ORGOVYX 120 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30

Orgovyx est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate avancé hormonodépendant.

Le
traitement par Orgovyx doit être instauré et supervisé par un médecin
spécialiste expérimenté dans le traitement médical du cancer de la
prostate.

Posologie

Le
traitement par Orgovyx doit être instauré à une dose de charge de 360
mg (trois comprimés) le premier jour et poursuivi à une dose de 120 mg
(un comprimé) en une prise par jour à peu près à la même heure chaque
jour.

Le
rélugolix n'induisant pas de pic de testostérone, il n'est pas
nécessaire de prescrire un anti- androgène comme protection contre les
pics lors de l'instauration du traitement.

Modification de la posologie lors de l'utilisation avec des inhibiteurs de la P-gp

L'administration
concomitante d'Orgovyx avec des inhibiteurs oraux de la glycoprotéine-P
(P-gp) n'est pas recommandée. Si l'administration concomitante est
nécessaire, Orgovyx doit être pris en premier et un intervalle d'au
moins 6 heures doit être respecté avant la prise de l'autre médicament
(voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Le traitement par Orgovyx peut être interrompu pendant une période
allant jusqu'à deux semaines si un traitement de courte durée par un
inhibiteur de la P-gp s'avère nécessaire.

Modification
de la posologie lors de l'utilisation avec des inducteurs de la P-gp
qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A

L'administration
concomitante d'Orgovyx avec des médicaments à la fois inducteurs de la
P-gp et inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A n'est pas
recommandée. Si l'administration concomitante est nécessaire, la dose
d'Orgovyx doit être augmentée à 240 mg en une prise par jour. Après
l'arrêt du traitement par un médicament à la fois inducteur de la P-gp
et inducteur puissant du CYP3A, la dose recommandée de 120 mg d'Orgovyx
en une prise par jour doit être reprise (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Oubli de comprimés

En
cas d'oubli d'un comprimé, Orgovyx doit être pris dès que le patient
s'en rend compte. Si l'oubli de comprimés remonte à plus de 12 heures,
le comprimé oublié ne doit pas être pris et le traitement doit être
repris le lendemain à l'heure habituelle.

Si
le traitement par Orgovyx est interrompu pendant plus de sept jours, il
sera nécessaire de reprendre l'administration d'Orgovyx à une dose de
charge de 360 mg le premier jour et poursuivre à une dose de 120 mg en
une prise par jour.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun
ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant
une insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence s'impose chez
les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun
ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant
une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

Il
n'existe pas d'utilisation justifiée d'Orgovyx chez les enfants et
adolescents âgés de moins de 18 ans dans l'indication du traitement du
cancer de la prostate avancé hormonodépendant.

Mode d'administration

Voie orale.

Orgovyx peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les comprimés doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide si nécessaire.

• Anémie
• Gynécomastie
• Insomnie
• Dépression
• Sensation vertigineuse
• Céphalée
• Infarctus du myocarde

Résumé du profil de sécurité

Les
effets indésirables les plus fréquemment observés pendant le traitement par le rélugolix sont les effets physiologiques de la diminution
des taux de testostérone, incluant des bouffées de chaleur (54 %), des douleurs
musculo-squelettiques (30 %) et une fatigue (26 %). La diarrhée et la
constipation figurent parmi les autres effets indésirables très fréquents (12 %
chacun).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les
effets indésirables répertoriés dans le tableau 2 sont classés en
fonction de
leur fréquence et de la classe de systèmes d'organes. Au sein de chaque
groupe
de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre de
gravité
décroissante. Les fréquences sont définies selon les conventions
suivantes :
très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu
fréquent
(≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <
1/1 000), très rare(< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des
données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquences, les
effets
indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 3.
Effets indésirables rapportés dans le cadre de l'étude HERO

b Inclut
arthralgies, dorsalgies, douleurs aux extrémités, douleurs
musculo-squelettiques, myalgies, douleurs osseuses, cervicalgies, arthrite,
raideur musculo-squelettique, douleurs thoraciques non cardiaques, douleurs
rachidiennes et gêne musculo-squelettique.

c Inclut
fatigue et asthénie.

d Élévations
de grades 3/4 identifiées dans les analyses de biologie clinique (voir
ci-après).

e Aucune
augmentation de la cholestérolémie de grade > 2 n'a été rapportée.

Description
d'effets indésirables sélectionnés

Modifications
des paramètres biologiques

Les valeurs
biologiques observées à un an dans l'étude de phase III (N = 622) entre Orgovyx et un agoniste de la GnRH (leuproréline)
utilisé comme comparateur étaient similaires. Des concentrations d'ALAT et/ou
d'ASAT supérieures à 3 fois la valeur limite haute ont été rapportées après
traitement par Orgovyx chez 1,4 % des patients qui
avaient des valeurs normales avant le traitement. Des augmentations des ALAT de
grades 3/4 ont été observées chez 0,3 % des patients et des augmentations des
ASAT de grades 3/4 ont été observées chez 0 % des patients traités par Orgovyx. Aucun événement n'a été associé à une bilirubine
élevée.

À un an, le
taux d'hémoglobine a diminué de 10 g/L. Une diminution importante du taux
d'hémoglobine (≤ 105 g/L) a été observée chez 4,8 % des patients après
traitement par Orgovyx, avec des diminutions de
grades 3/4 chez 0,5 % des patients. Des augmentations de grades 3/4 de la
glycémie et des triglycérides ont été observées respectivement chez 2,9 % et
2,0 % des patients.

Déclaration
des effets indésirables suspectés

La déclaration
des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est
importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du
médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable
suspecté via le système national de
déclaration - voir Annexe V.

• Patient de moins de 6 ans
• Sujet de sexe féminin
• Absence de contraception masculine
• Grossesse
• Allaitement
• Patient de 6 à 18 ans

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

• Antécédent d'allongement de l'intervalle QT
• Risque d'allongement de l'intervalle QT
• Facteurs de risque cardiovasculaire
• Facteurs de risque d'ostéoporose
• Antécédent d'orchidectomie
• Insuffisance hépatique
• Insuffisance rénale sévère

Effet sur l'intervalle QT/QTc

Un traitement par suppression androgénique est susceptible d'être à l'origine d'un allongement de l'intervalle QT.

Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risque
d'allongement de l'intervalle QT et chez les patients recevant un
traitement concomitant susceptible d'allonger l'intervalle QT (voir
rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions),
les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice/risque, incluant le
risque de torsades de pointes, avant l'instauration du traitement par
Orgovyx.

Une
étude approfondie sur l'intervalle QT/QTc a montré l'absence d'effet
intrinsèque du rélugolix sur l'allongement de l'intervalle QTc (voir
rubrique Effets indésirables).

Maladies cardiovasculaires

Des
maladies cardiovasculaires, comme les infarctus du myocarde ou les
accidents vasculaires cérébraux, ont été décrits dans la littérature
médicale chez des patients traités par suppression androgénique. Par
conséquent, tout facteur de risque cardiovasculaire doit être pris en
considération.

Modification de la densité osseuse

La
diminution à long terme de la production de testostérone chez les
hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par un
agoniste de la GnRH ou par un antagoniste de la GnRH est associée à une
diminution de la densité osseuse. Chez les patients présentant des
facteurs de risque additionnels, la diminution de la densité osseuse
peut conduire à une ostéoporose avec un risque accru de fractures
osseuses.

Insuffisance hépatique

Les
essais cliniques à long terme du rélugolix n'ont pas inclus de patients
ayant ou suspectés d'avoir une insuffisance hépatique. Des élévations
légères et transitoires des alanine aminotransférases (ALAT) et des
aspartate aminotransférases (ASAT) ont été observées, mais elles
n'étaient pas associées à une augmentation de la bilirubine ou à une
symptomatologie clinique (voir rubrique Effets indésirables).
Chez les patients ayant ou suspectés d'avoir une insuffisance
hépatique, une surveillance de la fonction hépatique est recommandée
durant le traitement. La pharmacocinétique du rélugolix n'a pas été
évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale sévère

L'exposition
au rélugolix peut être multipliée par deux chez les patients présentant
une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Dans la mesure où une dose plus faible de rélugolix n'est pas
disponible, la prudence s'impose chez les patients présentant une
insuffisance rénale sévère en cas d'administration d'une dose
quotidienne de 120 mg de rélugolix en une prise. Les quantités de
rélugolix éliminées par hémodialyse ne sont pas connues.

Surveillance du PSA (prostate specific antigen ou antigène prostatique spécifique)

La
réponse thérapeutique à Orgovyx doit être évaluée par un examen
clinique et le dosage sanguin de l'antigène prostatique spécifique
(PSA).

Sodium

Ce
médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé
pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par Orgovyx. En cas de surdosage, le
traitement par Orgovyx doit être arrêté et des mesures générales de
soutien doivent être mises en place jusqu'à ce que tout effet toxique
clinique éventuel ait diminué ou soit résolu, en tenant compte de la
demi-vie de 61,5 heures. Aucun effet indésirable dans un contexte de
surdosage n'a été observé à ce jour ; le cas échéant, ces effets
indésirables seraient semblables à ceux répertoriés dans la rubrique Effets indésirables. On ne sait pas si le rélugolix est éliminé par hémodialyse.

Ce
médicament n'est pas indiqué chez les femmes en âge de procréer. Il ne
doit pas être utilisé chez les femmes qui sont enceintes ou
susceptibles de l'être ou qui allaitent (voir rubrique Indications thérapeutiques).

Contraception

La
présence de rélugolix ou de ses métabolites dans le sperme n'est pas
connue. D'après les données observées chez l'animal et le mécanisme
d'action du rélugolix, en cas de rapports sexuels avec une femme en âge
de procréer, une contraception efficace doit être utilisée pendant le
traitement et pendant deux semaines après la dernière dose d'Orgovyx.

Grossesse

Il
existe des données limitées sur l'utilisation du rélugolix chez la
femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence
une augmentation possible du risque d'interruption de grossesse précoce
en cas d'exposition au rélugolix en début de grossesse (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Sur la base des effets pharmacologiques, on ne peut exclure un effet délétère sur la grossesse.

Allaitement

Les études non cliniques rapportent une excrétion de rélugolix dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
Aucune donnée n'est disponible sur l'excrétion de rélugolix ou de ses
métabolites dans le lait maternel ni sur leurs effets chez les
nourrissons allaités. Un risque pour les nouveau- nés/nourrissons
allaités ne peut être exclu.

Fertilité

D'après
les données observées chez l'animal et son mécanisme d'action, Orgovyx
peut diminuer la fertilité chez les hommes susceptibles de procréer
(voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Classe pharmacothérapeutique : Hormonothérapie, autres antagonistes hormonaux et agents apparentés, Code ATC : L02BX04

Mécanisme d'action

Le
rélugolix est un antagoniste non peptidique des récepteurs de la GnRH
qui se lie de manière compétitive aux récepteurs de la GnRH situés dans
l'antéhypophyse, empêchant ainsi la liaison de la GnRH native et la
transmission du signal de secrétion de l'hormone lutéinisante (LH) et
de l'hormone folliculo-stimulante (FSH). Il en résulte une diminution
de la production de testostérone par les testicules. Chez l'homme, les
concentrations de FSH et de LH diminuent rapidement après
l'instauration du traitement par Orgovyx et les concentrations de
testostérone chutent pour atteindre des valeurs inférieures aux
concentrations physiologiques (seuil de castration). Contrairement aux
agonistes de la GnRH, les antagonistes de la GnRH n'induisent pas de
pic de LH et FSH, responsable du pic de testostérone/d'une stimulation
de la tumeur et d'une possible exacerbation des symptômes (effet «
flare up »), après l'initiation du traitement. Après l'arrêt du
traitement, les concentrations des hormones hypophysaires et gonadiques
retrouvent des valeurs physiologiques.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité
et la sécurité d'Orgovyx ont été évaluées dans l'étude HERO, une étude
randomisée en ouvert menée chez des hommes adultes atteints d'un cancer
de la prostate avancé hormonodépendant nécessitant un traitement par
suppression androgénique pendant au moins un an et qui étaient non
éligibles à la chirurgie ou à la radiothérapie à visée curative. Les
patients éligibles à l'étude présentaient des signes de récidive
biochimique (PSA) ou clinique après une intervention primaire localisée
à visée curative et n'étaient pas éligibles à une chirurgie de
rattrapage, présentaient un cancer métastatique hormonodépendant
nouvellement diagnostiqué ou un cancer localement avancé peu
susceptible d'être guéri par une intervention primaire par chirurgie ou
radiothérapie. Les patients éligibles à l'étude devaient avoir un
indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de
0 ou 1. Les patients dont la maladie progressait pendant la période de
traitement ont été encouragés à rester dans l'étude et, si cela était
indiqué, ils pouvaient recevoir une radiothérapie comme prescrit par
l'investigateur. En cas d'augmentation des taux de PSA, les patients
étaient autorisés à recevoir de l'enzalutamide après confirmation de la
progression du taux de PSA ou bien du docétaxel pendant l'étude.

Le
critère principal d'efficacité était le taux de castration médicale
définie comme l'obtention et le maintien d'une diminution de la
testostéronémie à des taux de castration (< 50 ng/dL) au jour 29 et
jusqu'à la semaine 48 de traitement ; la non-infériorité du rélugolix
par rapport à la leuproréline a également été évaluée (voir le tableau
3). Les autres critères secondaires principaux incluaient les taux de
castration aux jours 4 et 15, les taux de castration avec une
testostéronémie < 20 ng/dL au jour 15 et le taux de diminution du
PSA au jour 15 (voir le tableau 4).

Au total, 934 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir Orgovyx ou la leuproréline pendant 48 semaines :

     
a)      Orgovyx à une dose de charge de 360 mg
le premier jour puis à des doses de 120 mg par jour par voie orale.

     
b)       Leuproréline en injections
sous-cutanées de 22,5 mg (ou 11,25 mg au Japon, à Taïwan et en Chine)
tous les 3 mois.

L'âge médian de la
population (N = 930) pour les deux groupes de traitement était de 71
ans (de 47 à 97 ans). Les groupes ethniques étaient répartis ainsi :
Caucasiens 68 %, Asiatiques 21 %, Noirs 4,9 %, Autres 5 %. Les stades
tumoraux étaient répartis de la façon suivante : tumeur métastatique
(M1)

32 %, tumeur
localement avancée (T3/4 NX M0 ou toute tumeur T N1 M0) 31 %, tumeur
localisée (T1 ou T2 N0 M0) 28 % et tumeur inclassifiable 10 %.

Les résultats du
critère principal d'efficacité d'Orgovyx comparé à la leuproréline pour
l'obtention et le maintien de la testostéronémie à des taux de
castration (testostéronémie < 50 ng/dL) sont présentés dans le
tableau 3 et la figure 1. Les taux de testostérone à l'inclusion et
l'évolution au cours du temps de la diminution du taux de testostérone
par Orgovyx et par la leuproréline pendant les 48 semaines de la
période de traitement sont présentées dans la figure 2.

Figure 1 : Incidence cumulée des taux de testostérone < 50 ng/dL dans l'étude HERO

Figure 2 : Taux de testostérone entre l'inclusion et la semaine 49 (moyenne et IC à 95 %) dans l'étude HERO

Le tableau 4 présente une synthèse des résultats des principaux critères secondaires.

Population pédiatrique

L'Agence
européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de
soumettre les résultats d'études réalisées avec Orgovyx dans tous les
sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cancer
de la prostate avancé hormonodépendant (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

• Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
• Voie d'administration : Orale
• Code ATC : L02BX04
• Classe pharmacothérapeutique : Rélugolix
• Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance. Prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription initiale réservée à certains spécialistes. Prescription réservée aux spécialistes et services CANCEROLOGIE. Prescription réservée aux spécialistes et services ONCOLOGIE MEDICALE. Renouvellement non restreint.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 65083759
• Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important
• Laboratoire titulaire AMM : Accord healthcare s.l.u. (29/04/2022)
• Laboratoire exploitant : Accord healthcare france

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :