose.



• Si le tableau
clinique le justifie, administrer un traitement de support tel qu'un facteur
de croissance granulocytaire (G-CSF) (voir rubrique Mises en garde et
précautions d'emploi).



Survenue lors de deux
cycles consécutifs



• Interrompre le
traitement par Onureg. Après retour des PNN à un grade
≤ 2, reprendre le cycle de traitement à dose réduite, soit 200 mg.



• Si la toxicité
persiste après la réduction de dose, diminuer de 7 jours la durée
d'administration.



• Si la toxicité
persiste ou réapparaît après la réduction de la dose et de la durée
d'administration, arrêter le traitement par Onureg.



• Si le tableau
clinique le justifie, administrer un traitement de support tel que G-CSF
(voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Thrombopénie de grade
4 ou thrombopénie de grade 3 avec saignements


Première occurrence


• Interrompre le
traitement par Onureg. Après retour des plaquettes à
un grade ≤ 2, reprendre le cycle de traitement à la même dose.



Survenue lors de deux
cycles consécutifs



• Interrompre le traitement
par Onureg. Après retour des plaquettes à un grade
≤ 2, reprendre le cycle de traitement à dose réduite, soit 200 mg.



• Si la toxicité
persiste après la réduction de dose, diminuer de 7 jours la durée
d'administration.



• Si la toxicité
persiste ou réapparaît après la réduction de la dose et de la durée
d'administration, arrêter le traitement par Onureg.


Nausées, vomissements
ou diarrhée de grade ≥ 3


 •
Interrompre le traitement par Onureg. Après
régression de la toxicité à un grade ≤ 1, reprendre le cycle de
traitement à la même dose.



• Administrer un
traitement de support tel qu'un antiémétique et traiter la diarrhée dès
l'apparition des symptômes (voir rubrique Mises en garde et précautions
d'emploi).



• En cas de
réapparition de l'événement, interrompre le traitement jusqu'à la régression
à un grade ≤ 1 et réduire la dose à 200 mg.



• Si la toxicité
persiste après la réduction de dose, diminuer de 7 jours la durée
d'administration.



• Si la toxicité
persiste ou réapparaît après la réduction de la dose et de la durée
d'administration, arrêter le traitement par Onureg.


Autres effets
indésirables non hématologiques de grade ≥ 3


 •
Interrompre le traitement par Onureg et administrer
un traitement de support conformément aux recommandations locales. Après
régression de la toxicité à un grade ≤ 1, reprendre le cycle de
traitement à la même dose.



• En cas de
réapparition de la toxicité, interrompre le traitement par Onureg jusqu'à la régression à un grade ≤ 1 et
réduire la dose à 200 mg.



• Si la toxicité
persiste après la réduction de dose, diminuer de 7 jours la durée
d'administration.



• Si la toxicité
persiste ou réapparaît après la réduction de la dose et de la durée
d'administration, arrêter le traitement par Onureg.



 *
Grade 1 : intensité légère ; grade 2 : intensité modérée ; grade 3 : intensité sévère
; grade 4 : mise en jeu du pronostic vital. Les grades de toxicité sont définis
selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables de
l'Institut National du Cancer version 4.3 (NCI-CTCAE v4.3).




Doses
oubliées ou différées


En cas d'oubli
d'une dose d'Onureg, ou si la dose n'a pas été prise
au moment habituel, elle doit être prise dès que possible le même jour. La
prochaine dose prévue doit ensuite être prise au moment habituel le lendemain.
Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour.



En cas de
vomissements après la prise d'une dose, le patient ne doit pas prendre une
autre dose le même jour, mais revenir au schéma d'administration habituel le
lendemain.

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Populations
particulières





Patients
âgés


Aucun
ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés de plus de 65
ans (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).





Insuffisance
rénale


Chez les
patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, Onureg peut être administré sans ajustement de la dose
initiale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).





Insuffisance
hépatique


Aucun
ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère (bilirubine totale (BIL) ≤ limite
supérieure de la normale (LSN) et aspartate aminotransférases
(ASAT) > LSN ou BIL 1 à 1,5 x LSN et quelle que soit la valeur des ASAT
(voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).



Chez les
patients présentant une insuffisance hépatique modérée (BIL > 1,5 à 3 × LSN)
ou sévère (BIL > 3 × LSN), des contrôles plus fréquents doivent être
effectués afin que l'apparition d'effets indésirables puisse être détectée et
la posologie doit être ajustée de façon appropriée (voir tableau 1).





Population
pédiatrique


La sécurité et
l'efficacité d'Onureg chez les enfants et adolescents
âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.



Mode
d'administration


Voie orale.




Onureg peut être pris au cours
ou en dehors des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre
d'eau, à peu près à la même heure chaque jour. Les comprimés ne doivent pas
être coupés, écrasés, dissous ou croqués/mâchés (voir rubrique Instructions
pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Effets indésirables possibles ONUREG

+ -
  • Pneumonie
  • Aspergillose bronchopulmonaire
  • Infection pulmonaire
  • Pneumonie à Pneumocystis jiroveci
  • Pneumonie atypique
  • Pneumonie bactérienne
  • Pneumonie fongique
  • Infection respiratoire
  • Infection des voies respiratoires supérieures
  • Infection respiratoire virale
  • Grippe
  • Infection urinaire
  • Infection urinaire bactérienne
  • Infection des voies urinaires par colibacille
  • Cystite
  • Bronchite
  • Rhinite
  • Neutropénie
  • Thrombocytopénie
  • Neutropénie fébrile
  • Leucopénie
  • Diminution de l'appétit
  • Anxiété
  • Nausée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Constipation
  • Douleur abdominale
  • Douleur abdominale haute
  • Gêne abdominale
  • Douleur gastro-intestinale
  • Arthralgie
  • Douleur dorsale
  • Douleur aux extrémités
  • Fatigue
  • Asthénie
  • Perte de poids
  • Toxicité gastro-intestinale
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Résumé du profil de sécurité



Les effets
indésirables les plus fréquents sont : nausées (64,8 %), vomissements (59,7 %),
diarrhée (50,4 %), neutropénie (44,5 %), fatigue/asthénie (44,1 %)5,
constipation (38,6 %), thrombopénie (33,5 %), douleurs abdominales (21,6 %)4,
infection respiratoire (17 %)2, arthralgies (13,6 %), diminution de l'appétit
(12,7 %), neutropénie fébrile (11,9 %), dorsalgies (11,9 %), leucopénie (10,6
%), douleurs dans les extrémités (10,6 %) et pneumonie (10,2 %)1.

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Des effets
indésirables graves sont survenus chez 16,1 % des patients recevant Onureg. Les effets indésirables graves les plus fréquents
sont la neutropénie fébrile (6,8 %) et la pneumonie (5,1 %)1.



Le traitement
par Onureg a été arrêté définitivement en raison d'un
effet indésirable chez 6,8 % des patients. Les effets indésirables les plus
fréquents ayant nécessité l'arrêt définitif du traitement sont : nausées (2,1
%), diarrhée (1,7 %) et vomissements (1,3 %).



Des
interruptions de traitement en raison d'un effet indésirable ont été rapportées
chez 36,4 % des patients qui recevaient Onureg. Les
effets indésirables ayant nécessité une interruption du traitement sont
notamment : neutropénie (19,9 %), thrombopénie (8,5 %), nausées (5,5 %),
diarrhée (4,2 %), vomissements (3,8 %), pneumonie (3,4 %)1, leucopénie (2,5 %),
neutropénie fébrile (2,1 %) et douleurs abdominales (2,1%)4.



Des réductions
de la dose en raison de la survenue d'un effet indésirable ont été rapportées
chez 14 % des patients qui recevaient Onureg. Les
effets indésirables ayant nécessité une réduction de la dose étaient notamment
: neutropénie (5,5 %), diarrhée (3,4 %), thrombopénie (1,7 %) et nausées (1,7
%).



Liste
tabulée des effets indésirables



Le tableau 2
présente les catégories d'effets indésirables par fréquence rapportés dans
l'étude pivot de phase III d'Onureg. Au total, 236
patients ont reçu Onureg. La durée médiane de
traitement était de 11,6 mois (plage : 0,5 à 74,3 mois) dans le bras Onureg.



Les fréquences
sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥
1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥
1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité. Les effets indésirables sont présentés dans le tableau
ci-dessous en fonction de la fréquence la plus élevée observée.

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Tableau 2 :
Effets indésirables rapportés chez les patients atteints de LAM recevant un
traitement de maintenance par Onureg









































Classe de systèmes d'organes

Effets indésirables de tous grades
/ Fréquence a


Infections et infestations

Très fréquent


Pneumonie1, 6,
infection respiratoire2



Fréquent


Grippe, infection urinaire3,
bronchite, rhinite


Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent


Neutropénie, thrombopénie6,
neutropénie fébrile6, leucopénie


Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent


Diminution de l'appétit

Affections psychiatriques

Fréquent


Anxiété

Affections gastro-intestinales

Très fréquent


Nausées, vomissements, diarrhée,
constipation, douleurs abdominales4


Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent


Arthralgies, dorsalgies, douleurs
dans les extrémités


Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent


Fatigue/asthénie5

Investigations

Fréquent


Perte de poids














a Tous les événements
indésirables survenus chez au moins 5,0 % des patients du bras Onureg et à une fréquence plus élevée d'au moins 2,0 % que
dans le bras placebo.


1 Les termes groupés
comprennent : pneumonie, aspergillose broncho-pulmonaire, infection pulmonaire,
pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie atypique, pneumonie bactérienne et
pneumonie fongique.


2 Les termes groupés
comprennent : infection des voies respiratoires supérieures, infection
respiratoire et infection respiratoire virale.


3 Les termes groupés
comprennent : infection urinaire, infection urinaire bactérienne, infection
urinaire à Escherichia et cystite.


4 Les termes groupés
comprennent : douleurs abdominales, douleur abdominale haute, gêne abdominale
et douleurs gastro-intestinales.


5 Les termes groupés
comprennent : fatigue et asthénie.


6 Effets indésirables
dont au moins un cas a été considéré comme engageant le pronostic vital (si
l'évolution était le décès, l'effet indésirable était inclus dans les cas de
décès).


Description
de certains effets indésirables





Toxicité
hématologique


Des cas de
novo ou une aggravation de grade ≥ 3 de neutropénie (41,1 %),
thrombopénie (22,5 %) ou neutropénie fébrile (11,4 %) étaient des effets
indésirables rapportés fréquemment chez les patients traités par Onureg. Le premier événement de neutropénie, thrombopénie
ou neutropénie fébrile de grade 3 ou 4 est survenu au cours des deux premiers
cycles chez respectivement 19,9 %, 10,6 % et 1,7 % des patients traités par Onureg. Pour les recommandations concernant la surveillance
et la prise en charge, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.





Toxicité
gastro-intestinale


Les toxicités
gastro-intestinales étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les
patients traités par Onureg. Des nausées (64,8 %),
vomissements (59,7 %) et diarrhées (50,4 %) ont été rapportés chez les patients
traités par Onureg. Des diarrhées de grade ≥ 3
sont apparues chez 5,1 % des patients et des nausées et vomissements de grade ≥
3 sont apparus chez respectivement 3,0 % et 2,5 % des patients traités par Onureg. Le premier épisode de nausées, vomissements ou
diarrhée de grade 3 ou 4 est survenu au cours des deux premiers cycles chez
respectivement 1,7 %, 3,0 % et 1,3 % des patients traités par Onureg. Pour les recommandations concernant la surveillance
et la prise en charge, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.





Déclaration
des effets indésirables suspectés


La déclaration
des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est
importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du
médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable
suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Contre-indications ONUREG

+ -
  • Allaitement
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Patient de moins de 18 ans
  • Grossesse
  • Intolérance au lactose

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

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Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Précautions d’emploi ONUREG

+ -
  • Toxicité hématologique
  • Episode fébrile
  • Numération plaquettaire basse
  • Diarrhée
  • Toxicité gastro-intestinale
  • Patiente en âge de procréer
  • Homme fertile
  • Surveillance NFS
  • Nausée
  • Vomissement
  • Toxicité non-hématologique de grade 3 ou plus
  • Thrombopénie
  • Neutropénie
  • Insuffisance hépatique modérée
  • Insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl)
  • Femme souhaitant concevoir
+ Afficher plus - Afficher moins

Toxicité
hématologique


Le traitement
par Onureg peut entraîner une neutropénie, une
thrombopénie et une neutropénie fébrile (voir la rubrique Effets
indésirables pour les fréquences). La prise en charge des toxicités
hématologiques peut nécessiter une interruption du traitement par Onureg, une réduction de la posologie ou l'arrêt du
traitement. Il doit être recommandé aux patients de signaler rapidement tout
épisode fébrile. Il doit être recommandé aux patients ayant un taux faible de
plaquettes de signaler les premier signes ou symptômes de saignements. Des
traitements de support tels qu'antibiotiques et/ou antipyrétiques pour la prise
en charge des infections et de la fièvre et G-CSF pour la neutropénie doivent
être administrés en fonction des caractéristiques individuelles du patient, de
la réponse au traitement et conformément aux recommandations cliniques en
vigueur (voir rubrique Posologie et mode d'administration, tableau 1).





Toxicité
gastro-intestinale


Les toxicités
gastro-intestinales étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les
patients traités par Onureg (voir rubrique Effets
indésirables). Les patients doivent recevoir une prophylaxie antiémétique
pendant les deux premiers cycles de traitement par Onureg
(voir rubrique Posologie et mode d'administration). La diarrhée doit
être traitée rapidement dès l'apparition des symptômes. La prise en charge des
toxicités gastro-intestinales peut nécessiter une interruption du traitement
par Onureg, une réduction de la posologie ou l'arrêt
du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).





Femmes en
âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes


Les femmes en
âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le
traitement et jusqu'à six mois après l'arrêt du traitement. Les hommes doivent
utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à trois mois
après l'arrêt du traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

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Intolérance
au lactose


Les comprimés
d'Onureg contiennent du lactose. Les patients
présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un
syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires
rares) ne doivent pas prendre ce médicament.





Teneur en
sodium


Ce médicament
contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions médicamenteuses ONUREG

+ -

Il n'a pas été réalisé d'études cliniques formelles d'interactions médicamenteuses avec l'azacitidine.

En cas d'administration concomitante avec d'autres médicaments anticancéreux, des précautions et une surveillance sont recommandées, car la possibilité d'un effet pharmacodynamique antagoniste, additif ou synergique ne peut être exclue. Ces effets peuvent dépendre de la dose, de la séquence et du schéma d'administration.

Après administration concomitante avec un inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole), la modification de l'exposition d'Onureg était minime. Par conséquent, aucune modification de la dose n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'Onureg et d'inhibiteurs de la pompe à protons ou d'autres agents modifiant le pH.

Une étude in vitro de l'azacitidine réalisée sur microsomes hépatiques humains a indiqué que l'azacitidine n'était pas métabolisée par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP). Par conséquent, des interactions avec les inducteurs ou les inhibiteurs des CYP sont considérées comme peu probables (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Des effets inhibiteurs ou inducteurs cliniquement significatifs de l'azacitidine sur le métabolisme des substrats du cytochrome P450 sont peu probables (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue en cas d'administration concomitante d'Onureg avec des substrats de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), des transporteurs d'anions organiques (OAT) OAT1 et OAT3, des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) OATP1B1 et OATP1B3 ou du transporteur de cations organiques (OCT) OCT2.

L'azacitidine n'est pas un substrat de la P-gp ; par conséquent, il n'est pas attendu d'interactions entre l'azacitidine et les inducteurs ou inhibiteurs de la P-gp.

Sans objet.

Surdosage ONUREG

+ -

En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance de la numération de la formule sanguine appropriée et si nécessaire, un traitement de support doit être mis en place conformément aux recommandations locales. Il n'existe pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage d'Onureg.

Grossesse et allaitement ONUREG

+ -

Femmes en
âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes


Les femmes en
âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le
traitement et jusqu'à six mois après l'arrêt du traitement. Les hommes doivent
être informés qu'ils ne doivent pas concevoir pendant le traitement et qu'ils
doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à
trois mois après l'arrêt du traitement (voir rubriques Mises en garde et
précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques).





Grossesse

Il n'existe
pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation d'Onureg
chez la femme enceinte. Les études effectuées chez la souris et le rat ont mis
en évidence une toxicité sur la reproduction et le développement (voir rubrique
Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme n'est
pas connu. Compte tenu des résultats des études effectuées chez l'animal et du
mécanisme d'action du médicament, Onureg n'est pas
recommandé pendant la grossesse, (en particulier pendant le premier trimestre,
à moins d'une nécessité absolue), et chez les femmes en âge de procréer
n'utilisant pas de contraception. Les bénéfices du traitement doivent être
évalués au cas par cas au regard du risque possible pour le fœtus. En cas de
survenue d'une grossesse chez une patiente ou chez la partenaire d'un patient
pendant le traitement par Onureg, le (la) patient(e)
doit être informé(e) du risque possible pour le fœtus.

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Allaitement

On ne sait pas
si l'azacitidine ou ses métabolites sont excrétés
dans le lait maternel. Compte tenu des effets indésirables graves possibles
chez l'enfant allaité, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement
par Onureg (voir rubrique Contre-indications).





Fertilité

Il
n'existe pas de données concernant les effets de l'azacitidine
sur la fertilité humaine. Chez l'animal, des effets indésirables de l'azacitidine sur la fertilité des mâles ont été documentés
(voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il doit être
recommandé aux patients qui souhaitent concevoir de se faire conseiller sur la
préservation de la fertilité et la cryoconservation des ovules ou du sperme
avant le début du traitement par Onureg.

Aspect et forme ONUREG

+ -

Comprimé pelliculé (comprimé). 

Comprimé
pelliculé ovale de couleur rose, de 17,0 x 7,6 mm, portant la mention «
200 » gravée sur une face et la mention « ONU » gravée sur l'autre face.

.


Les
comprimés pelliculés sont conditionnés dans des plaquettes en nylon
(OPA)/polychlorure de vinyle (PVC)/aluminium avec opercule en aluminium.

Boîte de 7 comprimés pelliculés.


Autres formes

Composition ONUREG

+ -
Principe actif Comprimé pelliculé
Azacitidine 200 mg *
* par dose unitaire
Principes actifs : Azacitidine
Excipients à effets notoires ? : Lactose monohydraté
Autres excipients: Contenu du comprimé : Croscarmellose sodique, Magnésium stéarate, Mannitol, Cellulose microcristalline silicifiée, Opadry II rose : Hypromellose, Titane dioxyde, Polyéthylèneglycol /macrogols, Triacétine, Fer oxyde rouge

Mécanisme d’action ONUREG

+ -

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la pyrimidine, Code ATC :
L01BC07





Mécanisme
d'action


L'azacitidine est un inhibiteur des ADN méthyltransférases
et un modificateur épigénétique. L'azacitidine est
incorporée dans l'ADN et l'ARN après captation cellulaire et biotransformation
enzymatique en nucléotide triphosphate. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN des cellules de LAM modifie les
mécanismes épigénétiques par le biais de l'inhibition des ADN méthyltransférases et de la réduction de la méthylation de
l'ADN. Cela entraîne une modification de l'expression génique, incluant une ré-expression des gènes régulant la suppression tumorale,
les voies immunitaires, le cycle cellulaire et la différenciation cellulaire.
L'incorporation de l'azacitidine dans l'ARN des
cellules de LAM inhibe les ARN méthyltransférases,
réduit la méthylation de l'ARN et diminue la stabilité de l'ARN et la synthèse
protéique.





Efficacité
et sécurité cliniques


L'efficacité
et la sécurité d'Onureg ont été étudiées dans l'étude
de phase III multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée par
placebo, en groupes parallèles QUAZAR AML-001 (étude CC-486-AML-001), visant à
évaluer Onureg par rapport au placebo en traitement
de maintenance chez des patients atteints de LAM. Les patients inclus
présentaient une LAM de novo, une LAM secondaire à un syndrome
myélodysplasique (SMD) diagnostiqué antérieurement ou une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) ; les patients étaient
âgés de 55 ans et plus et avaient obtenu une première rémission complète (RC)
ou une rémission complète avec récupération incomplète de la numération formule
sanguine (RCi) au cours des 4 mois (± 7 jours)
suivant une chimiothérapie d'induction intensive avec ou sans traitement de
consolidation. Les patients n'étaient pas éligibles à une GCSH au moment de la
randomisation ; cela incluait les patients pour lesquels un donneur n'était pas
disponible et ceux qui avaient choisi de ne pas recevoir de GCSH.

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Dans les deux
bras de traitement, les patients recevaient les meilleurs soins de support
jugés nécessaires par l'investigateur. Les meilleurs soins de support
incluaient, mais sans s'y limiter, l'administration de transfusions de globules
rouges (GR), de transfusions de plaquettes, d'agents stimulant l'érythropoïèse,
d'antibiotiques, d'antiviraux et/ou d'antifongiques, de G-CSF, d'antiémétiques
et un soutien nutritionnel.



Les patients
ayant obtenu une RC ou une RCi après la fin d'une
chimiothérapie d'induction intensive avec ou sans traitement de consolidation
recevaient Onureg 300 mg (N = 236) ou le placebo (N =
233) une fois par jour les jours 1 à 14 de chaque cycle de 28 jours. En cas de
rechute de la maladie (taux de blastes de 5 % à 15 % dans le sang périphérique
ou la moelle osseuse), à l'appréciation du médecin, la durée d'administration
était augmentée à 21 jours de cycles de traitement de 28 jours répétés. Le
traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (taux de
blastes supérieur à 15 % dans le sang périphérique ou la moelle osseuse) ou
jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.



Au total, 472
patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans les bras de traitement
par Onureg ou placebo. Comme le montre le tableau 3,
les caractéristiques démographiques et cliniques de la population atteinte de
LAM étaient équilibrées entre les bras de traitement. La durée médiane de
traitement était de 11,6 mois (plage : 0,5 à 74,3 mois) dans le bras Onureg contre 5,7 mois (plage : 0,7 à 68,5 mois) dans le
bras placebo. Au total, le schéma posologique a été étendu à 300 mg pendant 21
jours en raison d'une rechute de la LAM chez 51 patients (21 %) recevant Onureg et 40 patients (17 %) recevant le placebo.



Sur les 469
patients inclus dans l'étude de phase III recevant le traitement, 61 %
(285/469) étaient âgés de 65 ans et plus et 11 % (51/469) étaient âgés de 75
ans et plus. En général, il n'a pas été observé de différences en termes de
sécurité ou d'efficacité d'Onureg entre ces patients
et les patients plus jeunes.

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Tableau 3 :
Caractéristiques démographiques et cliniques initiales dans l'étude
CC-486-AML-001










































































































































































Paramètre



Onureg (N = 238)



Placebo
(N = 234)



Âge
(ans)







Médiane
(min, max)



68,0 (55, 86)



68,0 (55, 82)



Tranche
d'âge, n (%)







<
65 ans



66 (27,7)



68 (29,1)




65 ans à < 75 ans



144 (60,5)



142 (60,7)




75 ans



28 (11,8)



24 (10,3)



Sexe,
n (%)







Hommes



118 (49,6)



127 (54,3)



Femmes



120 (50,4)



107 (45,7)



Groupe
ethnique, n (%)







Blancs



216 (90,8)



197 (84,2)



Noirs
ou Afro-américains



2 (0,8)



6 (2,6)



Asiatiques



6 (2,5)



20 (8,5)



Autre



12 (5,0)



11 (4,7)



Non
enregistré ou rapporté



2 (0,8)



0 (0)



Indice
de performance ECOG, n (%)







0



116 (48,7)



111 (47,4)



1



101 (42,4)



106 (45,3)



2



21 (8,8)



15 (6,4)



3



0 (0)



2 (0,9)



Statut
de risque cytogénétique au moment du diagnostic, n (%)







Risque
intermédiaire1



203 (85,3)



203 (86,6)



Risque
élevé2



35 (14,7)



31 (13,2)



Classification
initiale de la LAM, n (%)







LAM
avec anomalies cytogénétiques récurrentes



39 (16,4)



46 (19,7)



LAM
avec anomalies associées aux myélodysplasies



49 (20,6)



42 (17,9)



Néoplasies
myéloïdes post-traitement



2 (0,8)



0 (0)



LAM
sans spécification particulière



148 (62,2)



145 (62,0)



Données
manquantes



0 (0)



1 (0,4)



Type
de LAM, n (%)







Primitive
(de novo)



213 (89,5)



216 (92,3)



Secondaire



25 (10,5)



18 (7,7)




 






























Paramètre



Onureg (N = 238)



Placebo
(N = 234)



Statut
de MRM au moment de la randomisation3, n (%)







Négatif



133 (55,9)



111 (47,4)



Positif



103 (43,3)



116 (49,6)



Données
manquantes



2 (0,8)



7 (3,0)












LAM = leucémie
aiguë myéloïde ; SMD = syndrome myélodysplasique ; LMMC = leucémie myélomonocytaire chronique ; ECOG = Eastern
Cooperative Oncology Group
; RC = rémission morphologique complète ;


RCi = rémission
morphologique complète avec récupération incomplète de la numération formule
sanguine.

1 Le risque
intermédiaire était défini par : cytogénétique normale, trisomie 8,
translocation t(9;11) ou autre anomalie non définie.

2 Le risque
élevé était défini par une cytogénétique complexe (≥ 3 anomalies) : -5,
5q-, -7, 7q-, 11q23 - non t(9;11), inv(3), t(3;3),
t(6;9) ou t(9;22). Source pour la définition des risques intermédiaire et élevé
: National comprehensive cancer network clinical practice guidelines in oncology
for AML.

3 La MRM dans
la moelle osseuse était mesurée pendant la période de sélection par cytométrie en flux à un niveau de sensibilité de 0,1 %.



La majorité
des patients avaient reçu un traitement de consolidation après le traitement
d'induction, tant dans le bras Onureg (78 %) que dans
le bras placebo (82 %) ; dans chaque bras de traitement, plus de 90 % de ces
patients avaient reçu un ou deux cycles de traitement de consolidation après la
chimiothérapie d'induction (tableau 4).



Tableau 4 :
Traitement de consolidation dans l'étude CC-486-AML-001

































































Paramètre



Onureg (N = 238)



Placebo
(N = 234)



Ayant
reçu un traitement de consolidation après l'induction







Oui,
n (%)



186
(78,2)



192
(82,1)



1
cycle, n (%)



110
(46,2)



102
(43,6)



2
cycles, n (%)



70
(29,4)



77
(32,9)



3
cycles, n (%)



6 (2,5)



13
(5,6)



Non,
n (%)



52
(21,8)



42
(17,9)



Statut
de RC/RCi au moment de la randomisation







RC,
% (n)



183
(76,9)



177
(75,6)



RCi, % (n)



50
(21,0)



44
(18,8)



Non
en RC/RCi a, n (%)



5 (2,1)



11
(4,7)



Données
manquantes, n (%)



0 (0)



2 (0,9)






RC = rémission
complète ; RCi = rémission morphologique complète
avec récupérationincomplète de la numération formule
sanguine.

a Ces patients
avaient à l'inclusion un taux de blastes médullaires < 5 %, un taux de PNN
<1 x 109 et un taux de plaquettes < 100 x 109.


L'efficacité
d'Onureg chez les patients adultes atteints de LAM a
été établie sur la base de la survie globale (SG) et de la survie sans rechute
(SSR).



Une synthèse
des résultats d'efficacité est présentée dans le tableau 5.



Tableau 5 :
Résultats d'efficacité dans l'étude CC-486-AML-001 (population ITT)





























Critère
d'évaluation



Onureg (N = 238)



Placebo
(N = 234)



Survie
globale







Événements
de SG, n (%)



158 (66,4)



171 (73,1)



SG
médiane, mois (IC à 95 %)



24,7 (18,7 ; 30,5)



14,8 (11,7 ; 17,6)



Risque
relatif (IC à 95 %) Valeur p



0,69 (0,55 ; 0,86) 0,0009




 
































































Critère
d'évaluation



Onureg (N = 238)



Placebo
(N = 234)



Survie
sans rechute







Événements,
n (%)



164 (68,9)



181 (77,4)



SSR
médiane, mois (IC à 95 %)



10,2 (7,9 ; 12,9)



4,8 (4,6 ; 6,4)



Risque
relatif (IC à 95 %) Valeur p



0,65 (0,52 ; 0,81) 0,0001



Délai
jusqu'à la rechute







Ayant
rechuté, n (%)



154 (64,7)



179 (76,5)



Délai
médian jusqu'à la rechute, mois (IC à 95 %)



10,2 (8,3 ; 13,4)



4,9 (4,6 ; 6,4)



Délai
jusqu'à l'arrêt du traitement







Ayant
arrêté le traitement, n (%)



193 (81,1)



208 (88,9)



Délai
médian jusqu'à l'arrêt du traitement, mois (IC à 95 %)



11,4 (9,8 ; 13,6)



6,1 (5,1 ; 7,4)



Ayant
arrêté le traitement - rechute de la maladie, n (%)



143 (60,1)



180 (76,9)




IC =
intervalle de confiance.


Les analyses
en sous-groupes prédéfinies de la SG et de la SSR ont montré un effet du
traitement uniforme pour Onureg dans tous les
sous-groupes stratifiés en fonction des caractéristiques démographiques et
cliniques, incluant le risque cytogénétique lors de l'inclusion, le nombre de
cycles de consolidation antérieurs reçus et le statut de RC/RCi.

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Les courbes de
Kaplan-Meier présentent les résultats de SG (voir figure 1) et de SSR (voir
figure 2).







Chez les
patients pour lesquels le schéma posologique avait été étendu à 300 mg pendant
21 jours en raison d'une rechute de la maladie, les résultats en termes de SG
médiane (22,8 mois avec Onureg et 14,6 mois avec le
placebo) et de SSR médiane (7,4 mois avec Onureg et
4,6 mois avec le placebo) étaient comparables aux résultats globaux de l'étude.



Par rapport au
placebo, il a été observé avec Onureg un effet du
traitement favorable sur la SG, chez les patients ayant un statut de maladie
résiduelle minimale (MRM) positif comme chez les patients ayant un statut
négatif. L'effet du traitement sur la SG était plus notable chez les patients
avec MRM positive (RR = 0,69 ; IC à 95 % : 0,51 ; 0,93) que chez les patients
avec MRM négative (RR = 0,81 ; IC à 95 % : 0,59 ; 1,12).





Qualité de
vie liée à la santé (QdVLS)


La qualité de
vie liée à la santé (QdVLS) a été évaluée à l'aide de
l'échelle de fatigue du questionnaire d'évaluation fonctionnelle du traitement
des maladies chroniques (FACIT- échelle de fatigue), de l'indice de l'état de
santé du questionnaire à cinq dimensions et trois niveaux EQ-5D-3L et d'une
échelle visuelle analogique (EVA). À l'inclusion, les patients présentaient un
niveau faible de fatigue et un niveau satisfaisant de QdVLS,
généralement comparable à ceux de la population générale du même âge. Ce niveau
de QdVLS a été maintenu au cours du temps avec Onureg par rapport à l'inclusion, ainsi que par rapport au
placebo. Le délai jusqu'à la détérioration définitive de l'état de santé et le
pourcentage de patients présentant une détérioration cliniquement significative
étaient comparables chez les patients recevant Onureg
ou le placebo. Globalement, les résultats démontrent que la QdVLS
était comparable dans les bras Onureg et placebo,
sans détérioration cliniquement significative au cours du temps.

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Autres informations ONUREG

+ -
  • Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
  • Voie d'administration : Orale
  • Code ATC : L01BC07
  • Classe pharmacothérapeutique : Azacitidine
  • Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Prescription hospitalière. Prescription réservée aux médecins compétents en maladie du sang. Prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE.
  • Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 67694966
  • Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important , Important
  • Laboratoire titulaire AMM : Bristol myers squibb eeig (17/06/2021)
  • Laboratoire exploitant : Bristol-myers squibb

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :

  • Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
  • Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
  • Répertoire des génériques de l’ANSM
  • Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
  • Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
  • Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
  • Informations grossistes répartiteurs
  • Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
  • Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
  • Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
  • Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
  • Ministère de la santé : substances dopantes
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