PREVYMIS 240 mg, comprimé pelliculé, boîte de 28 plaquettes de 1

PREVYMIS est indiqué dans la prophylaxie de la réactivation du cytomégalovirus (CMV) et de la maladie à CMV chez les adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).

PREVYMIS est indiqué dans la prophylaxie de la maladie à CMV chez les adultes séronégatifs au CMV ayant reçu une greffe rénale d'un donneur séropositif au CMV [D+/R-].

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antiviraux.

PREVYMIS doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients ayant reçu
une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou une greffe rénale.

Posologie

PREVYMIS est également disponible sous forme de solution à diluer pour perfusion (240 mg et 480 mg).

PREVYMIS comprimé pelliculé et solution à diluer pour perfusion peuvent être utilisés de manière interchangeable, à la discrétion du médecin, et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

La dose recommandée de PREVYMIS est un comprimé à 480 mg une fois par jour.

GCSH

PREVYMIS doit être initié après une GCSH. PREVYMIS peut être débuté le jour de la greffe, et au
plus tard 28 jours post-GCSH. PREVYMIS peut être débuté avant ou après la prise de la greffe. La
prophylaxie par PREVYMIS doit être poursuivie jusqu’à 100 jours post-GCSH.

Une prophylaxie par PREVYMIS prolongée au-delà de 100 jours post-GCSH peut être bénéfique chez
certains patients à haut risque de réactivation tardive du CMV (voir rubrique 5.1). La sécurité et
l’efficacité de l’utilisation de PREVYMIS pendant plus de 200 jours n’ont pas été étudiées dans les
essais cliniques.

Greffe rénale

PREVYMIS doit être initié le jour de la greffe et au plus tard 7 jours après la greffe rénale et doit être
poursuivie jusqu’à 200 jours post-greffe

Ajustement posologique

Si PREVYMIS est co-administré avec la ciclosporine, la dose de PREVYMIS doit être réduite à
240 mg une fois par jour (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

• Si la ciclosporine est initiée après le début du traitement par PREVYMIS, la dose suivante de
PREVYMIS doit être réduite à 240 mg une fois par jour.

• Si la ciclosporine est arrêtée après le début du traitement par PREVYMIS, la dose suivante de
PREVYMIS doit être augmentée à 480 mg une fois par jour.

• Si l’administration de ciclosporine est temporairement interrompue en raison de concentrations
élevées de ciclosporine, aucun ajustement posologique de PREVYMIS n’est requis.

En cas d’oubli d’une dose

Les patients doivent être informés que s’ils oublient une dose de PREVYMIS, ils doivent la prendre
dès qu’ils s’en souviennent. S’ils ne s’en aperçoivent qu’au moment de prendre la dose suivante, la
dose oubliée ne doit pas être prise et ils doivent reprendre leur schéma d’administration habituel. Les
patients ne doivent pas prendre une double dose ni prendre plus que la dose prescrite.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique de PREVYMIS n’est requis en fonction de l’âge (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de PREVYMIS n’est requis en cas d’insuffisance hépatique légère
(Child-Pugh Classe A) à modérée (Child-Pugh Classe B). PREVYMIS n’est pas recommandé chez les
patients avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique associée à une insuffisance rénale

PREVYMIS n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée
associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de PREVYMIS n’est recommandé chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune recommandation posologique ne peut être
formulée pour les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal (IRST) dialysés ou non
dialysés. L’efficacité et la sécurité n’ont pas été démontrées chez les patients atteints d'insuffisance
rénale au stade terminal.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de PREVYMIS chez des patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas été
établies. Aucune donnée n’est disponible (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d’administration

Administration par voie orale.

Le comprimé doit être avalé entier et peut être pris avec ou sans nourriture. Le comprimé ne doit pas
être divisé, écrasé ou croqué.

• Hypersensibilité
• Diminution de l'appétit
• Dysgueusie
• Céphalée
• Vertige
• Nausée
• Diarrhée

Résumé du profil de sécurité

L'évaluation de la sécurité de PREVYMIS a reposé sur trois études cliniques de phase 3.

GCSH

Dans l'étude P001, 565 receveurs d'une GCSH ont été traités par PREVYMIS ou par placebo jusqu'à la Semaine 14 post-greffe et ont fait l'objet d'un suivi de tolérance jusqu'à la Semaine 24 post-greffe (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez
au moins 1 % des patients du groupe PREVYMIS et à une fréquence
supérieure à celle du placebo étaient : nausées (7,2 %), diarrhée (2,4
%) et vomissements (1,9 %). Les effets indésirables les plusfréquemment rapportés qui ont conduit à l'arrêt de PREVYMIS étaient : nausées (1,6 %), vomissements (0,8 %) et douleur abdominale (0,5 %).

Dans l'étude P040, 218 receveurs d'une GCSH ont été traités par PREVYMIS ou par placebo de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH et ont fait l'objet d'un suivi de tolérance jusqu'à la semaine 48 post-GCSH (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les effets indésirables rapportés étaient conformes au profil de sécurité d'emploi de PREVYMIS tel que caractérisé dans l'étude P001.

Greffe rénale

Dans l'étude P002, 292 receveurs de greffe rénale ont été traités par PREVYMIS jusqu'à la semaine 28 (~ 200 jours) post-greffe (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Liste tabulée des effets indésirables

Les
effets indésirables suivants ont été identifiés chez des patients
prenant PREVYMIS dans les études cliniques. Les effets indésirables
sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).

Tableau 2 : Effets indésirables identifiés avec PREVYMIS

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet
une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les
professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

• Patient de moins de 6 ans
• Allaitement
• Patient de 6 à 18 ans
• Intolérance au lactose
• Insuffisance hépatique sévère
• Insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère
• Insuffisance rénale au stade terminal

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Administration concomitante avec le pimozide (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Administration concomitante avec des alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Administration concomitante avec le millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Lorsque le letermovir est associé à la ciclosporine :

L'utilisation concomitante de dabigatran, d'atorvastatine, de
simvastatine, de rosuvastatine ou de pitavastatine est contre-indiquée
(voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

• Test ADN positif du CMV
• Patiente en âge de procréer

Surveillance
de l'ADN du CMV chez les receveurs de GCSH

Lors
d'un essai de phase 3 (P001), la sécurité et l'efficacité du letermovir ont été établies chez des patients GCSH
présentant un résultat négatif au test ADN du CMV avant initiation de la
prophylaxie. L'ADN du CMV a été surveillé chaque semaine jusqu'à la Semaine 14
post-greffe, et ensuite toutes les 2 semaines jusqu'à la Semaine 24. En cas d'ADNémie ou de maladie à CMV cliniquement significative, la
prophylaxie par le letermovir était arrêtée et une
thérapie préemptive standard (PET) ou un traitement était instauré. Pour les
patients chez lesquels la prophylaxie par letermovir
était instaurée et dont le test ADN du CMV à l'inclusion s'est révélé positif
par la suite, la prophylaxie pouvait être poursuivie si les critères
d'initiation de la PET n'étaient pas remplis (voir rubrique Propriétés
pharmacodynamiques).

Risque
d'effets indésirables ou d'effet thérapeutique diminué en raison d'interactions
médicamenteuses

L'utilisation
concomitante de PREVYMIS avec certains médicaments peut donner lieu à des
interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, dont
certaines peuvent entraîner :

• de
  possibles effets indésirables cliniquement significatifs liés à une exposition
  accrue aux traitements concomitants ou au letermovir.


• une
  diminution significative des concentrations plasmatiques du traitement
  concomitant, qui peut entraîner un efet
  thérapeutique moindre du traitement concomitant.

Se reporter au
Tableau 1 concernant les mesures de prévention ou de gestion de ces
interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives,
incluant des recommandations posologiques (voir rubriques Contre-indications
et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Interactions
médicamenteuses

PREVYMIS
doit être utilisé avec prudence avec des médicaments qui sont des substrats du
CYP3A à marge thérapeutique étroite (par ex. alfentanil,
fentanyl et quinidine), car l'administration
concomitante peut entraîner des élévations des concentrations plasmatiques des
substrats du CYP3A. Une surveillance étroite et/ou un ajustement posologique
des substrats du CYP3A co-administrés est recommandé
(voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes
d'interactions).

Une
surveillance accrue de la ciclosporine, du tacrolimus,
du sirolimus est généralement recommandée les 2
premières semaines après l'initiation et l'arrêt du letermovir
(voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes
d'interactions) ainsi qu'après changement de la voie d'administration du letermovir.

Le letermovir est un inducteur modéré des enzymes et des
transporteurs. L'induction peut entraîner une réduction des concentrations
plasmatiques de certains médicaments métabolisés et transportés (voir rubrique Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Un suivi
thérapeutique pharmacologique (STP) est donc recommandé pour le voriconazole. L'utilisation concomitante de dabigatran doit être évitée en raison du risque de baisse
de l'efficacité du dabigatran.

Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques
des médicaments transportés par les OATP1B1/3 tels que la plupart des statines
(voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes
d'interactions et Tableau 1).

Excipients

PREVYMIS
contient du lactose monohydraté. Les patients
présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un
syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires
rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament
contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Aucun cas de surdosage avec PREVYMIS n'a été rapporté chez l'Homme. Lors d'essais cliniques de phase 1, 86 sujets sains ont reçu des doses de PREVYMIS comprises entre 720 mg/jour et 1 440 mg/jour pendant une période allant jusqu'à 14 jours. Le profil d'effets indésirables était similaire à celui de la dose clinique de 480 mg/jour. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec PREVYMIS. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient à la recherche d‘effets indésirables et d'instaurer un traitement symptomatique approprié.

On ignore si la dialyse permet d'éliminer PREVYMIS de la circulation systémique de manière significative.

Grossesse

Aucune
donnée n'est disponible sur l'utilisation du letermovir chez la femme
enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

PREVYMIS n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le letermovir est excrété dans le lait maternel.

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de letermovir dans le lait (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par PREVYMIS en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucun effet n'a été observé sur la fertilité des rats femelles. Une toxicité
testiculaire irréversible et une altération de la fertilité ont été
observées chez les rats mâles, mais pas chez les souris mâles ni chez
les singes mâles.

Autres formes

• PREVYMIS 480 mg, comprimé pelliculé, boîte de 28 plaquettes de 1

Classe
pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage
systémique, antiviraux à action directe, Code ATC : J05AX18

Mécanisme d'action

Le
letermovir inhibe le complexe terminase
de l'ADN du CMV, indispensable au clivage et à l'assemblage de l'ADN viral des
descendants. Le letermovir affecte la formation
d'unités génomiquesde bonne longueur et interfère
avec la maturation des virions.

Activité antivirale

La
valeur médiane de la CE50 du letermovir contre un ensemble
d'isolats du CMV obtenus en clinique dans un modèle de culture cellulaire de
l'infection était de 2,1 nM (intervalle = 0,7 nM à 6,1 nM ; n = 74).

Résistance virale

En culture cellulaire

Les
gènes UL51, UL56 et UL89 du CMV codent des sous-unités de l'ADN terminase du CMV. Des mutants CMV ayant une sensibilité
réduite au letermovir ont été confirmés en culture
cellulaire. Les valeurs de CE50 pour des mutants CMV recombinants exprimant les
substitutions de pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K,
T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S,
N368D) et pUL89 (N320H, D344E) étaient 1,6 à < 10 fois plus élevées que
celles pour les virus de référence de type sauvage ; ces substitutions ne sont
probablement pas cliniquement pertinentes. Les valeurs de CE50 pour des mutants
CMV recombinants exprimant la substitution A95V de pUL51 ou les substitutions
N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y,
R369G, R369M, R369S et R369T de pUL56 étaient 10 à 9 300 fois plus élevées que
celles pour les virus de référence de type sauvage ; certaines de ces
substitutions ont été observées chez des patients ayant présenté un échec de la
prophylaxie dans les essais cliniques (voir ci-dessous).

Dans les essais cliniques

Lors
d'un essai de phase 2b évaluant des doses de letermovir
de 60, 120 ou 240 mg/jour ou de placebo sur une période allant jusqu'à 84 jours
chez 131 receveurs de GCSH, une analyse de la séquence d'ADN d'une région
sélectionnée de l'UL56 (acides aminés 231 à 369) a été réalisée sur des
échantillons obtenus auprès de 12 patients traités par letermovir
ayant présenté un échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons
étaient disponibles pour analyse. Un patient (qui a reçu 60 mg/jour) a présenté
un variant génotypique (VG) résistant au letermovir
(V236M).

Lors
d'un essai de phase 3 (P001), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble
des régions codantes de l'UL56 et de l'UL89 a été réalisée sur des échantillons
obtenus auprès de 40 patients traités par letermovir,
dans la population totale d'analyse (FAS, Full Analysis
Set) ayant présenté un échec de la prophylaxie et pour lesquels des
échantillons étaient disponibles pour analyse. Des VGs
résistant au letermovir ont été détectés chez deux
patients, tous les deux avec des substitutions de pUL56. Un patient a présenté
la substitutionV236M et l'autre patient a présenté la substitution E237G.

Un
patient supplémentaire, qui avait un ADN du CMV détectable à l'inclusion (et ne
faisait donc pas partie de la population totale d'analyse), a présenté des
substitutions C325W et R369T de pUL56,détectées après arrêt du letermovir.

Lors
d'un essai de phase 3 (P040), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble
des régions codantes de l'UL51, l'UL56 et l'UL89 a été réalisée sur des
échantillons obtenus auprès de 32 patients (quel que soit le groupe de
traitement) ayant présenté un échec de la prophylaxie ou qui l'ont arrêtée
prématurément en raison d'une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une
résistance au letermovir n'a été détectée au-dessus
de la limite validée du test de 5 %.

Lors
d'un essai de phase 3 (P002), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble
des régions codantes de l'UL51, l'UL56 et l'UL89 a été réalisée sur des échantillons
obtenus auprès de 52 patients traités par letermovir
qui ont présenté une maladie à CMV ou qui l'ont arrêté prématurément en raison
d'une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au letermovir n'a été détectée au-dessus de la limite validée
du test de 5 %.

Résistance croisée

Une
résistance croisée est peu probable avec les médicaments ayant un mécanisme
d'action différent.

Le
letermovir est pleinement actif contre les
populations virales porteuses de substitutions conférant une résistance aux
inhibiteurs de la polymérase de l'ADN du CMV (ganciclovir,
cidofovir et foscarnet). Un
panel de souches de CMV recombinantes porteuses de substitutions conférant une
résistance au letermovir était totalement sensible au
cidofovir, au foscarnet et
au gancicloviràl'exception
d'une souche recombinante porteuse de la substitution E237G de pUL56 qui
confère une réduction de la sensibilité au ganciclovir
de 2,1 fois par rapport au type sauvage.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet
du letermovir sur l'intervalle QTc
à des doses allant jusqu'à 960 mg administrés par voie intraveineuse a été
évalué dans une étude QT dédiée, randomisée, en dose unique, contrôlée versus
placebo et comparateur actif (moxifloxacine 400
mg par voie orale), en cross-over de quatre périodes, menée chez 38 sujets
sains. Le letermovir ne provoque pas d'allongement
cliniquement pertinent de l'intervalle QTc après
l'administration d'une dose de 960 mg par voie intraveineuse, correspondant à
des concentrations plasmatiques environ 2 fois supérieures à celles de la dose
de 480 mg par voie intraveineuse.

Efficacité et sécurité clinique

Adultes séropositifs au CMVreceveurs
[R+] d'une greffe allogénique de cellules souches
hématopoïétiques

P001 : Prophylaxie jusqu'à la semaine 14 (~ 100 jours)
post-GCSH

Afin
d'évaluer la prophylaxie par le letermovir comme
stratégie préventive contre l'infection ou la maladie à CMV, l'efficacité du letermovir a été évaluée lors d'un essai de phase 3 (P001)
multicentrique en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des
adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une GCSH allogénique.
Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le letermovir
à une dose de 480 mg une fois par jour ajustée à 240 mg en cas d'administration
concomitante avec la ciclosporine, soit le placebo. La randomisation a été
stratifiée en fonction du site d'investigation et du risque (élevé versus faible)
de réactivation du CMV au moment de l'inclusion dans l'étude. Le letermovir a été initié après la GCSH (Jour 0 - 28
post-GCSH) et poursuivi jusqu'à la Semaine 14 post-GCSH. Le letermovir
a été administré soit par voie orale soit par voie intraveineuse ; la dose de letermovir était la même quelle que soit la voie
d'administration. Les patients étaient suivis jusqu'à la Semaine 24 post-GCSH
pour le critère principal d'efficacité, avec une surveillance qui se
poursuivait jusqu'à la Semaine 48 post-GCSH.

Les
patients ont reçu une surveillance hebdomadaire de l'ADN du CMV jusqu'à la
Semaine 14 post- GCSH, puis toutes les 2 semaines jusqu'à la Semaine 24
post-GCSH, avec l'initiation d'un traitement préemptif standard anti-CMV si l'ADNémie du CMV était considérée comme cliniquement
significative. Les patients ont eu un suivi continu jusqu'à la Semaine 48
post-GCSH.

Parmi
les 565 patients traités, 373 patients ont reçu le letermovir
(dont 99 patients qui ont reçu au moins une dose par voie intraveineuse) et 192
ont reçu le placebo (dont 48 patients qui ont reçu au moins une dose par voie
intraveineuse). Le délai médian avant de débuter le letermovir
était de 9 jours après la greffe. Trente-sept pourcent (37 %) des patients
présentaient une prise de la greffe àl'inclusion.
L'âge médian était de 54 ans (intervalle de 18 à 78 ans) ; 56 (15,0 %) patients
étaient âgés de 65 ans ou plus ; 58 % étaient des hommes ; 82 % étaient de type
caucasien ; 10 % étaient de type asiatique ; 2 % étaient noirs ou de type
africain ; et 7 % étaient de type hispanique ou latino. Al'inclusion,
50 % des patients avaient reçu un traitement myéloablatif,
52 % recevaient de la ciclosporine et 42 % recevaient du tacrolimus.
Les motifs principaux les plus fréquents de la greffe étaient la leucémie
myéloïde aiguë (38 %), le syndrome myéloblastique (15
%) et le lymphome(13 %). Douze pourcents (12 %) des patients étaient positifs à
l'ADN du CMV, à l'inclusion.

À
l'inclusion, 31 % des patients étaient à haut risque de réactivation tel que
défini par un ou plusieurs des critères suivants : donneur HLA (Human Leucocyte Antigen)
apparenté (frère/sœur) avec au moins une incompatibilité sur l'un des trois loci suivants des gènes HLA : donneur HLA-A, -B ou - DR ;
donneur haplo-identique ; donneur non apparenté avec au moins une
incompatibilité sur l'un des quatre loci suivants des
gènes HLA : HLA-A, -B, -C et -DRB1 ; utilisation de sang de cordon ombilical
comme source de cellules souches ; utilisation de greffons avec cellules T déplétéesex vivo ; réaction greffon contre l'hôte (Graft-Versus-Host Disease, GVHD)
de Grade 2 ou plus, nécessitant des corticoïdes systémiques.

Critère principal d'efficacité

Le
critère principal d'efficacité dans l'étude P001 était l'infection au CMV
cliniquement significative définie par l'incidence de l'ADNémie
du CMV justifiant un traitement préemptifanti-CMV
(PET) ou la survenue d'une maladie à CMV d'un organe cible. L'approche « Non-Completer=Failure » (NC = F),
selon laquelle les patients qui sortaient de l'étude avant la Semaine 24
post-GCSH ou avaient un résultat manquant à la Semaine 24 post-GCSH étaient
comptabilisés comme des échecs, a été utilisée.

Le
letermovir a démontré une efficacité supérieure au
placebo dans l'analyse du critère principal, comme le montre le Tableau 3. La
différence estimée du traitement de -23,5 % était statistiquement significative
(valeur de p unilatérale < 0,0001).

Tableau 3 : P001 : Résultats d'efficacité chez les
receveurs de GCSH (approche NC = F, Population FAS)

Les
facteurs liés à une ADNémie du CMV après la Semaine
14 post-GCSH parmi les patients traités par le letermovir
incluaient le risque élevé de réactivation du CMV à l'inclusion, la GVHD,
l'utilisation de stéroïdes, et le statut sérologique CMV négatif du donneur.

Figure 1 : P001 : Courbe de Kaplan-Meier du délai d'initiation
d'un PET anti-CMV ou de survenue d'une maladie à CMV d'un organe cible jusqu'à
la Semaine 24 post-greffe chez les receveurs de GCSH (population FAS)

Il
n'y avait pas de différence entre les groupes PREVYMIS et placebo en termes
d'incidence ou de délai de prise de greffe.

L'efficacité
a été constamment favorable au letermovir sur tous
les sous-groupes, y compris risque faible et élevé de réactivation du CMV,
traitements de conditionnement, et traitements immunosuppresseurs concomitants
(voir Figure 2).

Figure 2 : P001 : Forest plot de la proportion de patients
initiant un PET anti-CMV ou développant une maladie à CMV d'un organe cible
jusqu'à la Semaine 24 post-GCSH, par sous- groupes sélectionnés (approche NC =
F, population FAS)

P040 : Prophylaxie de la semaine 14 (~ 100 jours) à la
semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH

L'efficacité
de la prolongation de la prophylaxie par letermovir
de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH chez les
patients à risque d'infection et de maladie à CMV tardives a été évaluée dans
une étude de phase 3 (P040) multicentrique, en double aveugle, contrôlée par
placebo chez des receveurs adultes séropositifs au CMV [R+] d'une GCSH allogénique. Les patients éligibles qui ont suivi une
prophylaxie par letermovir jusqu'à ~ 100 jours
post-GCSH ont été randomisés (2:1) pour recevoir du letermovir
ou un placebo de la semaine 14 à la semaine 28 post- GCSH. Les patients ont été
surveillés jusqu'à la semaine 28 post-GCSH pour le critère d'évaluation
principal d'efficacité avec un suivi continu hors traitement jusqu'à la semaine
48 post-GCSH.

Parmi
les 218 patients traités, 144 ont reçu du letermovir
et 74 ont reçu un placebo. L'âge médian était de 55 ans (intervalle de 20 à 74
ans) ; 62 % étaient des hommes ; 79 % étaient de type caucasien ; 11 % étaient
de type asiatique ; 2 % étaient noirs et 10 % étaient de type hispanique ou
latino. Les raisons les plus courantes de greffe étaient la leucémie myéloïde
aiguë (42 %), la leucémie lymphoïde aiguë (15 %) et le syndrome
myélodysplasique (11 %).

Au
début de l'étude, tous les patients présentaient des facteurs de risque
d'infection et de maladie à CMV tardives, avec 64 % d'entre eux présentant deux
facteurs de risque ou plus. Les facteurs de risque comprenaient : un donneur
HLA apparenté (frère/sœur) avec au moins une incompatibilité sur l'un des trois
loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B ou -DR ;
donneur haplo-identique ; donneur non apparenté présentant au moins une
incompatibilité sur l'un des quatre loci suivants des
gènes HLA : HLA-A, -B, -C et DRB1 ; utilisation du sang du cordon ombilical
comme source de cellules souches ; utilisation de greffons avec cellules T déplétéesex vivo ; traitement par globuline anti-
thymocytes ; traitement par alemtuzumab ; utilisation
de prednisone (ou équivalent) par voie systémique à une dose ≥ 1 mg/kg de
poids corporel par jour.

Critère principal d'efficacité

Le
principal critère d'évaluation de l'efficacité de P040 était l'incidence d'une
infection à CMV cliniquement significative jusqu'à la semaine 28 post-GCSH. Une
infection à CMV cliniquement significative a été définie comme la survenue soit
d'une maladie à CMV d'un organe cible, soit de l'initiation d'un PET anti-CMV
basé sur une virémie à CMV documentée et sur l'état clinique du sujet.
L'approche d'échec observé a été utilisée, selon laquelle les patients ayant
développé une infection à CMV cliniquement significative ou ayant arrêté
prématurément l'étude en raison d'une virémie ont été comptés comme des échecs.

Le
letermovir a démontré une efficacité supérieure par
rapport au placebo dans l'analyse du critère d'évaluation principal, comme le
montre le Tableau 4. La différence estimée du traitement de -16,1 % était
statistiquement significative (valeur de p unilatérale = 0,0005). L'efficacité
a systématiquement été en faveur du letermovir dans les
sous-groupes de patients selon leurs caractéristiques (âge, sexe, origine
ethnique) et selon les facteurs de risque d'infection et de maladie à CMV
tardives.

Tableau 4 : P040 Résultats d'efficacité chez les receveurs
de GCSH présentant un risque d'infection et de maladie à CMV tardives (approche
d'échec observé, population FAS)

P002
: Adultes séronégatifs pour le CMV receveurs d'une greffe rénale provenant d'un
donneur séropositif pour le CMV [D+/R-]

Pour évaluer la prophylaxie par letermovir comme
stratégie préventive contre la maladie à CMV chez les receveurs de greffe
rénale, l'efficacité du letermovir a été évaluée dans
un essai de phase 3 (P002) de non-infériorité multicentrique, en double
aveugle, contrôlé par un comparateur actif chez des adultes receveurs de greffe
rénale à haut risque [D+/R-]. Les sujets ont été randomisés (1:1) pour recevoir
soit du letermovir, soit du valganciclovir.
Le letermovir a été administré avec de l'aciclovir. Le valganciclovir a
été administré concomitamment avec un placebo de l'aciclovir.
La randomisation a été stratifiée selon l'utilisation ou non d'une
immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendant l'induction. Le
letermovir ou le valganciclovir
ont été initiés entre le jour 0 et le jour 7 post-greffe rénale et ont été
poursuivis jusqu'à la semaine 28 (~ 200 jours) post-greffe. Les sujets ont été
surveillés jusqu'à la semaine 52 post-greffe.



Parmi les 589 patients traités, 292 patients ont été traité par du letermovir et 297 du valganciclovir
L'âge médian était de 51 ans (intervalle de 18 à 82 ans) ; 72 % étaient des
hommes ; 84 % étaient de type caucasien ; 2 % étaient de type asiatique ; 9 %
étaient noirs ; 17 % étaient de type hispanique ou latino ; et 60 % ont reçu un
rein d'un donneur décédé. Les raisons principales les plus courantes de la
greffe étaient la maladie rénale kystique congénitale (17 %), l'hypertension
(16 %) et le diabète/néphropathie diabétique (14 %).


Critère principal d'efficacité

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de P002 était l'incidence de
la maladie à CMV (maladie à CMV d'un organe cible ou syndrome à CMV, confirmé
par un comité d'arbitrage indépendant) jusqu'à la semaine 52 post-greffe.
L'approche d'échec observé a été utilisée, selon laquelle les patients ayant
arrêté prématurément l'étude quelle que soit la raison ou en cas de données
manquantes à la date de suivi n'étaient pas considérés comme des échecs. Le letermovir a démontré une non-infériorité par rapport au valganciclovir dans l'analyse du critère d'évaluation
principal, comme le montre le Tableau 5.



Tableau 5 : P002 Résultats d'efficacité chez les receveurs de greffe rénale
(approche d'échec observé, population FAS)

L'efficacité
était comparable dans tous les sous-groupes, y compris selon le sexe, l'âge,
l'origine ethnique, la région et l'utilisation/non-utilisation d'une
immunothérapie anti-lymphocytaire hautement

cytolytique pendant l'induction.



Population pédiatrique



L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec PREVYMIS dans un ou plusieurs sous-groupes de
la population pédiatrique dans la prophylaxie de l'infection par
cytomégalovirus (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour
les informations concernant l'usage pédiatrique).

• Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
• Voie d'administration : Orale
• Code ATC : J05AX18
• Classe pharmacothérapeutique : Létermovir
• Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance. Prescription hospitalière.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 67334530
• Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important , Important
• Laboratoire titulaire AMM : Msd bv (08/01/2018)
• Laboratoire exploitant : Msd france

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :