PIRFENIDONE ACCORD 267 mg, comprimé pelliculé, boîte de 252 plaquettes prédécoupées de 1

PIRFENIDONE ACCORD est indiqué chez l'adulte pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) légère à modérée.

Le traitement par PIRFENIDONE ACCORD doit être instauré et surveillé par des médecins spécialistes ayant une expérience du diagnostic et du traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique.

Posologie

Adultes

La mise en route du traitement comprend une phase d'initiation de 14 jours pendant laquelle la dose administrée sera augmentée progressivement par paliers successifs jusqu'à la dose d'entretien quotidienne recommandée de 2 403 mg par jour, selon le schéma suivant :

• Jours 1 à 7 : une dose de 267 mg administrée trois fois par jour (soit 801 mg/jour)
• Jours 8 à 14 : une dose de 534 mg administrée trois fois par jour (soit 1 602 mg/jour)
• Jour 15 et au-delà : une dose de 801 mg administrée trois fois par jour (soit 2 403 mg/jour)

La dose quotidienne d'entretien recommandée de PIRFENIDONE ACCORD est de 801 mg 3 fois par jour au cours d'un repas, soit au total 2 403 mg/jour.

Des doses supérieures à 2 403 mg/jour ne sont pas recommandées, quel que soit l'état clinique du patient (voir rubrique Surdosage).

En cas d'interruption du traitement par PIRFENIDONE ACCORD pendant 14 jours consécutifs ou plus, celui-ci sera repris en augmentant la dose progressivement par paliers successifs sur une période de 14 jours jusqu'à la dose quotidienne d'entretien recommandée.

En cas d'interruption de moins de 14 jours consécutifs, le traitement peut être repris directement à la dose précédente quotidienne d'entretien, sans passer par une phase d'augmentation progressive de la dose.

Ajustements posologiques et autres considérations pour une utilisation sûre

Troubles gastro-intestinaux : en cas d'intolérance au traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux, il convient de rappeler aux patients de prendre le médicament au moment des repas. Si les symptômes persistent néanmoins, la dose quotidienne de pirfénidone pourra être réduite à 267 mg - 534 mg, 2 à 3 fois par jour au cours des repas, en essayant, une fois que les symptômes ont régressé, de ré-augmenter la dose en fonction de la tolérance du patient. Si les symptômes subsistent, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement pendant 1 à 2 semaines, pour permettre leur résorption.

Réaction de photosensibilisation ou éruption cutanée : En cas de survenue de réaction de photosensibilisation ou éruption cutanée d'intensité légère à modérée, il convient de rappeler au patient qu'il doit utiliser quotidiennement une protection écran solaire et éviter l'exposition au soleil (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Il peut être envisagé de réduire la dose quotidienne de pirfénidone à 801 mg par jour (267 mg trois fois par jour). Si l'éruption cutanée persiste malgré tout après 7 jours, PIRFENIDONE ACCORD devra être interrompu pendant 15 jours, en veillant à respecter une nouvelle phase de ré-augmentation de la posologie selon le schéma recommandé pour l'initiation de la dose lorsque le traitement sera réinstauré.

En cas de réaction de photosensibilisation ou éruption cutanée d'intensité sévère, le patient devra interrompre le traitement immédiatement et consulter un médecin (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Après disparition des lésions cutanées, il peut être envisagé de réinstaurer le traitement si le médecin le considère approprié, et en respectant de toute façon une phase d'ascension progressive de dose par paliers successifs selon le schéma préconisé pour l'initiation du traitement.

Fonction hépatique : en cas d'augmentation importante des enzymes hépatiques : alanine et/ou aspartate aminotransférases (ALAT/ASAT), avec ou sans augmentation de la bilirubinémie, le traitement devra être interrompu ou la posologie devra être diminuée selon les recommandations précisées à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Populations spéciales

Sujets âgés

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Il n'y a pas lieu d'envisager un ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stades A et B selon le score de Child-Pugh). Cependant, compte tenu de la possibilité d'augmentation des taux plasmatiques de pirfénidone en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, la prudence est requise chez ces patients lors du traitement par PIRFENIDONE ACCORD. PIRFENIDONE ACCORD ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une atteinte hépatique en phase terminale (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. PIRFENIDONE ACCORD doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30-50 mL/min). Le traitement par PIRFENIDONE ACCORD ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou une atteinte rénale en phase terminale nécessitant une dialyse (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de PIRFENIDONE ACCORD dans la population pédiatrique pour l'indication de la fibrose pulmonaire idiopathique.

Mode d'administration

Voie orale. Les comprimés entiers doivent être avalés avec de l'eau sans être croqués, au cours d'un repas, pour réduire le risque de nausées et de vertiges (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

• Infection des voies aériennes supérieures
• Infection des voies urinaires
• Agranulocytose
• Angioedème
• Anaphylaxie
• Perte de poids
• Perte d'appétit

Résumé du profil de sécurité

Les
réactions indésirables les plus fréquemment observées pendant les
études cliniques avec PIRFENIDONE ACCORD à la dose de 2403 mg/jour,
versus placebo, étaient respectivement les suivantes : nausées (32,4 %
contre 12,2 %), éruption cutanée (26,2 % contre 7,7 %), diarrhées (18,8
% contre 14,4 %), fatigue (18,5% contre 10,4 %), dyspepsie (16,1 %
contre 5,0 %), perte d'appétit (20,7% contre 8,0 %), céphalées (10,1 %
contre 7,7 %) et réaction de photosensibilisation (9,3 % contre
1,1 %).

Liste tabulée des effets indésirables

La
sécurité de PIRFENIDONE ACCORD a été évaluée dans des études cliniques
incluant 1650 patients et volontaires sains. Plus de 170 patients ont
été suivis dans des études conduites en ouvert pendant plus de cinq
ans, dont certains sur une période allant jusqu'à 10 ans.

Le
tableau 1 présente les réactions indésirables rapportées à une
fréquence ≥ 2 % chez 623 patients ayant reçu PIRFENIDONE ACCORD à la
dose recommandée de 2403 mg/jour dans trois études pivots de phase 3
regroupées. Les réactions indésirables rapportées depuis la
commercialisation figurent également dans le tableau 1. Les réactions
indésirables sont énumérées par classes de systèmes d'organes (CSO) et
pour chaque groupe de fréquences [très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥
1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥
1/10 000 à < 1/1000), fréquence indéterminée (ne peut pas être
estimée à partir des données disponibles)], les réactions indésirables
sont présentées par ordre décroissant de gravité.

1. Identifiés par la surveillance après la mise sur le marché (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

2.
Des cas de lésions hépatiques graves d'origine médicamenteuse, y
compris des signalements dont l'issue était fatale, ont été rapportés
en pharmacovigilance depuis la commercialisation (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Description de certains effets indésirables

Perte d'appétit

Au
cours des essais cliniques pivots, les cas de perte d'appétit étaient
facilement pris en charge et n'ont généralement pas entrainé de
séquelles importantes. Des cas peu fréquents de perte d'appétit ont été
associés à une perte de poids significative et ont nécessité une
intervention médicale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des
produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de
Pharmacovigilance - Site internet: https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

• Antécédent d'angio-oedème avec la pirfénidone
• Atteinte hépatique sévère
• Insuffisance rénale sévère (Clcr < = 30 ml/mn)
• Allaitement
• Patient de moins de 6 ans
• Patient de 6 à 15 ans
• Intolérance au lactose

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients : voir rubrique Liste des excipients.
• Antécédent d'angio-oedème avec la pirfénidone (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
• Traitement concomitant par fluvoxamine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
• Insuffisance hépatique sévère ou atteinte hépatique en phase terminale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
• Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou atteinte rénale en phase terminale nécessitant une dialyse (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

• Transaminases > 3 LSN
• Atteinte hépatique
• Fatigue
• Anorexie
• Douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen
• Urine foncée
• Ictère

Fonction hépatique

Des élévations des transaminases ont été fréquemment rapportées chez les patients traités par PIRFENIDONE ACCORD.

Un bilan de la fonction hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) doit être réalisé préalablement à l'instauration du traitement par PIRFENIDONE ACCORD, puis tous les mois pendant les 6 premiers mois et tous les 3 mois au-delà de cette période (voir rubrique Effets indésirables).

Si un patient présente une augmentation des aminotransférases > 3 à < 5 x LSN sans augmentation de la bilirubine et sans symptômes ou signes de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse après avoir débuté le traitement par PIRFENIDONE ACCORD, il convient d'éliminer d'autres causes et de surveiller étroitement le patient. L'arrêt des autres médicaments pouvant entrainer une toxicité hépatique doit être envisagé. La dose de PIRFENIDONE ACCORD doit être réduite ou interrompue si la situation clinique le justifie. Après normalisation du bilan hépatique, le traitement par PIRFENIDONE ACCORD pourra de nouveau être augmenté jusqu'à la dose quotidienne recommandée, si elle est tolérée par le patient.

Lésions hépatiques d'origine médicamenteuse

Des élévations des ASAT et ALAT ont été associées de manière peu fréquente à une augmentation concomitante de la bilirubine. Des cas de lésions hépatiques graves d'origine médicamenteuse, y compris des cas isolés dont l'issue était fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation (voir rubrique Effets indésirables).

En plus de la surveillance régulière du bilan hépatique recommandée, une évaluation clinique et un bilan de la fonction hépatique doivent être réalisés rapidement chez les patients présentant des symptômes pouvant évoquer une atteinte hépatique, notamment fatigue, anorexie, gêne abdominale supérieure droite, urines foncées ou ictère.

Si un patient présente une augmentation des aminotransférases > 3 à < 5 x LSN, accompagnée d'une hyperbilirubinémie, ou de signes cliniques ou symptômes évoquant une atteinte hépatique, PIRFENIDONE ACCORD doit être interrompu définitivement et le patient ne doit pas être exposé de nouveau au médicament.

Si un patient présente une augmentation des aminotransférases = 5 x LSN, PIRFENIDONE ACCORD doit être interrompu définitivement et le patient ne doit pas être exposé de nouveau au médicament.

Insuffisance hépatique

Chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B selon le score de Child-Pugh), l'exposition systémique à la pirfénidone était augmentée de 60 %. PIRFENIDONE ACCORD doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B du score de Child-Pugh), compte tenu de la possibilité d'une augmentation de l'exposition systémique à la pirfénidone. La tolérance du traitement devra être étroitement surveillée chez ces patients, notamment en cas de prise concomitante d'un inhibiteur connu du CYP1A2 (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques). PIRFENIDONE ACCORD n'a pas été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, PIRFENIDONE ACCORD ne doit pas être utilisé dans cette population (voir rubrique Contre-indications).

Réaction de photosensibilisation et éruption cutanée

Une exposition directe aux rayons solaires (y compris les lampes solaires) doit être évitée ou minimisée pendant le traitement par PIRFENIDONE ACCORD. Il doit être recommandé aux patients d'utiliser quotidiennement une protection écran solaire, de porter des vêtements qui les protègent de l'exposition au soleil et d'éviter de prendre d'autres médicaments connus pour provoquer une photosensibilisation. Il convient de bien informer les patients qu'ils doivent signaler les symptômes de réaction de photosensibilisation ou d'éruption cutanée à leur médecin. Des réactions de photosensibilisation graves sont peu fréquentes. Des ajustements de la dose ou une interruption temporaire du traitement peuvent s'avérer nécessaires en cas de réaction de photosensibilisation ou d'éruption cutanée modérées à sévères (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Réactions cutanées sévères

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals, en relation avec le traitement par PIRFENIDONE ACCORD ont été rapportés depuis sa mise sur le marché. En cas d'apparition de signes et de symptômes évocateurs de ces réactions, le traitement par PIRFENIDONE ACCORD doit être immédiatement arrêté. Si le patient a développé un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique ou une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques lors de l'utilisation de PIRFENIDONE ACCORD, le traitement par PIRFENIDONE ACCORD ne doit pas être repris et doit être définitivement arrêté.

Angio-oedème/Anaphylaxie

Des cas d'angio-oedème (graves pour certains), se manifestant par un gonflement du visage, des lèvres et/ou de la langue pouvant être associés à des difficultés respiratoires ou une respiration sifflante, ont été rapportés chez des patients traités par PIRFENIDONE ACCORD depuis sa commercialisation. Des cas de réaction anaphylactique ont également été rapportés. Par conséquent, en cas de survenue de signes ou symptômes d'angio-oedème ou de réaction allergique sévère suivant l'administration de PIRFENIDONE ACCORD, le traitement devra être immédiatement arrêté et un traitement adapté devra être instauré conformément aux recommandations en vigueur. PIRFENIDONE ACCORD ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents d'angio-oedème ou d'hypersensibilité liés à la prise PIRFENIDONE ACCORD (voir rubrique Contre-indications).

Vertiges

Des vertiges ont été rapportés chez des patients prenant PIRFENIDONE ACCORD. Les patients doivent par conséquent savoir comment ils réagissent à ce médicament avant d'entreprendre des activités exigeant une bonne vigilance mentale ou de la coordination (voir rubrique Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines). Dans les études cliniques, la majorité des patients qui ont ressenti des vertiges n'ont connu qu'un seul épisode et la plupart des événements se sont résorbés après une durée moyenne de 22 jours. Si les vertiges ne s'atténuent pas ou s'ils s'aggravent, un ajustement de la dose voire une interruption de PIRFENIDONE ACCORD peut se justifier.

Fatigue

De la fatigue a été signalée chez des patients prenant PIRFENIDONE ACCORD. Les patients doivent par conséquent savoir comment ils réagissent à ce médicament avant d'entreprendre des activités exigeant une bonne vigilance mentale ou de la coordination (voir rubrique Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines).

Perte de poids

Une perte de poids a été mentionnée chez des patients traités par PIRFENIDONE ACCORD (voir rubrique Effets indésirables). Les médecins doivent surveiller le poids des patients et si nécessaire encourager une augmentation de l'apport calorique, si la perte de poids est considérée comme présentant une importance clinique.

Hyponatrémie

Des hyponatrémies ont été rapportées chez des patients traités par PIRFENIDONE ACCORD (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes d'hyponatrémie pouvant être discrets et masqués par la présence de comorbidités, il est recommandé de surveiller régulièrement les paramètres biologiques appropriés, en particulier en présence de signes et de symptômes évocateurs tels que nausées, maux de tête ou vertiges.

Lactose

PIRFENIDONE ACCORD contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

L'expérience clinique acquise en matière de surdosage est limitée. Des doses répétées de pirfénidone jusqu'à une dose totale de 4806 mg/jour ont été administrées à raison de 6 gélules de 267 mg trois fois par jour à des volontaires sains adultes avec une période d'ascension progressive de la dose s'étalant sur 12 jours. Les réactions indésirables étaient légères, passagères et correspondaient à celles les plus couramment rapportées pour la pirfénidone.

En cas de suspicion d'un surdosage, le patient doit être maintenu sous surveillance médicale, avec surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de PIRFENIDONE ACCORD chez la femme enceinte.

Chez les animaux, il se produit un transfert placentaire de la pirfénidone et/ou de ses métabolites, avec une possibilité d'accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le liquide amniotique.

Des rats ayant reçu de hautes doses (= 1 000 mg/kg/jour) de PIRFENIDONE ACCORD ont présenté une prolongation de la gestation et une réduction de la viabilité des foetus.

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de PIRFENIDONE ACCORD pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la pirfénidone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles obtenues chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le lait, avec une possibilité d'accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le lait (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

Il doit être décidé soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par PIRFENIDONE ACCORD, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement par PIRFENIDONE ACCORD pour la mère.

Fertilité

Aucun effet indésirable sur la fécondité n'a été observé dans les études précliniques (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs, code ATC : L04AX05.

Le mécanisme d'action de la pirfénidone n'est pas complètement établi. Cependant, les données existantes suggèrent que la pirfénidone possède à la fois des propriétés anti-fibrotiques et anti-inflammatoires sur différents modèles in vitro et animaux de fibrose pulmonaire (fibroses induites par la bléomycine et par une transplantation).

La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie pulmonaire fibrotique et inflammatoire chronique dans laquelle sont impliquées la synthèse et la libération de cytokines pro-inflammatoires, incluant le « facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a) et l'interleukine-1-bêta (IL-1ß) et il a été montré que la pirfénidone réduit l'accumulation de cellules inflammatoires en réponse à divers stimuli.

La pirfénidone atténue la prolifération des fibroblastes, la production de protéines et de cytokines associées à la fibrose, ainsi que l'augmentation de la biosynthèse et de l'accumulation de matrice extracellulaire en réponse aux cytokines/facteurs de croissance, comme le facteur de croissance transformant bêta (TGF-ß) et le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF).

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de la pirfénidone a été étudiée dans quatre études de phase 3, multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo, chez des patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique. Trois des études de phase 3 (PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016) étaient des études multinationales et une (SP3) a été menée au Japon.

Les études PIPF-004 et PIPF-006 ont porté sur la comparaison du traitement par pirfénidone, à raison de 2 403 mg/jour, avec le placebo. Les études étaient de conception quasiment identique, avec quelques exceptions, notamment un groupe de doses intermédiaires (1197 mg/jour) dans l'étude PIPF-004. Dans les deux études, le traitement était administré trois fois par jour pendant au moins 72 semaines.

Le principal critère d'évaluation de l'efficacité dans les deux études était la variation de la capacité vitale forcée (CVF) entre l'inclusion et la semaine 72, en pourcentage de la valeur prédite.

Dans l'étude PIPF-004, la baisse du pourcentage de la valeur prédite de la CVF entre les valeurs à l'inclusion et à la semaine 72 de traitement était significativement réduite dans le groupe de patients ayant reçu la pirfénidone (N = 174), par comparaison avec les patients ayant reçu le placebo (N = 174; p = 0,001, ANCOVA de rang). Le traitement par pirfénidone réduisait également de façon importante la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre l'inclusion et les semaines 24 (p = 0,014), 36 (p < 0,001), 48 (p < 0,001) et 60 (p < 0,001). À la semaine 72, une baisse par rapport à l'inclusion de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique supérieure ou égale à 10 % (une valeur seuil prédictive du risque de mortalité dans la fibrose pulmonaire idiopathique) a été observée chez 20 % des patients ayant reçu la pirfénidone, contre 35 % des patients ayant reçu le placebo (Tableau 2).

Bien que l'analyse ANCOVA susmentionnée n'ait pas révélé de différence entre les patients ayant reçu de la pirfénidone et ceux ayant reçu le placebo, en ce qui concerne la variation de la distance parcourue lors du test de marche à 6 minutes (6MWT) entre les valeurs à l'inclusion dans l'étude et la semaine 72, il est apparu dans une analyse ad hoc que 37 % des patients ayant reçu de la pirfénidone présentaient une baisse supérieure ou égale à 50 m de la distance du 6MWT, contre 47 % des patients ayant reçu le placebo dans l'étude PIPF-004.

Dans l'étude PIPF-006, le traitement par pirfénidone (N = 171) n'a pas réduit la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l'inclusion et la semaine 72, par comparaison avec le placebo (N = 173; p = 0,501). Cependant, le traitement par pirfénidone a diminué la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l'inclusion et les semaines 24 (p < 0,001), 36 (p = 0,011) et 48 (p = 0,005). À la semaine 72, une baisse de la CVF = 10 % a été observée chez 23 % des patients ayant reçu de la pirfénidone et chez 27 % des patients ayant reçu le placebo (Tableau 3).

La réduction de distance parcourue dans le test 6MWT entre les valeurs à l'inclusion dans l'étude et la semaine 72 était significativement plus faible, comparée à celle du groupe placebo dans l'étude PIPF-006 (p < 0,001, analyse ANCOVA). De plus, dans une analyse ad hoc, 33 % des patients ayant reçu de la pirfénidone présentaient une baisse = 50 m de la distance parcourue dans le test 6MWT, contre 47 % des patients ayant reçu le placebo dans l'étude PIPF-006.

L'analyse groupée des études PIPF-004 et PIPF-006, a retrouvé un taux de mortalité dans le groupe ayant reçu de la pirfénidone à la dose de 2 403 mg/jour de 7,8 %, contre 9,8 % dans le groupe placebo (RR de 0,77 [IC à 95 % de 0,47 à 1,28]).

L'étude PIPF-016 comparait le traitement par pirfénidone, à la dose de 2 403 mg/jour, au placebo. Le traitement était administré trois fois par jour pendant 52 semaines. Le critère d'évaluation principal était la variation entre l'inclusion et la semaine 52 de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique. Chez 555 patients, la médiane de la CVF et de la DLCO était respectivement de 68% (valeurs extrêmes : 48-91 %) et 42 % (valeurs extrêmes : 27- 170 %). A l'inclusion, 2 % des patients avaient une CVF inférieure à 50 % et 21 % des patients une DLCO inférieure à 35 %.

Dans l'étude PIPF-016, la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre l'inclusion et la semaine 52 de traitement était significativement réduite chez les patients recevant de la pirfénidone (N = 278) par rapport aux patients recevant le placebo (N = 277, p < 0,000001, analyse ANCOVA). Une moindre diminution de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique était également observée dans le groupe pirfénidone aux semaines 13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) et 39 (p = 0,000002) après inclusion. À la semaine 52, une baisse = 10% par rapport à l'inclusion de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique ou le décès a été observée chez 17 % des patients recevant de la pirfénidone, contre 32 % de ceux recevant le placebo (Tableau 4).

La baisse de la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes entre l'inclusion et la semaine 52 était significativement réduite chez les patients recevant de la pirfénidone par rapport à ceux recevant le placebo dans l'étude PIPF-016 (p = 0,036, analyse ANCOVA) ; 26 % des patients recevant de la pirfénidone ont montré une baisse = 50 m de la distance du test de marche de 6 minutes, contre 36 % des patients recevant le placebo.

Dans une analyse groupée préspécifiée des études PIPF-016, PIPF-004 et PIPF-006 réalisée aux mois 12 des études, les décès toutes causes confondues étaient significativement moins nombreux dans le groupe pirfénidone 2 403 mg/jour (3,5 %, 22 patients sur 623) que dans le groupe placebo (6,7 %, 42 patients sur 624), soit une réduction de 48 % du risque de décès toutes causes confondues au cours des 12 premiers mois (RR 0,52 [IC de 95 %, 0,31-0,87], p = 0,0107, test du log-rank).

L'étude (SP3) menée chez des patients japonais avait pour objectif la comparaison de la pirfénidone à la dose de 1800 mg/jour (comparable à la dose de 2403 mg/jour dans les populations américaines et européennes des études PIPF-004/006 sur une base de poids normalisé) avec un placebo (N = 110, N = 109, respectivement). Le traitement par la pirfénidone a significativement réduit la baisse moyenne de la capacité vitale (CV) à la semaine 52 (critère d'évaluation principal), par comparaison avec le placebo (-0,09 ± 0,02 l contre -0,16 ± 0,02 l respectivement, p = 0,042).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a annulé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec de la pirfénidone dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la FPI (voir les informations sur l'utilisation pédiatrique dans la rubrique Posologie et mode d'administration).

• Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
• Voie d'administration : Orale
• Code ATC : L04AX05
• Classe pharmacothérapeutique : Pirfénidone
• Conditions de prescription et de délivrance : Liste IMédicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.Médicament soumis à prescription hospitalière.Médicament à prescription réservée aux spécialistes en pneumologie. Médicament d'exception. Remboursement en fonction de l'indication (JO du 27/10/2023) : La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est : - traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique légère à modérée. Il n'est pris en charge que chez les patients avec un diagnostic clinique, radiologique et/ou histopathologique confirmé de fibrose pulmonaire idiopathique, qui ne consomment pas de tabac et avec les critères fonctionnels respiratoires suivants : CVF ≥ 50 % et DLco ≥ 30 %. En outre, la prise en charge de ces spécialités, dans cette indication, est assortie d'une condition tenant à ce que le diagnostic et la prise en charge de la fibrose pulmonaire idiopathique fasse l'objet d'une réunion de concertation pluridisciplinaire.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 64950346
• Laboratoire titulaire AMM : Accord healthcare france (09/06/2023)
• Laboratoire exploitant : Accord healthcare france

Sources :