PALFORZIA 300 mg, poudre orale en sachet, pack de 30 sachets de 300 mg

PALFORZIA est indiqué en traitement de l'allergie à l'arachide confirmée chez les patients âgés de 4 à 17 ans.

Le
traitement par PALFORZIA peut être poursuivi chez les patients âgés de
18 ans et plus. PALFORZIA doit être utilisé en association avec un
régime d'éviction de l'arachide.

Ce médicament doit
être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le
diagnostic et le traitement des allergies.

Le
traitement de la phase initiale à doses croissantes et la première dose
de chaque nouveau palier d'augmentation de dose doivent être
administrés dans un établissement de santé disposant des équipements
nécessaires pour prendre en charge d'éventuelles réactions allergiques
sévères.

Le patient doit avoir en permanence à disposition de l'adrénaline (épinéphrine) auto-injectable.

Posologie

Le traitement par
PALFORZIA se déroule de façon séquentielle en 3 phases : phase initiale
à doses croissantes, phase d'augmentation de la dose et phase
d'entretien.

Lors
de la phase d'augmentation de la dose, les gélules utilisées pour
chaque palier au cabinet médical ou à domicile doivent provenir du même
lot de fabrication afin d'éviter des variations d'activité (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les
modalités d'administration des doses au cours de chaque phase du
traitement sont présentées dans les tableaux 1, 2 et 3 ci-dessous.

Une
dose peut être considérée comme tolérée si les symptômes éventuellement
observés après l'administration sont transitoires et ne nécessitent au
maximum qu'un traitement mineur.

Phase initiale à doses croissantes

Le
traitement de la phase initiale à doses croissantes est administré sur
une seule journée sous la surveillance d'un professionnel de santé dans
un établissement de santé disposant des équipements nécessaires pour
prendre en charge des réactions allergiques potentiellement sévères, y
compris une anaphylaxie.

Le
traitement est initié de façon séquentielle par l'administration de
doses croissantes sur une seule journée en débutant par la dose de 0,5
mg augmentée progressivement jusqu'à 6 mg (voir tableau 1 ci- dessous).

Tableau 1 : Schéma d'administration du traitement pendant la phase initiale à doses croissantes

Dose	Gélule(s) à utiliser
0,5 mg	1 gélule de 0,5 mg
1 mg	1 gélule de 1 mg
1,5 mg	1 gélule de 0,5 mg + 1 gélule de 1 mg
3 mg	3 gélules de 1 mg
6 mg	6 gélules de 1 mg

L'administration
de chaque dose doit être séparée d'une période d'observation d e20 à 30
minutes. Aucun palier de dose ne doit être omis.

Après
l'administration de la dernière dose, les patients doivent rester sous
surveillance pendant au moins 60 minutes jusqu'à ce que leur état
permette leur sortie.

En
cas de survenue de symptômes nécessitant une intervention médicale (par
exemple l'administration d'adrénaline) pendant la phase initiale à
doses croissantes, le traitement sera arrêté.

Les
patients qui tolèrent l'administration de la dose d'au moins 3 mg de
PALFORZIA au cours de la phase initiale à doses croissantes doivent
revenir chez leur médecin pour débuter la phase d'augmentation de la
dose.

Si possible, la phase d'augmentation de la dose doit débuter le lendemain du traitement initial d'ascension de doses.

Si
la phase d'augmentation de la dose ne peut être débutée dans les 4
jours suivant la phase initiale à doses croissantes, celle-ci devra
être renouvelée dans un établissement de santé.

Phase d'augmentation de la dose

La phase initiale à doses croissantes doit être terminée avant de débuter la phase d'augmentation de la dose.

La phase d'augmentation de la dose comporte 11 paliers dont le premier débute à la dose de 3 mg (voir tableau 2 ci-dessous).

La
première dose de chaque nouveau palier d'augmentation de la dose est
administrée sous la surveillance d'un professionnel de santé dans un
établissement de santé disposant des équipements nécessaires pour
prendre en charge des réactions allergiques potentiellement sévères, y
compris une anaphylaxie. Les patients doivent être surveillés pendant
au moins 60 minutes après l'administration de la première dose d'un
nouveau palier jusqu'à ce que leur état permette leur sortie.

Si
la première administration de la dose du palier supérieur est bien
tolérée, le patient peut continuer à prendre cette dose à domicile.

Si
elles sont bien tolérées, les doses seront progressivement augmentées
par intervalle de 2 semaines selon le schéma indiqué dans le tableau 2
ci-dessous. Aucun palier de dose ne doit être omis.

L'augmentation de la dose ne doit pas être effectuée plus rapidement qu'aux intervalles présentés dans le tableau 2.

Tableau 2 : Schéma d'administration de la dose quotidienne lors de la phase d'augmentation de la dose

Numéro de palier de dose	Dose quotidienne totale	Gélule(s) à utiliser (couleur de la gélule)	Durée d'administration (semaines)
1	3 mg	3 gélules de 1 mg (rouge)	2
2	6 mg	6 gélules de 1 mg (rouge)	2
3	12 mg	2 gélules de 1 mg (rouge)1 gélule de 10 mg (bleue)	2
4	20 mg	1 gélule de 20 mg (blanche)	2
5	40 mg	2 gélules de 20 mg (blanche)	2
6	80 mg	4 gélules de 20 mg (blanche)	2
7	120 mg	1 gélule de 20 mg (blanche)1 gélule de 100 mg (rouge)	2
8	160 mg	3 gélules de 20 mg (blanche)1 gélule de 100 mg (rouge)	2
9	200 mg	2 gélules de 100 mg (rouge)	2
10	240 mg	2 gélules de 20 mg (blanche)2 gélules de 100 mg (rouge)	2
11	300 mg	1 sachet de 300 mg	2

Une
seule dose doit être prise par jour. Le patient doit être averti qu'il
ne doit pas prendre une dose à domicile le jour où une dose a été prise
chez le médecin.

Il
convient de veiller à ce que les patients n'aient toujours à leur
disposition que de la dose correspondant à chaque palier en cours.

Une
modification (diminution) de la dose ou l'arrêt du traitement doivent
être envisagés chez les patients qui ne tolèrent pas les augmentations
de dose indiquées dans le tableau 2 (voir rubrique ci- dessous Instructions pour les modifications de dose).

Traitement d'entretien

Les
doses de tous les paliers de la phase d'augmentation de la dose doivent
être administrées avant le début du traitement d'entretien.

La dose d'entretien de PALFORZIA est de 300 mg par jour.

Tableau 3 : Schéma d'administration de la dose quotidienne lors du traitement d'entretien

Présentation	Dose quotidienne totale
1 sachet de 300 mg	300 mg

Une
administration quotidienne de la dose d'entretien est nécessaire pour
maintenir la tolérance et les effets cliniques de PALFORZIA.

Les
données d'efficacité sont disponibles actuellement pour une durée de
traitement par PALFORZIA allant jusqu'à 24 mois. Aucune recommandation
ne peut être faite concernant une durée de traitement supérieure à 24
mois.

L'effet de l'arrêt du traitement sur le maintien de l'efficacité clinique n'a pas été évalué.

Si
le traitement par PALFORZIA est arrêté, les patients doivent continuer
à avoir en permanence à disposition de l'adrénaline auto-injectable.

Instructions pour les modifications de dose

Il n'est pas approprié de modifier le schéma d'administration préconisé pour la phase initiale à doses croissantes.

Une
modification temporaire de la dose de PALFORZIA peut être nécessaire en
cas de réactions allergiques pendant les phases d'augmentation de la
dose ou d'entretien, ou bien pour des raisons pratiques liées à la
prise en charge du patient. La survenue de réactions allergiques,
incluant les effets gastro-intestinaux, pendant les phases
d'augmentation de la dose ou d'entretien, si elles sont sévères,
récurrentes, gênantes ou d'une durée de plus de 90 minutes, nécessite
une modification de la dose. La conduite optimale du traitement sera
réévaluée (jugement clinique) au cas par cas en fonction de l'état
clinique. Elle peut consister à maintenir le palier de dose pendant
plus de 2 semaines, réduire la dose ou suspendre le traitement par
PALFORZIA.

Instructions en cas d'oubli de doses consécutives

L'oubli
de doses de PALFORZIA peut entraîner un risque significatif du fait
d'une perte potentielle de la désensibilisation. Le tableau 4
ci-dessous présente les recommandations en cas d'oubli de la prise du
traitement.

Tableau 4 : Recommandations en cas d'oubli de doses consécutives

Durée d'oubli de doses consécutives	Recommandation
1 à 2 jours	Les patients peuvent reprendre le traitement au même palier de dose à domicile.
3 à 4 jours	Les patients peuvent reprendre le traitement sous surveillance médicale dans un établissement de santé selon l'appréciation dumédecin.
5 à 14 jours	Les patients peuvent recommencer la phase d'augmentation de la dose de PALFORZIA sous surveillance médicale dans un établissement de santé à une dose ≤ 50 % de la dernière dosetolérée.
Plus de 14 jours	L'adhésion du patient au traitement doit être évaluée et il doit être envisagé de recommencer la phase d'augmentation de la dose à 3 mg sous surveillance dans un établissement de santé oubien d'arrêter définitivement le traitement.

Après
une réduction de dose en raison de l'oubli de prises consécutives, la
phase d'augmentation de la dose doit être recommencée tel que décrit
dans le tableau 2.

Populations particulières

Population âgée

La sécurité et l'efficacité du traitement par PALFORZIA n'ont pas été établies chez des patients de plus de 17 ans.

Population pédiatrique

La
sécurité et l'efficacité du traitement par PALFORZIA chez les enfants
âgés de moins de 4 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée
n'est disponible.

Mode d'administration

La
poudre contenue dans la gélule doit être prise par voie orale après
avoir été mélangée avec un aliment semi-solide adapté en fonction de
l'âge.

Les gélules ne doivent pas être avalées. L'inhalation de la poudre contenue dans la gélule doit être évitée.

Pour
vider le contenu de chaque gélule, tirer doucement les deux extrémités
de la gélule et les rouler délicatement entre le pouce et l'index.

Pour ouvrir les sachets, découper ou déchirer soigneusement le long de la ligne indiquée.

La
pleine dose de poudre de PALFORZIA sera versée sur quelques cuillerées
d'aliment semi-solide (par exemple compote de fruits, yaourt, riz au
lait) réfrigéré ou à température ambiante et bien mélangée. Ne pas
utiliser de liquide (par exemple lait, eau, jus de fruit).

Se laver les mains immédiatement après avoir manipulé les gélules ou les sachets de PALFORZIA.

Chaque
dose à domicile doit être ingérée en une prise par jour au cours d'un
repas, à peu près à la même heure chaque jour, de préférence le soir.
Palforzia ne doit pas être pris l'estomac vide ou à jeun.

Les
patients ne doivent pas consommer d'alcool pendant les 2 heures
précédant et les 2 heures suivant la prise d'une dose (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, tableau 5).

PALFORZIA ne doit pas être pris dans les 2 heures précédant le coucher.

• Réaction anaphylactique
• Réaction allergique généralisée
• Sensation de gorge serrée
• Toux
• Eternuements
• Irritation de la gorge
• Dyspnée

Résumé du profil de sécurité

Les
effets indésirables (de toute intensité) les plus fréquents sont :
douleurs abdominales (49,4 %), irritation de la gorge (40,7 %), prurit
(33,7 %), nausées (33,2 %), vomissements (28,5 %), urticaire (28,5 %),
prurit buccal (26,0 %), gêne abdominale (22,9 %) et douleur abdominale
haute (22,8 %).

L'incidence
des effets indésirables était plus élevée pendant la phase
d'augmentation de la dose (85,7 %) que pendant ls phase de traitement
initial à doses (45,1 %) et d'entretien (57,7 %).

Le
délai médian entre l'administration de PALFORZIA dans une structure
médicale et l'apparition du premier symptôme était de 4 à 8 minutes. Le
délai médian entre l'apparition du premier symptôme et la résolution du
dernier symptôme était de 15 à 30 minutes.

Au
total, 10,5 % des sujets ont arrêté le traitement par le médicament
expérimental en raison d'un ou plusieurs effets indésirables. Les
effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt du
traitement étaient : douleurs abdominales (3,8 %), vomissements (2,5
%), nausées (1,9 %) et réaction allergique systémique (1,6 %), y
compris anaphylaxie.

Liste tabulée des effets indésirables

Le
tableau 6 est basé sur les données des études cliniques. Les effets
indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes MedDRA et
fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très
fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1
000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (<
1/10 000). Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables
sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 6 : Effets indésirables

Classe de systèmes d'organes MedDRA	Fréquence	Effet indésirable
Affections du système immunitaire	Très fréquent	Réaction anaphylactique (réaction allergique systémique ; toute intensité)
	Fréquent	Réaction anaphylactique sévère (anaphylaxie ; réaction allergique systémique sévère)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquent	Sensation de gorge serrée Toux Éternuement Irritation de la gorge
	Fréquent	Dyspnée Sibilances
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Vomissements Douleurs abdominales Douleur abdominale haute Nausées Gêne abdominale Paresthésie orale Prurit oral Prurit des lèvres
	Rare	Œsophagite éosinophilique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Urticaire Prurit

Description de certains effets indésirables

Réactions allergiques systémiques (réactions anaphylactiques)

Pour
la présentation des résultats des études cliniques, le terme réaction
allergique systémique est utilisé pour décrire les événements
correspondant à des réactions anaphylactiques de toute intensité et le
terme anaphylaxie est utilisé pour différencier les réactions
anaphylactiques sévères.

Des
réactions allergiques systémiques de toute intensité ont été rapportées
chez 15,1 % des patients, dont 0,6 % pendant la phase initiale de
traitement à doses croissantes, 8,7 % pendant la phase d'augmentation
de la dose et 9,9 % pendant le traitement d'entretien. Chez la majorité
des patients ayant présenté des réactions allergiques systémiques, les
réactions ont été d'intensité légère ou modérée. Une réaction
allergique systémique sévère (anaphylaxie) a été rapportée chez 10
patients (1,1 % au total), dont 4 patients (0,4 %) pendant la phase
d'augmentation de la dose et 6 patients (0,8 %) pendant le traitement
d'entretien à la dose de 300 mg/jour. Le traitement a été arrêté en
raison d'une réaction allergique systémique chez 1,6 % des sujets, dont
une anaphylaxie chez 0,3 %. Dans la population totale étudiée, 10,6 %
des sujets ont signalé un épisode unique de réaction allergique
systémique et 4,6 % ont rapporté deux réactions allergiques systémiques
ou plus. Les données actuelles semblent indiquer un risque plus élevé
de réaction allergique systémique chez les adolescents (21,9 %) que
chez les enfants (≤ 11 ans ; 11,9 %).

Dans
les études cliniques, les symptômes de réactions allergiques
systémiques les plus fréquemment rapportés étaient des troubles
cutanées (urticaire, bouffées congestives, prurit, œdème du visage,
rash), des troubles respiratoires (dyspnée, sibilants, toux, sensation
de gorge serrée, rhinorrhée, irritation de la gorge) et des troubles
gastro-intestinaux (douleurs abdominales, nausées, vomissements). Dans
la majorité des cas (87,0 %), les épisodes de réaction allergique
systémique sont survenus dans les deux heures suivant l'administration
du médicament.

Utilisation d'adrénaline

Dans
la population d'analyse de la sécurité de PALFORZIA, au moins un
épisode d'utilisation d'adrénaline, toutes raisons confondues, a été
rapporté chez 14,9 % des patients. Au moins un épisode a été rapporté
chez 1,8 % des patients pendant la phase initiale de traitement à doses
croissantes, chez 9,1 % pendant la phase d'augmentation de la dose et
chez 8,7 % pendant le traitement d'entretien.

Parmi les patients chez lesquels l'utilisation d'adrénaline était
rapportée, 91,6 % des patients ont eu besoin d'une seule dose et dans
92,5 % des cas, l'adrénaline a été utilisée pour des événements
d'intensité légère à modérée.

Œsophagite à éosinophiles

Dans
les études cliniques, une œsophagite à éosinophiles confirmée par
biopsie a été diagnostiquée chez 12 des 1 217 patients recevant
PALFORZIA contre 0 des 443 patients recevant le placebo. Après l'arrêt
du traitement par PALFORZIA, une amélioration des symptômes a été
rapportée chez les 12 patients. Chez 8 patients pour lesquels des
résultats de biopsie de contrôle étaient disponibles, l'œsophagite à
éosinophiles était résorbée chez 6 d'entre eux et avait régressé chez
les 2 patients restants.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

• Asthme sévère
• Asthme non contrôlé
• Gastro-entérite éosinophilique
• Reflux gastro-oesophagien
• Dysphagie
• Mastocytose
• Réaction anaphylactique au cours des 60 jours précédant l'instauration du traitement

• Asthme sévère ou non contrôlé

• Antécédents
  ou existence d'une œsophagite à éosinophiles, autre pathologie
  gastro-intestinale à éosinophiles, reflux gastro-œsophagien récurrent
  ou sévère, dysphagie

• Antécédents ou existence d'une mastocytose sévère

• Réaction
  anaphylactique sévère ou engageant le pronostic vital au cours des 60
  jours précédant l'instauration du traitement par PALFORZIA

• Hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients

• Réaction allergique
• Patient de 12 à 18 ans
• Manifestations d'hypersensibilité
• Infection intercurrente
• Exacerbation d'un asthme
• Augmentation de la température corporelle
• Stress

PALFORZIA n'est
pas destiné à induire, et ne confère pas, un soulagement immédiat des
symptômes allergiques. Par conséquent, ce médicament ne doit pas être
utilisé pour le traitement d'urgence de réactions allergiques, y
compris d'une réaction anaphylactique.

Avant
de débuter le traitement, il convient de vérifier que les patients ne
présentent pas de sibilants actifs, de pathologie atopique sévère non
contrôlée ou en poussée (par exemple dermatite atopique ou eczéma) ou
qu'il n'est pas suspecté de pathologie intercurrente.

Traçabilité

Afin
d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le
numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Adrénaline

De
l'adrénaline pour auto-injection doit être prescrite aux patients qui
reçoivent ce médicament. Les patients doivent être informés qu'ils
doivent avoir en permanence à disposition de l'adrénaline qu'ils
peuvent s'auto-injecter. Les patients et les aidants doivent apprendre
à reconnaître les signes et symptômes de réactions allergiques et être
formés à l'utilisation correcte de l'adrénaline auto- injectable. Les
patients doivent être informés qu'ils doivent appeler un service
d'urgence médicale après avoir utilisé l'adrénaline et arrêter le
traitement jusqu'à la réévaluation de leur état par un médecin.

PALFORZIA
peut ne pas convenir aux patients recevant des médicaments susceptibles
d'inhiber ou de potentialiser l'effet de l'adrénaline (voir le RCP de
l'adrénaline pour des informations supplémentaires).

Réactions allergiques systémiques incluant les réactions anaphylactiques

Lorsqu'ils
sont traités par PALFORZIA, les patients allergiques à l'arachide sont
exposés aux allergènes d'arachide qui provoquent les symptômes de
l'allergie. Par conséquent, des réactions allergiques à ce médicament
sont possibles lors du traitement. Dans la plupart des cas, ces
réactions surviennent au cours des deux premières heures suivant la
prise de la dose et sont généralement légères ou modérées. Cependant,
des réactions plus sévères peuvent survenir. Les patients âgés de 12
ans ou plus et ceux présentant une hypersensibilité importante à
l'arachide sont plus à risque de survenue de réactions allergiques en
cours de traitement.

Des
modifications de dose doivent être envisagées chez les patients qui
présentent des réactions allergiques modérées ou sévères à PALFORZIA.
Voir les instructions pour les modifications de dose à la rubrique Posologie et mode d'administration ci-dessus.

PALFORZIA
peut provoquer des réactions allergiques systémiques, y compris des
réactions anaphylactiques, pouvant engager le pronostic vital.

Les
effets indésirables sévères tels que difficultés pour déglutir,
difficultés pour respirer, modifications de la voix ou sensation de
corps étranger dans la gorge, sensations vertigineuses,
évanouissements, crampes ou douleurs abdominales sévères, vomissements,
diarrhée, bouffées vasomotrices sévères ou prurit nécessitent un
traitement immédiat, pouvant inclure l'injection d'adrénaline, suivi
d'une réévaluation du patient par le médecin.

Les
patients doivent apprendre à reconnaître les signes et symptômes
annonciateurs d'une réaction allergique. Les patients et les aidants
doivent être informés qu'ils doivent contacter un médecin avant
l'administration de la prochaine dose de PALFORZIA si des symptômes de
réaction allergique s'aggravant ou persistant surviennent. Toutes les
réactions doivent être traitées sans délai (par exemple par
auto-administration d'adrénaline par voie intramusculaire) en cas de
survenue d'une réaction allergique sévère. Un médecin doit être ensuite
consulté immédiatement. Les réactions allergiques peuvent nécessiter
l'administration d'adrénaline. Le traitement au service des urgences
doit suivre les recommandations pour la prise en charge des réactions
anaphylactiques.

Les
patients peuvent être plus susceptibles de présenter des symptômes
allergiques après l'administration de PALFORZIA en cas de maladie
intercurrente (par exemple infection virale), d'exacerbation d'asthme
ou en présence d'autres facteurs (tels que : activité physique,
menstruation, stress, fatigue, manque de sommeil, jeûne, prise
d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ou consommation d'alcool). Il
convient d'informer au préalable les patients sur la possibilité de
risque accru de réactions anaphylactiques en présence de ces facteurs,
qui peuvent ou non être évités. Des adaptations au cas par cas du
moment de l'administration du traitement peuvent être nécessaires afin
d'éviter l'interaction avec ces facteurs. S'il n'est pas possible
d'éviter l'interaction avec ces facteurs (modifiables ou non),
l'interruption du traitement par PALFORZIA ou une diminution temporaire
de la dose doit être envisagée. Les mesures recommandées pour atténuer
les risques liés aux facteurs associés pendant le traitement sont
présentées dans le tableau 5.

Tableau 5 : Recommandations pour la gestion des facteurs de risque associés

Facteurs de risque associés modifiables	Mesure recommandée
Douche ou bain chauds	Prendre des douches ou bains chauds immédiatement avant la prise de la dose ou dans les trois heures qui suivent doit êtreévité.
Activité physique	Avoir une activité physique immédiatement avant la prise de la dose ou dans les trois heures qui suivent doit être évité.Après une activité physique intense, les signes marquant une augmentation du métabolisme (par exemple boufféescongestives, transpiration, respiration rapide, rythme cardiaque rapide) doivent avoir disparu avant la prise d'une dose.
À jeun ou estomac vide	Chaque dose doit être prise au cours d'un repas.
Alcool	Aucun alcool ne doit être consommé pendant les deux heures précédant ou suivant la prise d'une dose.
Prise d'anti-inflammatoires non stéroïdiens	Tenir compte de la possibilité de survenue de réactionsallergiques en cas de prise d'anti-inflammatoires non stéroïdiens pendant le traitement par PALFORZIA
Cofacteurs non modifiables
Maladie intercurrente	Les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter un médecin avant de prendre la prochaine dose de PALFORZIA.
Exacerbation d'asthme
Menstruation	L'interruption du traitement par PALFORZIA ou une diminution temporaire de la dose doivent être envisagées en fonction des besoins individuels du patient.
Stress
Fatigue ou manque de sommeil

Réponse de désensibilisation

La
poursuite d'un traitement quotidien strict en association avec un
régime d'éviction de l'arachide est nécessaire pour obtenir la
désensibilisation et maintenir l'effet thérapeutique de PALFORZIA. Les
interruptions du traitement, y compris l'omission d'une dose
quotidienne, peuvent éventuellement entraîner un risque accru de
réactions allergiques, voire de réaction anaphylactique.

Comme
pour toute immunothérapie, une désensibilisation cliniquement
significative peut ne pas se produire chez tous les patients (voir
rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Asthme

Chez
les patients asthmatiques, le traitement ne peut être instauré que
lorsque l'asthme est contrôlé. Le traitement doit être interrompu
temporairement en cas d'exacerbation aiguë d'asthme. Après la
régression de l'exacerbation, la reprise du traitement par PALFORZIA
doit être envisagée avec précaution. En cas d'exacerbations d'asthme
récurrentes, l'état clinique du patient doit être réévalué et l'arrêt
du traitement doit être envisagé. Ce médicament n'a pas été étudié chez
les patients recevant une corticothérapie systémique au long cours.

Maladies concomitantes

Ce
médicament peut ne pas convenir aux patients qui présentent certaines
pathologies susceptibles d'entrainer une augmentation du risque vital
en cas de survenue de réaction allergique sévère ou du risque d'effets
indésirables liés à l'administration d'adrénaline. De telles situation
peuvent être, entre autres, insuffisance respiratoire sévère (chronique
ou aiguë ; par exemple mucoviscidose sévère), angor instable, infarctus
du myocarde récent, arythmies sévères, cardiopathie congénitale
cyanogène, hypertension non contrôlée et troubles métaboliques
héréditaires.

Effets indésirables gastro-intestinaux incluant œsophagite à éosinophiles

Une
modification de la dose peut être envisagée chez les patients
présentant une symptomatologie gastro-intestinale chronique ou
récurrente (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Des cas d'œsophagite à éosinophiles ont été rapportés en association avec PALFORZIA (voir rubrique Effets indésirables).
En cas de troubles digestifs chroniques ou récurrents, en particulier
gastro-intestinaux hauts (nausées, vomissements, dysphagie), la
possibilité d'œsophagite à éosinophiles doit être envisagée. Chez les
patients qui présentent des symptômes gastro-intestinaux sévères ou
persistants, incluant dysphagie, reflux gastro-œsophagien, douleur
thoracique ou douleurs abdominales, le traitement doit être arrêté et
le diagnostic d'œsophagite à éosinophiles doit être envisagé.

Immunothérapie allergénique concomitante

Ce
médicament n'a pas été étudié chez les patients recevant une
immunothérapie allergénique concomitante. La prudence est requise en
cas d'administration de ce médicament en association avec d'autres
immunothérapies allergéniques en raison d'une augmentation du risque de
survenue de réactions allergiques sévères.

Inflammation ou plaies buccales

Le
risque de réactions allergiques systémiques sévères après l'ingestion
de protéines d'arachide peut être majoré chez les patients présentant
une inflammation aiguë sévère de la bouche ou de l'œsophage, ou des
plaies buccales. Chez ces patients, l'instauration du traitement doit
être différée et les traitements en cours doivent être interrompus
temporairement jusqu'à la cicatrisation.

Urticaire chronique

Une urticaire chronique, en particulier en présence d'exacerbations sévères, peut biaiser l'évaluation de la sécurité du traitement.

L'administration
de PALFORZIA à des doses supérieures aux doses recommandées chez les
patients allergiques à l'arachide augmente le risque d'effets
indésirables, y compris le risque de réactions allergiques systémiques
ou de réactions allergiques sévères touchant un seul organe. En cas de
survenue d'une réaction anaphylactique à domicile, les patients doivent
s'auto-injecter de l'adrénaline par voie intramusculaire, suivie
ensuite d'une consultation médicale en urgence. Dans le service des
urgences, les recommandations pour la prise en charge des réactions
anaphylactiques seront appliquées.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la poudre de graine d'Arachis hypogaea L. (arachide) allégée en graisses chez la femme enceinte.

L'instauration du traitement par PALFORZIA n'est pas recommandée pendant la grossesse.

Ce
médicament peut provoquer des réactions anaphylactiques ce qui
constitue un risque particulier pour les femmes enceintes. La
diminution dangereuse de la pression artérielle liée à une réaction
anaphylactique peut entrainer une diminution de la perfusion
placentaire et un risque significatif pour le fœtus. De plus, l'effet
d'une immunothérapie orale administrée pendant la grossesse sur le
système immunitaire de la mère et du fœtus, n'est pas connu.

En
cas de survenue d'une grossesse chez des patientes ayant commencé une
immunothérapie orale, les bénéfices de la poursuite de ce traitement et
du maintien de la désensibilisation doivent être évalués au regard du
risque de réaction anaphylactique en cas de poursuite de
l'immunothérapie.

Allaitement

Les
allergènes d'arachide ont été détectés dans le lait maternel après la
consommation d'arachides. Il n'existe pas de données concernant les
effets de PALFORZIA chez le nourrisson allaité ou sur la lactation. Les
bénéfices de l'allaitement sur le développement et la santé doivent
être pris en compte au regard du besoin thérapeutique de la femme qui
allaite et de tous les autres effets indésirables potentiels sur
l'enfant allaité causés par PALFORZIA ou par la pathologie en cours
chez la femme qui allaite.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques ou précliniques spécifiques concernant les effets de la poudre de graine d'Arachis hypogaea L. (arachide) allégée en graisses sur la fertilité.

Principe actif	Poudre orale en sachet
Protéine d'arachide	300 mg *

* par dose unitaire

Classe pharmacothérapeutique : Extraits d'allergènes, aliments Code ATC : V01AA08

Mécanisme d'action

Le mécanisme précis de la désensibilisation induite par la poudre de graine d'Arachis hypogaea L. (arachide) allégée en graisses n'est pas totalement élucidé.

Le
tableau 7 présente une synthèse des titres d'immunoglobulines rapportés
chez les patients âgés de 4 à 17 ans traités par PALFORZIA pendant 12
mois dans l'étude PALISADE.

Tableau
7 : Variation des taux d'immunoglobulines pendant l'étude PALISADE
(population ITT, patients traités par PALFORZIA, 4 à 17 ans)

Paramètre	Statistique	Test DBPCFC de sélection	Fin de la phase d'augmentation de la dose	Test DBPCFC de fin d'étude
IgE-sa (kUA/L)	n	372	305	272
	Moyenne géométrique	51,40	101,33	48,61
	(ET) [1]	(5,965)	(8,134)	(7,799)
	Q1, Q3	18,6, 194,3	28,8, 491,0	12,2, 259,0
IgG4-sa (mgA/L)	n	353	305	274
	Moyenne géométrique	0,538	3,341	5,557
	(ET) [1]	(3,4655)	(4,0450)	(4,4633)
	Q1, Q3	0,22, 1,21	1,72, 8,79	2,50, 14,70
IgE-sa/IgG4-sa	n	353	305	272
	Moyenne géométrique	97,36	30,32	8,76
	(ET) [1]	(5,053)	(4,640)	(5,261)
	Q1, Q3	36,2, 310,0	11,6, 88,4	2,3, 26,3

[1] Les moyennes géométriques ont été calculées en calculant la moyenne sur l'échelle log10 et en convertissant la moyenne à l'échelle originale en calculant l'antilog.

ITT : intention de traiter ; sa : spécifiques de l'arachide; Q1, Q3 :
premier quartile, troisième quartile; test DBPCFC : test de provocation
alimentaire en double aveugle, contrôlé contre placebo: ET, écart-type.

Dans l'étude
ARTEMIS, la moyenne géométrique (ET) des titres d'IgE spécifiques de
l'arachide dans le groupe PALFORZIA était de 30,55 (7,794) kUA/L lors
du test de provocation alimentaire en double aveugle, contrôlé contre
placebo (DBPCFC) réalisé lors de la sélection, a augmenté à
44,28(10,850) kUA/L à la fin de la phase d'augmentation de la dose et
diminué ensuite à 28,92 (9,908) kUA/L lors du test DBPCFC de fin
d'étude (soit après 3
mois de traitement d'entretien par PALFORZIA à la dose de 300 mg par
jour). Le rapport des moyennes géométriques des MC (moindres carrés)
(fin d'étude/sélection) était de 1,18 ; intervalle de confiance (IC) à
95 % (0,97 ; 1,44).

Paramètres immunologiques lors du traitement d'entretien au long cours

Les
effets maintenus de PALFORZIA sur les paramètres immunologiques IgE
spécifiques de l'arachide, IgG4 spécifiques de l'arachide et rapport
IgE/IgG4 chez les patients ayant terminé 12 et 18 mois de traitement
d'entretien par PALFORZIA à la dose thérapeutique continue (300 mg par
jour) dans le cadre de l'étude PALISADE et de l'étude de suivi en
ouvert ARC004 sont présentés dans le tableau 8.

Tableau
8 : Paramètres immunologiques mesurés à la fin de l'étude après un
traitement d'entretien continu (population de patients ayant terminé
les études PALISADE et ARC004, âgés de 4 à 17 ans)

	PALISADE	ARC004
	Traitement d'entretien de 6 mois	Traitement d'entretien de 12 mois	Traitement d'entretien de 18 mois
n, moyenne géométrique (ET) [1]
IgE-sa, kUA/L	272	96	26
	48,61 (7,799)	27,87 (6,831)	13,42 (9,670)
IgG4-sa, mgA/L	274	89	25
	5,557 (4,4633)	5,875 (4,3605)	8,900 (3,1294)
IgE-sa/IgG4-sa	272	89	25
	8,76 (5,261)	4,55 (6,189)	1,55 (5,462)

[1] Les moyennes géométriques ont été calculées en calculant la moyenne sur l'échelle log10 et en convertissant la moyenne à l'échelle originale en calculant l'antilog.

Efficacité clinique

Dans
toutes les études cliniques conduites avec PALFORZIA, l'efficacité
était mesurée par un test DBPCFC. Ce test de provocation alimentaire
était réalisé conformément aux recommandations PRACTALL (Practical
Allergy) avec une modification pour inclure une dose de 600 mg de
protéines (entre les doses de provocation de 300 mg et 1 000 mg).

L'efficacité
de PALFORZIA a été évaluée dans deux études pivots de phase III
multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées contre
placebo, intitulées PALISADE et ARTEMIS. Les patients inclus dans les
deux études avaient des antécédents documentés d'allergie à l'arachide.
Les patients ayant présenté une réaction anaphylactique sévère ou
engageant le pronostic vital, au cours des 60 jours précédant
l'inclusion dans l'étude et les patients présentant un asthme sévère ou
non contrôlé, étaient exclus de ces études. Après une phase initiale
d'ascension de doses allant de 0,5 g à 6 mg le jour 1 et confirmation
de la tolérance de la dose de 3 mg le jour 2, les patients entraient
dans la phase d'augmentation de la dose d'une durée de 20 à 40
semaines, en commençant à la dose de 3 mg jusqu'à ce que la dose de 300
mg soit atteinte. La durée de la phase d'augmentation de la dose
différait pour chaque patient en fonction de la tolérance des doses
administrées. Les patients recevaient une immunothérapie d'entretien de
6 mois (PALISADE) ou 3 mois (ARTEMIS) avec 300 mg de PALFORZIA ou le
placebo jusqu'à la fin de l'étude, moment où un test DBPCFC de fin
d'étude était réalisé pour évaluer la désensibilisation à l'arachide.

L'étude
PALISADE a inclus des patients âgés de 4 à 55 ans en Europe et Amérique
du Nord. Au total, 750 patients âgés de 4 à 17 ans ont été sélectionnés
et 499 ont été randomisés (3:1) pour recevoir le traitement à l'étude
(374 dans le groupe PALFORZIA et 125 dans le groupe placebo). La
population de l'analyse principale d'efficacité était composée de 496
patients âgés de 4 à 17 ans ayant reçu au moins une dose du traitement
à l'étude. Dans cette étude, les patients éligibles étaient ceux qui
étaient sensibles à une dose ≤ 100 mg de protéines d'arachide lors du
test DBPCFC de sélection. Chez les patients de la population d'analyse
principale de l'efficacité traités par PALFORZIA, 72 % avaient des
antécédents médicaux de rhinite allergique, 66 % présentaient des
allergies alimentaires multiples, 63 % avaient des antécédents de
dermatite atopique et 53 % avaient un diagnostic présent ou antérieur
d'asthme. L'âge médian des patients était de 9 ans. Plus de la moitié
des sujets étaient de sexe masculin (56 %) et la majorité des sujets
étaient blancs (78 %).

L'étude
ARTEMIS a inclus des patients âgés de 4 à 17 ans en Europe. Au total,
175 patients âgés de 4 à 17 ans ont été randomisés (3:1) pour recevoir
le traitement à l'étude (132 pour recevoir PALFORZIA et 43 pour
recevoir le placebo). La population de l'analyse principale
d'efficacité était composée de 175 patients âgés de 4 à 17 ans ayant
reçu au moins une dose du traitement à l'étude.

Dans cette étude, les patients éligibles étaient ceux qui étaient
sensibles à une dose ≤ 300 mg de protéines d'arachide lors du test
DBPCFC de sélection. Chez les sujets de la population de l'analyse
principale d'efficacité traités par PALFORZIA, 61 % présentaient des
allergies alimentaires multiples, 59 % avaient des antécédents de
dermatite atopique, 48 % avaient des antécédents de rhinite allergique
et 42 % avaient un diagnostic présent ou antérieur d'asthme. L'âge
médian des sujets était de 8,0 ans.

Plus de la moitié des sujets étaient de sexe masculin (52 %) et la majorité des sujets étaient blancs (82 %).

Données d'efficacité

Dans
les deux études PALISADE et ARTEMIS, le critère d'évaluation principal
d'efficacité était le pourcentage de patients âgés de 4 à 17 ans qui
toléraient une dose unique maximale d'au moins 1 000 mg de protéines
d'arachide avec seulement des symptômes allergiques légers lors du test
DBPCFC de fin d'étude (taux de réponse de désensibilisation). Les
principaux critères secondaires dans cette tranche d'âge étaient la
détermination des taux de réponse de désensibilisation après
administration de doses uniques de 300 mg et 600 mg de protéines
d'arachide et la sévérité maximale des symptômes lors du test DBPCFC de
fin d'étude.

Taux de réponse de désensibilisation

Une
synthèse des taux de réponse de désensibilisation pour les critères
d'efficacité principal et secondaires dans les populations en intention
de traiter (ITT) des études PALISADE et ARTEMIS est présentée dans le
tableau 9. Les patients chez lesquels le test DBPCFC de fin d'étude
n'avait pas été réalisé ont été comptabilisés comme non-répondeurs.

Tableau
9 : PALISADE et ARTEMIS : Synthèse des taux de réponse de
désensibilisation pour le critère d'efficacité principal et les
principaux critères d'efficacité secondaires (population ITT, 4 à 17
ans)

Critère d'évaluation	PALISADE		ARTEMIS
	PALFORZIA N = 372	Placebo N = 124	PALFORZIA N = 132	Placebo N = 43
Critère d'efficacité principal
Taux de réponse : pourcentage de	50,3 %	2,4 %	58,3 %	2,3 %
patients ayant toléré 1 000 mg de	(45,2 ; 55,3)	(0,8 ; 6,9)	(49,4 ; 66,8)	(0,1 ;12,3)
protéines d'arachide (IC à 95 %) [1]
Valeur P [2]	< 0,0001		< 0,0001
Principaux critères d'efficacité secondaires
Taux de réponse : pourcentage de	67,2 %	4,0 %	68,2%	9,3%
patients ayant toléré 600 mg de	(62,3 ; 71,8)	(1,7 ; 9,1)	(59,5 ; 76,0)	(2,6 ; 22,1)
protéines d'arachide (IC à 95 %) [1]
Valeur P [2]	< 0,0001		< 0,0001
Taux de réponse : pourcentage de	76,6 %	8,1 %	73,5 %	16,3 %
patients ayant toléré 300 mg de	(72,1 ; 80,6)	(4,4 ; 14,2)	(65,1 ; 80,8)	(6,8 ; 30,7)
protéines d'arachide (IC à 95 %) [1]
Valeur P [2]	< 0,0001		< 0,0001

[1] PALISADE : basé sur les
intervalles de confiance de Wilson (méthode du score de Wilson),
ARTEMIS : basé sur l'intervalle exact de Clopper-Pearson.

[2] PALISADE : basé sur les intervalles de confiance de
Farrington-Manning. ARTEMIS: basé sur les intervalles de confiance
inconditionnels exacts en utilisant le test de score ; les valeurs P
étaient basées sur le test exact de Fisher.

IC, intervalle de confiance.

Taux de réponse chez les patients ayant atteint l'âge de 18 ans pendant le traitement

Le
taux de réponse chez les sujets traités par PALFORZIA ayant atteint
l'âge de 18 ans pendant la participation à une étude et qui toléraient
une dose unique maximale d'au moins 1 000 mg de protéines d'arachide
avec seulement des symptômes allergiques légers lors du test DBPCFC de
fin d'étude (15/27, 55,6 %) concordait avec les résultats sur le
critère d'efficacité principal observés chez les sujets âgés de 4 à 17
ans.

Maintien de l'efficacité

Le
maintien de l'efficacité a été démontré chez 104 patients et 26
patients qui avaient terminé respectivement 12 et 18 mois de traitement
d'entretien par PALFORZIA à la dose thérapeutique continue (300 mg par
jour) dans l'étude PALISADE et dans l'étude de suivi en ouvert ARC004.
Une comparaison des taux de réponse après un traitement d'entretien par
PALFORZIA au long cours peut être effectuée en comparant les taux de
réponse dans les cohortes de patients en traitement d'entretien de 12
mois et 18 mois de l'étude ARC004 aux taux de réponse chez les patients
ayant terminé l'étude PALISADE (voir tableau 10).

Tableau
10 : Doses de provocation tolérées lors du test DBPCFC de fin d'étude
après le traitement d'entretien continu (population de patients ayant
terminé les études PALISADE et ARC004, âgés de 4 à 17 ans)

	PALISADE	ARC004
	Traitement d'entretien de 6 mois (N = 296)	Traitement d'entretien de 12 mois (N = 104)	Traitement d'entretien de 18 mois (N = 26)
Patients ayant toléré une dose unique de protéines d'arachide (taux de réponse) [IC à 95 %]
2 000 mg	S/O [1]	50 (48,1 %)	21 (80,8 %)
		[38,2 %, 58,1 %]	[60,6 %, 93,4 %]
1 000 mg	187 (63,2 %)	83 (79,8 %)	25 (96,2 %)
	[57,5 %, 68,5 %]	[70,8 %, 87,0 %]	[80,4 %, 99,9 %]
600 mg	250 (84,5 %)	93 (89,4 %)	25 (96,2 %)
	[79,9 %, 88,1 %]	[81,9 %, 94,6 %]	[80,4 %, 99,9 %]
300 mg	285 (96,3 %)	102 (98,1 %)	26 (100 %)
	[93,5 %, 97,9 %]	[93,2 %, 99,8 %]	[86,8 %, 100,0 %]

[1] La dose de 1 000 mg était la dose de protéines d'arachide de provocation la plus élevée dans l'étude PALISADE.

DBPCFC : test de provocation alimentaire en double aveugle, contrôlé
contre placebo ; IC : intervalle de confiance ; S/O : sans objet.

• Forme pharmaceutique : Poudre orale en sachet
• Voie d'administration : Orale
• Code ATC : V01AA08
• Classe pharmacothérapeutique : Aliments
• Conditions de prescription et de délivrance : Les administrations de la phase initiale et de la première dose de chaque nouveau palier de la phase d'augmentation de dose doivent être effectuées en milieu hospitalier. Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance. Prescription hospitalière.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 60153075
• Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important , Important , Important , Important
• Laboratoire titulaire AMM : Aimmune therap limited (17/12/2020)
• Laboratoire exploitant : Aimmune therapeutics france

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :