RASAGILINE EVOLUGEN 1 mg, comprimé, boîte de 30

RASAGILINE EVOLUGEN est indiqué dans le traitement de la maladie de Parkinson idiopathique en monothérapie (sans la lévodopa) ou en association (avec la lévodopa) chez les patients présentant des fluctuations motrices de fin de dose.

Posologie

La dose recommandée de rasagiline est de 1 mg (un comprimé de RASAGILINE EVOLUGEN) par jour en une prise, avec ou sans lévodopa.

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

La rasagiline est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications). Son utilisation doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Le traitement par la rasagiline doit être instauré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients dont l'insuffisance hépatique évolue d'un stade léger vers un stade modéré, le traitement par rasagiline doit être interrompu (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune précaution particulière n'est requise chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de RASAGILINE EVOLUGEN chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Il n'existe pas d'utilisation justifiée de RASAGILINE EVOLUGEN dans la population pédiatrique dans l'indication maladie de Parkinson.

Mode d'administration

Par voie orale

RASAGILINE EVOLUGEN peut être pris pendant ou en dehors des repas.

• Syndrome grippal
• Carcinome cutané
• Leucopénie
• Réaction allergique
• Diminution de l'appétit
• Dépression
• Hallucination

Résumé du profil de sécurité

Lors
des études cliniques effectuées chez des patients atteints de la
maladie de Parkinson, les effets indésirables les plus fréquemment
signalés étaient les suivants : céphalées, dépression, vertiges et
grippe (syndrome grippal et rhinite) en monothérapie ; dyskinésie,
hypotension orthostatique, chutes, douleur abdominale, nausées,
vomissements et sécheresse de la bouche en association avec un
traitement par lévodopa ; douleur musculo-squelettique, notamment une
dorsalgie et des douleurs de la nuque, et arthralgie pour les deux
types de traitement. Ces effets indésirables n'ont pas été associés à
un taux élevé d'arrêt du médicament.

Tableau des effets indésirables

Les
effets indésirables sont répertoriés dans les tableaux 1 et 2
ci-dessous, par classe de systèmes d'organes et par fréquence, en
appliquant les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent
(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥
1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).

Monothérapie

Le
tableau ci-dessous comprend les effets indésirables qui ont été
notifiés avec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1
mg/jour de rasagiline au cours des études contrôlées versus placebo.

En association

Le
tableau ci-dessous comprend les effets indésirables qui ont été
notifiés avec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1
mg/jour de rasagiline au cours des études contrôlées versus placebo.

Description d'une sélection d'effets indésirables

Hypotension orthostatique

Dans
les études en aveugle contrôlées versus placebo, une hypotension
orthostatique sévère a été signalée chez un sujet (0,3 %) du groupe
rasagiline (en association). Aucun cas n'a été signalé chez les sujets
du groupe placebo.

Les données de
l'essai clinique indiquent par ailleurs que l'hypotension orthostatique
survient plus fréquemment durant les deux premiers mois du traitement
par la rasagiline et tend à diminuer au fil du temps.

Hypertension

La
rasagiline inhibe de façon sélective la MAO-B et n'est pas associée à
une augmentation de la sensibilité à la tyramine à la dose indiquée (1
mg/jour). Dans les études en aveugle contrôlées versus placebo (en
monothérapie et en association), aucun cas d'hypertension sévère n'a
été signalé dans le groupe rasagiline. Depuis sa commercialisation, des
cas d'élévation de la pression artérielle ont été rapportés chez les
patients traités par rasagiline, dont de rares cas de graves crises
hypertensives associées à l'ingestion d'une quantité inconnue
d'aliments riches en tyramine. Depuis sa commercialisation, un cas
d'élévation de la pression artérielle a été rapporté chez un patient
traité par le vasoconstricteur ophtalmique hydrochlorhydrate de
tétryzoline avec de la rasagiline.

Troubles du contrôle des pulsions

Un
cas d'hypersexualité a été signalé dans une étude en monothérapie
contrôlée versus placebo. Les symptômes suivants ont été signalés
depuis la commercialisation de la rasagiline, avec une fréquence
indéterminée : compulsions, achats compulsifs, dermatillomanie,
syndrome de dysrégulation de la  dopamine, troubles du contrôle
des pulsions, comportement impulsif, kleptomanie, vol, pensées
obsessionnelles, trouble obsessionnel compulsif, stéréotypie, addiction
au jeu, augmentation de la libido, hypersexualité, trouble
psychosexuel, comportement sexuellement inapproprié. La moitié des cas
de troubles du contrôle des pulsions ont été considérés comme graves.
Seuls quelques patients parmi les cas signalés ne s'étaient pas
rétablis au moment du signalement.

Somnolence excessive diurne et épisodes d'endormissement soudain

Une
somnolence excessive diurne (hypersomnie, léthargie, sédation, crises
de sommeil, somnolence, endormissement soudain) peut survenir chez les
patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres
traitements dopaminergiques. Des troubles similaires incluant une
somnolence diurne excessive ont été rapportés après la
commercialisation de la rasagiline.

Des
cas de patients traités par rasagiline et d'autres médicaments
dopaminergiques s'endormant au cours d'activités quotidiennes ont été
rapportés. Bien qu'un grand nombre de ces patients aient signalé une
somnolence pendant le traitement par la rasagiline en association avec
d'autres médicaments dopaminergiques, certains patients ne percevaient
aucun signe d'alerte, tel qu'une somnolence excessive, et s'estimaient
totalement en éveil juste avant l'endormissement. Certains de ces
événements ont été signalés plus d'un an après le début du traitement.

Hallucinations

La
maladie de Parkinson est associée à des symptômes à type
d'hallucinations et de confusion. Au cours du suivi de
pharmacovigilance après commercialisation, ces symptômes ont également
été observés chez des patients souffrant de maladie de Parkinson
traités par la rasagiline.

Syndrome sérotoninergique

Lors
des essais cliniques de la rasagiline, l'utilisation concomitante de
fluoxétine ou de fluvoxamine et de rasagiline n'était pas autorisée,
mais les antidépresseurs suivants étaient autorisés aux posologies
recommandées : amitriptyline ≤ 50 mg/jour, trazodone ≤ 100 mg/jour,
citalopram ≤ 20 mg/jour, sertraline ≤ 100 mg/jour et paroxétine ≤ 30
mg/jour (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Depuis
sa commercialisation, des cas de syndrome sérotoninergique pouvant
menacer le pronostic vital associés à de l'agitation, des confusions,
de la rigidité, de la fièvre et des myoclonies ont été notifiés chez
des patients traités par antidépresseurs, mépéridine, tramadol,
méthadone ou propoxyphène en association avec la rasagiline.

Mélanome malin

L'incidence
du mélanome cutané dans les études cliniques contrôlées contre placebo
était de 2/380 (0,5 %) dans le groupe où la rasagiline 1 mg était
associée à un traitement par lévodopa, contre une incidence de 1/388
(0,3 %) dans le groupe placebo. D'autres cas de mélanome malin ont été
signalés depuis la commercialisation de la rasagiline. Dans tous les
rapports, ces cas ont été considérés comme graves.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des
produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de
Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

• Insuffisance hépatique sévère
• Patient de moins de 6 ans
• Patient de 6 à 18 ans
• Insuffisance hépatique modérée
• Grossesse

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voir rubrique Liste des excipients).

En association à d'autres inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (y compris les produits médicamenteux et à base de substances naturelles délivrés sans prescription, comme le millepertuis) ou à la péthidine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Un intervalle libre d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'interruption de la rasagiline et le début d'un traitement par les inhibiteurs de la MAO ou la péthidine.

La rasagiline est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

• Somnolence diurne
• Endormissement soudain
• Trouble du contrôle des pulsions
• Lésion cutanée
• Insuffisance hépatique légère
• Allaitement

Association de la rasagiline avec d'autres médicaments

L'association de rasagiline et de fluoxétine ou de fluvoxamine doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Un intervalle libre d'au moins cinq semaines doit être respecté entre l'interruption de la fluoxétine et le début d'un traitement par la rasagiline. Un intervalle libre d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'interruption de la rasagiline et le début d'un traitement par la fluoxétine ou la fluvoxamine.

L'association de rasagiline et de dextrométhorphane ou de sympathomimétiques, tels que ceux présents dans certains décongestionnants administrés par voie nasale ou orale ou les traitements contre le rhume contenant de l'éphédrine ou de la pseudoéphédrine, n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Association de rasagiline et de lévodopa

Étant donné que la rasagiline potentialise les effets de la lévodopa, il existe un risque d'augmentation des effets indésirables de la lévodopa et d'exacerbation des dyskinésies préexistantes. Une diminution de la dose de lévodopa peut améliorer ces effets indésirables.

Des cas d'hypotension ont été rapportés lors de prise de rasagiline en association à la lévodopa. Les patients atteints de la maladie de Parkinson sont particulièrement sujets à l'hypotension à cause des troubles de la marche existants.

Effets dopaminergiques

Somnolence diurne excessive et épisodes d'endormissement soudain

La rasagiline peut engendrer une somnolence diurne et parfois, en particulier lorsqu'elle est utilisée avec d'autres médicaments dopaminergiques, un endormissement pendant les activités de la vie quotidienne. Les patients doivent être informés de ces effets et doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines au cours de leur traitement par la rasagiline. Les patients ayant eu un épisode de somnolence et/ou d'endormissement soudain doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines (voir rubrique Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines).

Troubles du contrôle des pulsions

Des troubles du contrôle des pulsions peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou des traitements dopaminergiques. Des cas similaires de troubles du contrôle des pulsions ont également été rapportés après la commercialisation de la rasagiline. Les patients doivent être régulièrement suivis à la recherche de l'apparition de troubles du contrôle des pulsions.

Les patients et leur entourage doivent être informés des symptômes comportementaux des troubles du contrôle des pulsions observés chez les patients traités par rasagiline, incluant la compulsion, les pensées obsessionnelles, le jeu pathologique, l'augmentation de la libido, l'hypersexualité, les comportements impulsifs et les dépenses ou les achats compulsifs.

Mélanome

Lors du développement clinique, la survenue de cas de mélanome a conduit à la recherche d'une éventuelle relation avec la rasagiline. Les données recueillies suggèrent que la maladie de Parkinson est associée à un risque plus élevé de cancer de la peau (pas uniquement de mélanome) sans relation avec un médicament en particulier. Toute lésion cutanée suspecte doit faire l'objet d'une évaluation par un spécialiste.

Insuffisance hépatique

Le traitement par la rasagiline doit être instauré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Son utilisation doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients dont l'insuffisance hépatique évolue d'un stade léger vers un stade modéré, la rasagiline doit être interrompue (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Symptômes

Les symptômes rapportés lors de surdosage à des posologies comprises entre 3 mg et 100 mg ont inclus de la dysphorie, des états hypomanes, des crises hypertensives et des syndromes sérotoninergiques.

Un surdosage peut être associé à une inhibition significative à la fois de la MAO-A et de la MAO-B.

Au cours d'une étude à dose unique, des volontaires sains ont reçu 20 mg/jour et au cours d'une étude de dix jours, des volontaires sains ont reçu 10 mg/jour. Les événements indésirables ont été légers ou modérés, et n'ont pas été imputables au traitement par la rasagiline. Au cours d'une étude d'augmentation de dose chez des patients sous traitement au long cours par la lévodopa recevant de la rasagiline à la posologie de 10 mg/jour, il a été notifié des effets indésirables cardiovasculaires  (comprenant hypertension et hypotension orthostatique) qui ont disparu après l'interruption du traitement. Ces symptômes s'apparentent à ceux observés avec les inhibiteurs non sélectifs de la MAO.

Prise en charge

Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés et un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être mis en oeuvre.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la rasagiline chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique.). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de rasagiline pendant la grossesse.

Allaitement

Les données non cliniques indiquent que la rasagiline inhibe la sécrétion de prolactine, et, par conséquent, peut inhiber la lactation. Il n'a pas été établi si la rasagiline était excrétée dans le lait maternel. L'administration de rasagiline chez la femme qui allaite devra être faite avec précaution.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets de la rasagiline sur la fertilité humaine. Les données non cliniques indiquent que la rasagiline n'a aucun effet sur la fertilité.

Classe pharmacothérapeutique : antiparkinsoniens, inhibiteurs de la monoamine oxydase B, code ATC : N04BD02

Mécanisme d'action

Il a été montré que la rasagiline est un inhibiteur sélectif puissant et irréversible de la MAO-B qui pourrait provoquer une augmentation des concentrations extracellulaires de dopamine dans le striatum.

L'augmentation de la concentration de dopamine et l'accroissement consécutif de l'activité dopaminergique sont vraisemblablement responsables des effets bénéfiques de la rasagiline observés dans des modèles de dysfonctionnement moteur dopaminergique.

Le 1-amino-indane, principal métabolite, actif n'est pas un inhibiteur de la MAO-B.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité de la rasagiline a été établie dans trois études : en monothérapie dans l'étude I, et en association à la lévodopa dans les études II et III.

Monothérapie

Dans l'étude I, 404 patients ont été randomisés afin de recevoir soit un placebo (138 patients), soit la rasagiline à la dose de 1 mg/jour (134 patients), ou à la dose de 2 mg/jour (132 patients) ; ils ont été traités pendant 26 semaines, il n'y avait pas de comparateur actif.

Au cours de cette étude, le critère principal d'efficacité a été le changement par rapport aux valeurs initiales du score total de l'Échelle unifiée d'évaluation de la maladie de Parkinson (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS, parties I-III). La différence entre le changement moyen par rapport aux valeurs initiales à la semaine 26 ou à l'arrêt du protocole (en LOCF : dernière observation reportée) a été statistiquement significative (UPDRS, parties I-III : pour la rasagiline 1 mg par rapport au placebo - 4,2 ; IC à 95 % [- 5,7 ; - 2,7] ; p < 0,0001 ; pour la rasagiline 2 mg par rapport au placebo - 3,6 ; IC à 95 % [- 5,0 ; - 2,1] ; p < 0,0001). UPDRS Moteur, partie II : pour la rasagiline 1 mg par rapport au placebo - 2,7 ; IC à 95 % [- 3,87 ; - 1,55] ; p < 0,0001 ; pour la rasagiline 2 mg par rapport au placebo - 1,68 ; IC à 95 % [- 2,85 ; - 0,51] ; p = 0,0050).

L'effet fut évident bien que d'amplitude modeste dans cette population de patients présentant une maladie légère. L'effet sur la qualité de vie fut significatif et bénéfique (mesure avec l'échelle PD-QUALIF).

En association

Dans l'étude II, les patients ont été randomisés pour recevoir soit un placebo (229 patients), soit de la rasagiline à la dose de 1 mg/jour (231 patients), soit un inhibiteur de la catéchol-O-métyl transférase (COMT), l'entacapone, à la dose de 200 mg, administrés en association à des posologies programmées de lévodopa / inhibiteur de la décarboxylase (227 patients), et ont été traités pendant 18 semaines.

Dans l'étude III, les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo (159 patients), de la rasagiline à la dose de 0,5 mg/jour (164 patients), ou à la dose de 1 mg/jour (149 patients), et ont été traités pendant 26 semaines. Dans les deux études, le critère principal d'efficacité a été le changement pendant la période de traitement (par rapport aux valeurs initiales) du nombre moyen d'heures passées en période « OFF » au cours de la journée (déterminé par des agendas sur « 24 heures » complétés à domicile pendant les trois jours précédant chaque visite d'évaluation).

Dans l'étude II, la différence moyenne du nombre d'heures passées en période « OFF » par rapport au placebo a été de - 0,78 h, IC à 95 % [- 1,18 ; - 0,39], p = 0,0001.

La diminution moyenne quotidienne totale du temps OFF a été similaire dans le groupe entacapone (-0,80 h, IC à 95 % [- 1,20 ; - 0,41], p < 0,0001) à celle observée dans le groupe rasagiline à 1 mg. Dans l'étude III, la différence moyenne par rapport au placebo a été de - 0,94 h, IC à 95 % [- 1,36, - 0,51], p < 0,0001. Il a également été observé une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo dans le groupe rasagiline 0,5 mg, bien que l'amplitude de l'amélioration ait été plus faible. La robustesse des résultats pour le critère d'efficacité primaire a été confirmée dans une batterie de modèles statistiques supplémentaires, et a été démontrée dans trois cohortes (en intention de traiter, per protocole et chez les patients ayant complété l'étude).

Les critères secondaires d'efficacité ont inclus les évaluations globales de l'amélioration par l'examinateur, les scores de la sous-échelle des activités de la vie quotidienne (Activities of Daily Living, ADL) pendant les périodes OFF et l'UPDRS symptômes moteurs pendant les périodes ON. La rasagiline a apporté un bénéfice statistiquement significatif par rapport au placebo.

• Forme pharmaceutique : Comprimé
• Voie d'administration : Orale
• Code ATC : N04BD02
• Classe pharmacothérapeutique : Rasagiline
• Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 68099640
• Laboratoire titulaire AMM : Evolupharm (01/12/2017)
• Laboratoire exploitant : Evolupharm

Sources :