PREZISTA 800 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30 (DP1)
-
Principe actif Darunavir
-
Prix de vente 274,74 €
-
Taux de remboursement S. Sociale 100 %
PREZISTA est habituellement prescrit pour :
- Infection par le VIH-1
Indications PREZISTA
+ -PREZISTA,
co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en
association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le
traitement des patients infectés par le virus de l'immunodéficience
humaine (VIH-1).
PREZISTA,
co-administré avec le cobicistat est indiqué en association avec
d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement de l'infection
par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes et
les adolescents (à partir de 12 ans, pesant au moins 40 kg) (voir
rubrique Posologie et mode d'administration).
PREZISTA
400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir les
posologies adaptées au traitement de l'infection par le VIH-1 chez les
adultes et la population pédiatrique à partir de l'âge de 3 ans et
pesant au moins 40 kg :
naïfs de traitement antirétroviral (ARV) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
pré-traités
par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir
et ayant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et
un taux de CD4+ ≥ 100 x 106
cellules/L. Lors de l'instauration d'un traitement par PREZISTA chez
des patients pré-traités par des ARV, l'utilisation de PREZISTA doit
être guidée par un test de résistance génotypique (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Comment prendre PREZISTA
+ -Le traitement
doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de
l'infection par le VIH. Les patients doivent être informés qu'après initiation
du traitement par PREZISTA, ils nedoivent pas
modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement
sans l'avis de leur médecin.
Le profil
d'interaction du darunavir varie selon le
potentialisateur (booster) pharmacocinétique, ritonavir
ou cobicistat, avec lequel il est utilisé. Ainsi, les
contre-indications et les recommandations concernant l'administration
concomitante de médicaments avec le darunavir peuvent
être différentes selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) (voir
rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions
d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes
d'interactions).
Posologie
PREZISTA doit
toujours être administré par voie orale avec du cobicistat
ou avec une faible dose de ritonavir en tant que
booster pharmacocinétique et en association avec d'autres médicaments
antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du ritonavir, le
cas échéant, doit donc être consulté avant l'instauration d'un traitement par
PREZISTA. Le cobicistat n'est pas indiqué pour une
utilisation en deux prises par jour, ni pour une utilisation chez la population
pédiatrique de moins de 12 ans et pesant moins de 40 kg.
PREZISTA est aussi
disponible en suspension buvable pour une utilisation chez les patients qui
sont incapables d'avaler les comprimés de PREZISTA (se reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit de PREZISTA suspension buvable).
Patients
adultes naïfs d'ARV
La posologie
recommandée est de 800 mg une fois par jour, administrée avec 150 mg de cobicistat une fois par jour ou 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d'un repas.
PREZISTA 400 mg et 800
mg comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par
jour.
Patients
adultes pré-traités par des ARV
Les posologies
recommandées sont les suivantes :
· Chez
les patients pré-traités par des ARV sans aucune
mutation associée à une résistance au darunavir
(V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant
un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥
100 x 106 cellules/L (voir rubrique Indications thérapeutiques), la
posologie de 800 mg une fois par jour associée à 150 mg de cobicistat
une fois par jour ou 100 mg de ritonavir une fois par
jour, à prendre au cours d'un repas, peut être utilisée. PREZISTA 400 mg et 800
mg comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par
jour.
· Chez
tous les autres patients pré-traités par des ARV ou
lorsque le test de résistance génotypique VIH-1 n'est pas disponible, la
posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour associée à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d'un
repas. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de PREZISTA 100 mg/mL suspension buvable, 75 mg, 150 mg ou 600 mg comprimés.
Population
pédiatrique naïve d'ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)
La posologie
recommandée est de 800 mg une fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d'un repas
ou 800 mg une fois par jour avec 150 mg de cobicistat
au cours d'un repas (chez les adolescents à partir de 12 ans). Les comprimés de
400 mg et 800 mg de PREZISTA peuvent être utilisés pour mettre en place le
schéma thérapeutique de 800 mg une fois par jour. La posologie de cobicistat à utiliser avec PREZISTA chez les enfants de
moins de 12 ans n'a pas été établie.
Population
pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17
ans et pesant au moins 40 kg)
La posologie
de cobicistat à utiliser avec PREZISTA chez les
enfants de moins de 12 ans n'a pas été établie.
Les posologies
recommandées sont les suivantes :
· Chez
les patients pré-traités par des ARV sans aucune
mutation associée à une résistance au darunavir
(V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant
un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥
100 x 106 cellules/L (voir rubrique Indications thérapeutiques), une posologie
de 800 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir
une fois par jour à prendre au cours d'un repas ou 800 mg une fois par jour
avec 150 mg de cobicistat une fois par jour pendant
un repas (chez les adolescents à partir de 12 ans), peut être utilisée.
PREZISTA 400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir une
posologie de 800 mg une fois par jour. La posologie de cobicistat
à utiliser avec PREZISTA chez les enfants de moins de 12 ans n'a pas été
établie.
· Chez
tous les autres patients pré-traités par des ARV, ou
si le test de résistance génotypique du VIH-1 n'est pas disponible, la
posologie recommandée est décrite dans le Résumé des Caractéristiques du
Produit de PREZISTA suspension buvable 100 mg/ml et PREZISTA 75 mg, 150 mg et
600 mg comprimés.
Conseils en
cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses
Si une dose de
PREZISTA et/ou de cobicistat ou de ritonavir une fois par jour est oubliée dans les 12 heures
qui suivent l'horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés
qu'ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de PREZISTA et de cobicistat ou de ritonavir avec
de la nourriture. Si l'oubli a été noté plus de 12 heures après l'horaire
habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit
poursuivre le schéma posologique habituel.
Cette
recommandation est basée sur la demi-vie du darunavir
en présence de cobicistat ou de ritonavir
et de l'intervalle de dose recommandé d'environ 24 heures.
Si un patient
vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de
PREZISTA associé à du cobicistat ou du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que
possible. Si un patient vomit plus de 4 heures après la prise du médicament, il
n'a pas besoin de prendre une autre dose de PREZISTA associé à du cobicistat ou du ritonavir
jusqu'à la prochaine prise prévue.
Populations
particulières
Personnes
âgées
L'information
disponible est limitée dans cette population, par conséquent PREZISTA doit être
utilisé avec précaution dans cette tranche d'âge (voir rubriques Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance
hépatique
Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune
adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A)
ou modérée (Child- Pugh classe B), cependant PREZISTA
doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune donnée
pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait
entraîner une augmentation de l'exposition au darunavir
et une aggravation de son profil de tolérance. C'est pourquoi PREZISTA ne doit
pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(Child Pugh classe C) (voir rubriques Contre-indications,
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés
pharmacocinétiques).
Insuffisance
rénale
Aucune
adaptation posologique n'est nécessaire avec darunavir/ritonavir chez les patients présentant une insuffisance
rénale (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
et Propriétés pharmacocinétiques). Le cobicistat
n'a pas été étudié chez les patients dialysés ; par conséquent, aucune
recommandation ne peut être faite quant à l'utilisation de darunavir/cobicistat chez ces patients.
Le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine
et peut entraîner une légère augmentation de la créatinine sérique et une
légère diminution de la clairance de la créatinine. Par conséquent,
l'utilisation de la clairance de la créatinine pour évaluer la capacité
d'élimination rénale peut être trompeuse. Le cobicistat,
en tant que booster pharmacocinétique du darunavir,
ne doit pas être initié chez les patients dont la clairance de la créatinine
est inférieure à 70 ml/min s'il est co-administré
avec un autre médicament qui requiert une adaptation posologique en fonction de
la clairance de la créatinine : p. ex. emtricitabine,
lamivudine, ténofovirdisoproxil (sous forme de fumarate, de phosphate ou de succinate) ou adéfovirdipovoxil.
Pour plus
d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé
des Caractéristiques du Produit du cobicistat.
Population
pédiatrique
PREZISTA ne
doit pas être utilisé chez les enfants
- Agés
de moins de 3 ans, en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques Mises
en garde spéciales et précautions d'emploi et Données de sécurité
préclinique), ou,
- de
poids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la dose à utiliser chez cette
population n'a pas été établie chez un nombre suffisant de patients (voir
rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
PREZISTA
associé au cobicistat ne doit pas être utilisé chez
les enfants âgés de 3 à 11 ans pesant < 40 kg, étant donné que la dose de cobicistat à utiliser pour cette population n'a pas été
établie (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
et Données de sécurité préclinique).
Les comprimés
400 mg et 800 mg de PREZISTA ne sont pas adaptés à cette population de
patients. D'autres formulations sont disponibles, voir les Résumés des
Caractéristiques du Produit PREZISTA 75 mg, 150 mg, 600 mg comprimés et 100
mg/ml suspension buvable.
Grossesse
et période post-partum
Aucune
adaptation posologique de darunavir/ritonavir n'est nécessaire pendant la grossesse et la
période post-partum. PREZISTA/ritonavir ne doit être
utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque
potentiel (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi,
Fertilité, grossesse et allaitement et Propriétés pharmacocinétiques).
Le traitement
par darunavir/cobicistat
800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubriques Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Par
conséquent, le traitement par PREZISTA/cobicistat ne
doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une
grossesse pendant un traitement par PREZISTA/cobicistat
doivent changer de traitement (voir rubriques Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi et Fertilité, grossesse et allaitement).
PREZISTA/ritonavir peut être envisagé comme alternative.
Mode
d'administration
Il est
nécessaire d'informer les patients qu'ils doivent prendre PREZISTA avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir
dans les 30 minutes suivant la fin d'un repas. Le type d'aliment n'a pas
d'influence sur l'exposition au darunavir (voir
rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés
pharmacocinétiques).
Effets indésirables possibles PREZISTA
+ -- Herpes simplex
- Thrombocytopénie
- Neutropénie
- Anémie
- Leucopénie
- Hyperéosinophilie
- Syndrome de reconstitution immunitaire
- Hypersensibilité médicamenteuse
- Hypothyroïdisme
- Augmentation de la thyréostimuline sanguine
- Diabète
- Hypertriglycéridémie
- Hypercholestérolémie
- Hyperlipidémie
- Goutte
- Anorexie
- Diminution de l'appétit
- Perte de poids
- Prise de poids
- Hyperglycémie
- Insulinorésistance
- Diminution des lipoprotéines de haute densité
- Augmentation de l'appétit
- Polydipsie
- Augmentation de la lactate déshydrogénase
- Insomnie
- Dépression
- Désorientation
- Anxiété
- Trouble du sommeil
- Rêves anormaux
- Cauchemars
- Diminution de la libido
- Etat confusionnel
- Trouble de l'humeur
- Agitation
- Céphalée
- Neuropathie périphérique
- Sensation vertigineuse
- Léthargie
- Paresthésie
- Hypo-esthésie
- Dysgueusie
- Trouble de l'attention
- Trouble de la mémoire
- Somnolence
- Syncope
- Convulsions
- Agueusie
- Trouble du rythme du sommeil
- Hyperémie conjonctivale
- Sécheresse oculaire
- Trouble de la vision
- Vertige
- Infarctus du myocarde
- Angine de poitrine
- Allongement de l'intervalle QT
- Tachycardie
- Infarctus aigu du myocarde
- Bradycardie sinusale
- Palpitation
- Hypertension
- Rougeur
- Dyspnée
- Toux
- Epistaxis
- Irritation de la gorge
- Rhinorrhée
- Diarrhée
- Vomissement
- Nausée
- Douleur abdominale
- Augmentation de l'amylase sanguine
- Dyspepsie
- Distension abdominale
- Flatulence
- Pancréatite
- Gastrite
- Reflux gastro-oesophagien
- Stomatite aphteuse
- Haut-le-coeur
- Sécheresse buccale
- Gêne abdominale
- Constipation
- Augmentation de la lipase
- Eructation
- Dysesthésie orale
- Stomatite
- Hématémèse
- Chéilite
- Lèvres sèches
- Langue chargée
- Augmentation de l'alanine aminotransférase
- Hépatite
- Hépatite cytolytique
- Stéatose hépatique
- Hépatomégalie
- Augmentation des transaminases
- Augmentation de l'aspartate aminotransférase
- Augmentation de la bilirubine sanguine
- Augmentation des phosphatases alcalines
- Augmentation de la gamma-glutamyl-transférase
- Eruption maculeuse
- Eruption maculopapuleuse
- Eruption papuleuse
- Eruption érythémateuse
- Eruption prurigineuse
- Prurit cutané
- Oedème de Quincke
- Eruption cutanée généralisée
- Dermatite allergique
- Urticaire
- Eczéma
- Erythème
- Hyperhidrose
- Sueur nocturne
- Alopécie
- Acné
- Peau sèche
- Pigmentation des ongles
- Syndrome DRESS
- Syndrome de Stevens-Johnson
- Erythème multiforme
- Dermatite
- Dermatite séborrhéique
- Lésion de la peau (suspecte de toxidermie)
- Xérodermie
- Syndrome de Lyell
- Pustulose exanthématique aiguë généralisée
- Myalgie
- Ostéonécrose
- Spasme musculaire
- Faiblesse musculaire
- Arthralgie
- Douleur aux extrémités
- Ostéoporose
- Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine
- Raideur musculosquelettique
- Arthrite
- Raideur articulaire
- Insuffisance rénale aiguë
- Insuffisance rénale
- Néphrolithiase
- Augmentation de la créatininémie
- Protéinurie
- Bilirubinurie
- Dysurie
- Nycturie
- Pollakiurie
- Diminution de la clairance de la créatinine
- Néphropathie cristalline
- Dysfonctionnement érectile
- Gynécomastie
- Asthénie
- Fatigue
- Pyrexie
- Douleur thoracique
- Oedème périphérique
- Malaise
- Sensation de chaleur
- Irritabilité
- Douleur
- Frissons
- Sensation anormale
- Xérosis cutanée
- Pancréatite aiguë
- Augmentation des enzymes hépatiques
- Myosite
- Rhabdomyolyse
- Maladie auto-immune
- Maladie de Basedow
- Hépatite auto-immune
- Infection opportuniste
- Rétinite à cytomégalovirus
- Infection mycobactérienne
- Pneumopathie à Pneumocystis jiroveci
- Réactivation des virus herpes zoster
- Augmentation des saignements spontanés chez l'hémophile
- Hématome cutané spontané chez l'hémophile
- Hémarthrose chez l'hémophile
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Au
cours du programme de développement clinique (N=2 613 patients
pré-traités ayant débuté un traitement par PREZISTA/ritonavir 600/100
mg deux fois par jour), 51,3% des patients ont présenté au moins un
effet indésirable. La durée moyenne d'exposition au traitement des
patients était de 95,3 semaines. Les effets indésirables les plus
fréquents rapportés dans les essais cliniques et par notifications
spontanées sont : diarrhée, nausées, éruption cutanée, céphalées et
vomissements. Les effets indésirables graves les plus fréquents sont :
insuffisance rénale aiguë, infarctus du myocarde, syndrome
inflammatoire de restauration immunitaire, thrombocytopénie,
ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre.
L'analyse
des données à 96 semaines a montré que la sécurité d'emploi de
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez les patients naïfs
de traitement était similaire à celle observée avec PREZISTA/ritonavir
600/100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités à
l'exception des nausées qui ont été observées plus fréquemment chez les
patients naïfs de traitement. Il s'agissait de nausées d'intensité
légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n'a été identifiée lors de
l'analyse des données à 192 semaines chez les patients naïfs de
traitement traités par PREZISTA/ritonavir800/100 mg une fois par jour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.
Au
cours de l'essai clinique de phase III GS-US-216-130 avec
darunavir/cobicistat (N= 313 patients naïfs et pré-traités), 66,5 % des
patients pré-traités ont eu au moins un effet indésirable. La durée de
traitement moyenne était de 58,4 semaines. Les effets indésirables les
plus fréquemment reportés étaient : diarrhée (28 %), nausées (23 %) et
éruptions cutanées (16 %). Les effets indésirables graves étaient :
diabète, hypersensibilité (médicamenteuse), syndrome inflammatoire de
restauration immunitaire, éruptions cutanées et vomissements.
Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les
effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par
catégorie de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les
effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de
gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière
suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu
fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essais cliniques et après la mise sur le marché.
Classe de systèmesd'organes MedDRA Catégorie de fréquence | Effet indésirable |
Infections et infestations | |
peu fréquent | herpes simplex |
Affections hématologiques et du système lymphatique | |
peu fréquent Rare | thrombocytopénie, neutropénie, anémie, leucopénie Hyperéosinophilie |
Affections du système immunitaire | |
peu fréquent | syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, hypersensibilité (médicamenteuse) |
Affections endocriniennes | |
peu fréquent | hypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
fréquent peu fréquent | diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie goutte, anorexie, diminution de l'appétit, perte de poids, prise de poids, hyperglycémie, insulinorésistance, diminution des lipoprotéines de haute densité, augmentation de l'appétit, polydipsie, augmentationde la lactate déshydrogénase sanguine |
Affections psychiatriques | |
Fréquent peu fréquent Rare | insomnie dépression, désorientation, anxiété, troubles du sommeil, rêves anormaux, cauchemars, diminution de la libido état confusionnel, troubles de l'humeur, agitation |
Affections du sytème nerveux | |
Fréquent peu fréquent Rare | céphalées, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses léthargie, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles de l'attention, troubles de la mémoire, somnolence syncope, convulsion, agueusie, troubles du rythme des phases du sommeil |
Affections oculaires | |
peu fréquent Rare | hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire trouble de la vision |
Affections de l'oreille et du labyrinthe | |
peu fréquent | Vertiges |
Affections cardiaques | |
peu fréquent Rare | infarctus du myocarde, angine de poitrine, allongement de l'intervalle QT, tachycardie infarctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations |
Affections vasculaires | |
peu fréquent | hypertension, rougeurs |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
peu fréquent Rare | dyspnée, toux, épistaxis, irritation de la gorge Rhinorrhée |
Affections gastro-intestinales | |
très fréquent Fréquen tpeu fréquent Rare | diarrhée vomissements, nausées, douleurs abdominales, augmentation de l'amylase sanguine, dyspepsie, distension abdominale, flatulences pancréatite, gastrite, reflux gastro-oesophagien, stomatite aphteuse, haut le coeur, sécheresse buccale, gêne abdominale, constipation, augmentation de la lipase, éructation, dysesthésie orale stomatite, hématémèse, chéilite, lèvres sèches, langue chargée |
Affections hépatobiliaires | |
Fréquent peu fréquent | augmentation de l'alanine aminotransférase hépatite, hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatomégalie, augmentation des transaminases, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentation dela gamma-glutamyltransférase |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
Fréquent peu fréquent Rare Indéterminée | éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire, papulaire, érythémateux et prurigineux), prurit œdème de Quincke, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique, urticaire, eczéma, érythème, hyperhydrose, sueurs nocturnes, alopécie, acné, peau sèche, pigmentation des ongles DRESS, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, dermatite, dermatite séborrhéique, lésion de la peau, xérodermie syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), pustulose exanthématique aiguë généralisée |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | |
peu fréquent Rare | myalgies, ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine raideur musculo-squelettique, arthrite, raideur articulaire |
Affections du rein et des voies urinaires | |
peu fréquent Rare rare | insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, néphrolithiase, augmentation de la créatininémie, protéinurie, bilirubinurie, dysurie, nycturie, pollakiurie diminution de la clairance rénale de la créatinine néphropathie cristalline§ |
Affections des organes de reproduction et du sein | |
peu fréquent | dysfonctionnement érectile, gynécomastie |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
Fréquent peu fréquent Rare | asthénie, fatigue pyréxie, douleur thoracique, oedème périphérique, malaise, sensation de chaleur, irritabilité, douleur frissons, sensation d'état anormal, xérosis |
§ effet indésirable identifié apres commercialisation. Conformément aux instructions pour le Résumé des caractéristiques du
produit (Révision 2, septembre 2009), la fréquence de cet effet
indésirable identifié pharmacovigilance depuis commercialisation a été
déterminée par la « règle de 3 ».
Effets indésirables rapportés avec darunavir/cobicistat chez les patients adultes
Classe de systèmes d'organes MedDRACatégorie de fréquence | Effet indésirable |
Affections du système immunitaire | |
fréquent peu fréquent | hypersensibilité (médicamenteuse) syndrome inflammatoire de restauration immunitaire |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
fréquent | anorexie, diabète sucré, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie,hyperlipidémie |
Affections psychiatriques | |
Fréquent | rêves anormaux |
Affections du sytème nerveux | |
très fréquent | Céphalées |
Affections gastro-intestinales | |
très fréquent | diarrhée, nausées |
fréquent | vomissements, douleurs abdominales, distension abdominale, |
dyspepsie, flatulences, augmentation des enzymes pancréatiques | |
peu fréquent | pancréatite aiguë |
Affections hépatobiliaires | |
fréquent peu fréquent | augmentation des enzymes hépatiques hépatite*, hépatite cytolytique* |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
très fréquent | éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire, papulaire, érythémateux, prurigineux, l'éruption cutanée généralisée et la dermatite allergique) |
fréquent | œdème de Quincke, prurit, urticaire |
rare | DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) *, syndrome de Stevens-Johnson* |
indéterminée | syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)*, pustulose exanthématique aiguë généralisée* |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | |
fréquent peu fréquent | myalgies ostéonécrose* |
Affections du rein et des voies urinaires | |
rare | néphropathie cristalline*§ |
Affections des organes de reproduction et du sein | |
peu fréquent | gynécomastie* |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
fréquent peu fréquent | fatigue asthénie |
Investigation | |
Fréquent | augmentation de la créatininémie |
effets indésirables n'ont pas été rapportés dans les essais cliniques
du darunavir/cobicistat mais ont été notés au cours du traitement par
darunavir/ritonavir et sont susceptibles d'apparaître également avec
darunavir/cobicistat.
§ effet indésirable identifié après commercialisation. Conformément aux instructions pour le Résumé des caractéristiques du
produit (Révision 2, septembre 2009), la fréquence de cet effet
indésirable identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la
commercialisation a été déterminée par la « règle de 3 ».
Description des effets indésirables particuliers
Eruptions cutanées
Dans
les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalement
légères à modérées, survenant principalement au cours des quatre
premières semaines de traitement et disparaissant avec la poursuite du
traitement. En cas de réaction cutanée sévère voir la mise en garde en
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. Dans une étude à un seul bras évaluant darunavir 800 mg une fois par jour associé au cobicistat 150 mg une fois par jour avec d'autres antirétroviraux, 2,2 % des patients ont arrêté leur traitement en raison d'éruptions cutanées.
Au
cours du développement clinique du raltégravir chez les patients
pré-traités, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment observées
avec les associations contenant PREZISTA/ritonavir + raltégravir
qu'avec les associations contenant PREZISTA/ritonavir sans raltégravir
ou raltégravir sans PREZISTA/ritonavir, quel que soit le lien de
causalité établi avec le médicament. Les éruptions cutanées considérées
par l'investigateur comme liées au traitement sont survenues à des
fréquences similaires. Les fréquences des éruptions cutanées ajustées à
la durée d'exposition ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour
100 patient-années (PA) quel que soit le lien de causalité établi; et
respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées
au traitement. Les éruptions cutanées observées dans les études
cliniques ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas entrainé
d'arrêt de traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Paramètres métaboliques
Une
augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de
glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement
antirétroviral (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Troubles musculo-squelettiques
Une
augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement,
une rhabdomyolyse ont été rapportés avec l'utilisation des inhibiteurs
de protéase, en particulier lors de l'association avec les inhibiteurs
nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Des
cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients
ayant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie
liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long
cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez
les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire
sévère au moment de l'instauration du traitement par association
d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections
opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des
maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite
auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai
d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent
survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Saignement chez les patients hémophiles
Des
cas d'augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des
patients hémophiles recevant des inhibiteurs de protéase (voir rubrique
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Population pédiatrique
L'évaluation
de la sécurité d'emploi de PREZISTA en association avec du ritonavir
dans la population pédiatrique est basée sur l'analyse à 48 semaines
des données de sécurité d'emploi issues de trois essais de phase II.
Les populations de patients suivantes ont été évaluées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) :
- 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins
20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu
des comprimés de PREZISTA avec du ritonavir à faible dose deux fois par
jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. - 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg
(dont 16 pesant de15 kg à < 20 kg), infectés par le VIH-1 et
pré-traités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable de PREZISTA
avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec
d'autres médicaments antirétroviraux. - 12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins
40 kg, infectés par le VIH-1 et naïfs d'ARV, qui ont reçu des comprimés
de PREZISTA avec du ritonavir à faible dose une fois par jour en
association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Dans l'ensemble, le profil de sécurité d'emploi dans cette population
pédiatrique était similaire à celui observé dans la population adulte.
L'évaluation de la sécurité d'emploi de PREZISTA en association avec du
cobicistat dans la population pédiatrique a été réalisée chez des
adolescents entre 12 et 18 ans, pesant au moins 40 kg dans le cadre de
l'essai clinique GS-US-216-0128 (pré-traités, virologiquement
contrôlés, N=7). Les analyses de sécurité chez les adolescents n'ont
pas identifié de nouveaux problèmes de sécurité par rapport au profil
de sécurité connu du darunavir et du cobicistat chez les adultes
Autres populations particulières
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou celui de l'hépatite C
Parmi les 1 968 patients pré-traités recevant PREZISTA en association
avec du ritonavir 600/100 mg, deux fois par jour, 236 patients étaient
co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C. Les patients co-
infectés ont été plus à même de présenter des augmentations des
transaminases hépatiques à l'inclusion et pendant le traitement que
ceux ne présentant pas d'hépatite virale chronique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets
indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.
Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du
médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
Contre-indications PREZISTA
+ -- Insuffisance hépatique sévère
- Allaitement
- Patient de moins de 6 ans
- Grossesse
- Patient de 6 à 18 ans de moins de 40 kg
Hypersensibilité
à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste
des excipients.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(Child Pugh classe C).
La co-administration avec l'un des médicaments suivants, en
raison de la diminution attendue des concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat et du risque de perte de l'effet thérapeutique
(voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Ceci
s'applique au darunavir boosté par le ritonavir ou par le cobicistat :
- L'association
lopinavir/ritonavir (voir
rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes
d'interactions).
- Des
inducteurs puissants du CYP3A tels que la rifampicine et les préparations à
base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum). La co-administration
est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat, ce qui peut entraîner une perte de l'effet
thérapeutique et un développement de résistance (voir rubriques Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres
médicaments et autres formes d'interactions).
Ceci
s'applique au darunavir boosté par le cobicistat et non par le ritonavir
:
- Le
darunavir boosté par le cobicistat
est plus sensible à l'induction du CYP3A que le darunavir
boosté par le ritonavir. L'utilisation concomitante
avec des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée car ils peuvent
diminuer l'exposition au cobicistat et au darunavir et entraîner une perte de l'effet thérapeutique.
Les inducteurs puissants du CYP3A incluent par exemple, la carbamazépine, le
phénobarbital et la phénytoïne (voir rubriques Mises
en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres
médicaments et autres formes d'interactions).
Le darunavir, boosté par le ritonavir
ou le cobicistat inhibe l'élimination des substances
actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A ce qui entraîne une
augmentation de l'exposition au médicament co-administré.
Par conséquent, l'administration concomitante avec ces médicaments pour
lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques est associée à des
effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital est
contre-indiquée (ceci s'applique au darunavir boosté
soit par le ritonavir soit par le cobicistat).
Ces substances actives incluent, par exemple :
- alfuzosine
- amiodarone,
bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine
- astémizole, terfénadine
- colchicine
lorsqu'elle est utilisée chez des patients atteints d'insuffisances rénale
et/ou hépatique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et
autres formes d'interactions)
- les
dérivés de l'ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine,
ergométrine, ergotamine, méthylergonovine)
- elbasvir / grazoprevir
- cisapride
- dapoxétine
- dompéridone
- naloxegol
- lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir
rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes
d'interactions)
- triazolam, midazolam
administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)
- sildénafil
- lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle
pulmonaire, avanafil
- simvastatine, lovastatine
et lomitapide (voir rubrique Interactions avec
d'autres médicaments et autres formes d'interactions)
- ticagrelor (voir rubrique Interactions avec
d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Précautions d’emploi PREZISTA
+ -- Sujet âgé
- Patient de 6 à 12 ans
- Réaction cutanée sévère
- Manifestations de réaction cutanée sévère
- Trouble de la fonction hépatique
- Hépatite chronique
- Hépatite C active
- Cirrhose (hépatique)
- Elévation des transaminases
- Insuffisance hépatique légère à modérée
- Hémophile
- Troubles lipidiques
- Ostéonécrose
- Douleur articulaire
- Raideur articulaire
- Difficulté à se mouvoir
- Syndrome de restauration immunitaire
- Infection opportuniste
- Dialyse
Il est
conseillé d'évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d'absence ou
de perte de la réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.
PREZISTA 400
mg ou 800 mg doit toujours être pris par voie orale avec du cobicistat ou une
faible dose de ritonavir, utilisés en tant que booster pharmacocinétique et en
association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique Propriétés
pharmacocinétiques). Le Résumé des Caractéristiques du Produit du
cobicistat ou du ritonavir, le cas échéant, doit par conséquent être consulté
avant de débuter un traitement avec PREZISTA.
L'augmentation
de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique Posologie
et mode d'administration n'a pas modifié de façon significative les
concentrations de darunavir. Il n'est pas recommandé de changer la posologie du
cobicistat ou du ritonavir.
Le darunavir
se lie de façon prédominante à l'α1-glycoprotéine acide. Cette liaison
protéique dépend de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par
conséquent, un déplacement protéique des médicaments fortement liés à
l'α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Patients pré-traités par des ARV - posologie en une fois
par jour
Chez les
patients pré-traités par des ARV, PREZISTA en association avec du cobicistat ou
une faible dose de ritonavir en une prise par jour ne doit pas être utilisé
chez les patients présentant une ou plus d'une mutation associée à une
résistance au darunavir ou ayant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique≥ 100
000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 106 cellules/L (voir rubrique Posologie
et mode d'administration). Les associations avec des traitements de fond
optimisés (TO) autres que ≥ 2 INTI n'ont pas été étudiées dans cette
population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches
VIH-1 de type non B sont limitées (voir rubrique Propriétés
pharmacodynamiques).
Population pédiatrique
L'utilisation
de PREZISTA n'est pas recommandée chez la population pédiatrique d'âge
inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques Posologie et
mode d'administration et Données de sécurité préclinique).
Grossesse
PREZISTA/ritonavir
ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie
le risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes
enceintes qui prennent des traitements concomitants pouvant diminuer davantage
l'exposition au darunavir (voir rubriques Interactions avec d'autres
médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés
pharmacocinétiques).
Il a été
montré qu'un traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour,
au cours des deuxième et troisième trimestres, entraîne une faible exposition
au darunavir, avec une réduction d'environ 90 % des concentrations Cmin (voir
rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les concentrations en
cobicistat diminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La
réduction importante de l'exposition au darunavir peut entraîner un échec
virologique et un risque accru de transmission de l'infection VIH de la mère à
l'enfant. Par conséquent, le traitement par PREZISTA/cobicistat ne doit pas
être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse
pendant le traitement par PREZISTA/cobicistat doivent changer de traitement
(voir rubriques Posologie et mode d'administration et Fertilité,
grossesse et allaitement). L'administration de PREZISTA avec une faible
dose de ritonavir peut être envisagée comme alternative.
Personnes
âgées
L'information
disponible sur l'utilisation de PREZISTA chez les patients âgés de 65 ans ou
plus étant limitée, PREZISTA doit être utilisé avec précaution chez les
patients âgés chez lesquels la diminution de la fonction hépatique, les
maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (voir
rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés
pharmacocinétiques).
Réactions
cutanées sévères
Au cours du
programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3 063), des
réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou
d'élévations des transaminases, ont été rapportées chez 0,4% des patients. La
survenue d'un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptoms) et d'un
syndrome de Stevens-Johnson a été rarement (<0,1%) rapportée et depuis la
mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique
toxique) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement
par PREZISTA doit être immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de
réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont
pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée
de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires,
bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.
Chez les
patients prétraités recevant une association comportant PREZISTA/ritonavir +
raltégravir, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que
chez les patients recevant PREZISTA/ritonavir sans le raltégravir ou le
raltégravir sans PREZISTA (voir rubrique Effets indésirables).
Le darunavir
possède un radical sulfonamide. PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez
les patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.
Hépatotoxicité
La survenue
d'une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a
été rapportée avec PREZISTA. Au cours du programme de développement clinique de
darunavir/ritonavir (N=3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5% des
patients recevant un traitement par une association d'antirétroviraux incluant
PREZISTA/ritonavir. Les patients ayant des troubles pré- existants de la
fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active présentent
un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets
indésirables hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration
concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter
le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
Des examens de
laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'initiation du traitement
par PREZISTA utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de
ritonavir et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une
surveillance accrue des taux sériques d'ASAT/ALAT doit être prévue,
particulièrement au cours des premiers mois de traitement par PREZISTA utilisé
en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, chez les
patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez
les patients ayant une élévation des transaminases pré-existante avant le
traitement.
En cas
d'apparition ou d'aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant
une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des
symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées,
sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant PREZISTA
utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir,
l'interruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.
Patients
présentant des pathologies associées
Insuffisance
hépatique
La sécurité
d'emploi et l'efficacité de PREZISTA n'ont pas été établies chez les patients
présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. PREZISTA est par
conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance
hépatique sévère. En raison d'une augmentation des concentrations plasmatiques
de darunavir libre, PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez ces patients
ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques Posologie
et mode d'administration, Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance
rénale
Aucune
précaution particulière ni aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir
n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le
darunavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il
est peu probable qu'ils soient éliminés de façon significative lors d'une
hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution
particulière ni aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez ces
patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés
pharmacocinétiques). Le cobicistat n'a pas été étudié chez les patients
dialysés, par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite pour
l'utilisation de darunavir/cobicistat chez ces patients (voir rubrique Posologie
et mode d'administration).
Le cobicistat
diminue la clairance estimée de la créatinine du fait de l'inhibition de la
sécrétion tubulaire de la créatinine. Ceci devra être pris en compte si le
darunavir est administré avec le cobicistat chez les patients dont la clairance
estimée de la créatinine est utilisée afin d'adapter la posologie des
médicaments co-administrés (voir rubrique Posologie et mode d'administration
et le RCP du cobicistat).
Les données
disponibles ne permettent pas de déterminer si la co-administration du
ténofovir disoproxil et du cobicistat est associée à un risque plus élevé
d'effets indésirables rénaux par rapport aux traitements incluant le ténofovir
disoproxil sans le cobicistat.
Patients
hémophiles
Des cas
d'augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et
des hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B
traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, une
administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la
moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été
poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de
causalité a été évoqué, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé.
Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de la possibilité
d'augmentation des saignements.
Poids
corporel et paramètres métaboliques
Une
augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose
sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles
modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode
de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans
certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement
établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le
contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des
recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les
troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau
clinique.
Ostéonécrose
Bien que
l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de
corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunodépression sévère, un
indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en
particulier chez les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH et/ou
après un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est
conseillé aux patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de
douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de
difficultés à se mouvoir.
Syndrome
inflammatoire de restauration immunitaire
Chez les
patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au
moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une
réaction inflammatoire suite à des infections opportunistes asymptomatiques ou
résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou
une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées
classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du
traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les
rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou
localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois
connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire
doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus,
une réactivation des virus herpes simplex et herpes zoster a été
observée dans les études cliniques avec PREZISTA co-administré avec une faible
dose de ritonavir.
Des maladies
autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont
également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ;
cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements
peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir
rubrique Effets indésirables).
Interactions
avec d'autres médicaments
Parmi les
études d'interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir
plus faibles que celles recommandées. Les effets sur les médicaments
co-administrés peuvent donc être sous-estimés et une surveillance clinique de
la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les
interactions avec les autres médicaments, voir rubrique Interactions avec
d'autres médicaments et autres formes d'interactions.
Booster
pharmacocinétique et médicaments concomitants
Le darunavir
présente des profils d'interactions différents selon le booster
pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) :
· Le
darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l'induction du CYP3A :
l'utilisation concomitante de darunavir/cobicistat avec des inducteurs
puissants du CYP3A est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications)
et l'utilisation concomitante avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A
n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments
et autres formes d'interactions). L'utilisation concomitante de
darunavir/ritonavir et de darunavir/cobicistat avec des inducteurs puissants du
CYP3A tels que le lopinavir/ritonavir, la rifampicine et les préparations à
base de plantes contenant du millepertuis, Hypericum perforatum est
contre-indiquée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et
autres formes d'interactions).
· Contrairement
au ritonavir, le cobicistat n'a pas d'effet inducteur sur les enzymes ou les
protéines de transport (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments
et autres formes d'interactions). En cas de passage du ritonavir au cobicistat
pour la potentialisation pharmacocinétique, la prudence est nécessaire pendant
les deux premières semaines de traitement par darunavir/cobicistat, en
particulier si les posologies d'un des médicaments co-administrés ont fait
l'objet d'un dosage ou d'une adaptation lors de son utilisation avec le
ritonavir comme booster pharmacocinétique. Dans ces cas, une diminution de la
posologie du médicament co-administré peut être nécessaire.
L'association
d'éfavirenz avec PREZISTA boosté peut entraîner une Cmin sub-optimale de
darunavir. Si l'éfavirenz est utilisé en association avec PREZISTA, la
posologie de 600/100 mg deux fois par jour de PREZISTA/ritonavir doit être
utilisée. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de PREZISTA 75 mg,
150 mg et 600 mg comprimés (voir rubrique Interactions avec d'autres
médicaments et autres formes d'interactions).
Des
interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont
été rapportées chez des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs
puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voir rubriques Contre-indications
et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Les comprimés
de PREZISTA 400 mg contiennent du jaune orangé S (E110) susceptible d'entraîner
une réaction de type allergique.
Les comprimés
de PREZISTA 400 mg et 800 mg contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
comprimé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement « sans sodium ».
Interactions médicamenteuses PREZISTA
+ -Le
profil d'interaction du darunavir peut varier selon le booster
pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les
recommandations concernant l'utilisation concomitante du darunavir et
d'autres médicaments peuvent alors être différentes selon que le
darunavir est boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
La prudence est également nécessaire en début de traitement en cas de
changement de booster pharmacocinétique du ritonavir au cobicistat
(voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Médicaments qui modifient l'exposition du darunavir (ritonavir en tant que booster)
Le
darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les
médicaments inducteurs de l'activité du CYP3A sont susceptibles
d'augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une
diminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir
et conduisant, pour le darunavir, à une perte d'effet thérapeutique et
à un risque de développement de résistance (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les inducteurs du CYP3A contre-indiqués sont la rifampicine, le millepertuis et le lopinavir.
La
co-administration du darunavir et du ritonavir avec d'autres
médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du
darunavir et du ritonavir et par conséquent entraîner une augmentation
des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir. La
co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par
exemple, l'indinavir, les antifongiques azolés tels que le
clotrimazole) n'est pas recommandée et la prudence est nécessaire. Ces
interactions sont décrites dans le tableau d'interactions ci-après.
Médicaments qui modifient l'exposition du darunavir (cobicistat en tant que booster)
Le
darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A, et leur
co-administration avec des inducteurs du CYP3A peut, par conséquent,
entraîner une exposition plasmatique suboptimale au darunavir. Le
darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l'induction du
CYP3A par rapport au darunavir boosté par le ritonavir : la
co-administration de darunavir/cobicistat avec des médicaments qui sont
des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, le millepertuis, la
rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) est
contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). La co-
administration de darunavir/cobicistat avec des inducteurs faibles à
modérés du CYP3A (par exemple, l'éfavirenz, l'étravirine, la
névirapine, la fluticasone et le bosentan) n'est pas recommandée (voir
le tableau des interactions ci-après).
Pour
la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, les
mêmes recommandations s'appliquent indépendamment du fait que darunavir
soit boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubrique ci-dessus).
Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le ritonavir
Le
darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et
de la P-gp. La co- administration de darunavir/ ritonavir avec des
médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou
transportés par la P-gp peut provoquer une augmentation de l'exposition
systémique à ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur
effet thérapeutique ou leurs effets indésirables.
Le
darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas
être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement
dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l'exposition
systémique peut entraîner des événements indésirables graves et/ou
pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique)
(voir rubrique Contre-indications).
La
co-administration de darunavir boosté avec des médicaments ayant des
métabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une
concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant
potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau
d'interactions ci- dessous).
L'effet
booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une
augmentation de l'exposition systémique du darunavir d'environ 14 fois
lorsqu'une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par
voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
En conséquence, le darunavir ne doit être administré qu'en association
avec un booster pharmacocinétique (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Une
étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par
les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation
de l'activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l'activité
du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à
la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de
darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés
par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut
entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces
médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet
thérapeutique et leurs effets indésirables. La co- administration de
darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés
par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone)
peut entraîner une diminution de l'exposition systémique de ces
médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet
thérapeutique.
Bien que l'effet sur le CYP2C8 n'ait été étudié qu'in vitro,
la co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments
principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel,
rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de
l'exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou
raccourcir leur effet thérapeutique.
Le
ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3.
La co-administration avec les substrats de ces transporteurs peut
conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces
composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les
statines et le bosentan ; voir le tableau d'interactions ci-après).
Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le cobicistat
Les
recommandations concernant le darunavir boosté par le ritonavir sont
similaires aux recommandations pour le darunavir boosté par le
cobicistat en ce qui concerne les substrats du CYP3A4, du CYP2D6, de la
glycoprotéine P, de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3 (voir les contre-
indications et les recommandations présentées dans la rubrique
ci-dessus). Le cobicistat à la dose de 150 mg administré avec le
darunavir 800 mg une fois par jour potentialise les paramètres
pharmacocinétiques du darunavir de manière comparable au ritonavir
(voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Contrairement
au ritonavir, le cobicistat n'est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Pour plus d'informations sur le
cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du
cobicistat.
Tableau d'interactions
Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Plusieurs études d'interactions (indiquées par #
dans le tableau ci-après) ont été réalisées avec des doses de darunavir
inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique
différent (voirrubrique Posologie et mode d'administration
Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par
conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la
tolérance peut être indiquée.
Le
profil d'interaction du darunavir peut varier selon le booster
pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les
recommandations concernant l'utilisation concomitante du darunavir et
d'autres médicaments peuvent être différentes selon qu'il est boosté
par le ritonavir ou le cobicistat. Aucune étude d'interactions
présentée dans le tableau n'a été réalisée avec le darunavir boosté par
le cobicistat. Les mêmes recommandations s'appliquent, sauf indication
contraire. Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le
Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.
Les
interactions entre darunavir/ritonavir et les médicaments
antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableau
ci-dessous Le sens de la flèche reflète l'intervalle de confiance à 90%
du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre
pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓)
soit au-dessus (↑) des limites 80-125% ("ND" pour non déterminé).
Dans
le tableau ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifié
lorsque les recommandations diffèrent. Lorsque la recommandation est la
même pour PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ou
avec du cobicistat, le terme « PREZISTA boosté » est utilisé.
La
liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas
exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter
l'information produit de chaque médicament co-administré avec PREZISTA
pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités
d'interaction, les risques potentiels, et les mesures spécifiques à
prendre en cas de co-administration.
INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS | ||
Exemples de médicament par classe thérapeutique | Interaction Variation de la moyenne géométrique (%) | Recommandations concernant la co-administration |
ANTIRÉTROVIRAUX du VIH | ||
Inhibiteurs de l'intégrase (inhibiteur de transfert de brins) | ||
Dolutégravir | dolutégravir ASC ↓ 22% dolutégravir C24h ↓ 38% dolutégravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * utilisant une comparaison entre les données de l'étude et des données pharmacocinétiques historiques | PREZISTA boosté et le dolutégravir peuvent être utilisés sans adaptation posologique. |
Raltégravir | Certaines études cliniques suggèrent que le raltégravir peut entraîner une faible diminution des concentrations plasmatiques du darunavir. | A ce jour, l'effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne parait pas être cliniquement significatif. PREZISTA boosté et le raltégravir peuvent être utilisés sans adaptation posologique. |
Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI) | ||
Didanosine 400 mg une fois par jour | didanosine ASC ↓ 9% didanosine Cmin ND didanosine Cmax ↓ 16% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ | PREZISTA boosté et la didanosine peuvent être utilisés sans adaptation posologique. La didanosine doit être administrée à jeun, soit 1 heure avant ou 2 heures après la prise de PREZISTA boosté avec de la nourriture. |
Ténofovir disoproxil 245 mg une fois par jour‡ | ténofovir ASC ↑ 22% ténofovir Cmin ↑ 37% ténofovir Cmax ↑ 24% #darunavir ASC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16% (↑ ténofovir par effet sur les transporteurs MDR-1 tubulaires rénaux) | La surveillance de la fonction rénale peut être indiquée lorsque PREZISTA boosté est associé au ténofovir disoproxil, en particulier chez les patients présentant une maladie systémique ou rénale sous- jacente ou chez les patients prenant des agents néphrotoxiques. PREZISTA co-administré avec le cobicistat diminue la clairance de la créatinine. Se reporter à la rubrique 4.4 si la clairance de la créatinine est utilisée pour l'adaptation posologique du ténofovir disoproxil. |
Emtricitabine/ténofovir alafénamide | Ténofovir alafénamide ↔ Ténofovir ↑ | La dose recommandée d'emtricitabine/ténofovir alafénamide est de 200/10 mg une fois par jour en cas de co- administration avec PREZISTA boosté. |
Abacavir Emtricitabine Lamivudine Stavudine Zidovudine | Non étudié. Sur la base des différentes voies d'élimination des autres INTI zidovudine, emtricitabine, stavudine, lamivudine, qui sont principalement excrétés par le rein et l'abacavir pour lesquels le métabolisme n'est pas dépendant du CYP450, aucune interaction n'est attendue entre ces médicaments et PREZISTA boosté. | PREZISTA boosté peut être utilisé avec ces INTI sans adapatation posologique. PREZISTA co-administré avec le cobicistat diminue la clairance de la créatinine. Se reporter à la rubrique 4.4 si la clairance de la créatinine est utilisée pour l'adaptation posologique de l'emtricitabine ou de la lamivudine. |
Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI) | ||
Efavirenz 600 mg une fois par jour | éfavirenz ASC ↑ 21% éfavirenz Cmin ↑ 17% éfavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15% (↑ éfavirenz par inhibition du CYP3A) (↓ darunavir par induction du CYP3A) | Une surveillance clinique de la toxicité sur le système nerveux central associée à une augmentation de l'exposition à l'éfavirenz peut être recommandée lorsque PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir est associé à l'éfavirenz. L'association d'éfavirenz avec PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une Cmin sub-optimale de darunavir. Si l'éfavirenz est utilisé en association avec PREZISTA/ritonavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de PREZISTA/ritonavir doit être utilisée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La co-administration avec PREZISTA associé au cobicistat n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). |
Etravirine 100 mg deux fois par jour | étravirine ASC ↓ 37% étravirine Cmin ↓ 49% étravirine Cmax ↓ 32% darunavir ASC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ | PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et avec l'étravirine à la dose de 200 mg deux fois par jour peut être utilisé sans adaptation posologique. La co-administration avec PREZISTA associé au cobicistat n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). |
Névirapine 200 mg deux fois par jour | névirapine ASC ↑ 27% névirapine Cmin ↑ 47% névirapine Cmax ↑ 18% #les concentrations de darunavir étaient conformes aux données historiques. (↑ névirapine par inhibition du CYP3A) | PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et de la névirapine peut être utilisé sans adaptation posologique. La co-administration avec PREZISTA associé au cobicistat n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). |
Rilpivirine 150 mg une fois par jour | rilpivirine ASC ↑ 130% rilpivirine Cmin ↑ 178% rilpivirine Cmax ↑ 79% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ | PREZISTA boosté et la rilpivirine peuvent être utilisés sans adaptation posologique. |
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - sans co-administration complémentaire d'une faible dose de ritonavir † | ||
Atazanavir 300 mg une fois par jour | atazanavir ASC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Atazanavir: comparaison de atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois par jour vs. atazanavir 300 mg une fois par jour en association avec darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour. Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour en association avec atazanavir 300 mg une fois par jour. | PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et de l'atazanavir peut être utilisé sans adaptation posologique. PREZISTA co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral qui nécessite une potentialisation pharmacocinétique par co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). |
Indinavir 800 mg deux fois par jour | indinavir ASC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir ASC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: comparaison de indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg deux fois par jour. Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec indinavir 800 mg deux fois par jour. | Lorsqu'il est associé à PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir, une adaptation de la dose d'indinavir de 800 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour peut être justifiée en cas d'intolérance. PREZISTA co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral qui nécessite une potentialisation pharmacocinétique par co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). |
Saquinavir 1 000 mg deux fois par jour | #darunavir ASC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: comparaison de saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg deux fois par jour vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1 000/400/100 mg deux fois par jour Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec saquinavir 1 000 mg deux fois par jour. | Il n'est pas recommandé d'associer PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et le saquinavir. PREZISTA co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral qui nécessite une potentialisation pharmacocinétique par co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). |
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d'une faible dose de ritonavir † | ||
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour Lopinavir/ritonavir 533/133.3 mg deux fois par jour | lopinavir ASC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir ASC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡lopinavir ASC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basés sur des valeurs de doses non normalisées | En raison d'une diminution de l'exposition (ASC) au darunavir de 40%, des doses appropriées de l'association n'ont pas été établies. En conséquence, l'utilisation concomitante de PREZISTA boosté et de l'association lopinavir/ritonavir est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications). |
ANTAGONISTES DU CCR5 | ||
Maraviroc 150 mg deux fois par jour | maraviroc ASC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% les concentrations de darunavir, ritonavir étaient conformes aux données historiques | La dose de maraviroc doit être de 150 mg deux fois par jour lorsqu'il est co-administré avec PREZISTA boosté. |
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS α1-ADRÉNERGIQUES | ||
Alfuzosine | En théorie, il est attendu que PREZISTA augmente les concentrations plasmatiques d'alfuzosine (inhibition du CYP3A). | La co-administration de PREZISTA boosté et d'alfuzosine est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications). |
ANESTHÉSIQUES | ||
Alfentanil | Non étudié. Le métabolisme de l'alfentanil dépend du CYP3A et peut par conséquent être inhibé par PREZISTA boosté. | L'utilisation concomitante avec PREZISTA boosté peut nécessiter de diminuer la posologie de l'alfentanil et nécessite une surveillance des risques de dépression respiratoire prolongée ou retardée. |
ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES | ||
Disopyramide Flécaïnide Lidocaïne (systémique) Mexilétine Propafénone Amiodarone Bépridil Dronédarone Ivabradine Quinidine Ranolazine | Non étudié. PREZISTA boosté est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces antiarythmiques (inhibition du CYP3A et/ou CYP2D6). | La prudence est justifiée et une surveillance des concentrations thérapeutiques, si disponibles, est recommandée pour ces antiarythmiques lorsqu'ils sont co- administrés avec PREZISTA boosté. La co-administration de PREZISTA boosté avec l'amiodarone, le bépridil, le dronédarone, l'ivabradine, la quinidine et la ranolazine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). |
Digoxine 0.4 mg en dose unique | digoxine ASC ↑ 61% digoxine Cmin ND digoxine Cmax ↑ 29% (↑ digoxine probablement par inhibition de la P-gp) | Étant donné que la digoxine a une faible marge thérapeutique, il est recommandé d'initier le traitement par la dose de digoxine la plus faible possible chez les patients traités par PREZISTA boosté. La dose de digoxine doit être augmentée avec précaution jusqu'à obtention de l'effet clinique recherché tout en évaluant l'état clinique général du patient. |
ANTIBIOTIQUES | ||
Clarithromycine 500 mg deux fois par jour | clarithromycine ASC ↑ 57% clarithromycine Cmin ↑ 174% clarithromycine Cmax ↑ 26% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% Les concentrations du 14-OH-clarithromycine n'étaient pas détectables en cas d'association avec PREZISTA/ritonavir. (↑ clarithromycine par inhibition du CYP3A et par inhibition possible de la P-gp) | La prudence est nécessaire lorsque la clarithromycine est associée à PREZISTA boosté. Pour la posologie recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale, le Résumé des Caractéristiques du Produit de la clarithromycine doit être consulté. |
ANTICOAGULANTS/INHIBITEURS DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE | ||
Apixaban Rivaroxaban | Non étudié. La co-administration de PREZISTA boosté avec ces anticoagulants peut augmenter la concentration de l'anticoagulant. (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp). | L'utilisation de PREZISTA boosté avec un anticoagulant oral direct (AOD) qui est métabolisé par CYP3A4 et transporté par P-gp n'est pas recommandée car elle peut entraîner une augmentation du risque de saignements. |
Dabigatran étexilate Edoxaban Ticagrelor Clopidogrel | dabigatran étexilate (150 mg): darunavir/ritonavir 800/100 mg doseunique : dabigatran ASC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64% darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour : dabigatran ASC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22% darunavir/cobicistat 800/150 mg dose unique : dabigatran ASC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164% darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour : dabigatran ASC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99% En théorie, la co-administration de PREZISTA boosté avec le ticagrelor peut augmenter les concentrations du ticagrelor. (inhibition du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P) Non étudié. Il est attendu que la co- administration de clopidogrel avec PREZISTA boosté entraine une diminution de la concentration plasmatique en métabolites actifs du clopidogrel, ce qui peut réduire l'activité antiplaquettaire du clopidogrel. | Darunavir/ritonavir : Une surveillance clinique et une réduction de la dose sont nécessaires lorsqu'un AOD transporté par P-gp mais non métabolisé par le CYP3A4, notamment le dabigatran étexilate et l'edoxaban, est administré conjointement avec PREZISTA/rtv. Darunavir/cobicistat : Une surveillance clinique et une réduction de la dose sont nécessaires lorsqu'un AOD transporté par P-gp mais non métabolisé par le CYP3A4, notamment le dabigatran étexilate et l'edoxaban, est administré conjointement avec PREZISTA/cobi. L'administration concomitante de PREZISTA boosté avec du ticagrelor est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). La co-administration de clopidogrel avec PREZISTA boosté n'est pas recommandée. Il est recommandé d'utiliser d'autres antiplaquettaires qui ne sont pas affectés par l'inhibition ou l'induction du CYP (par ex. prasugrel). |
Warfarine | Non étudié. Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées quand elle est co-administrée avec PREZISTA boosté. | Il est recommandé de surveiller l'INR (international normalised ratio) lorsque la warfarine est associée à PREZISTA boosté. |
ANTIÉPILEPTIQUES | ||
Phénobarbital Phénytoïne | Non étudié. Le phénobarbital et la phénytoïne peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de son booster pharmacocinétique. (induction des enzymes CYP450) | PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé à ces médicaments. L'utilisation de ces médicaments avec PREZISTA/cobicistat est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). |
Carbamazépine 200 mg deux fois par jour | carbamazépine ASC ↑ 45% carbamazépine Cmin ↑ 54% carbamazépine Cmax ↑ 43% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ | Aucune adaptation de la dose de PREZISTA/ritonavir n'est recommandée. Si l'association de PREZISTA/ritonavir et de la carbamazépine s'avère nécessaire, la survenue possible d'effets indésirables liés à la carbamazépine doit être surveillée chez les patients. Un suivi des concentrations de carbamazépine doit être réalisé et sa dose doit être modifiée par titration jusqu'à obtention d'une réponse adéquate. Sur la base de ces résultats, une réduction de la dose de carbamazépine de 25% à 50% peut être nécessaire en cas d'association à PREZISTA/ritonavir. L'utilisation de la carbamazépine avec PREZISTA co-administré avec le cobicistat est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications). |
Clonazépam | Non étudié. La co-administration de PREZISTA boosté avec le clonazépam peut augmenter les concentrations du clonazépam. (Inhibition du CYP3A) | Une surveillance clinique est recommandée lorsque PREZISTA boosté est co-administré avec du clonazépam. |
ANTIDÉPRESSEURS | ||
Paroxétine 20 mg une fois par jour Sertraline 50 mg une fois par jour Amitriptyline Désipramine Imipramine Nortriptyline Trazodone | paroxétine ASC ↓ 39% paroxétine Cmin ↓ 37% paroxétine Cmax ↓ 36% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertraline ASC ↓ 49% sertraline Cmin ↓ 49% sertraline Cmax ↓ 44% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ Contrairement à ces données obtenues avec PREZISTA/ritonavir, PREZISTA/cobicistat peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces antidépresseurs. (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A). L'utilisation concomitante de PREZISTA boosté et de ces antidépresseurs peut augmenter les concentrations de l'antidépresseur. (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A). | Si des antidépresseurs sont co- administrés avec PREZISTA boosté, il est recommandé de réaliser un dosage de l'antidépresseur reposant sur l'évaluation clinique de la réponse à l'antidépresseur. De plus, la réponse à l'antidépresseur doit être surveillée chez les patients stabilisés sous antidépresseurs qui initient un traitement par PREZISTA boosté. Une surveillance clinique est recommandée lorsque PREZISTA boosté est co-administré avec ces antidépresseurs et une adaptation posologique de l'antidépresseur peut être nécessaire. |
ANTIDIABÉTIQUES | ||
Metformine | Non étudié. En théorie, PREZISTA co- administré avec du cobicistat est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de la metformine. (inhibition de MATE1) | Une surveillance attentive des patients et une adaptation posologique de la metformine est recommandée chez les patients qui prennent PREZISTA co-administré avec du cobicistat. (non applicable pour PREZISTA co-administré avec du ritonavir) |
ANTIÉMÉTIQUES | ||
Dompéridone | Non étudié. | La co-administration de la dompéridone avec PREZISTA boosté est contre-indiquée. |
ANTIFONGIQUES | ||
Voriconazole | Non étudié. Le ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de voriconazole. (induction des enzymes CYP450) Les concentrations de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer lors de la co-administration avec PREZISTA associé au cobicistat. (inhibition des enzymes du CYP450) | Le voriconazole ne doit pas être co- administré à PREZISTA boosté sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole. |
Fluconazole Isavuconazole Itraconazole Posaconazole Clotrimazole | Non étudié. PREZISTA boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'antifongique. Le posaconazole, l'isavuconazole, l'itraconazole ou le fluconazole peuvent augmenter les concentrations du darunavir. (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp) Non étudié. L'utilisation concomitante de clotrimazole par voie systémique et de PREZISTA boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou du clotrimazole. darunavir ASC24h ↑ 33 % (sur la base d'un modèle pharmacocinétique de population) | La prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée. Lorsqu'une co- administration est nécessaire, la dose journalière d'itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg. |
MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX | ||
Colchicine | Non étudié. L'utilisation concomitante de la colchicine et de PREZISTA boosté peut augmenter l'exposition à la colchicine. (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp) | Une réduction de la dose de la colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients avec une fonction rénale ou hépatique normale si un traitement par PREZISTA boosté est nécessaire. L'utilisation concomitante de PREZISTA boosté et de colchicine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4). |
ANTIPALUDIQUES | ||
Artéméther/ Luméfantrine 80/480 mg, 6 doses à 0, 8, 24, 36, 48, et 60 heures | artéméther ASC ↓ 16% artéméther Cmin ↔ artéméther Cmax ↓ 18% dihydroartémisinine ASC ↓ 18% dihydroartémisinine Cmin ↔ dihydroartémisinine Cmax ↓ 18% luméfantrine ASC ↑ 175% luméfantrine Cmin ↑ 126% luméfantrine Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ | PREZISTA boosté et artéméther/luméfantrine peuvent être utilisés en association sans adaptation posologique; cependant, en raison de l'augmentation de l'exposition à la luméfantrine, l'association doit être utilisée avec prudence. |
ANTI-MYCOBACTÉRIENS | ||
Rifampicine Rifapentine | Non étudié. La rifapentine et la rifampicine sont des puissants inducteurs du CYP3A et il a été montré que la rifapentine et la rifampicine provoquaient d'importantes diminutions des concentrations d'autres inhibiteurs de protéase, ce qui peut entraîner un échec virologique et le développement de résistances (induction de l'enzyme CYP450). Lors d'essais, avec d'autres anti-protéases associées à une faible dose de ritonavir, visant à compenser cette diminution d'exposition par une augmentation de dose, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été observée avec la rifampicine. | L'association de la rifapentine et de PREZISTA boosté n'est pas recommandée. L'association de la rifampicine et de PREZISTA boosté est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications). |
Rifabutine 150 mg un jour sur deux | rifabutine ASC** ↑ 55% rifabutine Cmin** ↑ ND rifabutine Cma ** ↔ x darunavir ASC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** somme des formes actives de la rifabutine (molécule mère + métabolite 25-O-désacétylé) L'étude d'interaction a montré une exposition systémique quotidienne à la rifabutine comparable entre le traitement par la rifabutine seule à la dose de 300 mg une fois par jour et le traitement par la rifabutine à la dose de 150 mg un jour sur deux associé à PREZISTA/ritonavir (600 mg/100 mg deux fois par jour) avec une augmentation d'environ 10 fois de l'exposition quotidienne au métabolite actif 25-O-désacétylrifabutine. De plus, l'ASC de la somme des formes actives de la rifabutine (molécule mère + métabolite 25-O-désacétyle) a été multipliée par 1,6, tandis que la Cmax restait comparable. Aucune donnée sur la comparaison avec la dose de référence de 150 mg une fois par jour n'est disponible. (La rifabutine est un inducteur et un substrat du CYP3A). Une augmentation de l'exposition systémique au darunavir a été observée lorsque PREZISTA co- administré avec 100 mg de ritonavir était co-administré avec 150 mg de rifabutine un jour sur deux. | Une réduction de la dose de rifabutine de 75% par rapport à la dose habituelle de 300 mg/jour (soit rifabutine 150 mg un jour sur deux) et une surveillance accrue des effets indésirables liés à la rifabutine est justifée chez les patients recevant l'association avec PREZISTA co- administré avec le ritonavir. En cas de problèmes de tolérance, une augmentation supplémentaire de l'espacement des doses de rifabutine et/ou une surveillance des concentrations de rifabutine doivent être envisagées. Les recommandations officielles doivent être prises en compte pour le traitement de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH. Sur la base du profil de tolérance de PREZISTA/ritonavir, l'augmentation de l'exposition au darunavir en présence de rifabutine ne nécessite pas une adapatation posologique de PREZISTA/ritonavir. Sur la base d'une modélisation pharmacocinétique, cette réduction de la dose de 75% s'applique également aux patients recevant la rifabutine à des doses autres que 300 mg/jour. La co-administration de PREZISTA associé au cobicistat avec la rifabutine n'est pas recommandée. |
ANTICANCÉREUX | ||
Dasatinib Nilotinib Vinblastine Vincristine | Non étudié. PREZISTA boosté est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces anticancéreux. (inhibition du CYP3A) | Les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées lors de la co- administration avec PREZISTA boosté conduisant à un risque accru d'effets indésirables habituellement associés à ces médicaments. La prudence est nécessaire lorsque l'un de ces anticancéreux est associé à PREZISTA boosté. |
Evérolimus Irinotécan | | L'utilisation concomitante de l'évérolimus ou de l'irinotécan et de PREZISTA boosté n'est pas recommandée. |
ANTI-PSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES | ||
Quétiapine | Non étudié. PREZISTA boosté est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces anti- psychotiques. (inhibition du CYP3A) | L'administration concomitante de PREZISTA boosté et de la quétiapine est contre-indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. Des concentrations élevées de quétiapine peuvent entraîner un coma (voir rubrique 4.3). |
Perphénazine Rispéridone Thioridazine Lurasidone Pimozide Sertindole | Non étudié. PREZISTA boosté est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces antipsychotiques. (inhibition du CYP3A, du CYP2D6 et/ou de la P-gp) | Une diminution de la posologie peut être nécessaire pour ces médicaments lorsqu'ils sont co- administrés avec PREZISTA boosté. L'administration concomitante de PREZISTA boosté avec la lurasidone, le pimozide ou le sertindole est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). |
β-BLOQUANTS | ||
Carvédilol Métoprolol Timolol | Non étudié. PREZISTA boosté est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces β- bloquants. (inhibition du CYP2D6) | Une surveillance clinique est recommandée lors de la co- administration de PREZISTA boosté et des β-bloquants. Une plus faible posologie du β-bloquant doit être envisagée. |
INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES | ||
Amlodipine | Non étudié. PREZISTA boosté est | Une surveillance clinique des effets |
Diltiazem | susceptible d'augmenter les | thérapeutiques et secondaires est |
Félodipine | concentrations plasmatiques des | recommandée lorsque ces |
Nicardipine | inhibiteurs de canaux calciques. | médicaments sont co-administrés |
Nifédipine | (inhibition du CYP3A et/ou du | avec PREZISTA boosté. |
Vérapamil | CYP2D6) | |
CORTICOSTÉROÏDES | ||
Corticostéroïdes principalement métabolisés par le CYP3A (incluant la bétaméthasone, le budésonide, le fluticasone, le mométasone, la prédnisone et le triamcinolone) | Fluticasone : au cours d'une étude clinique conduite chez des sujets sains, au cours de laquelle le ritonavir sous forme de capsules a été administré à la posologie de 100 mg deux fois par jour en association avec 50 µg de propionate de fluticasone par voie nasale (4 fois par jour) pendant sept jours, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement, alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d'environ 86% (avec un intervalle de confiance à 90% : 82 à 89%). Des effets plus importants sont attendus lorsque le fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing et une inhibition des fonctions surrénaliennes ont été rapportés chez des patients recevant du ritonavir et du fluticasone inhalé ou administré par voie nasale. Les effets d'une exposition systémique élevée du fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus. Autres corticostéroïdes : intéraction non étudiée. Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées lorsqu'ils sont co- administrés avec PREZISTA boosté, ce qui entraîne une réduction des concentrations du cortisol sérique | L'utilisation concomitante de PREZISTA boosté et de corticostéroïdes (toutes voies d'administration) qui sont métabolisés par le CYP3A peut augmenter le risque de développement d'effets systémiques des corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne. La co-administration avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A n'est pas recommandée à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs aux risques, auquel cas celui-ci doit être surveillé pour détecter d'éventuels effets sytémiques des corticostéroïdes. D'autres corticostéroïdes, moins dépendants du métabolisme du CYP3A, par exemple la béclométhasone, doivent être envisagés, en particulier pour l'utilisation à long terme. |
Dexaméthasone (par voie systemique) | Non étudié. Le dexaméthasone peut diminuer l'exposition au darunavir. (induction du CYP3A) | Le dexaméthasone par voie systémique doit être utilisé avec précaution lorsqu'il est associé à PREZISTA boosté. |
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L'ENDOTHELINE | ||
Bosentan | Non étudié. L'utilisation concomitante du bosentan et de PREZISTA boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques du bosentan. Le bosentan est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou de son booster pharmacocinétique. (induction du CYP3A). | En cas d'administration concomitante avec PREZISTA et une faible dose de ritonavir, la tolérance du bosentan doit être surveillée. La co-administration de PREZISTA associé au cobocistat et du bosentan n'est pas recommandée. |
ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L'HEPATITE C (VHC) | ||
Inhibiteurs de protéase NS3-4A | ||
Elbasvir/grazoprevir | PREZISTA boosté peut augmenter l'exposition au grazoprevir (inhibition du CYP3A et de l'OATP1B) | L'utilisation concomitante de PREZISTA boosté et d'elbasvir/grazoprevir est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications) |
Glécaprévir/pibrentasvir | En théorie, PREZISTA boosté peut augmenter l'exposition au glécaprévir et au pibrentasvir (inhibition de la P-gp, de la BCRP et/ou de l'OATP1B1/3). | La co-administration de PREZISTA boosté avec glécaprévir/pibrentasvir n'est pas recommandée. |
PRODUITS À BASE DE PLANTES | ||
Millepertuis (Hypericum perforatum) | Non étudié. Le millepertuis peut diminuer les concentrations plasmatiques de darunavir ou de son booster pharmacocinétique. (induction du CYP450) | PREZISTA boosté ne doit pas être utilisé avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), (voir rubrique Contre-indications). Chez un patient prenant déjà du millepertuis, il convient d'arrêter le millepertuis et, si possible, de contrôler la charge virale. L'exposition au darunavir (et également l'exposition au ritonavir) peut augmenter à l'arrêt du millepertuis. L'effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement par le millepertuis. |
INHIBITEURS DE L'HMG CO-A RÉDUCTASE | ||
Lovastatine Simvastatine | Non étudié. Il est attendu que les concentrations plasmatiques de la lovastatine et de la simvastatine soient augmentées de manière importante lorsqu'ils sont co-administrés avec PREZISTA boosté. (inhibition du CYP3A) | L'augmentation des concentrations plasmatiques de la lovastatine et de la simvastatine peut provoquer des myopathies, incluant des rhabdomyolyses. L'utilisation concomitante de PREZISTA boosté avec la lovastatine et la simvastatine est donc contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications). |
Atorvastatine 10 mg une fois par jour | atorvastatine ASC ↑ 3-4 fois atorvastatine Cmin ↑ ˜5,5-10 fois atorvastatine Cmax ↑ ˜2 fois #darunavir/ritonavir atorvastatine ASC ↑ 290 % O atorvastatin Cmax ↑ 319 % O atorvastatine Cmin ND O O avec darunavir/cobicistat 800/150 mg | Lorsque l'administration d'atorvastatine et de PREZISTA boosté est souhaitée, il est recommandé de débuter par une dose d'atorvastatine de 10 mg une fois par jour. Une augmentation progressive de la dose d'atorvastatine peut être envisagée en fonction de la réponse clinique. |
Pravastatine 40 mg en dose unique | pravastatine ASC ↑ 81%¶ pravastatine Cmin ND pravastatine Cmax ↑ 63% ¶ une augmentation jusqu'à 5 fois a été observée chez un nombre limité de sujets | Lorsque l'association de pravastine et de PREZISTA boosté est souhaitée, il est recommandé de débuter par la dose de pravastatine la plus faible possible et d'augmenter les doses jusqu'à l'effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance. |
Rosuvastatine 10 mg une fois par jour | rosuvastatine ASC ↑ 48%¦rosuvastatine Cmax ↑ 144%¦ ¦ sur la base de données publiées avec darunavir/ritonavir rosuvastatine ASC ↑ 93%§ rosuvastatine Cmax ↑ 277%§ rosuvastatine Cmin ND§ § avec darunavir/cobicistat 800/150 mg | Lorsque l'administration de la rosuvastatine et de PREZISTA boosté est nécessaire, il est recommandé de débuter par la dose de rosuvastatine la plus faible possible et d'augmenter la dose jusqu'à obtention de l'effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance. |
AUTRES HYPOLIPIDÉMIANTS | ||
Lomitapide | En théorie, PREZISTA boosté devrait augmenter l'exposition au lomitapide en cas de co-administration. (inhibition du CYP3A) | La co-administration est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications) |
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2 | ||
Ranitidine 150 mg deux fois par jour | #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ | PREZISTA boosté peut être co- administré avec les antagonistes des récepteurs H2 sans adaptation posologique. |
IMMUNOSUPPRESSEURS | ||
Ciclosporine Sirolimus Tacrolimus Evérolimus | Non étudié. L'exposition à ces immunosuppresseurs sera augmentée en cas de co-administration avec PREZISTA boosté. (inhibition du CYP3A) | Un suivi des concentrations de l'agent immunosuppresseur doit être réalisé en cas de co- administration. L'utilisation concomitante de l'évérolimus et de PREZISTA boosté n'est pas recommandée. |
AGONISTES BETA INHALÉS | ||
Salmétérol | Non étudié. L'utilisation concomitante du salmétérol et du darunavir boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques du salmétérol. | L'utilisation concomitante du salmétérol et de PREZISTA boosté n'est pas recommandée. Cette association peut entraîner une augmentation du risque d'évènement indésirable cardiovasculaire avec le salmétérol, incluant un allongement du QT, des palpitations et une tachycardie sinusale. |
ANALGÉSIQUES OPIOÏDES / TRAITEMENT DE SUBSTITUTION | ||
Méthadone Dose individuelle allant de 55 mg à 150 mg une fois par jour | R(-) méthadone ASC ↓ 16% R(-) méthadone Cmin ↓ 15% R(-) méthadone Cmax ↓ 24% PREZISTA/cobicistat peut, à l'inverse, augmenter les concentrations plasmatiques de la méthadone (voir le RCP du cobicistat). | Aucune adaptation posologique de la méthadone n'est nécessaire lors de l'initiation de la co- administration avec PREZISTA boosté. Cependant, une adaptation posologique de la méthadone peut être nécessaire lors d'une co- administration au long cours. En conséquence, une surveillance clinique est recommandée, puisqu'il peut être nécessaire d'adapter le traitement d'entretien chez certains patients. |
Buprénorphine/naloxone 8/2 mg-16/4 mg une fois par jour | buprénorphine ASC ↓ 11% buprénorphine Cmin ↔ buprénorphine Cmax ↓ 8% norbuprénorphine ASC ↑ 46% norbuprénorphine Cmin ↑ 71% norbuprénorphine Cmax ↑ 36% naloxone ASC ↔ naloxone Cmin ND naloxone Cmax ↔ | La significativité clinique de l'augmentation des paramètres pharmacocinétiques de la norbuprénorphine n'a pas été établie. Une adaptation de la posologie de la buprénorphine lors de la co-administration avec PREZISTA boosté n'apparait pas nécessaire mais une surveillance clinique attentive des signes de toxicité aux opioïdes est recommandée. |
Fentanyl Oxycodone Tramadol | En théorie, PREZISTA boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces analgésiques. (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A) | Une surveillance clinique est recommandée en cas de co- administration de PREZISTA boosté et de ces analgésiques. |
CONTRACEPTIFS À BASE D'OESTROGÈNES | |||
Drospirénone Éthinylestradiol (3 mg/0,02 mg une fois par jour) Ethinylestradiol Noréthistérone 35 ?g/1 mg une fois par jour | drospirénone ASC ↑ 58 %€ drospirénone Cmin ND€ drospirénone Cmax ↑ 15 %€éthinylestradiol ASC ? 30 %€ éthinylestradiol Cmin ND€ éthinylestradiol Cmax ? 14 %€ € avec darunavir/cobicistat éthinylestradiol ASC ↓ 44% β éthinylestradiol Cmin ↓ 62% β éthinylestradiol Cmax ↓ 32% βnoréthistérone ASC ↓ 14% β noréthistérone Cmin ↓ 30% β noréthistérone Cmax ↔ β β avec darunavir/ritonavir | Lorsque PREZISTA est co- administré avec un produit contenant de la drospirénone, une surveillance clinique est recommandée en raison du risque d'hyperkaliémie. Des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires sont recommandées lorsque des contraceptifs à base d'œstrogène sont co-administrés avec PREZISTA boosté. Les signes cliniques de déficit en oestrogènes doivent être surveillés chez les patientes recevant des oestrogènes en tant que traitement hormonal substitutif. | |
ANTAGONISTES OPIOÏDES | | ||
Naloxegol | Non étudié. | La co-administration de PREZISTA boosté et du naloxegol est contre-indiquée. | |
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5) | |||
Dans le traitement des | Au cours d'une étude d'interaction#, il a | L'association de l'avanafil et de | |
troubles de l'érection | été observé une exposition systémique | PREZISTA boosté est contre- | |
Avanafil | au sildénafil comparable après une prise | indiquée (voir rubrique Contre-indications). | |
Sildénafil | unique de 100 mg de sildénafil | L'utilisation concomitante des | |
Tadalafil | administré seul et après une prise unique | autres inhibiteurs de la PDE5 pour | |
Vardénafil | de 25 mg de sildénafil co-administré | le traitement des troubles de | |
| avec PREZISTA et une faible dose de | l'érection et de PREZISTA boosté | |
| ritonavir. | doit se faire avec précaution. Si un traitement par sildénafil, vardénafil | |
| | ou tadalafil est indiqué en co- | |
| | administration à PREZISTA | |
| | boosté, les posologies | |
| | recommandées sont les suivantes : | |
| | sildénafil à dose unique ne | |
| | dépassant pas 25 mg sur 48 heures, | |
| | vardénafil à dose unique ne | |
| | dépassant pas 2,5 mg sur 72 heures | |
| | ou tadalafil à dose unique ne | |
| | dépassant pas 10 mg sur 72 heures. |
Dans le traitement de | Non étudié. L'utilisation concomitante | Il n'a pas été établi de dose efficace | |
l'hypertension artérielle | du sildénafil ou du tadalafil utilisé dans | et bien tolérée du sildénafil utilisé | |
pulmonaire | le traitement de l'hypertension artérielle | dans le traitement de l'hypertension | |
Sildénafil | pulmonaire et de PREZISTA boosté | artérielle pulmonaire co-administré | |
Tadalafil | peut augmenter les concentrations | avec PREZISTA boosté. Le risque | |
| plasmatiques du sildénafil ou du | d'évènements indésirables associés | |
| tadalafil. | au sildénafil (incluant troubles | |
| (inhibition du CYP3A) | visuels, hypotension, érection | |
| | prolongée et syncope) est plus | |
| | élevé. C'est pourquoi la co- | |
| | administration de PREZISTA | |
| | boosté et du sildénafil lorsqu'il est | |
| | utilisé dans le traitement de | |
| | l'hypertension artérielle pulmonaire | |
| | est contre-indiquée (voir rubrique | |
| | 4.3). | |
| | La co-administration du tadalafil | |
| | utilisé dans le traitement de | |
| | l'hypertension artérielle pulmonaire | |
| | avec PREZISTA boosté n'est pas | |
| | recommandée. | |
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS | |||
Oméprazole 20 mg une fois par jour | #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ | PREZISTA boosté peut être co- administré avec les inhibiteurs de la pompe à protons sans adaptation posologique. | |
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES | |||
Buspirone Clorazépate Diazépam Estazolam Flurazépam Midazolam (par voie parentérale) Zolpidem | Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques sont fortement métabolisés par le CYP3A. La co-administration avec PREZISTA boosté peut entraîner une forte augmentation des concentrations de ces médicaments. | Une surveillance clinique est recommandée lors de la co- administration de PREZISTA boosté avec ces sédatifs/hypnotiques et une réduction de la posologie des sédatifs/hypnotiques doit être envisagée. | |
| Si le midazolam par voie parentérale est co-administré avec PREZISTA boosté, ceci peut entraîner une importante augmentation de la concentration de cette benzodiazépine. Les données sur l'utilisation concomitante du midazolam administré par voie parentérale avec d'autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible augmentation, de 3 à 4 fois, des taux plasmatiques du midazolam. | Si le midazolam par voie parentérale est co-administré avec PREZISTA boosté, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une adaptation posologique du midazolam doit être envisagée, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée. | |
Midazolam (par voie orale) Triazolam | | L'association de PREZISTA boosté avec le triazolam ou le midazolam par voie orale est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). | |
TRAITEMENT DE L'ÉJACULATION PRÉCOCE | | ||
Dapoxétine | Non étudié. | La co-administration de PREZISTA boosté avec la dapoxétine est contre-indiquée. | |
MÉDICAMENTS UROLOGIQUES | ||
Fésotérodine Solifénacine | Non étudié. | Utiliser avec précaution. Surveiller les effets indésirables de la fésotérodine ou de la solifénacine, une réduction de la dose de la fésotérodine ou de la solifénacine peut être nécessaire. |
études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir
recommandées ou avec des schémas posologiques différents (voir rubrique
Posologie et mode d'administration Posologie).
† L'efficacité et la sécurité d'emploi de PREZISTA associé à 100 mg de ritonavir et à d'autres IP du VIH (par exemple,
(fos)amprénavir et tipranavir) n'ont pas été établies chez les patients
infectés par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en
vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n'est
généralement pas recommandée.
‡ L'étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour.
Sans objet
Surdosage PREZISTA
+ -L'expérience de surdosage aigu chez l'homme avec PREZISTA co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu'à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul et jusqu'à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.
Il n'y a pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage à PREZISTA. Le traitement du surdosage par PREZISTA comporte des mesures générales de surveillance, telles qu'une surveillance des signes vitaux et de l'état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.
Grossesse et allaitement PREZISTA
+ -Grossesse
En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l'animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.
Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées concernant l'issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.
Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), ce qui peut s'accompagner d'un risque accru d'échec thérapeutique et d'un risque accru de transmission du VIH à l'enfant. Le traitement par PREZISTA/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par PREZISTA/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Allaitement
Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité chez la progéniture.
En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les femmes recevant PREZISTA doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter.
Pour éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles chez l'Homme sur l'effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité du rat n'a été observé avec le darunavir (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
Aspect et forme PREZISTA
+ -Comprimé ovale de couleur rouge foncé, de 20,0 mm, qui porte les inscriptions "800 " sur une face et " T " sur l'autre.
Flacon plastique
blanc, opaque, en polyéthylène haute densité (PEHD) de 75 ml contenant
30 comprimés avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP).
Boîte d'un flacon.
Autres formes
- PREZISTA 400 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 60
- PREZISTA 600 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 60
- PREZISTA 150 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 240
- PREZISTA 800 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30
- PREZISTA 100 mg/ml, suspension buvable, boîte de 1 flacon (+ pipette doseuse) de 200 ml
Composition PREZISTA
+ -Principe actif | Comprimé pelliculé |
---|---|
Darunavir | 800 mg * |
Aucun excipient à effet notoire ? n'est présent dans la composition de ce médicament
Mécanisme d’action PREZISTA
+ -Mécanisme d'action
Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.
Activité antivirale in vitro
Le
darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats
cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans
des modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules
mononucléées sanguines périphériques humaines et de
monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM.
Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de 87µM à > 100 µM.
Résistance
La sélection in vitro de
virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a
été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se
développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400
nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une
diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50
fois) avaient 2 à 4 substitutions d'acides aminés dans le gène de la
protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus
émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l'émergence
de ces mutations de la protéase.
Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITAN et l'analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1
et 2) ont montré que la réponse virologique à PREZISTA co-administré
avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou
plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I,
V32I, L33F,I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient
présentes à l'inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.
Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir à l'inclusion a été
associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites
minimale de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de
sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l'inclusion sont
sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité
diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques).
Les
virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles
au tipranavir à l'inclusion sont restés sensibles au tipranavir après
traitement dans la grande majorité des cas.
Les
plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont
observés chez les patients naïfs d'ARV qui ont été traités pour la
première fois par darunavir en association avec d'autres ARV.
Le
tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase
du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec
virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.
ARTEMIS Semaine 192 | ODIN Semaine 48 | TITAN Semaine 48 | ||
PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg une fois par jour N=343 | PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg une fois par jour N=294 | PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg deux fois par jour N=296 | PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg deux fois par jour N=298 | |
Nombre total d'échecs virologiquesa, n (%) Rebonds Absence de réponse | 55 (16,0%) 39 (11,4%) 16 (4,7%) | 65 (22,1%) 11 (3,7%) 54 (18,4%) | 54 (18,2%) 11 (3,7%) 43 (14,5%) | 31 (10,4%) 16 (5,4%) 15 (5,0%) |
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec, ayant développé des mutationsb, n/N | ||||
Mutations primaires (majeures) aux IP Mutations de résistance aux IP | 0/43 4/43 | 1/60 7/60 | 0/42 4/42 | 6/28 10/28 |
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec, montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l'inclusion, n/N | ||||
IP darunavir amprénavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir | 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 | 1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58 | 0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41 | 3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25 |
b listes IAS-USA
De
faibles taux de développement de résistance au VIH-1 ont été observés
chez des patients naïfs d'ARV qui ont été traités pour la première fois
avec darunavir/cobicistat une fois par jour en association avec
d'autres ARV, et chez des patients pré-traités par des ARV sans
mutations associées à une résistance au darunavir recevant
darunavir/cobicistat en association avec d'autres ARV. Le tableau
ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1
et la résistance aux IP chez des patients en échec virologique au cours
de l'essai GS-US-216-130.
GS-US-216-130 Semaine 48 | ||
Patients naïfs darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N=295 | Patients pré-traités darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N=18 | |
Nombre de sujets en échec virologiquea, avec des données génotypiques au moment de l'échec, ayant développé des mutationsb, n/N | ||
Mutations primaires (majeures) aux IP Mutations de résistance aux IP | 0/8 2/8 | 1/7 1/7 |
Nombre de sujets en échec virologiquea, avec des données phénotypiques au moment de l'échec, montrant une résistance aux IPsc, n/N | ||
IP du VIH darunavir amprénavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir | 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 | 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 |
les patients en échec virologique étaient définis comme : jamais
contrôlés : confirmation que l'ARN VIH-1 diminue de < 1 log10 par
rapport à l'inclusion et ≥50 copies/ml à la semaine 8; rebond : ARN
VIH-1<50 copies/ml suivi par la confirmation de l'ARN VIH-1≥400
copies/ml ou la confirmation que l'ARN VIH-1 augmente de >1 log10 par rapport au nadir ; arrêt lorsque l'ARN VIH-1≥400 copies/ml à la dernière consultation
b listes IAS-USA
c le phénotype à l'inclusion n'était pas disponible au cours de l'essai GS-US-216-130
Résistance croisée
Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou
FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus
résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles
au darunavir.
Chez les patients en échec virologique dans l'essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d'autres IP n'a été observée.
Chez
les patients en échec virologique dans l'essai GS-US-216-130, aucune
résistance croisée avec les autres IP du VIH n'a été observée.
Données cliniques
L'effet
de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur le darunavir a
été évalué au cours d'une étude de Phase I chez des volontaires sains
qui ont reçu 800 mg de darunavir avec soit 150 mg de cobicistat, soit
100 mg de ritonavir une fois par jour. Les paramètres
pharmacocinétiques du darunavir à l'état d'équilibre étaient
comparables lorsqu'il était boosté par le cobicistat versus le
ritonavir. Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le
Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.
Patients adultes
Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 150 mg de cobicistat une fois par jour chez des patients naïfs d'ARV et des patients pré-traités par les ARV
GS-US-216-130
est un essai en ouvert de Phase III, à un seul bras, qui évalue la
pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité
du darunavir avec le cobicistat chez 313 patients adultes infectés par
le VIH-1 (295 patients naïfs de traitement et 18 patients pré-traités).
Ces patients ont reçu darunavir 800 mg une fois par jour en association
avec le cobicistat 150 mg une fois par jour et avec un traitement de
fond optimisé (TO), sélectionné par l'investigateur, comportant 2 INTI
actifs.
Les
patients infectés par le VIH-1 éligibles pour cet essai ne
présentaient, à l'inclusion, aucune mutation associée à une résistance
au darunavir au test de résistance génotypique et avaient un taux d'ARN
du VIH-1 plasmatique ≥ 1 000 copies/mL. Le tableau ci-dessous présente
les analyses des données d'efficacité à 48 semaines de l'essai
GS-US-216-130 :
GS-US-216-130 | |||
Résultats à 48 semaines | Patients naïfs darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour + TO N=295 | Patients pré-traités darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour + TO N=18 | Tous les patients darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour + TO N=313 |
ARN du VIH-1 < 50 copies/mLa | 245 (83,1 %) | 8 (44,4 %) | 253 (80,8 %) |
Variation moyenne du log d'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion (log10 copies/ml) | -3,01 | -2,39 | -2,97 |
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusionb | +174 | +102 | +170 |
b Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)
Efficacité de PREZISTA 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients naïfs d'ARV
La
démonstration de l'efficacité de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois
par jour repose sur les analyses des données à 192 semaines de l'essai
de phase III ARTEMIS, randomisé, contrôlé, en ouvert chez des
patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1
comparant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus
lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (administré en deux fois par
jour ou une fois par jour). Les deux bras recevaient un traitement de
fond composé d'une association fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir
disoproxil une fois par jour et de 200 mg d'emtricitabine une fois par
jour.
Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d'efficacité à 48 semaines et 96 semaines de l'essai ARTEMIS :
ARTEMIS | ||||||
Semaine 48a | Semaine 96b | |||||
Résultats | PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg une fois par jour N=343 | Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N=346 | Différence entre les traitements (IC 95% de la différence) | PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg une fois par jour N=343 | Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N=346 | Différence entre les traitements (IC 95% de la différence) |
ARN du VIH-1 | ||||||
< 50 copies/mlc | ||||||
Tous les patients | 83,7% | 78,3% | 5,3% | 79,0% | 70,8% | 8,2% |
(287) | (271) | (-0,5; 11,2)d | (271) | (245) | (1,7; 14,7)d | |
Patients avec : | ||||||
ARN VIH à | 85,8% | 84,5% | 1,3% | 80,5% | 75,2% | 5,3% |
l'inclusion | (194/226) | (191/226) | (-5,2; 7,9)d | (182/226) | (170/226) | (-2,3; 13,0)d |
< 100 000 | ||||||
ARN VIH à | 79,5% | 66,7% | 12,8% | 76,1% | 62,5% | 13,6% |
l'inclusion | (93/117) | (80/120) | (1,6; 24,1)d | (89/117) | (75/120) | (1,9; 25,3)d |
≥ 100 000 | ||||||
Taux CD4+ à | 79,4% | 70,3% | 9,2% | 78,7% | 64,9% | 13,9% |
l'inclusion | (112/141) | (104/148) | (-0,8; 19,2)d | (111/141) | (96/148) | (3,5; 24,2)d |
< 200 |
Taux CD4+ à l'inclusion ≥ 200 | 86,6% (175/202) | 84,3% (167/198) | 2,3% (-4,6; 9,2)d | 79,2% (160/202) | 75,3% (149/198) | 4,0% (-4,3; 12,2)d |
Variation médiane du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (x 106 /L)e | 137 | 141 | 171 | 188 |
b Données basées sur les analyses à la semaine 96
c Imputations selon l'algorithme TLOVR
d Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
e Les patients qui ont quitté l'essai prématurément sont considérés comme des échecs et imputés avec une variation égale à 0
La
non-infériorité de la réponse virologique au traitement par
PREZISTA/ritonavir, définie comme le pourcentage de patients avec un
taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée
(delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations
Intention de Traiter (ITT) et Per Protocol (PP) dans l'analyse à 48
semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses des données
à 96 semaines de traitement de l'essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenus jusqu'à 192 semaines de traitement dans l'essai ARTEMIS.
Efficacité de PREZISTA 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients pré-traités par des ARV
ODIN est
un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant PREZISTA/ritonavir
800/100 mg une fois par jour versus PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux
fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par
des ARV qui, à l'inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à
une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L,
T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypique et avaient
un taux d'ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L'analyse d'efficacité est
basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau
ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de fond
optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.
ODIN | |||
Résultats | PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour + TO N=294 | PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour + TO N=296 | Différence entre les traitements (IC 95% de la différence) |
ARN du VIH-1 < 50 copies/mla Avec ARN du VIH-1 à l'inclusion (copies/ml) < 100 000 ≥ 100 000 Avec taux de CD4+ à l'inclusion (x 106 cellules/L) ≥ 100 < 100 Avec une souche VIH-1 Type B Type AE Type C Autrec | 72,1% (212) | 70,9% (210) | 1,2% (-6.1; 8.5)b |
77,6% (198/255) | 73,2% (194/265) | 4,4% (-3,0; 11,9) | |
35,9% (14/39) | 51,6% (16/31) | -15,7% (-39,2; 7,7) | |
75,1% (184/245) | 72,5% (187/258) | 2,6% (-5,1; 10,3) | |
57,1% (28/49) | 60,5% (23/38) | -3,4% (-24,5; 17,8) | |
70,4% (126/179) | 64,3% (128/199) | 6,1% (-3,4; 15,6) | |
90,5% (38/42) | 91,2% (31/34) | -0,7% (-14,0 ; 12,6) | |
72,7% (32/44) | 78,8% (26/33) | -6,1% (-2,6 ; 13,7) | |
55,2% (16/29) | 83,3% (25/30) | -28,2% (-51,0 ; -5,3) | |
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (x 106 /L)e | 108 | 112 | -5d (-25; 16) |
b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX
d Différence entre les moyennes
e Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)
A
48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par
le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <
50 copies/ml, du traitement par PREZISTA/ritonavir 800/100
mg une fois par jour comparé à PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois
par jour a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%)
dans les deux populations ITT et PP.
PREZISTA/ritonavir
800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients
pré-traités par des ARV présentant une ou plus d'une mutation associée
à une résistance au darunavir ou avec un taux d'ARN du VIH-1 ≥100 000
copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x106
/L (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les
patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.
Population pédiatrique
Population pédiatrique naïve d'ARV âgée de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg
DIONE est
un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la
sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de PREZISTA associé au
ritonavir à faible dose chez 12 adolescents infectés par le VIH-1 naïfs
d'ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Ces
patients ont reçu PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour en
association avec d'autres médicaments antirétroviraux. La réponse
virologique était définie comme la diminution de la charge virale plasmatique de l'ARN VIH-1 d'au moins 1,0 log10 par rapport à l'inclusion.
DIONE | |
Résultats à la semaine 48 | PREZISTA/ritonavir N=12 |
ARN VIH-1< 50 copies/mla | 83,3% (10) |
Variation du taux de CD4+ par rapport à l'inclusionb | 14 |
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusionb | 221 |
Diminution de la charge virale plasmatique ≥ 1,0 log10 par rapport à l'inclusion | 100% |
b Analyse
dans laquelle les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés
comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont
imputés d'un écart = 0
Au
cours de l'essai ouvert de phase II/III GS-US-216-0128, l'efficacité,
la sécurité et la pharmacocinétique du darunavir 800 mg et du
cobicistat 150 mg (administrés sous forme de comprimés distincts)
associé à au moins 2 INTI ont été évalués chez 7 adolescents infectés
par le VIH-1, pré-traités, virologiquement contrôlés, pesant au moins
40 kg. Les patients recevaient un traitement antirétroviral stable
(pendant au moins 3 mois), composé de darunavir administré avec du
ritonavir, combiné à 2 INTI. Ils sont passé du ritonavir au cobicistat
150 mg une fois par jour et ont poursuivi le darunavir (N=7) et 2 INTI.
Résultat virologique chez les adolescents pré-traités par des ARV, virologiquement contrôlés à la semaine 48 | |
GS-US-216-0128 | |
Résultats à la semaine 48 | Darunavir/cobicistat + au moins 2 INTI (N=7) |
ARN VIH-1 < 50 copies/ml selon l'approche Snapshot de la FDA | 85,7 % (6) |
Variation médiane du pourcentage de CD4+ par rapport à l'inclusiona | -6,1 % |
Variation médiane du taux de cellules CD4+ par rapport à l'inclusiona | -342 cellules/mm³ |
Pour
les résultats des autres études cliniques chez les adultes et la
population pédiatrique pré-traités par des ARV, voir les Résumés des
Caractéristiques du Produit de PREZISTA 75 mg, 150 mg ou 600 mg
comprimés et 100 mg/ml suspension buvable.
Grossesse et période post-partum
Darunavir/ritonavir
(600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en
association avec un traitement de fond a été évalué dans un essai
clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les
deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La
réponse virologique a été préservée durant la période de l'essai dans
les deux bras. Aucune transmission de la mère à l'enfant n'est survenue
chez les nouveaux-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement
antirétroviral jusqu'à l'accouchement. Aucune nouvelle donnée de
tolérance cliniquement pertinente n'a été identifiée par rapport au
profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes
infectés par le VIH-1 (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Autres informations PREZISTA
+ -- Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
- Voie d'administration : Orale
- Code ATC : J05AE10
- Classe pharmacothérapeutique : Darunavir
- Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance. Prescription initiale hospitalière annuelle.
- Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 63372843
- Service médical rendu (SMR) : Important
- Laboratoire titulaire AMM : Bb farma srl (14/01/2013)
- Laboratoire exploitant : Bb farma srl
Sources :
- Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
- Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
- Répertoire des génériques de l’ANSM
- Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
- Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
- Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
- Informations grossistes répartiteurs
- Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
- Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
- Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
- Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
- Ministère de la santé : substances dopantes