PREZISTA 75 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 480

Mis à jour le 16/09/2024
  • Principe actif Darunavir
  • Prix de vente 462,57 €
  • Taux de remboursement S. Sociale 100 %

PREZISTA est habituellement prescrit pour :

Indications PREZISTA

+ -

PREZISTA,
co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en
association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le
traitement des patients infectés par le virus de l'immunodéficience
humaine (VIH-1) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

PREZISTA 75 mg, 150 mg, et 600 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir les posologies adaptées (voir rubrique Posologie et mode d'administration) :
  • au
    traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes pré-traités par
    des antirétroviraux (ARV), y compris les patients lourdement
    pré-traités.


  • au traitement de l'infection par le VIH-1 chez la population pédiatrique à partir de l'âge de 3 ans et pesant au moins 15 kg.


Lors de l'instauration du traitement par PREZISTA co-administré avec
une faible dose de ritonavir, les antécédents thérapeutiques de chaque
patient et les profils de résistance associés aux différents
antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de
résistance génotypique et phénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et
les antécédents thérapeutiques doivent guider l'utilisation de PREZISTA
(voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Comment prendre PREZISTA

+ -

Le
traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en
charge de l'infection par le VIH. Les patients doivent être informés
qu'après initiation du traitement par PREZISTA, ils ne doivent pas
modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le
traitement sans l'avis de leur médecin.

Posologie

PREZISTA
doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de
ritonavir en tant que potentialisateur (booster) pharmacocinétique et
en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des
Caractéristiques du Produit du ritonavir doit donc être consulté avant
l'instauration d'un traitement par PREZISTA.

PREZISTA
est aussi disponible en suspension buvable pour une utilisation chez
les patients qui sont incapables d'avaler les comprimés de PREZISTA (se
reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de PREZISTA
suspension buvable).

Patients adultes pré-traités par des ARV

La
posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour, co-administrée
avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d'un
repas. Les comprimés de PREZISTA 75 mg, 150 mg, et 600 mg peuvent être
utilisés pour obtenir la posologie de 600 mg deux fois par jour.

L'utilisation
des comprimés 75 mg et 150 mg pour obtenir la dose recommandée est
adaptée lorsqu'il y a un risque d'hypersensibilité aux colorants
contenus dans les comprimés 600 mg ou en cas de difficulté à avaler ces
comprimés.

Patients adultes naïfs d'ARV

Pour
la posologie recommandée chez les patients naïfs d'ARV voir le Résumé
des Caractéristiques du Produit de PREZISTA 400 mg et 800 mg comprimés.

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Population pédiatrique naïve d'ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg)

Le
tableau ci-dessous indique la dose de PREZISTA et de ritonavir à
utiliser chez les enfants et adolescents en fonction du poids.

Dose recommandée de PREZISTA comprimés et de ritonavira chez les enfants et adolescents naïfs de traitement ( de 3 à 17 ans)
Poids (kg)Dose (une fois par jour au cours d'un repas)
15 kg à < 30 kg600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir une fois par jour
30 kg à < 40 kg675 mg PREZISTA/100 mg ritonavir une fois par jour
40 kg800 mg PREZISTA/100 mg ritonavir une fois par jour
a ritonavir solution buvable: 80 mg/ml

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg).

Il est généralement recommandé de prendre PREZISTA deux fois par jour avec du ritonavir au cours d'un repas.

Une
posologie en une prise par jour de PREZISTA, administré avec du
ritonavir au cours d'un repas, peut être utilisée chez les patients
préalablement exposés à des médicaments antirétroviraux mais sans
aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I,
L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un
taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de
CD4+ 100 x 106 cellules/L.

Le
tableau ci-dessous indique la dose de PREZISTA et de ritonavir à
utiliser chez les enfants et adolescents en fonction du poids. La dose
recommandée de PREZISTA associé au ritonavir à faible dose ne doit pas
dépasser la dose recommandée chez l'adulte (600/100 mg deux fois par
jour ou 800/100 mg une fois par jour).

Dose recommandée de PREZISTA comprimés et de ritonavira chez les enfants et adolescents pré-traités (de 3 à 17 ans)
Poids (kg)Dose (une fois par jour au cours d'un repas)Dose (deux fois par jour au cours d'un repas)
≥ 15 kg-< 30 kg600 mg PREZISTA/100 mgritonavir une fois par jour375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir deux fois par jour
≥ 30 kg-< 40 kg675 mg PREZISTA/100 mgritonavir une fois par jour450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir deux fois par jour
≥ 40 kg800 mg PREZISTA/100 mgritonavir une fois par jour600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir deux fois par jour
a ritonavir en solution buvable: 80 mg/ml

Chez
les enfants et adolescents pré-traités par des ARV, il est recommandé
de réaliser un test génotypique du VIH. Cependant, lorsque le test
génotypique du VIH n'est pas réalisable, il est recommandé d'utiliser
une posologie de PREZISTA/ritonavir en une prise par jour chez les
enfants et adolescents naïfs d'inhibiteurs de la protéase du VIH et en
deux prises par jour chez les patients pré- traités par des inhibiteurs
de la protéase du VIH.

L'utilisation
exclusive des comprimés à 75 mg et à 150 mg ou de la suspension buvable
à 100 mg/ml pour obtenir la dose recommandée de PREZISTA peut être
adaptée en cas de risque d'hypersensibilité à certains colorants.

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Conseils en cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses

En
cas d'oubli d'une dose de PREZISTA et/ou de ritonavir dans les 6 heures
qui suivent l'horaire habituel de la prise, les patients doivent être
informés qu'ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de
PREZISTA et de ritonavir avec de la nourriture. Si l'oubli est noté
plus de 6 heures après l'horaire habituel de la prise, la dose oubliée
ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma
posologique habituel.

Cette
recommandation est basée sur la demi-vie de 15 heures du darunavir en
présence de ritonavir et l'intervalle de dose recommandé d'environ 12
heures.

Si
un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une
autre dose de PREZISTA en associée à du ritonavir doit être prise avec
de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus de 4 heures
après la prise du médicament, il n'a pas besoin de prendre une autre
dose de PREZISTA associée à du ritonavir jusqu'à la prochaine prise
prévue.

Populations particulières

Personnes âgées

L'information
disponible est limitée dans cette population, par conséquent PREZISTA
doit être utilisé avec précaution dans cette tranche d'âge (voir
rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Le
darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation
posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-
Pugh classe B), cependant PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez
ces patients. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les
patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance
hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l'exposition au
darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C'est pourquoi
PREZISTA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

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Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique


PREZISTA/ritonavir
ne doit pas être utilisé chez les enfants de poids inférieur à 15 kg,
dans la mesure où la posologie à utiliser chez cette population n'a pas
été établie chez un nombre suffisant de patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). PREZISTA/ritonavir ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Données de sécurité préclinique).


Les tableaux ci-dessus indiquent la posologie de PREZISTA et du ritonavir en fonction du poids.

Grossesse et période post-partum

Aucune
adaptation posologique de darunavir/ritonavir n'est nécessaire pendant
la grossesse et la période post-partum. PREZISTA/ritonavir ne doit être
utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le
risque potentiel (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Fertilité, grossesse et allaitement et Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Il
est nécessaire d'informer les patients qu'ils doivent prendre PREZISTA
avec une faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin
d'un repas. Le type d'aliment n'a pas d'influence sur l'exposition au
darunavir (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Effets indésirables possibles PREZISTA

+ -
  • Herpes simplex
  • Thrombocytopénie
  • Neutropénie
  • Anémie
  • Leucopénie
  • Hyperéosinophilie
  • Syndrome de reconstitution immunitaire
  • Hypersensibilité médicamenteuse
  • Hypothyroïdisme
  • Augmentation de la thyréostimuline sanguine
  • Diabète
  • Hypertriglycéridémie
  • Hypercholestérolémie
  • Hyperlipidémie
  • Goutte
  • Anorexie
  • Diminution de l'appétit
  • Perte de poids
  • Prise de poids
  • Hyperglycémie
  • Insulinorésistance
  • Diminution des lipoprotéines de haute densité
  • Augmentation de l'appétit
  • Polydipsie
  • Augmentation de la lactate déshydrogénase
  • Insomnie
  • Dépression
  • Désorientation
  • Anxiété
  • Trouble du sommeil
  • Rêves anormaux
  • Cauchemars
  • Diminution de la libido
  • Etat confusionnel
  • Trouble de l'humeur
  • Agitation
  • Céphalée
  • Neuropathie périphérique
  • Sensation vertigineuse
  • Léthargie
  • Paresthésie
  • Hypo-esthésie
  • Dysgueusie
  • Trouble de l'attention
  • Trouble de la mémoire
  • Somnolence
  • Syncope
  • Convulsions
  • Agueusie
  • Trouble du rythme du sommeil
  • Hyperémie conjonctivale
  • Sécheresse oculaire
  • Trouble de la vision
  • Vertige labyrinthique
  • Infarctus du myocarde
  • Angine de poitrine
  • Allongement de l'intervalle QT
  • Tachycardie
  • Infarctus aigu du myocarde
  • Bradycardie sinusale
  • Palpitation
  • Hypertension
  • Rougeur
  • Dyspnée
  • Toux
  • Epistaxis
  • Irritation de la gorge
  • Rhinorrhée
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Nausée
  • Douleur abdominale
  • Augmentation de l'amylase sanguine
  • Dyspepsie
  • Distension abdominale
  • Flatulence
  • Pancréatite
  • Gastrite
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Stomatite aphteuse
  • Haut-le-coeur
  • Sécheresse buccale
  • Gêne abdominale
  • Constipation
  • Augmentation de la lipase
  • Eructation
  • Dysesthésie orale
  • Stomatite
  • Hématémèse
  • Chéilite
  • Lèvres sèches
  • Langue chargée
  • Augmentation de l'alanine aminotransférase
  • Hépatite
  • Hépatite cytolytique
  • Stéatose hépatique
  • Hépatomégalie
  • Augmentation des transaminases
  • Augmentation de l'aspartate aminotransférase
  • Augmentation de la bilirubine sanguine
  • Augmentation des phosphatases alcalines
  • Augmentation de la gamma-glutamyl-transférase
  • Eruption maculeuse
  • Eruption maculopapuleuse
  • Eruption papuleuse
  • Eruption érythémateuse
  • Eruption prurigineuse
  • Prurit cutané
  • Oedème de Quincke
  • Eruption cutanée généralisée
  • Dermatite allergique
  • Urticaire
  • Eczéma
  • Erythème
  • Hyperhidrose
  • Sueur nocturne
  • Alopécie
  • Acné
  • Peau sèche
  • Pigmentation des ongles
  • Syndrome DRESS
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Erythème multiforme
  • Dermatite
  • Dermatite séborrhéique
  • Lésion de la peau (suspecte de toxidermie)
  • Xérodermie
  • Syndrome de Lyell
  • Pustulose exanthématique aiguë généralisée
  • Myalgie
  • Ostéonécrose
  • Spasme musculaire
  • Faiblesse musculaire
  • Arthralgie
  • Douleur aux extrémités
  • Ostéoporose
  • Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine
  • Raideur musculosquelettique
  • Arthrite
  • Raideur articulaire
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Insuffisance rénale
  • Néphrolithiase
  • Augmentation de la créatininémie
  • Protéinurie
  • Bilirubinurie
  • Dysurie
  • Nycturie
  • Pollakiurie
  • Diminution de la clairance de la créatinine
  • Néphropathie cristalline
  • Dysfonctionnement érectile
  • Gynécomastie
  • Asthénie
  • Fatigue
  • Pyrexie
  • Douleur thoracique
  • Oedème périphérique
  • Malaise
  • Sensation de chaleur
  • Irritabilité
  • Douleur
  • Frissons
  • Sensation anormale
  • Xérosis cutanée
  • Myosite
  • Rhabdomyolyse
  • Maladie auto-immune
  • Maladie de Basedow
  • Hépatite auto-immune
  • Infection opportuniste
  • Rétinite à cytomégalovirus
  • Infection mycobactérienne
  • Pneumopathie à Pneumocystis jiroveci
  • Réactivation des virus herpes zoster
  • Augmentation des saignements spontanés chez l'hémophile
  • Hématome cutané spontané chez l'hémophile
  • Hémarthrose chez l'hémophile
+ Afficher plus - Afficher moins

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Au
cours du programme de développement clinique (N=2 613 patients
pré-traités ayant débuté un traitement par PREZISTA/ritonavir 600/100
mg deux fois par jour), 51,3% des patients ont présenté au moins un
effet indésirable. La durée moyenne d'exposition au traitement des
patients était de 95,3 semaines. Les effets indésirables les plus
fréquents rapportés dans les essais cliniques et par notifications
spontanées sont : diarrhée, nausées, éruption cutanée, céphalées et
vomissements. Les effets indésirables graves les plus fréquents sont :
insuffisance rénale aiguë, infarctus du myocarde, syndrome
inflammatoire de restauration immunitaire, thrombocytopénie,
ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre.

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L'analyse
des données à 96 semaines a montré que la sécurité d'emploi de
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez les patients naïfs
de traitement était similaire à celle observée avec PREZISTA/ritonavir
600/100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités à
l'exception des nausées qui ont été observées plus fréquemment chez les
patients naïfs de traitement. Il s'agissait de nausées d'intensité
légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n'a été identifiée lors de
l'analyse des données à 192 semaines chez les patients naïfs de
traitement traités par PREZISTA/ritonavir800/100 mg une fois par jour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les
effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par
catégorie de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les
effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de
gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière
suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu
fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).

Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essais cliniques et après la mise sur le marché.

Classe de systèmes d'organes MedDRACatégorie de fréquenceEffet indésirable
Infections et infestations
peu fréquentherpes simplex
Affections hématologiques et du système lymphatique
peu fréquent

Rare
thrombocytopénie, neutropénie, anémie, leucopénie

Hyperéosinophilie
Affections du système immunitaire
peu fréquentsyndrome inflammatoire de restauration immunitaire, hypersensibilité (médicamenteuse)
Affections endocriniennes
peu fréquenthypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent

peu fréquent



diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie

goutte, anorexie, diminution de l'appétit, perte de poids, prise de
poids, hyperglycémie, insulinorésistance, diminution des lipoprotéines
de haute densité, augmentation de l'appétit, polydipsie, augmentationde
la lactate déshydrogénase sanguine
Affections psychiatriques
fréquent

peu fréquent

Rare
insomnie

dépression, désorientation, anxiété, troubles du sommeil, rêves anormaux, cauchemars, diminution de la libido

état confusionnel, troubles de l'humeur, agitation
Affections du sytème nerveux
fréquent

peu fréquent

Rare
céphalées, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses

léthargie, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles de l'attention, troubles de la mémoire, somnolence

syncope, convulsion, agueusie, troubles du rythme des phases du sommeil
Affections oculaires
peu fréquent

Rare
hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire

trouble de la vision
Affections de l'oreille et du labyrinthe
peu fréquentVertiges
Affections cardiaques
peu fréquent

Rare
infarctus du myocarde, angine de poitrine, allongement de l'intervalle QT, tachycardie

infarctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations
Affections vasculaires
peu fréquenthypertension, rougeurs
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
peu fréquent

Rare
dyspnée, toux, épistaxis, irritation de la gorge

Rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
très fréquent

fréquent

peu fréquent

Rare
diarrhée

vomissements, nausées, douleurs abdominales, augmentation de l'amylase sanguine, dyspepsie, distension abdominale, flatulences

pancréatite, gastrite, reflux gastro-oesophagien, stomatite aphteuse,
haut le coeur, sécheresse buccale, gêne abdominale, constipation,
augmentation de la lipase, éructation, dysesthésie orale

stomatite, hématémèse, chéilite, lèvres sèches, langue chargée
Affections hépatobiliaires
fréquent

peu fréquent



augmentation de l'alanine aminotransférase

hépatite, hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatomégalie,
augmentation des transaminases, augmentation de l'aspartate
aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation
des phosphatases alcalines sanguines, augmentation dela
gamma-glutamyltransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
fréquent

peu fréquent

Rare
éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire, papulaire, érythémateux et prurigineux), prurit

œdème de Quincke, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique,
urticaire, eczéma, érythème, hyperhydrose, sueurs nocturnes, alopécie,
acné, peau sèche, pigmentation des ongles

DRESS, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, dermatite, dermatite séborrhéique, lésion de la peau, xérodermie
indéterminéesyndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), pustuloseexanthématique aiguë généralisée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
peu fréquent

Rare
myalgies,
ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie,
douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de la créatine
phosphokinase sanguine

raideur musculo-squelettique, arthrite, raideur articulaire
Affections du rein et des voies urinaires
peu fréquent

Rare

rare
insuffisance
rénale aiguë, insuffisance rénale, néphrolithiase, augmentation de la
créatininémie, protéinurie, bilirubinurie, dysurie, nycturie,
pollakiurie

diminution de la clairance rénale de la créatinine

néphropathie cristalline§
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquentdysfonctionnement érectile, gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquent

peu fréquent

Rare
asthénie, fatigue

pyréxie, douleur thoracique, oedème périphérique, malaise, sensation de chaleur, irritabilité, douleur

frissons, sensation d'état anormal, xérosis

§ effet indésirable identifié après commercialisation. Conformément aux instructions pour le Résumé des caractéristiques du
produit (Révision 2, septembre 2009), la fréquence de cet effet
indésirable identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la
commercialisation a été déterminée par la « règle de 3 ».

Description des effets indésirables particuliers

Eruptions cutanées

Dans
les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalement
légères à modérées, survenant principalement au cours des quatre
premières semaines de traitement et disparaissant avec la poursuite du
traitement. En cas de réaction cutanée sévère voir la mise en garde en
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

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Au
cours du développement clinique du raltégravir chez les patients
pré-traités, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment observées
avec les associations contenant PREZISTA/ritonavir + raltégravir
qu'avec les associations contenant PREZISTA/ritonavir sans raltégravir
ou raltégravir sans PREZISTA/ritonavir, quel que soit le lien de
causalité établi avec le médicament. Les éruptions cutanées considérées
par l'investigateur comme liées au traitement sont survenues à des
fréquences similaires. Les fréquences des éruptions cutanées ajustées à
la durée d'exposition ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour
100 patient-années (PA) quel que soit le lien de causalité établi; et
respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées
au traitement. Les éruptions cutanées observées dans les études
cliniques ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas entrainé
d'arrêt de traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Paramètres métaboliques

Une
augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de
glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement
antirétroviral (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Troubles musculo-squelettiques

Une
augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement,
une rhabdomyolyse ont été rapportés avec l'utilisation des inhibiteurs
de protéase, en particulier lors de l'association avec les inhibiteurs
nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Des
cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients
ayant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie
liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long
cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

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Chez
les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire
sévère au moment de l'instauration du traitement par association
d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections
opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des
maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite
auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai
d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent
survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Saignement chez les patients hémophiles

Des
cas d'augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des
patients hémophiles recevant des inhibiteurs de protéase (voir rubrique
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

L'évaluation
de la sécurité d'emploi dans la population pédiatrique est basée sur
l'analyse à 48 semaines des données de sécurité d'emploi issues de
trois essais de phase II. Les populations de patients suivantes ont été
évaluées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) :



  • 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins
    20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu
    des comprimés de PREZISTA avec du ritonavir à faible dose deux fois par
    jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.

  • 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg
    (dont 16 pesant de 15 kg à < 20 kg), infectés par le VIH-1 et
    pré-traités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable de PREZISTA
    avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec
    d'autres médicaments antirétroviraux.

  • 12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg,
    infectés par le VIH-1 et naïfs d'ARV, qui ont reçu des comprimés de
    PREZISTA avec du ritonavir à faible dose une fois par jour en
    association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


Dans l'ensemble, le
profil de sécurité d'emploi dans cette population pédiatrique était
similaire à celui observé dans la population adulte.


Autres populations particulières


Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou celui de l'hépatite C


Parmi les 1 968
patients pré-traités recevant PREZISTA en association avec du ritonavir
600/100 mg, deux fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le
virus de l'hépatite B ou C. Les patients co- infectés ont été plus à
même de présenter des augmentations des transaminases hépatiques à
l'inclusion et pendant le traitement que ceux ne présentant pas
d'hépatite virale chronique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).


Déclaration des effets indésirables suspectés

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La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le
système national de déclaration - voir Annexe V.

Contre-indications PREZISTA

+ -
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Allaitement
  • Patient de moins de 6 ans
  • Patient de moins de 15 kg
  • Grossesse

Hypersensibilité
à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste
des excipients. Patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(Child Pugh classe C).



Co-administration
d'inducteurs puissants du CYP3A tels que la rifampicine et de PREZISTA associé
au ritonavir à faible dose (voir rubrique Interactions avec d'autres
médicaments et autres formes d'interactions).



Co-administration
avec l'association lopinavir/ritonavir (voir rubrique Interactions avec
d'autres médicaments et autres formes d'interactions).



Co-administration
avec les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et
autres formes d'interactions).



Co-administration
de PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir avec des substances actives
dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquelles une
augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des effets
indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Ces
substances actives incluent, par exemple :



-         alfuzosine



-         amiodarone,
bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine




-         astémizole,
terfénadine




-         colchicine
lorsqu'elle est utilisée chez des patients atteints d'insuffisances rénale
et/ou hépatique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et
autres formes d'interactions)




-         les
dérivés de l'ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine,
ergotamine, méthylergonovine)




-         elbasvir
/ grazoprevir




-         cisapride



-         dapoxétine



-         dompéridone



-         naloxegol



-         lurasidone,
pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique Interactions avec d'autres
médicaments et autres formes d'interactions)




-         triazolam,
midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant
le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)




-         sildénafil
- lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle
pulmonaire, avanafil




-         simvastatine,
lovastatine et lomitapide (voir rubrique Interactions avec d'autres
médicaments et autres formes d'interactions)




-         ticagrelor
(voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Précautions d’emploi PREZISTA

+ -
  • Sujet âgé
  • Réaction cutanée sévère
  • Manifestations de réaction cutanée sévère
  • Trouble de la fonction hépatique
  • Hépatite chronique
  • Hépatite B chronique
  • Hépatite C active
  • Cirrhose (hépatique)
  • Elévation des transaminases
  • Fatigue
  • Anorexie
  • Nausée
  • Ictère
  • Urines foncées
  • Sensibilité hépatique
  • Hépatomégalie
  • Insuffisance hépatique légère à modérée
  • Hémophile
  • Troubles lipidiques
  • Ostéonécrose
  • Douleur articulaire
  • Raideur articulaire
  • Difficulté à se mouvoir
  • Syndrome de restauration immunitaire
  • Infection opportuniste
+ Afficher plus - Afficher moins

Il
est conseillé d'évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas
d'absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistance
doit être réalisé.

PREZISTA doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir, comme « booster » pharmacocinétique, et en association à d'autres antirétroviraux (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Par conséquent, le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir
doit être consulté avant l'instauration du traitement par PREZISTA.

L'augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique Posologie et mode d'administration
n'a pas modifié de façon significative les concentrations de darunavir.
Il n'est pas recommandé de modifier la dose de ritonavir.

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Le darunavir se lie de façon prédominante à l'α1-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicaments fortement liés à l'α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Patients pré-traités par des ARV - posologie en une fois par jour

Chez
les patients pré-traités par des ARV, PREZISTA en association avec le
cobicistat ou une faible dose de ritonavir une fois par jour ne doit
pas être utilisée chez les patients présentant une ou plus d'une
mutation associée à une résistance au darunavir ou ayant un taux d'ARN
du VIH-1 plasmatique≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 106 cellules/L (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO) autres que
≥ 2 INTI n'ont pas été étudiées dans cette population. Les données
disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type
non B sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Population pédiatrique

L'utilisation
de PREZISTA n'est pas recommandée chez la population pédiatrique d'âge
inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Données de sécurité préclinique).

Grossesse

PREZISTA/ritonavir
ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu
justifie le risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez
les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitants pouvant
diminuer davantage l'exposition au darunavir (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Personnes âgées

L'information
disponible sur l'utilisation de PREZISTA chez les patients âgés de 65
ans ou plus étant limitée, PREZISTA doit être utilisé avec précaution
chez les patients âgés chez lesquels la diminution de la fonction
hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont
plus fréquents (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

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Réactions cutanées sévères

Au
cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir
(N=3 063), des réactions cutanées sévères, qui peuvent être
accompagnées de fièvre et/ou d'élévations des transaminases, ont été
rapportées chez 0,4% des patients. La survenue d'un DRESS (Drug Rash
Eosinophilia and Systemic Symptoms) et d'un syndrome de Stevens-Johnson
a été rarement (<0,1%) rapportée et depuis la mise sur le marché, la
survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de
pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le
traitement par PREZISTA doit être immédiatement arrêté si des signes ou
symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent
inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou
une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue,
douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales,
conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.

Chez
les patients prétraités recevant une association comportant
PREZISTA/ritonavir + raltégravir, des éruptions cutanées ont été plus
fréquemment rapportées que chez les patients recevant
PREZISTA/ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans PREZISTA (voir
rubrique Effets indésirables).

Le
darunavir possède un radical sulfonamide. PREZISTA doit être utilisé
avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à la
classe des sulfamides.

Hépatotoxicité

La
survenue d'une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe,
hépatite cytolytique) a été rapportée avec PREZISTA. Au cours du
programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3 063),
une hépatite a été rapportée chez 0,5% des patients recevant un
traitement par une association d'antirétroviraux incluant
PREZISTA/ritonavir. Les patients ayant des troubles pré- existants de
la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active
présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique
incluant des effets indésirables hépatiques sévères et pouvant être
fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral
de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques
du Produit de ces médicaments.

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Des
examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant
l'initiation du traitement par PREZISTA/ritonavir et les patients
doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue
des taux sériques d'ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au
cours des premiers mois de traitement par PREZISTA/ritonavir, chez les
patients présentant une hépatite chronique sous- jacente, une cirrhose,
ou chez les patients ayant une élévation des transaminases
pré-existante avant le traitement.

En
cas d'apparition ou d'aggravation des troubles de la fonction hépatique
(incluant une élévation cliniquement significative des enzymes
hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées,
ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les
patients recevant PREZISTA/ritonavir, l'interruption ou l'arrêt du
traitement devront être rapidement envisagés.

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La
sécurité d'emploi et l'efficacité de PREZISTA n'ont pas été établies
chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents
sévères. PREZISTA est par conséquent contre-indiqué chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d'une
augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir libre,
PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez ces patients ayant une
insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune
précaution particulière ni aucune adaptation posologique n'est
nécessaire pour darunavir/ritonavir chez les patients présentant une
insuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir étant fortement liés
aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils soient éliminés
de façon significative lors d'une hémodialyse ou d'une dialyse
péritonéale. Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucune
adaptation posologique n'est nécessaire chez ces patients (voir
rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

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Patients hémophiles

Des
cas d'augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés
spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patients
hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez
certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a
été nécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement
par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le
cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien
que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les
patients hémophiles doivent être informés de la possibilité
d'augmentation des saignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une
augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de
glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement
antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des
taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un
effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise
de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des
taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des
recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les
troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau
clinique.

Ostéonécrose

Bien
que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant
l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une
immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas
d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un
stade avancé de l'infection par le VIH et/ou après un traitement par
association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux
patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au
niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à
se mouvoir.

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Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez
les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire
sévère au moment de l'instauration du traitement par association
d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infections
opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner
des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes.
De telles réactions ont été observées classiquement au cours des
premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par
association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les
rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes
généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii).
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être
instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpes simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir.

Des
maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite
auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une
restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l'instauration du traitement (voir rubrique Effets indésirables).

Interactions avec d'autres médicaments

Parmi
les études d'interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de
darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur les
médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et une
surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une
information complète sur les interactions avec les autres médicaments,
voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

L'association d'éfavirenz avec PREZISTA boosté une fois par jour peut entraîner une Cmin sub- optimale
de darunavir. Si l'éfavirenz est utilisé en association avec PREZISTA,
la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de PREZISTA/ritonavir
doit être utilisée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

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Des
interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et
fatales ont été rapportées chez des patients traités par de la
colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine
P (P-gp ; voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les comprimés de PREZISTA 600 mg contiennent du jaune orangé S (E110), susceptible de provoquer une réaction allergique.

Les
comprimés de PREZISTA 75 mg, 150 mg et 600 mg contiennent moins de 1
mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'ils sont
essentiellement « sans sodium ».

Interactions médicamenteuses PREZISTA

+ -

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Médicaments pouvant être modifiés par le darunavir boosté par le ritonavir

Le
darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et
de la P-gp. La co- administration de darunavir/ ritonavir avec des
médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou
transportés par la P-gp, peut provoquer une augmentation de
l'exposition systémique de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou
prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables.

La
co-administration de darunavir/ritonavir avec des médicaments ayant des
métabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une
concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant
potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau
d'interactions ci- dessous).

PREZISTA
co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être
associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante
du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l'exposition systémique
peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en
jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique Contre-indications).

L'effet
booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une
augmentation de l'exposition systémique du darunavir d'environ 14 fois
lorsqu'une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par
voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
En conséquence, PREZISTA ne doit être administré qu'en association avec
une faible dose de ritonavir, en tant que booster pharmacocinétique
(voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Une
étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par
les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation
de l'activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l'activité
du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à
la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de
darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés
par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut
entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces
médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet
thérapeutique et leurs effets indésirables. La co- administration de
darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés
par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone)
peut entraîner une diminution de l'exposition systémique de ces
médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet
thérapeutique.

Bien que l'effet sur le CYP2C8 n'ait été étudié qu'in vitro,
la co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments
principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel,
rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de
l'exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou
raccourcir leur effet thérapeutique.

Le
ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3.
La co-administration avec les substrats de ces transporteurs peut
conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces
composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les
statines et le bosentan ; voir le tableau d'interactions ci-après).

Médicaments qui modifient l'exposition du darunavir/ritonavir

Le
darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les
médicaments inducteurs du CYP3A sont susceptibles d'augmenter la
clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des
concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple,
rifampicine, millepertuis,

lopinavir).
L'administration concomitante de darunavir et de ritonavir avec
d'autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du
darunavir et du ritonavir entraînant une augmentation des
concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple,
indinavir, antifongiques azolés tels que clotrimazole). Ces
interactions sont décrites dans le tableau d'interactions ci-dessous.

Tableau d'interactions

Les
interactions entre PREZISTA/ritonavir et les médicaments
antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableau
ci-dessous. Le sens de la flèche reflète l'intervalle de confiance à
90% du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre
pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓)
soit au-dessus (↑) des limites 80-125% ("ND" pour non déterminé).

Certaines des études d'interactions (indiquées par #
dans le tableau ci-dessous) ont été réalisées avec des doses de
darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma
posologique différent (voir rubrique Posologie et mode d'administration
Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par
conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la
tolérance peut être indiquée.

La
liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas
exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter
l'information produit de chaque médicament co-administré avec PREZISTA
pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités
d'interaction, les risques potentiels, et les mesures spécifiques à
prendre en cas de co-administration.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS
Exemples de médicament par classe thérapeutique Interaction

Variation de la moyenne géométrique (%)
Recommandations concernant la co-administration
ANTIRÉTROVIRAUX du VIH
Inhibiteurs de l'intégrase (inhibiteur de transfert de brins)
Dolutégravir dolutégravir ASC ↓ 22% dolutégravir C24h ↓ 38% dolutégravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * utilisant une comparaison entre les données de l'étude et des données pharmacocinétiques historiques PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et le dolutégravir peuvent être utilisé sans adaptation posologique.
Raltégravir Certaines
études cliniques suggèrent que le raltégravir peut entraîner une faible
diminution des concentrations plasmatiques du darunavir.
A
ce jour, l'effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du
darunavir ne parait pas être cliniquement significatif. PREZISTA
co-administré avec une faible dose de ritonavir et avec le raltégravir
peut être utilisé sans adaptation posologique.
Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)
Didanosine 400 mg une fois par jour didanosine ASC ↓ 9% didanosine Cmin ND didanosine Cmax ↓ 16% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax PREZISTA
co-administré avec une faible dose de ritonavir et la didanosine
peuvent être utilisés sans ajustement posologique. La didanosine doit
être administrée à jeun, soit 1 heure avant ou 2 heures après la prise
de PREZISTA/ ritonavir avec de la nourriture.
Ténofovir disoproxil 245 mg une fois par jour ténofovir ASC ↑ 22% ténofovir Cmin ↑ 37% ténofovir Cmax ↑ 24% #darunavir ASC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16% (↑ ténofovir par effet sur les transporteurs MDR-1 tubulaires rénaux) La
surveillance de la fonction rénale peut être indiquée lorsque PREZISTA
co-administré avec une faible dose de ritonavir est associé au
ténofovir disoproxil, en particulier chez les patients présentant une
maladie systémique ou rénale sous-jacente ou chez les patients prenant
des agents néphrotoxiques.
Emtricitabine/ténofovir alafénamide Ténofovir alafénamide ↔ Ténofovir ↑ La
dose recommandée d'emtricitabine/ténofovir alafénamide est de 200/10 mg
une fois par jour en cas de co-administration avec PREZISTA avec une
faible dose de ritonavir.
Abacavir Emtricitabine Lamivudine Stavudine Zidovudine Non
étudié. Sur la base des différentes voies d'élimination des autres INTI
zidovudine, emtricitabine, stavudine, lamivudine, qui sont
principalement excrétés par le rein et l'abacavir pour lesquels le
métabolisme n'est pas dépendant du CYP450, aucune interaction n'est
attendue entre ces médicaments et PREZISTA co-administré avec une
faible dose de ritonavir.
PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir peut être utilisé avec ces INTI sans adaptation posologique.
Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz 600 mg une fois par jour éfavirenz ASC ↑ 21% éfavirenz Cmin ↑ 17% éfavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15% (↑ éfavirenz par inhibition du CYP3A) (↓ darunavir par induction du CYP3A) Une
surveillance clinique de la toxicité sur le système nerveux central
associée à une augmentation de l'exposition à l'éfavirenz peut être
recommandée lorsque PREZISTA co-administré avec une faible dose de
ritonavir est associé à l'éfavirenz. L'association d'éfavirenz avec
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une Cmin sub-optimale
de darunavir. Si l'éfavirenz est utilisé en association avec
PREZISTA/ritonavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de
PREZISTA/ritonavir doit être utilisée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Etravirine 100 mg deux fois par jour étravirine ASC ↓ 37% étravirine Cmin ↓ 49% étravirine Cmax ↓ 32% darunavir ASC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax PREZISTA
co-administré avec une faible dose de ritonavir et avec l'étravirine à
la dose de 200 mg deux fois par jour peut être utilisé sans adaptation
posologique.
Névirapine 200 mg deux fois par jour névirapine ASC ↑ 27% névirapine Cmin ↑ 47% névirapine Cmax ↑ 18% #les concentrations de darunavir étaient conformes aux données historiques. (↑ névirapine par inhibition du CYP3A) PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et de la névirapine peut être utilisé sans adaptation posologique.
Rilpivirine 150 mg une fois par jour rilpivirine ASC ↑ 130% rilpivirine Cmin ↑ 178% rilpivirine Cmax ↑ 79% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et de la rilpivirine peut être utilisé sans adaptation posologique.
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - sans co-administration complémentaire d'une faible dose de ritonavir
Atazanavir 300 mg une fois par jour atazanavir ASC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin #darunavir Cmax Atazanavir:
comparaison de atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois par jour vs.
atazanavir 300 mg une fois par jour en association avec
darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour. Darunavir:
comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs.
darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour en association avec
atazanavir 300 mg une fois par jour.
PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et de l'atazanavir peut être utilisé sans adaptation posologique.
Indinavir 800 mg deux fois par jour indinavir ASC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax #darunavir ASC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir:
comparaison de indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour vs.
indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg deux fois par jour.
Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par
jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec indinavir
800 mg deux fois par jour.
Lorsqu'il
est associé à PREZISTA co- administré avec une faible dose de
ritonavir, une adaptation de la dose d'indinavir de 800 mg deux fois
par jour à 600 mg deux fois par jour peut être justifiée en cas
d'intolérance.
Saquinavir 1 000 mg deux fois par jour #darunavir ASC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6%
Saquinavir: comparaison de saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg deux fois
par jour vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1 000/400/100 mg deux fois
par jour Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux
fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec
saquinavir 1 000 mg deux fois par jour.
Il n'est pas recommandé d'associer PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et le saquinavir.
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d'une faible dose de ritonavir
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour Lopinavir/ritonavir 533/133.3 mg deux fois par jour lopinavir ASC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir ASC ↓ 38% darunavir Cmin ↓ 51% darunavir Cmax ↓ 21%lopinavir ASC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basés sur des valeurs de doses non normalisées En
raison d'une diminution de l'exposition (ASC) au darunavir de 40%, des
doses appropriées de l'association n'ont pas été établies. En
conséquence, l'utilisation concomitante de PREZISTA co- administré avec
une faible dose de ritonavir et de l'association lopinavir/ritonavir
est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
ANTAGONISTES DU CCR5
Maraviroc 150 mg deux fois par jour maraviroc ASC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% les concentrations de darunavir, ritonavir étaient conformes aux données historiques La
dose de maraviroc doit être de 150 mg deux fois par jour lorsqu'il est
co-administré avec PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir.
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS ALPHA-1 ADRÉNERGIQUES
Alfuzosine En théorie, il est attendu que PREZISTA augmente les concentrations plasmatiques d'alfuzosine (inhibition du CYP3A). La co-administration de PREZISTA avec une faible dose de ritonavir et d'alfuzosine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
ANESTHÉSIQUES
Alfentanil Non
étudié. Le métabolisme de l'alfentanil dépend du CYP3A et peut par
conséquent être inhibé par PREZISTA co-administré avec une faible dose
de ritonavir.
L'utilisation
concomitante avec PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir peut
nécessiter de diminuer la posologie de l'alfentanil et nécessite une
surveillance des risques de dépression respiratoire prolongée ou
retardée.
ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES
Disopyramide
Flécaïnide Lidocaïne (systémique) Mexilétine Propafénone Amiodarone
Bépridil Dronédarone Ivabradine Quinidine Ranolazine
Non
étudié. PREZISTA est susceptible d'augmenter les concentrations
plasmatiques de ces antiarythmiques (inhibition du CYP3A et / ou
CYP2D6).
La
prudence est justifiée et une surveillance des concentrations
thérapeutiques, si disponibles, est recommandée pour ces
antiarythmiques lorsqu'ils sont co- administrés avec PREZISTA associé à
une faible dose de ritonavir. La co-administration de PREZISTA associé
à une faible dose de ritonavir avec l'amiodarone, le bépridil, le
dronédarone, l'ivabradine, la quinidine oula ranolazine est
contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Digoxine 0.4 mg en dose unique digoxine ASC ↑ 61% digoxine Cmin ND digoxine Cmax ↑ 29% (↑ digoxine probablement par inhibition de la Pgp) Étant
donné que la digoxine a une faible marge thérapeutique, il est
recommandé d'initier le traitement par la dose de digoxine la plus
faible possible chez les patients traités par darunavir/ritonavir. La
dose de digoxine doit être augmentée avec précaution jusqu'à obtention
de l'effet clinique recherché tout en évaluant l'état clinique général
du patient.
ANTIBIOTIQUES
Clarithromycine 500 mg deux fois par jour clarithromycine ASC ↑ 57% clarithromycine Cmin ↑ 174% clarithromycine Cmax ↑ 26% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% Les
concentrations du 14-OH-clarithromycine n'étaient pas détectables en
cas d'association avec PREZISTA/ritonavir. (↑ clarithromycine par
inhibition du CYP3A et par inhibition possible de la P-gp)
La
prudence est nécessaire lorsque la clarithromycine est associée à
PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir. Chez les
patients insuffisants rénaux, consulter le Résumé des Caractéristiques
du Produit de la clarithromycine pour connaître la dose recommandée.
ANTICOAGULANTS/INHIBITEURS DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE
Apixaban Rivaroxaban Non
étudié. La co-administration de PREZISTA boostée avec ces
anticoagulants peut augmenter la concentration de l'anticoagulant,
(inhibition du CYP3A et/ou de la P- gp).
L'utilisation
de PREZISTA boosté avec un anticoagulant oral direct (AOD) qui est
métabolisé par le CYP3A4 et transporté par P-gp n'est pas recommandée
car elle peut entraîner une augmentation du risque de saignements.
Dabigatran étexilate Edoxaban Ticagrelor Clopidogrel dabigatran étexilate (150 mg): darunavir/ritonavir 800/100 mg doseunique : dabigatran ASC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64% darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour : dabigatran ASC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22%
En théorie, la co-administration de PREZISTA boosté avec le ticagrelor
peut augmenter les concentrations du ticagrelor(inhibition du CYP3A
et/ou de la glycoprotéine P). Non étudié. Il est attendu que la co-
administration de clopidogrel avec PREZISTA boosté entraine une
diminution de la concentration plasmatique en métabolites actifs du
clopidogrel, ce qui peut réduire l'activité antiplaquettaire du
clopidogrel.
Darunavir/ritonavir
: Une surveillance clinique et une réduction de la dose sont
nécessaires lorsqu'un AOD transporté par P gp mais non métabolisé par
le CYP3A4, notamment le dabigatran étexilate et l'edoxaban, est
administré conjointement avec PREZISTA/rtv. L'administration
concomitante de PREZISTA boosté avec du ticagrelor est contre-indiquée
(voir rubrique Contre-indications). La co-administration de
clopidogrel avec PREZISTA boosté n'est pas recommandée. Il est
recommandé d'utiliser d'autres antiplaquettaires qui ne sont pas
affectés par l'inhibition ou l'induction du CYP (par ex. prasugrel).
Warfarine Non
étudié. Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées quand
elle est co-administrée au darunavir associé à une faible dose de
ritonavir.
Il
est recommandé de surveiller l'INR (international normalised ratio)
lorsque la warfarine est associée à PREZISTA co-administré avec une
faible dose de ritonavir.
ANTIÉPILEPTIQUES
Phénobarbital Phénytoïne Non
étudié. Le phénobarbital et la phénytoïne peuvent entraîner une
diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de son
booster pharmacocinétique. (induction des enzymes CYP450)
PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé à ces médicaments.
Carbamazépine 200 mg deux fois par jour carbamazépine ASC ↑ 45% carbamazépine Cmin ↑ 54% carbamazépine Cmax ↑ 43% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax Aucune
adaptation de la dose de PREZISTA/ritonavir n'est recommandée. Si
l'association de PREZISTA/ritonavir et de la carbamazépine s'avère
nécessaire, la survenue possible d'effets indésirables liés à la
carbamazépine doit être surveillée chez les patients. Un suivi des
concentrations de carbamazépine doit être réalisé et sa dose doit être
modifiée par titration jusqu'à obtention d'une réponse adéquate. Sur la
base de ces résultats, une réduction de la dose de carbamazépine de 25%
à 50% peut être nécessaire en cas d'association à PREZISTA/ritonavir.
Clonazépam Non
étudié. La co-administration de PREZISTA boosté et du clonazépam peut
augmenter les concentrations du clonazépam. (inhibition du CYP3A).
Une surveillance clinique est recommandée lorsque PREZISTA boosté est co-administré avec du clonazépam.
ANTIDÉPRESSEURS



Paroxétine
20 mg une fois par jour Sertraline 50 mg une fois par jour
Amitriptyline Désipramine Imipramine Nortriptyline Trazodone
paroxétine ASC ↓ 39% paroxétine Cmin ↓ 37% paroxétine Cmax ↓ 36% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin #darunavir Cmax sertraline ASC ↓ 49% sertraline Cmin ↓ 49% sertraline Cmax ↓ 44% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax
L'utilisation concomitante de PREZISTA boosté et de ces antidépresseurs
peut augmenter les concentrations de l'antidépresseur. (inhibition du
CYP2D6 et/ou du CYP3A).
Si
des antidépresseurs sont co- administrés avec PREZISTA associé à une
faible dose de ritonavir, il est recommandé de réaliser un dosage de
l'antidépresseur reposant sur l'évaluation clinique de la réponse à
l'antidépresseur. De plus, la réponse à l'antidépresseur doit être
surveillée chez les patients stabilisés sous antidépresseurs qui
initient un traitement par PREZISTA associé à une faible dose de
ritonavir. Une surveillance clinique est recommandée lorsque PREZISTA
associé à une faible dose de ritonavir est co-administré avec ces
antidépresseurs et une adaptation posologique de l'antidépresseur peut
être nécessaire.
ANTIÉMÉTIQUES
Dompéridone Non étudié. La co-administration de la dompéridone avec PREZISTA boosté est contre-indiquée.
ANTIFONGIQUES
Voriconazole Non étudié. Le ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de voriconazole. (induction des enzymes CYP450) Le
voriconazole ne doit pas être co- administré à PREZISTA associé à une
faible dose de ritonavir sauf si une évaluation du rapport
bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole.
Fluconazole Isavuconazole Itraconazole Posaconazole Clotrimazole Non
étudié. PREZISTA peut augmenter les concentrations plasmatiques de
l'antifongique et le posaconazole, l'isavuconazole, l'itraconazole, ou
le fluconazole peuvent augmenter les concentrations du darunavir.
(inhibition du CYP3A et/ou de la P- gp) Non étudié. L'utilisation
concomitante de clotrimazole par voie systémique et de darunavir
associé à une faible dose de ritonavir peut augmenter les
concentrations plasmatiques du darunavir et/ou du clotrimazole.
darunavir ASC24h ↑ 33 % (sur la base d'un modèle pharmacocinétique de population)
La
prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée.
Lorsqu'une administration concomitante est nécessaire, la dose
journalière d'itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg.
MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX
Colchicine Non
étudié. L'utilisation concomitante de la colchicine et du darunavir
co-administré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter
l'exposition à la colchicine. (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp)
Une
réduction de la dose de la colchicine ou une interruption du traitement
par la colchicine est recommandée chez les patients avec une fonction
rénale ou hépatique normale si un traitement par PREZISTA co-administré
avec une faible dose de ritonavir est nécessaire. Chez les patients
atteints d'insuffisance hépatique ou rénale, la colchicine est
contre-indiquée avec PREZISTA co-administré avec une faible dose de
ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
ANTIPALUDIQUES
Artéméther/ Luméfantrine 80/480 mg, 6 doses à 0, 8, 24, 36, 48, et 60 heures artéméther ASC ↓ 16% artéméther Cmin ↔ artéméther Cmax ↓ 18% dihydroartémisinine ASC ↓ 18% dihydroartémisinine Cmin ↔ dihydroartémisinine Cmax ↓ 18% luméfantrine ASC ↑ 175% luméfantrine Cmin ↑ 126% luméfantrine Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax PREZISTA
et artéméther/luméfantrine peuvent être utilisés en association sans
adaptation posologique; cependant, en raison de l'augmentation de
l'exposition à la luméfantrine, l'association doit être utilisée avec
prudence.
ANTI-MYCOBACTÉRIENS
Rifampicine Rifapentine Non
étudié. La rifapentine et la rifampicine sont des puissants inducteurs
du CYP3A et il a été montré que la rifapentine et la rifampicine
provoquaient d'importantes diminutions des concentrations d'autres
inhibiteurs de protéase, ce qui peut entraîner un échec virologique et
le développement de résistances (induction de l'enzyme CYP450). Lors
d'essais, avec d'autres anti- protéases associées à une faible dose de
ritonavir, visant à compenser cette diminution d'exposition par une
augmentation de dose, une fréquence élevée de réactions hépatiques a
été observée la rifampicine.
L'association
de la rifapentine et de PREZISTA avec une faible dose de ritonavir
n'est pas recommandée. L'association de la rifampicine et de PREZISTA
avec une faible dose de ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Rifabutine 150 mg un jour sur deux rifabutine ASC** ↑ 55% rifabutine Cmin** ↑ ND rifabutine Cma ** x darunavir ASC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** somme des formes actives de la rifabutine (molécule mère + métabolite 25-O-désacétylé)
L'étude d'interaction a montré une exposition systémique quotidienne à
la rifabutine comparable entre le traitement par la rifabutine seule à
la dose de 300 mg une fois par jour et le traitement par la rifabutine
à la dose de 150 mg un jour sur deux associé à PREZISTA/ritonavir (600
mg/100 mg deux fois par jour) avec une augmentation d'environ 10 fois
de l'exposition quotidienne au métabolite actif 25-O-désacétylrifabutine. De plus, l'ASC de la somme des formes actives de la rifabutine (molécule mère + métabolite 25-O-désacétyle) a été multipliée par 1,6, tandis que la Cmax restait comparable.
Aucune donnée sur la comparaison avec la dose de référence de 150 mg
une fois par jour n'est disponible. (La rifabutine est un inducteur et
un substrat du CYP3A). Une augmentation de l'exposition systémique au
darunavir a été observée lorsque PREZISTA co- administré avec 100 mg de
ritonavir était co-administré avec 150 mg de rifabutine un jour sur
deux.
Une
réduction de la dose de rifabutine de 75% par rapport à la dose
habituelle de 300 mg/jour (soit rifabutine 150 mg un jour sur deux) et
une surveillance accrue des effets indésirables liés à la rifabutine
est justifée chez les patients recevant l'association avec PREZISTA
co-administré au ritonavir. En cas de problèmes de tolérance, une
augmentation supplémentaire de l'espacement des doses de rifabutine
et/ou une surveillance des concentrations de rifabutine doivent être
envisagées. Les recommandations officielles doivent être prises en
compte pour le traitement de la tuberculose chez les patients infectés
par le VIH. Sur la base du profil de tolérance de PREZISTA/ritonavir,
l'augmentation de l'exposition au darunavir en présence de rifabutine
ne nécessite pas une adapatation posologique de PREZISTA/ritonavir. Sur
la base d'une modélisation pharmacocinétique, cette réduction de la
dose de 75% s'applique également aux patients recevant la rifabutine à
des doses autres que 300 mg/jour.
ANTICANCÉREUX
Dasatinib Nilotinib Vinblastine Vincristine Non étudié. PREZISTA est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces anticancéreux. (inhibition du CYP3A) Les
concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées lors de la
co-administration avec PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir
conduisant à un risque accru d'effets indésirables habituellement
associés à ces médicaments. La prudence est nécessaire lorsque l'un de
ces anticancéreux est associé à PREZISTA avec une faible dose de
ritonavir.
Evérolimus Irinotécan

L'utilisation
concomitante de l'évérolimus ou de l'irinotécan et de PREZISTA associé
à une faible dose de ritonavir n'est pas recommandée.
ANTI-PSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES
Quétiapine Non
étudié. PREZISTA est susceptible d'augmenter les concentrations
plasmatiques de ces anti-psychotiques. (inhibition du CYP3A)
L'administration
concomitante de PREZISTA avec une faible dose de ritonavir et de la
quétiapine est contre- indiquée car elle peut augmenter la toxicité
liée à la quétiapine. Des concentrations élevées de quétiapine peuvent
entraîner un coma (voir rubrique Contre-indications).
Perphénazine Rispéridone Thioridazine Lurasidone Pimozide Sertindole Non
étudié. PREZISTA est susceptible d'augmenter les concentrations
plasmatiques de ces antipsychotiques. (inhibition du CYP3A, du CYP2D6
et/ou de la P-gp)
Une
diminution de la posologie peut être nécessaire pour ces médicaments
lorsqu'ils sont co-administrés avec PREZISTA associé à une faible dose
de ritonavir. L'administration concomitante de PREZISTA associé à une
faible dose de ritonavir et de la lurasidone, du pimozide ou du
sertindole est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications).
β-BLOQUANTS
Carvédilol Métoprolol Timolol Non étudié. PREZISTA est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces β-bloquants. (inhibition du CYP2D6) Une
surveillance clinique est recommandée lors de la co- administration de
PREZISTA et des β- bloquants. Une plus faible posologie du β-bloquant
doit être envisagée.
INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES
Amlodipine Non étudié. PREZISTA Une surveillance clinique des effets
Diltiazem co-administré avec une faible dose de thérapeutiques et secondaires est
Félodipine ritonavir est susceptible d'augmenter recommandée lorsque ces
Nicardipine les concentrations plasmatiques des médicaments sont co-administrés avec
Nifédipine inhibiteurs de canaux calciques. PREZISTA associé à une faible dose
Vérapamil (inhibition du CYP3A et/ou du de ritonavir.


CYP2D6)

CORTICOSTÉROÏDES
Corticostéroïdes
principalement métabolisés par le CYP3A (incluant la bétaméthasone, le
budésonide, le fluticasone, le mométasone, la prédnisone et le
triamcinolone)
Fluticasone
; au cours d'une étude clinique conduite chez des sujets sains, au
cours de laquelle le ritonavir sous forme de capsules a été administré
à la posologie de 100 mg deux fois par jour en association avec 50 µg
de propionate de fluticasone par voie nasale (4 fois par jour) pendant
sept jours, les concentrations plasmatiques de propionate de
fluticasone ont augmenté significativement, alors que les taux de
cortisol endogène ont diminué d'environ 86% (avec un intervalle de
confiance à 90% : 82 à 89%). Des effets plus importants sont attendus
lorsque le fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la
corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing et une inhibition des
fonctions surrénaliennes ont été rapportés chez des patients recevant
du ritonavir et du fluticasone inhalé ou administré par voie nasale.
Les effets d'une exposition systémique élevée du fluticasone sur les
taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus.
L'utilisation
concomitante de PREZISTA avec une faible dose de ritonavir et de
corticostéroïdes (toutes voies d'administration) qui sont métabolisés
par le CYP3A peut augmenter le risque de développement d'effets
systémiques des corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et
la suppression surrénalienne. La co-administration avec des
corticostéroides métabolisés par le CYP3A n'est pas recommandée à moins
que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs aux
risques, auquel cas celui-ci doit être surveillé pour détecter
d'éventuels effets sytémiques des corticostéroïdes. D'autres
corticostéroïdes, moins dépendants du métabolisme du CYP3A, par exemple
la béclométhasone, doivent être envisagés, en particulier pour
l'utilisation à long terme.


Autres
corticostéroïdes : intéraction non étudiée. Les concentrations
plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées lorsqu'ils sont
co-administrés avec PREZISTA avec une faible dose de ritonavir, ce qui
entraîne une réduction des concentrations du cortisol sérique


Dexaméthasone (par voie systemique) Non étudié. Le dexaméthasone peut diminuer l'exposition au darunavir. (induction du CYP3A) Le
dexaméthasone par voie systémique doit être utilisé avec précaution
lorsqu'il est associé à PREZISTA co-administré avec une faible dose de
ritonavir.
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L'ENDOTHÉLINE
Bosentan Non
étudié. L'utilisation concomitante du bosentan et de PREZISTA
co-administré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter les
concentrations plasmatiques du bosentan. Le bosentan est susceptible de
diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou de son
booster pharmacocinétique. (induction du CYP3A).
En
cas d'administration concomitante avec PREZISTA et une faible dose de
ritonavir, la tolérance du bosentan doit être surveillée.
ANTIVIRAUX À ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L'HÉPATITE C (VHC)
Inhibiteurs de protéase NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir PREZISTA avec une faible dose de ritonavir peut augmenter l'exposition au grazoprevir (inhibition du CYP3A et de l'OATP1B) L'utilisation
concomitante de PREZISTA avec une faible dose de ritonavir et
d'elbasvir/grazoprevir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications)
Glécaprévir/pibrentasvir En
théorie, PREZISTA boosté peut augmenter l'exposition au glécaprévir et
au pibrentasvir (inhibition de la P- gp, de la BCRP et/ou de
l'OATP1B1/3).
La co-administration de PREZISTA boosté avec glécaprévir/pibrentasvir n'est pas recommandée.
PRODUITS À BASE DE PLANTES
Millepertuis (Hypericum perforatum) Non étudié. Le millepertuis peut diminuer les concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir. (induction du CYP450) PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être utilisé avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), (voir rubrique Contre-indications).
Chez un patient prenant déjà du millepertuis, il convient d'arrêter le
millepertuis et, si possible, de contrôler la charge virale.
L'exposition au darunavir (et également l'exposition au ritonavir) peut
augmenter à l'arrêt du millepertuis. L'effet inducteur peut persister
pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement par le
millepertuis.
INHIBITEURS DE L'HMG CO-A RÉDUCTASE
Lovastatine Simvastatine Non
étudié. Il est attendu que les concentrations plasmatiques de la
lovastatine et de la simvastatine soient augmentées de manière
importante lorsqu'ils sont co- administrés avec PREZISTA associé à une
faible dose de ritonavir. (inhibition du CYP3A)
L'augmentation
des concentrations plasmatiques de la lovastatine et de la simvastatine
peut provoquer des myopathies, incluant des rhabdomyolyses.
L'utilisation concomitante de PREZISTA co- administré avec une faible
dose de ritonavir avec la lovastatine et la simvastatine est donc
contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Atorvastatine 10 mg une fois par jour atorvastatine ASC ↑ 3-4 fois atorvastatine Cmin ↑ ˜5,5-10 fois atorvastatine Cmax ↑ ˜2 fois #darunavir/ritonavir Lorsque
l'administration d'atorvastatine et de PREZISTA co- administré avec une
faible dose de ritonavir est souhaitée, il est recommandé de débuter
par une dose d'atorvastatine de 10 mg une fois par jour. Une
augmentation progressive de la dose d'atorvastatine peut être envisagée
en fonction de la réponse clinique.
Pravastatine 40 mg en dose unique pravastatine ASC ↑ 81% pravastatine Cmin ND pravastatine Cmax ↑ 63% une augmentation jusqu'à 5 fois a été observée chez un nombre limité de sujets Lorsque
l'association de pravastine et de PREZISTA co-administré avec une
faible dose de ritonavir est souhaitée, il est recommandé de débuter
par la dose de pravastatine la plus faible possible et d'augmenter les
doses jusqu'à l'effet clinique recherché tout en surveillant la
tolérance.
Rosuvastatine 10 mg une fois par jour rosuvastatine ASC ↑ 48%¦rosuvastatine Cmax ↑ 144%¦ ¦ sur la base de données publiées avec darunavir/ritonavir Lorsque
l'administration de la rosuvastatine et de PREZISTA co- administré avec
une faible dose de ritonavir est nécessaire, il est recommandé de
débuter par la dose de rosuvastatine la plus faible possible et
d'augmenter la dose jusqu'à obtention de l'effet clinique recherché
tout en surveillant la tolérance.
AUTRES HYPOLIPIDÉMIANTS
Lomitapide En théorie, PREZISTA boosté devrait augmenter l'exposition au lomitapide en cas de co-administration. (inhibition du CYP3A) La co-administration est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications).
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2
Ranitidine 150 mg deux fois par jour #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin #darunavir Cmax PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir peut être co-administré avec les antagonistes des récepteurs H2 sans adaptation posologique.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine Sirolimus Tacrolimus Evérolimus Non
étudié. L'exposition à ces immunosuppresseurs sera augmentée en cas de
co-administration avec PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir.
(inhibition du CYP3A)
Un
suivi des concentrations de l'agent immunosuppresseur doit être réalisé
en cas de co-administration. L'utilisation concomitante de l'évérolimus
et de PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir n'est pas
recommandée.
AGONISTES BETA INHALÉS
Salmétérol Non
étudié. L'utilisation concomitante du salmétérol et du darunavir
co-administré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter les
concentrations plasmatiques du salmétérol.
L'utilisation
concomitante du salmétérol et de PREZISTA co- administré avec une
faible dose de ritonavir n'est pas recommandée. Cette association peut
entraîner une augmentation du risque d'évènement indésirable
cardiovasculaire avec le salmétérol, incluant un allongement du QT, des
palpitations et une tachycardie sinusale.
ANALGÉSIQUES OPIOÏDES / TRAITEMENT DE SUBSTITUTION
Méthadone Dose individuelle allant de 55 mg à 150 mg une fois par jour R(-) méthadone ASC ↓ 16% R(-) méthadone Cmin ↓ 15% R(-) méthadone Cmax ↓ 24% Aucune
adaptation posologique de la méthadone n'est nécessaire lors de
l'initiation de la co-administration avec PREZISTA/ritonavir.
Cependant, une augmentation de la dose de méthadone peut être
nécessaire lors d'une co-administration au long cours en raison de
l'induction du métabolisme par le ritonavir. En conséquence, une
surveillance clinique est recommandée, puisqu'il peut être nécessaire
d'adapter le traitement d'entretien chez certains patients.
Buprénorphine/naloxone 8/2 mg-16/4 mg une fois par jour buprénorphine ASC ↓ 11% buprénorphine Cmin ↔ buprénorphine Cmax ↓ 8% norbuprénorphine ASC ↑ 46% norbuprénorphine Cmin ↑ 71% norbuprénorphine Cmax ↑ 36% naloxone ASC ↔ naloxone Cmin ND naloxone Cmax La
significativité clinique de l'augmentation des paramètres
pharmacocinétiques de la norbuprénorphine n'a pas été établie. Une
adaptation de la posologie de la buprénorphine lors de la co-
administration avec PREZISTA/ritonavir n'apparait pas nécessaire mais
une surveillance clinique attentive des signes de toxicité aux opioïdes
est recommandée.
Fentanyl Oxycodone Tramadol En
théorie, PREZISTA boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques
de ces analgésiques. (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A)
Une surveillance clinique est recommandée en cas de co- administration de PREZISTA boosté et de ces analgésiques.
CONTRACEPTIFS À BASE D'OESTROGÈNES
Drospirénone Éthinylestradiol (3 mg/0,02 mg une fois par jour) Ethinylestradiol Noréthistérone 35 µg/1 mg une fois par jour Non étudié avec darunavir/ritonavir. éthinylestradiol ASC ↓ 44% β éthinylestradiol Cmin ↓ 62% β éthinylestradiol Cmax ↓ 32% βnoréthistérone ASC ↓ 14% β noréthistérone Cmin ↓ 30% β noréthistérone Cmax β avec darunavir/ritonavir Lorsque
PREZISTA est co-administré avec un produit contenant de la
drospirénone, une surveillance clinique est recommandée en raison du
risque d'hyperkaliémie. Des mesures contraceptives alternatives ou
supplémentaires sont recommandées lorsque des contraceptifs à base
d'œstrogène sont co-administrés avec PREZISTA associé à une faible dose
de ritonavir. Les signes cliniques de déficit en oestrogènes doivent
être surveillés chez les patientes recevant des oestrogènes en tant que
traitement hormonal substitutif.
ANTAGONISTES OPIOÏDES
Naloxegol Non étudié. La co-administration de PREZISTA boosté et du naloxegol est contre- indiquée.
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5)
Dans le traitement des troubles de l'érection Avanafil Sildénafil Tadalafil Vardénafil Au cours d'une étude d'interaction#,
il a été observé une exposition systémique au sildénafil comparable
après une prise unique de 100 mg de sildénafil administré seul et après
une prise unique de 25 mg de sildénafil co-administré avec PREZISTA et
une faible dose de ritonavir.
L'association de l'avanafil et de PREZISTA avec une faible dose de ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
L'utilisation concomitante des autres inhibiteurs de la PDE5 pour le
traitement des troubles de l'érection et de PREZISTA co-administré avec
une faible dose de ritonavir doit se faire avec précaution. Si un
traitement par sildénafil, vardénafil ou tadalafil est indiqué en
co-administration à PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir,
les posologies recommandées sont les suivantes : sildénafil à dose
unique ne dépassant pas 25 mg sur 48 heures, vardénafil à dose unique
ne dépassant pas 2,5 mg sur 72 heures ou tadalafil à dose unique ne
dépassant pas 10 mg sur 72 heures.
Dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire Sildénafil Tadalafil Non
étudié. L'utilisation concomitante du sildénafil ou du tadalafil
utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire et
du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir peut
augmenter les concentrations plasmatiques du sildénafil ou du
tadalafil. (inhibition du CYP3A)
Il
n'a pas été établi de dose efficace et bien tolérée du sildénafil
utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire
co-administré avec PREZISTA et une faible dose de ritonavir. Le risque
d'évènements indésirables associés au sildénafil (incluant troubles
visuels, hypotension, érection prolongée et syncope) est plus élevé.
C'est pourquoi la co- administration de PREZISTA avec une faible dose
de ritonavir et du sildénafil lorsqu'il est utilisé dans le traitement
de l'hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (voir
rubrique Contre-indications). La co-administration du tadalafil
utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire avec
PREZISTA et une faible dose de ritonavir n'est pas recommandée.
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Oméprazole 20 mg une fois par jour #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin #darunavir Cmax PREZISTA
co-administré avec une faible dose de ritonavir peut être co-
administré avec les inhibiteurs de la pompe à protons sans adaptation
posologique.
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Buspirone Clorazépate Diazépam Estazolam Flurazépam Midazolam (voie parentérale) Zolpidem Midazolam (voie orale) Triazolam Non
étudié. Les sédatifs/hypnotiques sont fortement métabolisés par le
CYP3A. La co-administration avec PREZISTA/ritonavir peut entraîner une
forte augmentation des concentrations de ces médicaments. Si le
midazolam par voie parentérale est co-administré avec PREZISTA associé
à une faible dose de ritonavir, ceci peut entraîner une importante
augmentation de la concentration de cette benzodiazépine. Les données
sur l'utilisation concomitante du midazolam administré par voie
parentérale avec d'autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une
possible augmentation, de 3 à 4 fois, des taux plasmatiques du
midazolam.
Une
surveillance clinique est recommandée lors de la co- administration de
PREZISTA avec des sédatifs/hypnotiques et une réduction de la posologie
des sédatifs/hypnotiques doit être envisagée. Si le midazolam par voie
parentérale est co-administré avec PREZISTA associé à une faible dose
de ritonavir, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs
(USI) ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance
clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de
dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une adaptation de
la posologie du midazolam doit être envisagée, particulièrement si plus
d'une dose de midazolam est administrée. PREZISTA associé au ritonavir
à faible dose est contre-indiqué avec le triazolam ou le midazolam par
voie orale (voir rubrique Contre-indications).
TRAITEMENT DE L'ÉJACULATION PRÉCOCE
Dapoxétine Non étudié. La co-administration de PREZISTA boosté avec la dapoxétine est contre- indiquée.
MÉDICAMENTS UROLOGIQUES
Fésotérodine Solifénacine Non étudié. Utiliser
avec précaution. Surveiller les effets indésirables de la fésotérodine
ou de la solifénacine, une réduction de la dose de la fésotérodine ou
de la solifénacine peut être nécessaire.
# Les
études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir
recommandées ou avec des schémas posologiques différents (voir rubrique
Posologie et mode d'administration Posologie).


L'efficacité et la sécurité d'emploi de PREZISTA associé à 100 mg de ritonavir et à d'autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénavir
et tipranavir) n'ont pas été établies chez les patients infectés par le
VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une
bithérapie par des inhibiteurs de protéase n'est généralement pas
recommandée.

L'étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour.

Sans objet

Surdosage PREZISTA

+ -

L'expérience
de surdosage aigu chez l'homme avec PREZISTA co-administré avec une
faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu'à
3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul et jusqu'à 1
600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont été
administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.

Il
n'y a pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage à PREZISTA.
Le traitement du surdosage par PREZISTA comporte des mesures générales
de surveillance, telles qu'une surveillance des signes vitaux et de
l'état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux
protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit
efficace pour une élimination significative de la substance active.

Grossesse et allaitement PREZISTA

+ -

Grossesse

En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l'animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées concernant l'issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

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PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

Allaitement

Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité chez la progéniture.

En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les femmes recevant PREZISTA doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter.

Pour éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles chez l'Homme sur l'effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité du rat n'a été observé avec le darunavir (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aspect et forme PREZISTA

+ -
Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc de forme oblongue, de 9,2 mm, qui porte les inscriptions " 75 " sur une face et " TMC " sur l'autre.




Flacon plastique blanc, opaque, en polyéthylène haute densité (PEHD)
de 160 ml contenant 480 comprimés avec un bouchon sécurité-enfant en
polypropylène (PP).

Boîte d'un flacon.

Autres formes

Composition PREZISTA

+ -
Principe actif Comprimé pelliculé
Darunavir 75 mg *
* par dose unitaire
Principes actifs : Darunavir
Excipients : Noyau du comprimé : Cellulose microcristalline , Silice colloïdale anhydre , Crospovidone , Magnésium stéarate , Enrobage du comprimé : Polyvinylique alcool partiellement hydrolysé , Macrogol 3350 , Titane dioxyde , Talc

Aucun excipient à effet notoire ? n'est présent dans la composition de ce médicament

Mécanisme d’action PREZISTA

+ -
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE10.

Mécanisme d'action

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.

Activité antivirale in vitro

Le
darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats
cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans
des modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules
mononucléées sanguines périphériques humaines et de
monocytes/macrophages humains,
avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM.

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Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de 87µM à > 100 µM.

Résistance

La sélection in vitro de
virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a
été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se
développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400
nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une
diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50
fois) avaient 2 à 4 substitutions d'acides aminés dans le gène de la
protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus
émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l'émergence
de ces mutations de la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITAN et l'analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1
et 2) ont montré que la réponse virologique à PREZISTA co-administré
avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou
plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I,
V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient
présentes à l'inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir à l'inclusion a été
associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites
minimale de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de
sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l'inclusion sont
sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité
diminuée, des isolats avec un FC
> 40 sont résistants (voir Données cliniques).

Les
virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles
au tipranavir à l'inclusion sont restés sensibles au tipranavir après
traitement dans la grande majorité des cas.

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Les
plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont
observés chez les patients naïfs d'ARV qui ont été traités pour la
première fois par darunavir en association avec d'autres ARV.

Le
tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase
du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec
virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.



ARTEMIS Semaine 192 ODIN Semaine 48 TITAN Semaine 48


PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg une fois par jour N=343 PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg une fois par jour N=294 PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg deux fois par jour N=296 PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg deux fois par jour N=298
Nombre total d'échecs virologiquesa, n (%)

Rebonds

Absence de réponse
55 (16,0%)

39 (11,4%)

16 (4,7%)
65 (22,1%)

11 (3,7%)

54 (18,4%)
54 (18,2%)

11 (3,7%)

43 (14,5%)
31 (10,4%)

16 (5,4%)

15 (5,0%)
Nombre
de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à
l'inclusion et au moment de l'échec, ayant développé des mutationsb, n/N
Mutations primaires (majeures) aux IP

Mutations de résistance aux IP
0/43

4/43
1/60

7/60
0/42

4/42
6/28

10/28
Nombre
de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à
l'inclusion et au moment de l'échec, montrant une perte de sensibilité
aux IP comparativement à l'inclusion, n/N
IP

darunavir

amprénavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

saquinavir

tipranavir
0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39
1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58
0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41
3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25
a  algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l'ARN VIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml)

b  listes IAS-USA

Résistance croisée

Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou
FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus
résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles
au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l'essai ARTEMIS aucune résistance croisée avec d'autres IP n'a été observée.

Données cliniques

Patients adultes

Pour
les résultats des essais cliniques chez les patients adultes naïfs
d'ARV, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de PREZISTA 400
mg et 800 mg comprimés ou 100 mg/ml suspension buvable.

Efficacité de PREZISTA 600 mg deux fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour chez des patients pré-traités par des ARV

La
démonstration de l'efficacité de PREZISTA co-administré avec le
ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) chez les patients pré-traités
par des ARV repose sur l'analyse des données à 96 semaines de l'essai
de phase III TITAN chez des patients pré-traités par des ARV naïfs de lopinavir, sur l'analyse à 48 semaines de l'essai de phase III ODIN chez
des patients pré-traités par des ARV sans mutation associée à une
résistance au darunavir et sur l'analyse des données à 96 semaines des
essais de phase IIb POWER 1 et 2 chez les patients pré-traités par des ARV avec un haut niveau de résistance aux IP.

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TITAN est
un essai randomisé, contrôlé, en ouvert de phase III comparant PREZISTA
co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) versus
lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par
jour) chez des
patients adultes infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV, naïfs
de lopinavir. Les deux groupes ont reçu un traitement de fond optimisé
(TO) comportant au moins 2 antirétroviraux (INTI avec ou sans INNTI).

Le tableau ci-dessous présente l'analyse des données d'efficacité à 48 semaines de l'essai TITAN.

TITAN
Résultats PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour + TO N=298 lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour + TO N=297 Différence entre les traitements (IC 95% de la différence)
ARN du VIH-1 < 50 copies/mla70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18,1)b
Variation médiane du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (x 106 /L)c88 81

a Imputations selon l'algorithme TLOVR

b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse

c NC=F

A
la semaine 48 la non-infériorité de la réponse virologique au
traitement par PREZISTA/ritonavir, définie par le pourcentage de
patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 400 et < 50
copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%)
dans les deux populations ITT et PP. Ces résultats ont été confirmés
dans l'analyse des données à 96 semaines de traitement de l'essai TITAN,
avec 60,4% des patients dans le bras PREZISTA/ritonavir avec ARN VIH-1
< 50 copies/ml à la semaine 96 comparé à 55,2% dans le bras
lopinavir/ritonavir [difference: 5,2%, 95% IC (-2,8; 13,1)].

ODIN est
un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant PREZISTA/ritonavir
800/100 mg une fois par jour versus PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux
fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par
des ARV qui, à l'inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à
une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L,
T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypique et avaient
un taux d'ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L'analyse d'efficacité est
basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau
ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de fond
optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

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ODIN
Résultats PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour + TO N=294 PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour + TO N=296 Différence entre les traitements (IC 95% de la différence)
ARN du VIH-1 < 50 copies/mla Avec ARN du VIH-1 à l'inclusion (copies/ml) < 100 000 ≥ 100 000 Avec taux de CD4+ à l'inclusion (x 106 cellules/L) ≥ 100 < 100 Avec une souche VIH-1 Type B Type AE Type C Autrec72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6.1; 8.5)b
77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)
35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)
75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)
57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)
70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)
90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)
72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)
55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (x 106 /L)e108 112 -5d (-25; 16)
a Imputations selon l'algorithme TLOVR

b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse

c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX

d Différence entre les moyennes

e Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

A
48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par
le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <
50 copies/ml, du traitement par PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois
par jour comparé à PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a
été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les
deux populations ITT et PP.

PREZISTA/ritonavir
800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients
pré-traités par des ARV présentant une ou plus d'une mutation associée
à une résistance au darunavir ou avec un taux d'ARN du VIH-1 ≥100 000
copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x106
/L (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les
patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.

POWER 1 et POWER 2 sont
des essais randomisés, contrôlés comparant PREZISTA co-administré avec
le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) au groupe contrôle
recevant un/des IP(s) sélectionné(s) par l'investigateur chez des
patients infectés par le VIH-1 ayant échoué précédemment à plus d'un
traitement comportant un inhibiteur de protéase.

Un TO comportant au moins 2 INTI avec ou sans enfuvirtide (ENF) a été utilisé dans les deux essais.

Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48ème semaine et à la 96ème semaine des données d'efficacité issues des essais POWER 1 et POWER 2 compilés.

Données POWER 1 et POWER 2 compilées


Semaine 48 Semaine 96
Résultats PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg deux fois par jour n=131 Contrôle n=124 Différence entre les traitements PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg deux fois par jour n=131 Contrôle n=124 Différence entre les traitements
ARN du VIH 45,0% 11,3% 33,7% 38,9% 8,9% 30,1%
< 50 copies/mlc(59) (14) (23,4%;44,1%)c(51) (11) (20,1; 40,0) c
Variation 103 17 86 133 15 118
moyenne du



(57; 114)c



(83,9; 153,4)c
taux de CD4+











par rapport à











l'inclusion











(x 106/L)b











a Imputations selon l'algorithme TLOVR

b Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward)

c Intervalle de confiance à 95%

L'analyse des données après 96 semaines de traitement dans les études POWER a démontré le maintien de l'efficacité antirétrovirale et du bénéfice immunologique.

Parmi
les 59 patients qui ont répondu avec une suppression complète de la
charge virale (< 50 copies/ml) à la semaine 48, 47 patients (80% des
répondeurs à la semaine 48) étaient encore répondeurs à la semaine 96.

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Génotype ou phénotype à l'inclusion et réponse virologique

Il
a été montré que le génotype à l'inclusion et le FC du darunavir
(changement de sensibilité par rapport à la référence) sont des
facteurs prédictifs de la réponse virologique.

Proportion
(%) de patients avec une réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/ml à 24
semaines) à PREZISTA co-administré avec du ritonavir (600/100 mg, deux
fois par jour) en fonction du génotype à l'inclusiona, du FC du darunavir à l'inclusion et de l'utilisation d‘enfuvirtide (ENF) : Analyse sous traitement des essais POWER et DUET.



Nombre de mutations à l'inclusionaFC DRV à l'inclusionb
Réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 24) %, n/N Réponse globale 0-2 3 ≥ 4 Réponse globale ≤ 10 10-40 > 40
Tous les patients 45% 455/1 014 54% 359/660 39% 67/172 12% 20/171 45% 455/1 014 55% 364/659 29% 59/203 8% 9/118
Patients ne recevant pas/réutilisant ENFc39% 290/741 50% 238/477 29% 35/120 7% 10/135 39% 290/741 51% 244/477 17% 25/147 5% 5/94
Patients recevant pour la première fois ENFd60% 165/273 66% 121/183 62% 32/52 28% 10/36 60% 165/273 66% 120/182 61% 34/56 17% 4/24
a Nombre
de mutations parmi la liste des mutations associées à une diminution de
la réponse à PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou
M, T74P, L76V, I84V ou L89V)

b fold change de CE50

c “Patients
ne recevant pas/réutilisant ENF” : patients qui n'ont pas utilisé ENF
ou qui ont utilisé ENF mais pas pour la première fois

d “Patients recevant pour la première fois ENF” : patients qui ont utilisé ENF pour la première fois

Population pédiatrique

Pour
les résultats d'essai clinique chez les adolescents naïfs d'ARV âgés de
12 à 17 ans, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de
PREZISTA 400 mg et 800 mg comprimés ou de PREZISTA 100 mg/ml suspension
buvable.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 6 ans à < 18 ans et pesant au moins 20 kgDELPHI est
un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la
tolérance, la sécurité d'emploi et l'efficacité de PREZISTA associé au
ritonavir à faible dose chez 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17
ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par
des ARV. Ces patients ont reçu PREZISTA/ritonavir deux fois par jour en
association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique Posologie et mode d'administration
pour les recommandations posologiques en fonction du poids). La réponse
virologique a été définie comme une diminution de la charge virale
plasmatique de l'ARN du
VIH-1 d'au moins 1,0 log10 par rapport à l'inclusion.

Dans
l'étude, les patients qui présentaient un risque d'arrêt du traitement
en raison d'une intolérance au ritonavir en solution buvable (comme une
aversion pour le goût) ont été autorisés à changer pour la forme
capsule molle. Sur les 44 patients ayant pris la solution buvable de
ritonavir, 27 ont changé pour la forme capsule molle à 100 mg et ont
dépassé la posologie du ritonavir basée sur le poids corporel sans
modification de la tolérance observée.

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DELPHI
Résultats à la semaine 48 PREZISTA/ritonavir N=80
ARN VIH-1 < 50 copies/mla47,5% (38)
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusionb147
a Imputations selon l'algorithme TLOVR.

b Analyse
dans laquelle les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés
comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont
imputés d'un écart = 0.

Selon
l'algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques, 24 (30,0%) des
patients ont été en échec virologique dont 17 (21,3%) après rebond et 7
(8,8%) non répondeurs.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 3 ans à < 6 ans

La
pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité
de PREZISTA/ritonavir deux fois par jour associé à d'autres médicaments
antirétroviraux ont été évaluées chez 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans
et pesant de 10 kg à <20 kg infectés par le VIH-1 et pré-traités par
des ARV dans l'essai de phase II ARIEL, en
ouvert. Ces patients ont reçu une posologie variable en fonction du
poids et en deux prises par jour, les patients pesant 10 kg à < 15
kg ont reçu darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg deux fois par jour et les
patients pesant de 15 kg à < 20 kg ont reçu darunavir/ritonavir
375/50 mg deux fois par jour. A la 48è
semaine, la réponse virologique, définie comme le pourcentage de
patients ayant une charge virale plasmatique confirmée < 50
copies/ml d'ARN VIH-1, a été évaluée chez 16 enfants pesant de 15 kg à
<20 kg et 5 enfants pesant de 10 kg à <15 kg recevant
PREZISTA/ritonavir en association à d'autres médicaments
antirétroviraux (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les recommandations de posologie en fonction du poids corporel).

ARIEL
Résultats à la 48è semaine PREZISTA/ritonavir


10 kg à < 15 kg N=5 15 kg à < 20 kg N=16
ARN VIH-1 < 50 copies/mla80,0% (4) 81,3% (13)
Variation du pourcentage de CD4+ par rapport à l'inclusionb4 4
Variation médiane du taux de CD4+ par rapport à l'inclusionb16 241
a Imputations selon l'algorithme TLOVR

b NC=F

Les
données d'efficacité disponibles dans la population pédiatrique de
poids inférieur à 15 kg sont limitées et aucune recommandation sur la
posologie ne peut être donnée.

Grossesse et période post-partum

Darunavir/ritonavir
(600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en
association avec un traitement de fond a été évalué dans un essai
clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les
deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La
réponse virologique a été préservée durant la période de l'essai dans
les deux bras. Aucune transmission de la mère à l'enfant n'est survenue
chez les nouveaux-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement
antirétroviral jusqu'à l'accouchement. Aucune nouvelle donnée de
tolérance cliniquement pertinente n'a été identifiée par rapport au
profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes
infectés par le VIH-1 (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

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Autres informations PREZISTA

+ -
  • Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
  • Voie d'administration : Orale
  • Code ATC : J05AE10
  • Classe pharmacothérapeutique : Darunavir
  • Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.Prescription initiale hospitalière annuelle.
  • Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 67128815
  • Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important
  • Laboratoire titulaire AMM : Janssen cilag (23/06/2009)
  • Laboratoire exploitant : Janssen cilag
Les génériques de PREZISTA (DARUNAVIR (ETHANOLATE DE) - DARUNAVIR)

Sources :

  • Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
  • Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
  • Répertoire des génériques de l’ANSM
  • Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
  • Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
  • Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
  • Informations grossistes répartiteurs
  • Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
  • Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
  • Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
  • Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
  • Ministère de la santé : substances dopantes
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