PRALUENT 75 mg, solution injectable en stylo prérempli, boîte de 2 stylos préremplis de 1 mL

Hypercholestérolémie
primaire et dyslipidémie mixte

Praluent est
indiqué chez l'adulte présentant une hypercholestérolémie primaire
(hétérozygote familiale et non familiale) ou une dyslipidémie mixte, et chez
les enfants à partir de 8 ans présentant une hypercholestérolémie familiale
hétérozygote (HFHe) en complément d'un régime alimentaire :

• en
  association avec une statine seule ou une statine avec d'autres thérapies
  hypolipémiantes chez les patients ne pouvant atteindre leur objectif de LDL-C,
  sous statine à dose maximale tolérée ou,


• seul
  ou en association avec d'autres thérapies hypolipémiantes chez les patients
  intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées.

Maladie
cardiovasculaire athéroscléreuse établie

Praluent est
indiqué chez les adultes avec une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse
établie pour réduire le risque cardiovasculaire en diminuant les taux de LDL-C,
en complément de la correction des autres facteurs de risque :

• en
  association avec une statine à la dose maximale tolérée avec ou sans autres
  thérapies hypolipémiantes ou,


• seul
  ou en association avec d'autres thérapies hypolipémiantes chez les patients
  intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées.

Pour les
résultats des études concernant les effets sur le LDL-C, les événements
cardiovasculaires et les populations étudiées, voir rubrique Propriétés
pharmacodynamiques.

Posologie

Adultes

Avant de débuter un traitement par alirocumab, toute cause secondaire
d'hypercholestérolémie ou de dyslipidémie mixte doit être éliminée (par
ex. syndrome néphrotique, hypothyroïdie).

La dose initiale habituelle d'alirocumab est de 75 mg administrée par voie sous-cutanée une fois toutes les 2
semaines. Les patients qui nécessitent une diminution plus importante
du taux de LDL-C (> 60 %) peuvent démarrer le traitement à la dose
de 150 mg une fois toutes les 2 semaines ou 300 mg une fois toutes les
4 semaines (mensuellement) administrée par voie sous-cutanée.

La
dose d'alirocumab peut être ajustée individuellement en fonction des
caractéristiques du patient telles que son taux de LDL-C avant
traitement, son objectif thérapeutique et sa réponse au traitement. Les
paramètres lipidiques peuvent être évalués 4 à 8 semaines après
l'instauration ou l'ajustement posologique du traitement, la posologie
pouvant alors être ajustée en fonction des résultats (augmentation ou
diminution de la dose le cas échéant). Si une réduction supplémentaire
du cholestérol LDL est nécessaire chez les patients traités avec 75 mg
toutes les 2 semaines ou 300 mg toutes les 4 semaines (mensuellement),
la posologie peut être ajustée à la dose maximale de 150 mg toutes les
2 semaines.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques à partir de 8 ans

Poids corporel des patients	Dose recommandée	Dose recommandée si une réduction supplémentaire du LDL-C est nécessaire*
Moins de 50 kg	150 mg une fois toutes les 4 semaines	75 mg une fois toutes les 2 semaines
50 kg ou plus	300 mg une fois toutes les 4 semaines	150 mg une fois toutes les 2 semaines

*Les
taux de lipides peuvent être réévalués 8 semaines après l'initiation ou
la titration du traitement et la dose peut être ajustée en conséquence.

Dose oubliée

En
cas d'oubli d'une dose, la dose doit être administréedès que possible,
puis le traitement doit être repris selon le schéma posologique initial.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance hépatique

Aucun
ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune donnée n'est
disponible pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère
(voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun
ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints
d'insuffisance rénale légère à modérée. Peu de données sont disponibles
chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Poids corporel

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du poids des patients.

Population pédiatrique

La
sécurité et l'efficacité de Praluent chez les enfants âgés de moins de
8 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie sous-cutanée.

L'alirocumab
est administré par injection sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou
le haut du bras. Chaque stylo pré-rempli ou seringue pré-remplie est à
usage unique exclusivement.

Pour
administrer la dose de 300 mg, une injection de 300 mg, ou deux
injections de 150 mg consécutives sur deux sites d'injection différents
doivent être effectuées. .

Il est recommandé d'alterner les sites d'injection à chaque injection.

L'alirocumab
ne doit pas être injecté dans des zones d'affections cutanées actives
ou dans des zones lésées, telles qu'érythèmes solaires, éruptions
cutanées, zones inflammatoires ou infectées.

L'alirocumab ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments injectables au même site d'injection.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration

La solution doit être amené à température ambiante avant l'utilisation (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Population pédiatrique à partir de 8 ans

Chez les adolescents à partir de 12 ans, il est recommandé d'administrer Praluent par ou sous la supervisison d'un adulte.

Chez les enfants de moins de 12 ans, Praluent doit être administré par un soignant ou un accompagnant.

Adultes

Après
une formation sur la bonne technique d'injection sous-cutanée par un
professionnel de santé, le patient adulte peut s'injecter lui-même
l'alirocumab ou un soignant ou un accompagnant peut le lui administrer.

• Hypersensibilité
• Vascularite d'hypersensibilité
• Symptômes des voies respiratoires supérieures
• Douleur oropharyngée
• Rhinorrhée
• Eternuements
• Prurit cutané

Résumé du profil de sécurité

Les
effets indésirables les plus fréquents, aux doses recommandées, sont
des réactions locales au site d'injection (6,1 %), des symptômes des
voies aériennes supérieures (2,0 %) et un prurit (1,1 %). Les effets
indésirables les plus fréquents conduisant à un arrêt du traitement
chez les patients traités par alirocumab étaient des réactions locales
au site d'injection.

Le
profil de sécurité dans l'étude ODYSSEY OUTCOMES était conforme au
profil global de sécurité décrit dans les essais contrôlés de phase 3.

Aucune
différence n'a été observée dans le profil de sécurité entre les deux
doses (75 mg et 150 mg) utilisées durant le programme de phase 3.

Tableau résumé des effets indésirables

Les
effets indésirables suivants ont été rapportés chez les patients
traités par l'alirocumab dans les études contrôlées poolées et/ou
l'utilisation après commercialisation (voir tableau 1).

Les
fréquences de tous les effets indésirables identifiés au cours des
essais cliniques ont été calculées en fonction de leur incidence dans
les essais cliniques de phase 3 poolés. Les effets indésirables sont
présentés selon le système de classification par organe. Les catégories
de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥
1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, <
1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).

La
fréquence des effets indésirables rapportés au cours de l'utilisation
après commercialisation ne peut pas être déterminée car ils proviennent
de déclarations spontanées. En conséquence, la fréquence de ces effets
indésirables est qualifiée d'« indéterminée ».

Tableau 1. Effets indésirables

Classe de système d'organes	Fréquent	Rare	Fréquence indéterminée
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité, vascularite d'hypersensibilité
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Symptômes des voies aériennes supérieures*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Prurit	Urticaire, eczéma nummulaire	Angiœdème
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Réactions au site d'injection**		Syndrome pseudo- grippal

* incluant principalement douleurs oropharyngées, rhinorrhées, éternuements.

** incluant érythème/rougeur, démangeaisons, gonflement, douleur/sensibilité.

Description de certains effets indésirables

Réactions locales au site d'injection

Des réactions locales au site d'injection, notamment érythème/rougeur,
démangeaisons, gonflement, douleur/sensibilité ont été rapportées chez
6,1 % des patients traités par l'alirocumab versus 4,1 % dans le groupe
contrôle (recevant des injections de placebo). La plupart des réactions
au site d'injection étaient transitoires et de faible intensité. Les
taux d'arrêt de traitement dû à des réactions locales au site
d'injection étaient comparables entre les deux groupes (0,2 % dans le
groupe alirocumab versus 0,3 % dans le groupe contrôle). Dans l'étude
de morbimortalité cardiovasculaire (ODYSSEY OUTCOMES), les réactions au
site d'injection sont aussi survenues plus fréquemment chez les
patients traités par alirocumab que chez les patients traités par
placebo (3,8 % sous alirocumab versus 2,1 % sous placebo).

Réactions allergiques générales

Des réactions allergiques générales ont été rapportées plus fréquemment
dans le groupe alirocumab (8,1 % des patients) que dans le groupe
contrôle (7,0 % des patients) principalement en raison d'une différence
dans l'incidence du prurit. Les cas de prurit observés étaient
généralement légers et transitoires. De plus, des réactions allergiques
rares et parfois graves, telles que l'hypersensibilité, l'eczéma
nummulaire, l'urticaire et la vascularite d'hypersensibilité ont été
rapportées dans les études cliniques contrôlées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Dans l'étude de morbimortalité cardiovasculaire (ODYSSEY OUTCOMES), les
réactions allergiques générales étaient similaires chez les patients
traités par alirocumab et chez les patients traités par placebo (7,9 %
sous alirocumab, 7,8 % sous placebo). Aucune différence n'a été
observée dans l'incidence du prurit.

Populations particulières

Personnes âgées

Bien qu'aucun problème de sécurité n'ait été observé chez les patients
âgés de plus de 75 ans, les données sont limitées dans ce groupe d'âge.

Dans les études contrôlées de phase 3 portant sur
l'hypercholestérolémie primaire et la dyslipidémie mixte, 1 158
patients (34,7 %) traités par alirocumab étaient âgés de ≥ 65 ans, et
241 patients (7,2 %) traités par alirocumab étaient âgés de ≥ 75 ans.
Dans l'étude contrôlée de morbimortalité cardiovasculaire, 2 505
patients (26,5 %) traités par alirocumab étaient âgés de ≥ 65 ans, et
493 patients (5,2 %) traités par alirocumab étaient âgés de ≥ 75 ans.
Aucune différence significative quant à la sécurité ou l'efficacité n'a
été observée avec l'augmentation de l'âge.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Praluent ont été établies chez les
enfants et les adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale
hétérozygote (HFHe). Une étude clinique visant à évaluer les effets de
Praluent a été menée chez 153 patients âgés de 8 à 17 ans atteints de
HFHe. Aucun nouveau résultat en matière de sécurité n'a été identifié
et les données de sécurité dans cette population étaient cohérentes
avec le profil de sécurité connu du produit chez les adultes atteints
de HFHe.

L'expérience
relative à l'alirocumab chez les patients pédiatriques atteints
d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) est limitée à 18
patients âgés de 8 à 17 ans. Aucun nouveau constat de sécurité n'a été
observé par rapport au profil de sécurité connu chez l'adulte.

Étude du schéma posologique avec une fréquence d'administration d'une fois toutes les 4 semaines

Le
profil de tolérance chez les patients traités avec 300 mg toutes les 4
semaines (mensuellement) était similaire au profil de tolérance décrit
dans le programme d'études cliniques utilisant un schéma posologique
avec une fréquence d'administration d'une fois toutes les 2 semaines,
excepté pour un taux plus élevé de réactions locales au site
d'injection. Les réactions locales au site d'injection ont été
rapportées chez 16,6 % des patients du groupe recevant alirocumab 300
mg toutes les 4 semaines et 7,9 % dans le groupe contrôle. Les patients
du groupe recevant alirocumab 300 mg toutes les 4 semaines recevaient
alternativement des injections de placebo pour ne pas lever l'insu en
regard de la fréquence des injections. En dehors des réactions locales
au site d'injection (ISRs) survenant après injection de placebo, la
fréquance des ISRs était de 11.8 %. Le taux de sortie d'étude suite aux
réactions au site d'injection a été de 0,7 % dans le groupe 300 mg
toutes les 4 semaines versus 0 % dans le groupe contrôle.

Valeurs de LDL-C < 0,25 g/L (0,65 mmol/L)

Dans
l'ensemble des études cliniques les traitements hypolipémiants de fond
n'ont pas pu être ajustés du fait du design des études. Le pourcentage
de patients ayant atteint des valeurs de LDL-C < 25 mg/dl(< 0,65
mmol/l) dépendait à la fois du taux initial de LDL-C et de la dose
d'alirocumab.

Dans
un pool d'études contrôlées avec une la dose initiale de 75 mg toutes
les 2 semaines (Q2S) et augmentée à 150 mg Q2S si le taux de LDL-C du
patient n'était pas < 70 mg/dl ou < 100 mg/dl (1,81 mmol/l ou
2,59 mmol/l) : 29,3 % des patients dont le taux initial de LDL-C était
< 100 mg/dl et 5,0 % des patients dont le taux initial de LDL-C
était ≥ 100 mg/dl, traités par alirocumab ont présenté deux valeurs
consécutives de LDL-C < 25 mg/dl (< 0,65 mmol/l). Dans l'étude
ODYSSEY OUTCOMES la dose initiale d'alirocumab était de 75 mg Q2S et
était augmentée à 150 mg Q2S si le taux de LDL-C du patient n'était pas
< 50 mg/dl (1,29 mmol/l) : 54,8 % des patients dont le taux initial
de LDL-C était < 100 mg/dl et 24,2 % des patients dont le taux
initial de LDL-C était ≥ 100 mg/dl, traités par alirocumab ont présenté
deux valeurs consécutives de LDL-C < 25 mg/dl (< 0,65 mmol/l).

Bien
qu'aucune conséquence défavorable de très faibles taux de LDL-C n'ait
été identifiée dans le cadre des essais avec l'alirocumab, les effets à
long terme de taux très bas de LDL-C prolongés dans le temps sont
inconnus.

Immunogénicité / Anticorps anti-médicament (Anti-drug-antibodies (ADA))

Dans
l'étude ODYSSEY OUTCOMES, 5,5 % des patients traités par alirocumab 75
mg et/ou 150 mg toutes les 2 semaines (Q2S) ont eu des anticorps
anti-médicament (ADA) detectés après le début du traitement versus 1,6
% des patients traités par placebo, la plupart étaient transitoires.
Des réponses ADA persistantes ont été observées chez 0,7 % des patients
traités par alirocumab et chez 0,4 % des patients traités par placebo.
Des anticorps neutralisants (AcN) ont été observées chez 0,5 % des
patients traités par alirocumab et chez < 0,1 % des patients traités
par placebo.

Les
réponses ADA, y compris les anticorps neutralisants, avaient un titre
faible et n'ont pas semblé avoir un impact cliniquement significatif
sur l'efficacité ou la sécurité de l'alirocumab, à l'exception d'un
taux plus élevé de réactions au site d'injection chez les patients
ayant présenté des ADA sous traitement, comparativement aux patients
n'ayant pas présenté d' ADA (7,5 % versus 3,6 %). Les conséquences à
long terme de la poursuite du traitement par alirocumab en présence
d'ADA sont inconnues.

Dans un groupe de dix essais contrôlés versus placebo et versus
substance active dans lesquels les patients étaient traités par
alirocumab 75 mg et/ou 150 mg Q2S, ainsi que dans une étude clinique
distincte dans laquelle les patients étaient traités par alirocumab 75
mg Q2S ou 300 mg toutes les 4 semaines (incluant certains patients dont
la dose a été ajustée à 150 mg Q2S), l'incidence de détection d'ADA et
d'AcN était similaires aux résultats de l'essai ODYSSEY OUTCOMES décrit
ci-dessus.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

• Allaitement
• Patient de moins de 8 ans
• Grossesse

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

• Manifestation allergique
• Insuffisance rénale sévère
• Insuffisance hépatique sévère

Traçabilité

Afin
d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le
numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions allergiques

Des
réactions allergiques générales, dont le prurit, ainsi que des
réactions allergiques rares et parfois graves, telles
qu'hypersensibilité, eczéma nummulaire, urticaire et vascularite
d'hypersensibilité ont été rapportées dans les études cliniques. Des
cas d'angiœdème ont été rapportés depuis la commercialisation (voir
rubrique Effets indésirables). Si des signes ou symptômes de
réaction allergique grave se manifestent, le traitement par alirocumab
doit être arrêté et il convient d'instaurer un traitement symptomatique
approprié (voir rubrique Contre-indications).

Insuffisance rénale

Peu de patients avec une insuffisance rénale sévère (définies par un DFG < 30 mL/min/1,73 m2) ont été inclus dans les études cliniques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'alirocumab doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

L'alirocumab
n'a pas été étudié chez les patients avec une insuffisance hépatique
sévère (Classe C de Child- Pugh) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'alirocumab doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.

Il
n'y a pas de traitement spécifique du surdosage de l'alirocumab. En cas
de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique, et
des mesures appropriées doivent être instaurées si besoin.

Grossesse

Il
n'existe pas de données sur l'utilisation de Praluent chez la femme
enceinte. L'alirocumab étant un anticorps IgG1 recombinant, il est
susceptible de traverser la barrière placentaire (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
Les études menées chez l'animal n'ont pas montré d'effets nocifs
directs ou indirects sur la poursuite de la gestation ou le
développement embryo-fœtal ; une toxicité maternelle a été notée chez
les rats, mais pas chez les singes, à des doses supérieures aux doses
thérapeutiques chez l'homme, et une réponse immunitaire secondaire plus
faible après provocation antigénique a été observée chez la descendance
des singes (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

L'utilisation de Praluent n'est pas recommandée pendant la grossesse
sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement par
l'alirocumab.

Allaitement

On
ne sait pas si l'alirocumab est excrété dans le lait maternel.
L'immunoglobuline (IgG) humaine est excrétée dans le lait maternel, en
particulier dans le colostrum. L'utilisation de Praluent n'est pas
recommandée à cette période chez les femmes allaitant. Pour le reste de
la durée de l'allaitement, une faible exposition est attendue. Les
effets de l'alirocumab sur les enfants allaités n'étant pas connus, une
décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit
d'interrompre le traitement par Praluent durant cette période.

Fertilité

Aucun effet indésirable sur les marqueurs de la fertilité n'a été observé dans les études animales (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Aucune donnée n'est disponible concernant les effets indésirables sur la fertilité humaine.

Autres formes

• PRALUENT 150 mg, solution injectable en stylo prérempli, boîte de 2 stylos préremplis de 1 mL
• PRALUENT 300 mg, solution injectable en stylo pré-rempli, boîte de 1 stylo prérempli de 2 ml

Principe actif	Solution injectable
Alirocumab	75 mg *

* par dose unitaire

Classe
pharmacothérapeutique : agents modifiant les lipides,
autres agents modifiant les lipides. Code ATC : C10AX14

Mécanisme d'action

L'alirocumab est un anticorps monoclonal IgG1 entièrement
humain qui se lie avec une haute affinité et une haute spécificité à la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9
(PCSK9). PCSK9 se lie aux récepteurs au LDL-C présents à la surface des
hépatocytes et favorise leur dégradation dans le foie. Les récepteurs au LDL-C
captent les LDL-C circulants. Par conséquent, la diminution du nombre des
récepteurs au LDL-C par PCSK9 entraîne une augmentation du LDL-C dans le sang.
En empêchant PCSK9 de se lier aux récepteurs au LDL-C, l'alirocumab
augmente le nombre de récepteurs disponibles pour capter le LDL-C circulant et
permet donc de diminuer le taux de LDL-C dans le sang.

Les
récepteurs au LDL-C se lient également à des VLDL riches en triglycérides
(lipoprotéines de très faible densité) et IDL (lipoprotéines de densité
intermédiaire). Ainsi, l'alirocumab permet une
réduction des autres lipoprotéines comme le montrent les réductions sur les
taux d'Apo B, de non HDL-C et de TG. L'alirocumab
entraîne également une réduction des taux de lipoprotéine (a) [Lp(a)], qui est une forme de LDL-C liée à l'apolipoprotéine (a). Toutefois, les récepteurs au LDL-C
ayant une faible affinité pour la Lp(a), le mécanisme
exact selon lequel l'alirocumab baisse le taux de Lp(a) n'est donc pas entièrement compris.

Dans
les études génétiques menées chez l'homme, des mutations « perte de fonction »
ou « gain de fonction » de PCSK9 ont été identifiées. Les personnes présentant
une mutation « perte de fonction » de PCSK9 sur un allèle unique présentent des
taux de LDL-C plus bas. Ces taux plus bas sont corrélés à une incidence
significativement plus faible de coronaropathie. Quelques personnes présentant
des mutations « perte de fonction » de PCSK9 sur deux allèles et ayant des taux
de LDL-C particulièrement bas ont été identifiées avec des taux normaux de
HDL-C et de TG. Inversement, des mutations « gain de fonction » de PCSK9 ont
été identifiées chez des patients présentant une augmentation des taux de LDL-C
et un diagnostic clinique d'hypercholestérolémie familiale.

Dans
une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo de 14
semaines, 13 patients présentant une hypercholestérolémie familiale
hétérozygote (heFH) due à des mutations « gain de
fonction » de PCSK9 ont été randomisés pour recevoir 150 mg d'alirocumab toutes les 2 semaines ou un placebo. Le taux de
LDL-C moyen à l'initiation était de 1,52 g/L (3,90 mmol/L).
À la semaine 2, la réduction moyenne par rapport au taux de LDL-C à
l'initiation était de 62,5 % chez les patients traités par l'alirocumab, versus 8,8 % chez les patients traités par
placebo. À la semaine 8, la réduction moyenne des taux de LDL-C par rapport à
l'initiation chez tous les patients traités par l'alirocumab
était de 72,4 %.

Effets pharmacodynamiques

Dans
les essais in vitro, en présence ou non de PCSK9, l'alirocumab
n'a pas induit d'activité de fonction cellulaire effectrice médiée par la
portion Fc (toxicité à médiation cellulaire
dépendante des anticorps et toxicité dépendant du complément) et aucun complexe
immun soluble capable de lier les protéines du complément n'a été observé pour
l'alirocumab lorsqu'il est lié à PCSK9.

Efficacité et sécurité clinique dans l'hypercholestérolémie
primaire et la dyslipidémie mixte

Résumé du programme d'essais cliniques de phase 3 (schéma
posologique de 75 mg et/ou 150 mg toutes les 2 semaines)

L'efficacité
de l'alirocumab a été étudiée dans dix essais de
phase 3 (cinq études contrôlées versus placebo et cinq études contrôlées versus
ézétimibe), ayant inclus 5 296 patients présentant
une hypercholestérolémie (non familiale et familiale hétérozygote) ou une
dyslipidémie mixte, dont 3 188 patients randomisés dans le groupe alirocumab. Dans les études de phase 3, 31 % des patients
avaient un diabète de type 2, et 64 % des patients avaient des antécédents de
coronaropathie. Trois des dix études ont été menées exclusivement chez des
patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (heFH). La majorité des patients participant au programme de
phase 3 prenait un traitement hypolipémiant
consistant en une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre
traitement hypolipémiant, et était à haut ou très
haut risque cardiovasculaire (CV). Deux études ont été menées chez des patients
qui n'étaient pas traités par statine, dont une chez des patients présentant
une intolérance aux statines documentée.

Deux
études (l'étude LONG TERM et l'étude HIGH FH), impliquant un total de 2
416 patients, ont été menées avec uniquement la dose de 150 mg toutes les 2
semaines. Huit études ont été menées avec une dose de 75 mg toutes les 2 semaines,
et avec une augmentation de la posologie à la semaine 12 basée sur des critères
préétablis à la dose de 150 mg toutes les 2 semaines chez les patients qui
n'atteignaient pas à la semaine 8 leur objectif thérapeutique de LDL-C
préalablement défini en fonction de leur niveau de risque CV.

Le
critère principal d'efficacité dans toutes les études de phase 3 était le
pourcentage moyen de réduction du taux de LDL-C entre l'initiation et la
semaine 24, comparativement au placebo ou à l'ézétimibe.
Toutes les études ont atteint leur critère principal de jugement. En général,
l'administration de l'alirocumab a également entraîné
une réduction plus importante et statistiquement significative en pourcentage
du taux de cholestérol total (CT), du taux de non HDL-C, du taux d'Apo B et du
taux de lipoprotéine (a) [Lp(a)], comparativement au
placebo ou à l'ézétimibe, que les patients soient
traités ou non par statine. L'alirocumab a également
réduit les taux de triglycérides (TG) et augmenté les taux de HDL-C et d'Apo A-1
comparativement au placebo. Pour les résultats détaillés, consulter le tableau
2. Une réduction du taux de LDL-C a été observée quel que soit l'âge, le sexe,
l'indice de masse corporelle (IMC), l'origine ethnique, le taux de LDL-C à
l'initiation, chez les patients présentant ou ne présentant pas une heFH, chez les patients présentant une dyslipidémie mixte
et chez les patients diabétiques. Bien qu'une efficacité similaire ait été
observée chez les patients âgés de plus de 75 ans, les données sont limitées
pour ce groupe d'âge. La réduction des taux de LDL-C était constante, quelles
que soient les statines utilisées et leur dose. Une proportion
significativement plus élevée de patients a atteint des taux de LDL-C < 0,7
g/L (< 1,81 mmol/L) dans le groupe alirocumab comparativement au groupe placebo ou ézétimibe à la semaine 12 et à la semaine 24. Dans les
études utilisant le schéma d'augmentation de la dose selon des critères
préétablis, la majorité des patients a atteint l'objectif thérapeutique de
LDL-C préalablement défini (en fonction de leur niveau de risque CV) à la dose
de 75 mg toutes les 2 semaines, et la majorité des patients a poursuivi le
traitement à la dose de 75 mg toutes les 2 semaines. L'effet hypolipémiant de l'alirocumab a
été observé dans les 15 jours suivant l'administration de la première dose,
l'effet maximal étant atteint au bout d'environ 4 semaines. Avec un traitement
à long terme, l'efficacité s'est maintenue sur toute la durée des études
(jusqu'à2 ans). Après l'arrêt du traitement par l'alirocumab,
aucun rebond du taux de LDL-C n'a été observé, et les taux de LDL-C sont
progressivement revenus aux taux à l'initiation.

Dans
une analyse pré-spécifiée de 8 études où les patients débutaient le traitement
à la dose de 75 mg toutes les deux semaines et avant l'augmentation possible de
la dose à la semaine 12, la réduction moyenne des taux de LDL-C était comprise
entre 44,5 % et 49,2 %. Dans les 2 études où les patients ont débuté et poursuivi
le traitement à la dose de 150 mg toutes les 2 semaines, la réduction moyenne à
la semaine 12 était de 62,6 %. Dans une analyse poolée
des études de phase 3 où une augmentation de la dose était possible, une
augmentation de la posologie de 75 mg toutes les 2 semaines à 150 mg toutes les
2 semaines, dans le sous- groupe de patients où la dose avait été augmentée, a
entraîné une réduction moyenne supplémentaire de 14 % du taux de LDL-C chez les
patients déjà traités par statine. Chez les patients qui n'étaient pas traités
par statine, l'augmentation de la dose de l'alirocumab
a entraîné une réduction supplémentaire moyenne de 3 % du taux de LDL-C, avec la
majorité des effets observés chez approximativement 25% des patients qui ont
atteint une diminution supplémentaire du taux de LDL-C d'au moins 10 % après
l'augmentation de la dose.

Les
patients dont la dose avait été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines
avaient un taux moyen de LDL-C plus élevé à l'initiation.

Évaluation des événements cardiovasculaires (CV)

Dans
une analyse pré-spécifiée et poolée des études de
phase 3, les événements CV survenus au cours du traitement et confirmés par
adjudication, comprenant décès par coronaropathie, infarctus du myocarde,
accident vasculaire cérébral ischémique, angor instable nécessitant une
hospitalisation, hospitalisation pour une insuffisance cardiaque congestive, et
procédures de revascularisation, ont été rapportés chez 110 (3,5 %) patients du
groupe alirocumab et chez 53 (3,0 %) patients du
groupe contrôle (placebo ou contrôle actif) avec un risque relatif (RR) = 1,08
(IC à 95 %, de 0,78 à 1,50). Les événements cardiovasculaires majeurs («
MACE-plus », c'est à dire : décès par coronaropathie, infarctus du myocarde,
accident vasculaire cérébral ischémique et angor instable nécessitant une
hospitalisation) confirmés par adjudication ont été rapportés chez 52 des 3 182
(1,6 %) patients du groupe alirocumab et chez 33 des
1 792 (1,8 %) patients du groupe contrôle (placebo ou contrôle actif) ; RR =
0,81 (IC à 95 %, de 0,52 à 1,25).

Dans
les analyses finales pré-spécifiées de l'étude LONG TERM, les événements CV
survenus sous traitement et confirmés par adjudication ont été rapportés chez
72 des 1 550 (4,6 %) patients du groupe alirocumab et
chez 40 des 788 (5,1 %) patients du groupe placebo ; les événements
cardiovasculaires majeurs (MACE-plus) confirmés par adjudication ont été
rapportés chez 27 des 1 550 (1,7 %) patients du groupe alirocumab
et chez 26 des 788 (3,3 %) patients du groupe placebo. Le risque relatif a été
calculé en post-hoc ; pour tous les événements CV, RR = 0,91 (IC à 95 %, de
0,62 à 1,34) ; pour les MACE-plus, RR
= 0,52 (IC à 95 %, de 0,31 à 0,90).

Mortalité toutes causes confondues

La
mortalité toutes causes confondues dans les études de phase 3 était de 0,6 %
(20 patients sur 3 182) dans le groupe alirocumab et
de 0,9 % (17 patients sur 1 792) dans le groupe contrôle. La cause principale
de décès chez la majorité de ces patients était un événement CV.

Traitement en association avec une statine

Études de phase 3 contrôlées versus placebo (sous
traitement de fond par statine) chez des patients présentant une
hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte

Étude LONG TERM

Cette
étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo, d'une durée
de 18 mois, a inclus 2 310 patients présentant une hypercholestérolémie
primaire, à haut ou très haut risque CV et traités par une statine à la dose
maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant.
En plus de leur traitement hypolipémiant existant,
les patients ont reçu soit l'alirocumab à la dose de
150 mg toutes les 2 semaines soit un placebo. Parmi les patients inclus dans
l'étude LONG TERM, 17,7 % des patients présentaient une heFH,
34,6 % des patients avaient un diabète de type 2 et 68,6 % de patients avaient
des antécédents de coronaropathie. À la semaine 24, la différence moyenne de
réduction du LDL-C entre le groupe alirocumab et le
groupe placebo était 61,9 % (IC à 95 % : -64,3 %, -59,4 % ; valeur p : <
0,0001). Pour les résultats détaillés, consultez le Tableau 2. À la semaine 12,
82,1 % des patients du groupe alirocumab avaient
atteint un taux de LDL-C < 0,7 g/L (< 1,81 mmol/L)
versus 7,2 % des patients du groupe placebo. La différence par rapport au
placebo était statistiquement significative à la semaine 24 pour tous les
lipides/lipoprotéines.

Étude COMBO I

Une
étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo de 52
semaines a inclus 311 patients à très haut risque CV et n'ayant pas atteint
leur objectif thérapeutique de LDL-C prédéfini sous une statine à la dose
maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant.
En plus de leur traitement hypolipémiant existant,
les patients recevaient soit l'alirocumab à la dose
de 75 mg toutes les 2 semaines, soit un placebo. L'augmentation de la posologie
de l'alirocumab à la dose de 150 mg toutes les 2
semaines avait lieu à la semaine 12 chez les patients dont les taux de LDL-C
étaient ≥ 0,7 g/L (≥ 1,81 mmol/L). À la
semaine 24, la différence moyenne de réduction du LDL-C entre le groupe alirocumab et le groupe placebo était 45,9 % (IC à 95 % :
-52,5 %, -39,3 % ; valeur p : < 0,0001). Pour les résultats détaillés,
consulter le Tableau 2. À la semaine 12 (avant l'augmentation de la posologie),
76,0 % des patients du groupe alirocumab avaient
atteint un taux de LDL-C < 0,7 g/L (< 1,81 mmol/L)
versus 11,3 % des patients du groupe placebo. La dose a été augmentée à 150 mg
toutes les 2 semaines chez 32 (16,8 %) patients traités au- delà de 12
semaines. Dans le sous-groupe des patients où la dose a été augmentée à la
semaine 12, une réduction moyenne supplémentaire du taux de LDL-C de 22,8 % a
été atteinte à la semaine 24. La différence par rapport au placebo était
statistiquement significative à la semaine 24 pour tous les
lipides/lipoprotéines sauf les taux de TG et d'Apo A-1.

Études de phase 3 contrôlées versus placebo (patients
traités par statine) chez des patients présentant une hypercholestérolémie
familiale hétérozygote (heFH)

Études FH I et FH II

Deux
études multicentriques, contrôlées versus placebo, en double aveugle, de 18
mois ont inclus 732 patients présentant une heFH et
recevant une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant. Les patients recevaient soit l'alirocumab à la dose de 75 mg toutes les 2 semaines, soit
un placebo, en plus de leur traitement hypolipémiant
existant. L'augmentation de la posologie de l'alirocumab
à la dose de 150 mg toutes les 2 semaines avait lieu à la semaine 12 chez les
patients dont les taux de LDL-C étaient ≥ 0,7 g/L (≥ 1,81 mmol/L). À la semaine 24, la différence moyenne de
réduction du LDL-C entre le groupe alirocumab et le
groupe placebo était 55,8 % (IC à 95 % : -60,0 %, -51,6 % ; valeur p : <
0,0001). Pour les résultats détaillés, consulter le Tableau 2. À la semaine 12
(avant l'augmentation de la posologie), 50,2 % des patients du groupe alirocumab avaient atteint un taux de LDL-C < 0,7 g/L
(< 1,81 mmol/L) versus 0,6 % des patients du groupe
placebo. Dans le sous-groupe des patients où la dose a été augmentée à la
semaine 12, une réduction moyenne supplémentaire du taux de LDL-C de 15,7 % a
été atteinte à la semaine 24. La différence versus placebo était
statistiquement significative à la semaine 24 pour tous les
lipides/lipoprotéines.

Étude HIGH FH

Une
troisième étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo, de
18 mois a inclus 106 patients présentant une heFH et
recevant une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant, et un taux initial de LDL-C ≥ 1,60 g/L
(≥ 4,14 mmol/L). En plus de leur traitement hypolipémiant existant, les patients ont reçu soit l'alirocumab à la dose de 150 mg toutes les 2 semaines soit
un placebo. Le taux initial moyen de LDL-C était de 1,96 g/L (5.07 mmol/L) dans le groupe alirocumab
et de 2,01 g/L (5,20 mmol/L) dans le groupe placebo.
À la semaine 24, la différence moyenne de réduction du taux de LDL-C entre le
groupe alirocumab et le groupe placebo était 39,1 %
(IC à 95 % : -51,1 %, -27,1 % ; valeur p : < 0,0001). Pour les résultats
détaillés, consulter le Tableau 2. Les changements moyens pour tous les autres
taux de lipides/lipoprotéines étaient similaires à ceux des études FH I et FH
II, cependant la significativité statistique n'a pas été atteinte pour les taux
de TG, de HDL-C et d'Apo A-1.

Étude de phase 3 contrôlée versus ézétimibe
(patients traités par statine) chez des patients présentant une
hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte

Étude COMBO II

Une
étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus ézétimibe,
d'une durée de 2 ans, a inclus 707 patients à très haut risque CV et n'ayant
pas atteint leur objectif thérapeutique de LDL-C prédéfini sous une statine à
la dose maximale tolérée. Les patients recevaient soit l'alirocumab
à la dose de 75 mg toutes les 2 semaines, soit de l'ézétimibe
à la dose de 10 mg une fois par jour en plus de leur traitement par statine
existant. L'augmentation de la posologie de l'alirocumab
à la dose de 150 mg toutes les 2 semaines avait lieu à la semaine 12 chez les
patients dont les taux de LDL-C étaient ≥ 0,7 g/L (≥ 1,81 mmol/L). À la semaine 24, la différence moyenne de
réduction du LDL-C entre le groupe alirocumab et le
groupe ézétimibe était 29,8 % (IC à 95 % : -34,4 %,
-25,3 % ; valeur p : < 0,0001). Pour les résultats détaillés, consultez le
Tableau 2. À la semaine 12 (avant l'augmentation de la posologie), 77,2 % des
patients du groupe alirocumab avaient atteint un taux
de LDL-C < 0,7 g/L (< 1,81 mmol/L) versus 46,2
% des patients du groupe ézétimibe. Dans le sous-
groupe des patients où la dose a été augmentée à la semaine 12, une réduction
moyenne supplémentaire du taux de LDL-C de 10,5 % a été atteinte à la semaine
24. La différence versus ézétimibe était
statistiquement significative à la semaine 24 pour tous les
lipides/lipoprotéines, à l'exception des TG et de l'Apo A-1.

En monothérapie ou en association à un traitement hypolipémiant autre qu'une statine

Essais de phase 3 contrôlés versus ézétimibe
chez des patients présentant une hypercholestérolémie primaire (patients non
traités par statine)

Étude ALTERNATIVE

Une
étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus ézétimibe,
de 24 semaines, a inclus 248 patients présentant une intolérance aux statines
documentée liée à des symptômes musculo-squelettiques. Les patients recevaient
soit l'alirocumab à la dose de 75 mg toutes les 2
semaines, soit de l'ézétimibe à la dose de 10 mg une
fois par jour, ou de l'atorvastatine à la dose de 20 mg une fois par jour
(comme bras de nouvelle exposition aux statines « re-challenge
arm »). L'augmentation de la posologie de l'alirocumab
à la dose de 150 mg toutes les 2 semaines a eu lieu à la semaine 12 chez les
patients dont les taux de LDL-C étaient ≥ 0,7 g/L (≥ 1,81 mmol/L) ou ≥ 1 g/L (≥ 2,59 mmol/L),
selon leur niveau de risque CV. À la semaine 24, la différence moyenne de
réduction du LDL-C entre le groupe alirocumab et le
groupe ézétimibe était 30,4 % (IC à 95 % : -36,6 %,
-24,2 % ; valeur p : < 0,0001). Pour les résultats détaillés, consulter le
Tableau 2. À la semaine 12 (avant l'augmentation de la posologie), 34,9 % des
patients avaient atteint un taux de LDL-C < 0,7 g/L (< 1,81 mmol/L) versus 0 % dans le groupe ézétimibe.
Dans le sous-groupe des patients où la dose a été augmentée à la semaine 12,
une réduction moyenne supplémentaire du taux de LDL-C de 3,6 % a été atteinte à
la semaine 24. La différence versus ézétimibe était
statistiquement significative à la semaine 24 pour les taux de LDL-C, de CT, de
non HDL-C, d'Apo B, et de Lp(a).

Cet
essai a évalué des patients qui ne toléraient pas au moins deux statines (dont
au moins une à la dose approuvée la plus faible). Chez ces patients, des
événements indésirables musculo-squelettiques sont survenus à un taux plus
faible dans le groupe alirocumab (32,5 %) que dans le
groupe atorvastatine (46,0 %) (RR = 0,61 [IC à 95 %, de 0,38 à 0,99]), et un
pourcentage plus faible de patients dans le groupe alirocumab
(15,9 %) a interrompu le traitement à l'étude en raison d'événements
musculo-squelettiques, comparativement au groupe atorvastatine (22,2 %). Dans
les cinq essais contrôlés versus placebo menés chez des patients recevant une
statine à la dose maximale tolérée (n = 3 752), le taux d'interruption du
traitement en raison d'événements indésirables musculo-squelettiques était de
0,4 % dans le groupe alirocumab et de 0,5 % dans le
groupe placebo.

Étude MONO

Une
étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus ézétimibe,
de 24 semaines a inclus 103 patients présentant un risque CV modéré, ne prenant
pas de statine ni d'autre traitement hypolipémiant,
et dont le taux de LDL-C à l'initiation se situait entre 1 g/L (2,59 mmol/L) et 1,9 g/L (4,91 mmol/L).
Les patients recevaient soit l'alirocumab à la dose
de 75 mg toutes les 2 semaines, soit de l'ézétimibe à
la dose de 10 mg une fois par jour. L'augmentation de la posologie de l'alirocumab à la dose de 150 mg toutes les 2 semaines avait
lieu à la semaine 12 chez les patients dont les taux de LDL-C étaient ≥
0,7 g/L (1,81 mmol/L). À la semaine 24, la différence
moyenne de réduction du LDL-C entre le groupe alirocumab
et le groupe ézétimibe était 31,6 % (IC à 95 % :
-40,2 %, -23,0 % ; valeur p : < 0,0001). Pour les résultats détaillés,
consulter le Tableau 2. À la semaine 12 (avant l'augmentation de la posologie),
57,7 % des patients avaient atteint un taux de LDL-C < 0,7 g/L (< 1,81 mmol/L) versus 0 % dans le groupe ézétimibe.
La dose a été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines chez 14 (30,4 %)
patients traités au-delà de 12 semaines. Dans le sous-groupe des patients où la
dose a été augmentée à la semaine 12, une réduction moyenne supplémentaire du
taux de LDL-C de 1,4 % a été atteinte à la semaine 24. La différence versus ézétimibe était statistiquement
significative à la semaine 24 pour les taux de LDL-C, de CT, de non HDL-C et
d'Apo B.

Tableau 2 : Variation moyenne en pourcentage, par rapport à
l'initiation, des taux de LDL-C et des autres lipides/lipoprotéines dans les
études contrôlées versus placebo et les études contrôlées versus ézétimibe - Schéma posologique 75 mg et/ou 150 mg toutes
les 2 semaines

Variation moyenne en pourcentage, par rapport à l'initiation, dans les études contrôlées versus placebo (patients traités par statine)
	Étude LONG TERM (N = 2 310)			FHI et FHII (N = 732)				High FH (N = 106)				COMBO I (N = 311)
	Placebo		Alirocumab	Placebo		Alirocumab		Placebo	Alirocumab			Placebo		Alirocumab
Nombre de patients	780		1530	244		488		35	71			106		205
Taux moyen de LDL-C en mg/dL (mmol/L) à l'initiation	122,0 (3,16)		122,8 (3,18)	140,9 (3,65)		141,3 (3,66)		201,0 (5,21)	196,3 (5,10)			104,6 (2,71)		100,3 (2,60)
Semaine 12
LDL-C (ITT)a	1,5		-63,3	5,4		-43,6		-6,6	-46,9			1,1		-46,3
LDL-C (per protocole)b	1,4		-64,2	5,3		-44,0		-6,6	-46,9			1,7		-47,6
Semaine 24
LDL-C (ITT)a	0,8		-61,0c	7,1		-48,8d		-6,6	-45,7e			-2,3		-48,2f
LDL-C (per protocol)b	0,7		-62,8	6,8		-49,3		-6,6	-45,5			-0,8		-50,7
Non HDL-C	0,7		-51,6	7,4		-42,8		-6,2	-41,9			-1,6		-39,1
Apo B	1,2		-52,8	1,9		-41,7		-8,7	-39,0			-0,9		-36,7
CT	-0,3		-37,8	5,5		-31,2		-4,8	-33,2			-2,9		-27,9
Lp(a)	-3,7		-29,3	-8,5		-26,9		-8,7	-23,5			-5,9		-20,5
TG	1,8		-15,6	4,3		-9,8		-1,9	-10,5			-5,4		-6,0
HDL-C	-0,6		4,0	0,2		7,8		3,9	7,5			-3,8		3,5
Apo A-1	1,2		4,0	-0,4		4,2		2,0	5,6			-2,5		3,3
Variation moyenne en pourcentage par rapport à l'initiation dans les études contrôlées versus ézétimibe
		Avec traitement parstatine					Sans traitement par statine
		COMBO II (N = 77)					ALTERNATIVE (N = 248)				MONO (N = 103)
		Ézétimibe			Alirocumab		Ézétimibe			Alirocumab	Ézétimibe		Alirocumab
Nombre de patients		240			467		122			126	51		52
LDL-C initial en mg/dL (mmol/L)		104,5 (2,71)			108,3 (2,81)		194,2 (5,03)			191,1 (5,0)	138,3 (3,58)		141,1 (3,65)
Semaine 12
LDL-C (ITT)a		-21,8			-51,2		-15,6			-47,0	-19,6		-48,1
LDL-C (per protocole)b		-22,7			-52,4		-18,0			-51,2	-20,4		-53,2
Semaine 24
LDL-C (ITT)a		-20,7			-50,6g		-14,6			-45,0h	-15,6		-47,2i
LDL-C (per protocole)b		-21,8			-52,4		-17,1			-52,2	-17,2		-54,1
non HDL-C		-19,2			-42,1		-14,6			-40,2	-15,1		-40,6
Apo B		-18,3			-40,7		-11,2			-36,3	-11,0		-36,7
CT		-14,6			-29,3		-10,9			-31,8	-10,9		-29,6
Lp(a)		-6,1			-27,8		-7,3			-25,9	-12,3		-16,7
TG		-12,8			-13,0		-3,6			-9,3	-10,8		-11,9
HDL-C		0,5			8,6		6,8			7,7	1,6		6,0
Apo A-1		-1,3			5,0		2,9			4,8	-0,6		4,7

a Analyse ITT -
population en intention de traiter, comprend toutes les données relatives aux
taux de lipides tout au long de l'étude, indépendamment de l'observance au
traitement à l'étude.



b Analyse per protocole
- analyse restreinte à la période durant laquelle les patients ont réellement
reçu le traitement.



La
réduction en pourcentage du taux de LDL-C à la semaine 24 correspond à une
réduction moyenne absolue de :



c-0,74 g/L (-1,92 mmol/L) ; d -0,71 g/L (-1,84 mmol/L)
; e -0,91 g/L (-2,35 mmol/L) ; f
-0,50 g/L (-1,30 mmol/L) ;



g -0, 55 g/L (-1,44 mmol/L) ;
h -0,84 g/L (-2,18 mmol/L) ; i-0,67 g/L (-1,73 mmol/L)

Schéma posologique toutes les 4 semaines

Étude CHOICE I

Une
étude de 48 semaines multicentrique, en double insu, contrôlée versus placebo a
inclus 540 patients prenant une statine à la dose maximale tolérée, avec ou
sans autre hypolipémiant (308 dans le groupe alirocumab 300 mg toutes les 4 semaines, 76 dans le groupe alirocumab 75 mg toutes les 2 semaines et 156 dans le
groupe placebo) et 252 patients non traités par statine (144 dans le groupe alirocumab 300 mg toutes les 4 semaines, 37 dans le groupe alirocumab 75 mg toutes les 2 semaines et 71 dans le groupe
placebo). Les patients ont reçu soit 300 mg d'alirocumab
toutes les 4 semaines, soit 75 mg d'alirocumab toutes
les 2 semaines, soit un placebo en plus de leur traitement hypolipémiant
existant (statine, traitement autre qu'une statine ou régime alimentaire
uniquement). Les patients recevant alirocumab 300 mg
toutes les 4 semaines ont reçu en alternance des injections de placebo pour
maintenir l'insu au regard de la fréquence d'injection. Dans l'ensemble, 71,6 %
des patients ont été classés comme présentant un haut ou très haut risque CV et
n'atteignant pas leur objectif thérapeutique de LDL-C. Dans les bras recevant alirocumab, un ajustement posologique à 150 mg toutes les 2
semaines a été effectué à la semaine 12 chez les patients présentant un taux de
LDL-C ≥ 70 mg/dL ou ≥ 100 mg/dL, selon leur niveau de risque CV, ou chez les patients
dont le taux de LDL-C n'avait pas été réduit d'au moins 30 % par rapport à
l'initiation.

Dans
la cohorte des patients traités par statine, le taux moyen de LDL-C à
l'initiation était de 112,7 mg/dL. À la semaine 12,
la variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C par rapport à l'initiation
avec 300 mg d'alirocumab toutes les 4 semaines
(analyse de population en intention de traiter) était de -55,3 % versus +1,1 %
avec le placebo. À la semaine 12 (avant ajustement posologique), 77,3 % des
patients traités avec 300 mg d'alirocumab toutes les
4 semaines ont atteint un taux de LDL-C < 70 mg/dL
versus 9,3 % dans le groupe placebo. À la semaine 24, la variation moyenne en
pourcentage du taux de LDL-C par rapport à l'initiation avec 300 mg d'alirocumab toutes les 4 semaines et/ou 150 mg toutes les 2
semaines (analyse de population en intention de traiter) était de -58,8 %
versus -0,1 % avec le placebo. À la semaine 24, la différence moyenne de
réduction du LDL-C entre le groupe recevant 300 mg d'alirocumab
toutes les 4 semaines et/ou 150 mg toutes les 2 semaines et le groupe placebo
était de -58,7 % (IC à 97,5 % : -65,0 %, - 52,4 % ; valeur p : < 0,0001).
Chez les patients traités au-delà de 12 semaines, la posologie a été ajustée à
150 mg toutes les 2 semaines chez 56 (19,3 %) des 290 patients dans le bras
recevant 300 mg d'alirocumab toutes les 4 semaines.
Dans le sous-groupe des patients dont la posologie a été ajustée à 150 mg
toutes les2 semaines à la semaine 12, une réduction supplémentaire du taux de
LDL-C de 25,4 % a été atteinte à la semaine 24.

Dans
la cohorte des patients non traités en parallèle par statine, le taux moyen de
LDL-C à l'initiation était de 142,1 mg/dL. À la
semaine 12, la variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C par rapport à
l'initiation avec 300 mg d'alirocumab toutes les 4
semaines (analyse de population en intention de traiter) était de -58,4 %
versus +0,3 % pour le placebo. À la semaine 12 (avant ajustement posologique),
65,2 % des patients traités avec 300 mg d'alirocumab
toutes les 4 semaines ont atteint un taux de LDL-C < 70 mg/dL versus 2,8 % dans le groupe placebo. À la semaine 24, la
variation moyenne en pourcentage du taux de LDL- C par rapport à l'initiation
avec 300 mg d'alirocumab toutes les 4 semaines et/ou
150 mg toutes les 2 semaines (analyse de population en intention de traiter)
était de -52,7 % versus -0,3 % pour le placebo. À la semaine 24, la différence
moyenne de réduction du LDL-C entre le groupe recevant 300 mg d'alirocumab toutes les 4 semaines et/ou 150 mg toutes les 2
semaines et le groupe placebo était de -52,4 % (IC à 97,5 % : -59,8 %, -45,0 %
; valeur p : < 0,0001). Chez les patients traités au-delà de 12 semaines, la
posologie a été ajustée à 150 mg toutes les 2 semaines chez 19 (14,7 %) des 129
patients dans le bras recevant 300 mg d'alirocumab
toutes les 4 semaines. Dans le sous-groupe des patients dont la posologie a été
ajustée à 150 mg toutes les 2 semaines à la semaine 12, une réduction moyenne
supplémentaire du taux de LDL-C de 7,3 % a été atteinte à la semaine 24.

Dans
les deux cohortes, la différence par rapport au placebo était statistiquement
significative à la semaine 24 pour tous les paramètres lipidiques, à
l'exception de l'Apo A-1 dans le sous-groupe des patients traités conjointement
par statine.

Efficacité et sécurité cliniques dans la prévention des
événements cardiovasculaires

Étude ODYSSEY OUTCOMES

L'essai
multicentrique, en double aveugle, contrôlé versus placebo, a inclus 18 924
patients adultes (9 462 sous alirocumab ; 9 462 sous
placebo) suivis jusqu'à 5 ans. Les patients avaient présenté un syndrome
coronaire aigu (SCA) entre 4 et 52 semaines avant la randomisation et étaient
sous traitement hypolipémiant avec traitement
intensif par statines (atorvastatine 40 ou 80 mg, ou rosuvastatine
20 ou 40 mg) ou à la dose maximale de statines tolérée, avec ou sans autre
traitement hypolipémiant. Les patients ont été
randomisés selon un rapport 1 :1 et recevaient soit 75
mg d'alirocumab une fois toutes les deux semaines
(Q2S) soit un placebo Q2S. Si, au 2ème mois, une réduction supplémentaire du
LDL-C était nécessaire en fonction des critères de LDL-C préspécifiés
(LDL-C ≥ 50 mg/dl ou 1,29 mmol/dl), la dose d'alirocumab était ajustée à 150 mg Q2S. Pour les patients
ayant reçu une dose ajustée à 150 mg Q2S et ayant présenté deux valeurs
consécutives de LDL-C inférieures à 25 mg/dl (0,65 mmol/L),
la dose était réduite de 150 mg Q2S à 75 mg Q2S. Les patients recevant 75 mg
Q2S et ayant présenté deux valeurs consécutives de LDL-C inférieures à 15 mg/dl
(0,39 mmol/l) étaient passés en aveugle vers un
traitement placebo. Un ajustement de la dose à 150 mg Q2S a été nécessaire chez
2 615 (27,7 %) des 9 451 patients traités par alirocumab.
Parmi ces 2 615 patients, la dose a été réduite à 75 mg Q2S pour 805 (30,8 %)
d'entre eux. En tout, 730 (7,7 %) des 9 451 patients sont passés vers un
traitement placebo. Au total, 99,5 % des patients ont été suivis jusqu'à la fin
de l'essai pour l'évaluation de la survie. La durée de suivi médiane était de
33 mois.

L'événement
index de SCA consistait en un infarctus du myocarde chez 83,2 % des patients
(34,6 % STEMI [infarctus du myocarde avec surélévation du segment ST], 48,6 %
NSTEMI [infarctus du myocarde sans élévation du segment ST]) et un épisode
d'angor instable chez 16,8 % des patients. La plupart des patients (88,8 %)
recevaient, à la randomisation, un traitement par statines d'intensité élevée,
avec ou sans un autre traitement hypolipémiant. La
valeur moyenne de LDL-C à l‘inclusion était de 92,4 mg/dl (2,39 mmol/l).

L'alirocumab a réduit significativement le risque de survenue
du critère de jugement principal composite du délai de survenue d'un premier
événement cardiovasculaire indésirable majeur (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE-plus) consistant en : décès
par coronaropathie, infarctus du myocarde (IM) non fatal, accident vasculaire
cérébral (AVC) ischémique fatal et non fatal, ou angor instable (AI)
nécessitant une hospitalisation (RR 0,85, IC à 95 % : 0,78, 0,93 ; valeur p =
0,0003). L'alirocumab a également réduit de manière
significative les critères de jugement composites suivants : risque d'événement
coronaires ; d'événement coronaire majeur ; d'événement cardiovasculaire ;
ainsi que le critère composite de mortalité toutes causes, IM non fatal et AVC
ischémique non fatal. Une réduction de la mortalité toutes causes a été
également observée, avec une significativité statistique nominale, dans le
cadre d'une procédure hiérarchisée de tests, (RR 0,85, IC à 95 % : 0,73, 0,98).
Les résultats sont présentés dans le Tableau 3.

Tableau 3 : Efficacité de l'alirocumab
dans l'étude ODYSSEY OUTCOMES (population globale)

Critères d'évaluation	Nombre d'événements		Risque relatif (IC à 95 %) valeur de p
	Alirocumab N = 9462 n (%)	Placebo N = 9462 n (%)
Critère d'évaluation principal (MACE- plus)a	903 (9,5 %)	1052 (11,1 %)	0,85 (0,78 ; 0,93) 0,0003
Décès par coronaropathie	205 (2,2 %)	222 (2,3 %)	0,92 (0,76 ; 1,11) 0,38
IDM non fatal	626 (6,6 %)	722 (7,6 %)	0.86 (0,77 ; 0.96) 0,006f
AVC ischémique	111 (1,2 %)	152 (1,6 %)	0.73 (0,57 ; 0.93) 0,01f
Angor instableb	37 (0,4 %)	60 (0,6 %)	0,61 (0,41 ; 0,92) 0,02f
Critères d'évaluation secondaires
Événement coronairec	1 199 (12,7 %)	1 349 (14,3 %)	0,88 (0,81 ; 0,95) 0,0013
Événement coronaire majeurd	793 (8,4 %)	899 (9,5 %)	0,88 (0,80 ; 0,96) 0,0060
Événement cardiovasculairee	1 301 (13,7 %)	1 474 (15,6 %)	0,87 (0,81 ; 0,94) 0,0003
Mortalité toutes causes, IM non fatal, AVC ischémique non fatal	973 (10,3 %)	1 126 (11,9 %)	0,86 (0,79 ; 0,93) 0,0003
Décès par coronaropathie	205 (2,2 %)	222 (2,3 %)	0,92 (0,76 ; 1,11) 0,3824
Décès d'origine CV	240 (2,5 %)	271 (2,9 %)	0,88 (0,74 ; 1,05) 0,1528
Mortalité toutes causes	334 (3,5 %)	392 (4,1 %)	0,85 (0,73 ; 0,98) 0,0261f

a MACE-plus défini comme
composite de : décès par coronaropathie, infarctus du myocarde (IM) non fatal,
accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique fatal et non fatal, ou angor
instable (AI) nécessitant une hospitalisation.



b Angor instable
nécessitant une hospitalisation



c Événement coronaire
défini comme suit : événement coronaire majeur d, angor instable nécessitant
une hospitalisation, intervention de revascularisation coronaire due à une
ischémie



d Événement coronaire
majeur défini comme suit : décès par coronaropathie, IDM non fatal



e Événement
cardiovasculaire défini comme suit : décès d'origine CV, tout événement
coronaire non fatal, et AVC ischémique non fatal



f Valeur nominale

Les
estimations de Kaplan-Meier de l'incidence cumulée du critère d'évaluation
principal pour la population globale des patients au fil du temps sont
présentées à la Figure 1.

Figure 1 Critère de jugement composite principal -
Incidence cumulée sur 4 ans au cours de l'étude ODYSSEY OUTCOMES

Fonction neurocognitive

Un
essai de 96 semaines, randomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo,
a évalué l'effet de l'alirocumab sur la fonction
neurocognitive après 96 semaines de traitement (~ 2 ans) chez des patients
atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH)
ou d'hypercholestérolémie non familiale à risque cardiovasculaire élevé ou très
élevé.

La
fonction neurocognitive a été évaluée à l'aide de la Cambridge Neuropsychological Test Automated
Battery (CANTAB). Un total de 2 171 patients a été
randomisé ; 1 087 patients ont été traités par alirocumab
75 mg et/ou 150 mg toutes les 2 semaines et 1084 patients ont été traités par
placebo. La majorité (> 80 %) des patients de chaque groupe a terminé la
période de traitement en double aveugle de 96 semaines.

Au
cours des 96 semaines de traitement, l'alirocumab n'a
montré aucun effet sur la fonction neurocognitive. Le pourcentage de patients
ayant présenté des troubles neurocognitifs était faible dans les groupes de
traitement par l'alirocumab (1,3 %) et comparable à
celui du placebo (1,7 %). Aucun problème de sécurité lié à la fonction
neurocognitive n'a été observé chez les patients traités par alirocumab qui ont présenté soit 2 valeurs consécutives de
LDL-C < 25 mg/dL (< 0,65 mmol/L),
soit 2 valeurs consécutives de LDL-C < 15 mg/dL
(< 0,39 mmol/L) pendant la période de traitement.

Population pédiatrique

Traitement de l'hypercholesterolémie
familiale homozygote (HFHo) chez les patients
pédiatriques

Une
étude en ouvert de 48 semaines a été menée pour évaluer l'efficacité et la
sécurité de l'alirocumab 75 mg une fois toutes les 2
semaines (Q2S) (si le poids corporel (PC) < 50 kg) ou 150 mg Q2S (si le PC ≥
50 kg) chez 18 patients pédiatriques (8 à 17 ans) atteints d'HoFH ajouté aux traitements de fond. Les patients ont reçu
75 ou 150 mg d'alirocumab Q2S sans ajustement
posologique jusqu'à la 12ème semaine.

Le
taux moyen de LDL-C à l'inclusion était de 9,6 mmol/l
(373 mg/dl). La variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C entre la
référence et la semaine 12 était de -4,1 % (IC à 95 % : -23,1 à 14,9 %) dans la
population ITT (N = 18) et était associée à une forte variabilité de la réponse
en ce qui concerne la diminution du taux de LDL-C. Le taux de répondeurs
atteignant une réduction ≥ 15 % par rapport à la référence, aux semaines
12, 24 et 48 était respectivement de 50 %, 50 % et 39 %.

Traitement de l'hypercholesterolémie
familiale hétérozygote (HFHe) chez les patients
pédiatriques

L'efficacité
et la sécurité de l'alirocumab ont été évaluées chez
153 patients âgés de 8 à 17 ans atteints d'hypercholesterolémie
familiale hétérozygote (HFHe) dans le cadre d'une
étude de phase 3, multicentrique, randomisée et en double aveugle de 24
semaines. Les patients ont reçu un placebo ou de l'alirocumab.
Ce traitement a été suivi d'un traitement en ouvert (OL) de 80 semaines par alirocumab. Les patients devaient suivre un régime pauvre
en graisses et recevoir un traitement hypolipémiant
de fond. Les patients inclus étaient randomisés par un ratio 2 :1
pour recevoir l'alirocumab selon le schéma Q2S ou Q4S
et le placebo.

Dans
le schéma posologique Q4S, 79 patients ont reçu une dose de 150 mg pour un
poids corporel <50 kg ou une dose de 300 mg pour un poids corporel ≥
50 kg. L'augmentation de la dose d'alirocumab à 75 mg
Q2S pour un poids corporel de < 50 kg ou 150 mg Q2S pour un poids corporel ≥
50 kg est survenue au cours de la 12ème semaine chez les patients avec un taux
de cholesterol LDL ≥ 110 mg/dL.

Période de traitement en double aveugle :

Le
critère principal d'évaluation de l'efficacité dans cette étude était la
variation en pourcentage du LDL-C entre la valeur de référence et la semaine
24. Les données sont détaillées dans le Tableau 4. Les valeurs absolues
moyennes de LDL-C à la semaine 24 étaient de 2,847 mmol/L
dans le groupe alirocumab et de 4,177 mmol/L dans le groupe placebo dans la cohorte Q4S. Des
réductions du LDL-C ont été observées lors de la première évaluation
post-valeur de référence à la semaine 8 et se sont maintenues tout au long des
24 semaines de la période de traitement en double aveugle.

Tableau 4 : Effets du traitement par alirocumab
et placebo chez les patients pédiatriques atteints de HFHe

Variation moyenne en pourcentage par rapport à la valeur de référence à la semaine 24 (%)
Schéma posologique Q4S
	Placebo	Alirocumab
Nombre de patients	N = 27	N= 52
LDL-C	-4.4	-38.2
Non-HDL-C	-3.7	-35.6
CT	-3.6	-34.6
Apo B	-3.6	-34.3

LDL-
= cholesterol à lipoprotéines de basse densité ;
HDL-C = cholesterol à lipoprotéine de haute densité ;
CT = cholesterol total ; ApoB
= apolipoprotéine B. Toutes les p-values ajustées
< 0.0001.

Période de traitement en ouvert

Au
total, 74 patients de la cohorte Q4S ont participé à une étude en ouvert à bras
unique de 80 semaines. La dose initiale était la dose d'alirocumab
sélectionnée pour la période en double aveugle, en fonction du poids corporel
et du schéma posologique. La dose pouvait être augmentée ou diminuée par les
investigateurs en fonction de leur évaluation médicale. La variation moyenne
(VM) en pourcentage du LDL-C par rapport à la valeur référence (au moment de la
randomisation durant la période en double aveugle) était de -23,4 % (4,7) à la
semaine 104. La variation moyenne (VM) en pourcentage, entre la valeur de
référence et la semaine 104, des autres critères d'évaluation lipidiques était
: -21,5 % (26,2) de non-HDL-C, -17,8 % (21,7) d'ApoB,
- 17,4 % (19,9) de CT.

• Forme pharmaceutique : Solution injectable
• Voie d'administration : Sc
• Code ATC : C10AX14
• Classe pharmacothérapeutique : Alirocumab
• Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance. Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en cardiologie, en endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ou en médecine interne. Prescription initiale élargie aux spécialistes en médecine vasculaire et en neurologie (Communiqué ANSM du 29/04/2022) Renouvellement non restreint. Médicament d'exception. Prise en charge soumise à l'accord préalable du service médical de l'Assurance Maladie. En cas d'accord, le formulaire d'accord préalable tient lieu d'ordonnance de médicament d'exception. Remboursement en fonction de l'indication (JO du 03/11/2022) : Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont : - Chez les patients adultes présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe), à très haut risque cardiovasculaire, insuffisamment contrôlée par un traitement optimisé et nécessitant un traitement par LDL-aphérèse : . en association à un traitement hypolipémiant optimisé ; . ou en monothérapie en cas de contre-indication ou d'intolérance avérée à la fois aux statines et à l'ézétimibe. - Chez les patients adultes présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie par un antécédent de SCA récent (1) (prévention secondaire) et qui ne sont pas contrôlés (LDL-c ≥ 0,7 g/L) malgré un traitement hypolipémiant optimisé : . en association à un traitement hypolipémiant optimisé ; . ou en monothérapie en cas de contre-indication ou d'intolérance avérée à la fois aux statines et à l'ézétimibe. (1) Défini comme ≤ 1 an d'après les critères d'inclusion et non-inclusion de l'étude de morbi-mortalité ODYSSEY OUTCOMES. Concernant le sous-groupe de patients ayant une contre-indication ou une intolérance avérée aux statines et/ou à l'ézétimibe, l'antécédent de SCA ne doit pas nécessairement être récent compte-tenu du temps nécessaire à déclarer une myopathie due aux statines.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 60570108
• Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Insuffisant , Insuffisant
• Laboratoire titulaire AMM : Sanofi winthrop industrie (23/09/2015)
• Laboratoire exploitant : Sanofi winthrop industrie

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :