REYATAZ 300 mg, gélule, étui de 1 flacon de 30

Mis à jour le 16/09/2024
  • Principe actif Atazanavir
  • Prix de vente 289,13 €
  • Taux de remboursement S. Sociale 100 %

REYATAZ est habituellement prescrit pour :

Indications REYATAZ

+ -

REYATAZ
gélules, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué, en
association avec d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de
l'infection par le VIH-1 chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant âgé de
6 ans ou plus (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Sur
la base des données virologiques et cliniques disponibles chez le
patient adulte, aucun bénéfice n'est attendu chez les patients ayant
des souches virales multi résistantes aux inhibiteurs de protéase (≥ 4
mutations).

Le
choix d'un traitement par REYATAZ chez les patients prétraités adultes
et pédiatriques devrait prendre en compte les résultats des tests de
résistance virale du patient et les traitements antérieurs (voir
rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).


Comment prendre REYATAZ

+ -

Le traitement
devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de
l'infection par le VIH.









Posologie


Adultes

La dose
recommandée de REYATAZ gélules est 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de
ritonavir une fois par jour avec de la nourriture. Le
ritonavir agit en potentialisant la pharmacocinétique
d'atazanavir (voir rubrique Interactions avec
d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés
pharmacodynamiques). (Voir aussi la rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi Retrait du ritonavir
uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes)







Patients
pédiatriques (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg)


La posologie
des gélules d'atazanavir chez les patients
pédiatriques est basée sur le poids corporel (voir Tableau 1) et ne doit pas
excéder la posologie recommandée chez l'adulte. REYATAZ gélules doit être
associé au ritonavir et doit être pris avec de la
nourriture.




























Tableau 1
: Dose pédiatrique de REYATAZ gélules et de ritonavir
chez les enfants et adolescents (de 6 ans à moins de 18 ans et
pesant au moins 15 kg)

Poids
corporel (kg)

Dose de REYATAZ une fois

par jour

Dose de ritonavira
une fois

par jour

15 à moins
de 35

200 mg

100 mg

au moins 35

300 mg

100 mg

aRitonavir
gélules, comprimés ou solution buvable.




Patients
pédiatriques (âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg) :
REYATAZ poudre
orale est disponible pour les patients pédiatriques âgés d'au moins 3 mois et
pesant au moins 5 kg (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de REYATAZ
poudre orale). Le passage de REYATAZ poudre orale à REYATAZ gélules est à
privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des gélules.

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En cas de
transition entre les formes de traitement, un changement de dose peut être
nécessaire. Consultez le tableau des posologies pour la forme spécifique (voir
le Résumé des Caractéristiques du Produit de REYATAZ poudre orale).







Populations
particulières 



Insuffisance rénale

Aucune
adaptation posologique n'est nécessaire. REYATAZ associé au ritonavir
n'est pas recommandé chez les patients hémodialysés (voir rubriques Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).







Insuffisance
hépatique


REYATAZ associé
au ritonavir n'a pas été étudié chez les patients
présentant une insuffisance hépatique. Cependant, REYATAZ associé au ritonavir doit être utilisé avec précaution chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère. REYATAZ associé au ritonavir ne doit pas être utilisé chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique Contre-indications,
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés
pharmacocinétiques).





En cas de
retrait du ritonavir d'un traitement initial
comprenant du REYATAZ boosté par le ritonavir (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), REYATAZ non
boosté peut être maintenu chez les patients présentant une insuffisance
hépatique légère à la dose de 400 mg, et chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée avec une réduction de dose à 300 mg administrée
une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés
pharmacocinétiques). REYATAZ non boosté ne doit pas être utilisé chez les
patients présentant une insuffisance hépatique sévère.









Grossesse et
période du post-partum


Pendant les
second et troisième trimestres de la grossesse :

REYATAZ à la
dose de 300 mg associé à 100 mg de ritonavir pourrait
ne pas permettre d'atteindre une exposition suffisante pour l'atazanavir, notamment en cas de résistance susceptible de
compromettre l'efficacité de l'atazanavir voire du
traitement dans sa totalité. Compte-tenu des données disponibles limitées et de
la variabilité inter-individuelle observée pendant la
grossesse, une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée afin
d'assurer une exposition adéquate.

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Le risque
d'une diminution supplémentaire de l'exposition à l'atazanavir
est attendu quand l'atazanavir est administré avec
des médicaments connus pour réduire l'exposition à l'atazanavir
(par exemple : ténofovir disoproxil
ou antagonistes des récepteurs H2).






  • si l'administration de ténofovir disoproxil ou d'un
    antagoniste des récepteurs H2 s'avère nécessaire, une augmentation de la dose
    de REYATAZ à 400 mg avec 100 mg de ritonavir
    accompagnée d'une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée (voir
    rubriques Fertilité, grossesse et
    allaitement et Propriétés pharmacocinétiques).




  • il n'est pas recommandé d'utiliser
    REYATAZ associé au ritonavir chez les patientes
    enceintes recevant à la fois du ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H2.




(Voir rubrique
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes).






Pendant la
période du post-partum :


Après une possible diminution de
l'exposition à l'atazanavir pendant les second et
troisième trimestres de la grossesse, les expositions à l'atazanavir
pourraient augmenter pendant les deux premiers mois qui suivent l'accouchement
(voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, les
patientes en post-partum seront étroitement surveillées au regard des effets
indésirables.






  • pendant cette période, les patientes
    en post-partum doivent être traitées selon les mêmes recommandations
    posologiques que les patientes non enceintes, y compris celles concernant
    l'administration concomitante de médicaments connus pour modifier l'exposition
    à l'atazanavir (voir rubrique Interactions avec
    d'autres médicaments et autres formes d'interactions).






Population
pédiatrique (âgée de moins de 3 mois)


REYATAZ ne
doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 3
mois, notamment en raison du risque potentiel d'ictère nucléaire.







Mode
d'administration

:



Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.

Effets indésirables possibles REYATAZ

+ -
  • Hypersensibilité
  • Perte de poids
  • Prise de poids
  • Anorexie
  • Augmentation de l'appétit
  • Dépression
  • Désorientation
  • Anxiété
  • Insomnie
  • Trouble du sommeil
  • Rêves anormaux
  • Maux de tête
  • Neuropathie périphérique
  • Syncope
  • Amnésie
  • Vertige
  • Somnolence
  • Dysgueusie
  • Ictère oculaire
  • Torsades de pointes
  • Allongement de l'intervalle QT
  • Oedème
  • Palpitation
  • Hypertension
  • Dyspnée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Douleur abdominale
  • Nausée
  • Dyspepsie
  • Pancréatite
  • Gastrite
  • Distension abdominale
  • Aphte
  • Flatulence
  • Sécheresse buccale
  • Jaunisse
  • Hépatite
  • Cholélithiase
  • Cholestase
  • Hépatosplénomégalie
  • Cholécystite
  • Rash cutané
  • Erythème multiforme
  • Eruption toxique cutanée
  • Syndrome DRESS
  • Angioedème
  • Urticaire
  • Alopécie
  • Prurit cutané
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Eruption vésiculobulleuse
  • Eczéma
  • Vasodilatation
  • Atrophie musculaire
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Myopathie
  • Néphrolithiase
  • Hématurie
  • Protéinurie
  • Pollakiurie
  • Néphrite interstitielle
  • Insuffisance rénale chronique
  • Douleur rénale
  • Gynécomastie
  • Fatigue
  • Douleur de poitrine
  • Malaise
  • Pyrexie
  • Asthénie
  • Démarche anormale
  • Syndrome de restauration immunitaire
  • Infection opportuniste
  • Maladie de Basedow
  • Rétinite à cytomégalovirus
  • Infection mycobactérienne
  • Infection à Pneumocystis jiroveci
  • Ostéonécrose
  • Douleur
  • Raideur articulaire
  • Difficulté à se mouvoir
  • Augmentation des lipides sanguins
  • Augmentation de la glycémie
  • Eruption cutanée maculopapuleuse
  • Augmentation de la bilirubine totale
  • Elévation de la bilirubine indirecte
  • Hyperamylasémie
  • Augmentation de la créatine kinase
  • Elévation des ALAT
  • Neutropénie
  • Elévation des ASAT
  • Hyperlipasémie
  • Bloc atrioventriculaire
  • Hépatite auto-immune
+ Afficher plus - Afficher moins

Résumé du
profil de sécurité d'emploi



La sécurité de REYATAZ en association avec d'autres médicaments antirétroviraux
a été évaluée au cours d'essais cliniques contrôlés chez 1 806 patients adultes
recevant REYATAZ 400 mg une fois par jour (1 151 patients, sur une durée médiane
de 52 semaines, et sur une durée maximale de 152 semaines) ou REYATAZ 300 mg
associé au ritonavir 100 mg une fois par jour (655
patients, sur une durée médiane de 96 semaines, et sur une durée maximale de
108 semaines)





Les effets
indésirables étaient comparables entre les patients recevant REYATAZ 400 mg une
fois par jour et ceux recevant REYATAZ 300 mg associé au ritonavir
100 mg une fois par jour, à l'exception de l'ictère et des taux plus élevés de
bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les patients recevant REYATAZ
associé au ritonavir.





Parmi les
patients recevant REYATAZ 400 mg une fois par jour ou REYATAZ 300 mg associé au
ritonavir 100 mg une fois par jour, les seuls effets
indésirables toutes sévérités confondues fréquemment rapportés avec au moins un
lien possible avec le traitement par REYATAZ et un ou plusieurs INTI étaient :
nausée (20 %), diarrhée (10 %), et ictère (13 %). Chez les patients recevant
REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg, la fréquence
des ictères était de 19 %. Dans la plupart des cas, l'ictère survenait quelques
jours à quelques mois après le début du traitement (voir rubrique Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi).

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Des
insuffisances rénales chroniques ont été rapportées après la
commercialisation
chez les patients infectés par le VIH traités par atazanavir,
avec ou sans ritonavir. Une large étude
observationnelle prospective a montré une association entre une
augmentation de
l'incidence des insuffisances rénales chroniques et une exposition
cumulée au
traitement contenant de l'atazanavir/ritonavir chez des patients
infectés par le VIH avec un DFGe initialement normal. Cette association
a été observée
indépendamment de l'exposition au ténofovirdisoproxil. Une surveillance
régulière de la fonction
rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du
traitement
(voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).







Tableau
récapitulatif des effets indésirables



L'évaluation
des effets indésirables de REYATAZ repose sur les données de tolérance issues
des études cliniques et sur l'expérience acquise depuis la mise sur le marché.
La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥
1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à
< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être
présentés suivant un ordre décroissant de gravité.



































































Affections du système immunitaire :

peu fréquents : hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

peu fréquents : perte de poids,
prise de poids, anorexie, augmentation de l'appétit

Affections psychiatriques :

peu fréquents : dépression,
désorientation, anxiété, insomnie, troubles du sommeil, rêves anormaux

Affections du système nerveux :

fréquents : maux de tête ;

peu fréquents : neuropathies périphériques, syncope, amnésie, vertiges,
somnolence, dysgueusie

Affections oculaires :

fréquents : ictère oculaire

Affections cardiaques :

Peu fréquents : torsades de pointea
rares : allongement de l'intervalle QTa,
œdème, palpitation

Affections vasculaires :

peu fréquents : hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

peu fréquents : dyspnée

Affections gastro-intestinales :

fréquents : vomissement, diarrhée,
douleur abdominale, nausée, dyspepsie ;

peu fréquents : pancréatite, gastrite, distension abdominale ; aphtes buccaux,
flatulence, sécheresse buccale

Affections hépatobiliaires :

fréquents : jaunisse ;

peu fréquents : hépatite, cholélithiasea,
choléstasea ;

rares : hépatosplénomégalie, cholécystitea

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

fréquent : rash ;

peu fréquent : érythème multiformea,b,
éruptions cutanées toxiquesa,b, syndrome
d'hypersensibilité (syndrome DRESS)a,b, angiœdèmea, urticaire, alopécie, prurit ;

rare : syndrome de Stevens-Johnsona,b,
éruption cutanée vésiculo-bulleuse, eczéma,
vasodilatation.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

peu fréquents : atrophie
musculaire, arthralgie, myalgie ; rares : myopathie

Affections du rein et des voies urinaires :

peu fréquents : néphrolithiasea, hématurie, protéinurie,
pollakiurie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale chroniquea
;

rares : douleur rénale

Affections des organes de reproduction et du sein :

peu fréquents : gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

fréquents : fatigue ;

peu fréquents : douleur de poitrine, malaise, pyréxie,
asthénie ;

rares : démarche anormale





a Ces effets
indésirables ont été identifiés après la mise sur le marché du médicament,
cependant, les fréquences ont été estimées à partir d'un calcul statistique
basé sur le nombre total de patients exposés à REYATAZ lors des essais
cliniques randomisés et contrôlés et d'autres essais cliniques disponibles (n =
2 321).


b Voir Description de
certains effets indésirables pour plus de détails.


Description
de certains effets indésirables



Chez les patients infectés par le VIH
et présentant un déficit immunitaire sévère
au moment de l'instauration du traitement par une association
d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections
opportunistes
asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies
autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite autoimmune) ont
également été rapportées ; cependant, le
délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent
survenir
plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi).

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Des cas d'ostéonécrose
ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par
association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est
pas connue (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).





Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose
sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).





Eruptions cutanées et syndromes
associés

Les éruptions cutanées sont habituellement des éruptions cutanées maculo-papuleuses légères à modérées survenant au cours des
trois premières semaines du traitement par REYATAZ.





Des cas de
syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d'érythème multiforme, d'éruption cutanée
toxique et des syndromes d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés
chez des patients recevant REYATAZ (voir rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi).





Anomalies
biologiques

L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée, chez les patients recevant
un traitement contenant REYATAZ et au moins un INTI était l'élévation de la
bilirubine totale signalée majoritairement comme une élévation de la bilirubine
indirecte [non conjuguée]) (87 % de Grade 1, 2, 3 ou 4). Des augmentations de la
bilirubine totale de Grade 3 ou 4 ont été notées chez 37 % des patients (6 % de
Grade 4). Parmi les patients prétraités par REYATAZ 300 mg une fois par jour
associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur
une durée médiane de 95 semaines, 53 % avaient une élévation de la bilirubine
totale de Grade 3-4. Parmi les patients naïfs traités par REYATAZ 300 mg une
fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois
par jour sur une durée médiane de 96 semaines, 48 % avaient une élévation de la
bilirubine totale de Grade 3-4 (voir rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi).

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Les autres anomalies biologiques (Grade 3 ou 4) rapportées chez ≥ 2 % des patients traités par
REYATAZ et au moins un INTI incluaient : augmentation de la créatine kinase (7 %), élévation des
ALAT/SGPT (5 %), neutropénie (5 %), élévation ASAT/SGOT (3 %) et hyperlipasémie (3 %).





Deux pour cent
des patients traités par REYATAZ ont présenté des élévations concomitantes de
Grade 3-4 des transaminases hépatiques ALAT/ASAT et de la bilirubine totale.





Population
pédiatrique



Dans l'étude clinique AI424-020, des patients pédiatriques âgés de 3 mois à
moins de 18 ans qui recevaient la forme orale en poudre ou en gélules ont été
traités par REYATAZ pendant une durée moyenne de 115 semaines dans les essais
cliniques. Le profil de sécurité d'emploi dans cette étude était comparable à
celui observé chez l'adulte. Des blocs atrioventriculaires
asymptomatiques du premier degré (23 %) et du deuxième degré (1 %) ont tous les
deux été rapportés chez les patients pédiatriques. L'anomalie biologique la
plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques recevant REYATAZ
était l'élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la limite
supérieure de la normale, Grade 3-4) qui est survenue chez 45 % des patients.





Dans les
études cliniques AI424-397 et AI424-451, les patients pédiatriques âgés de 3
mois à moins de 11 ans avaient une durée moyenne de traitement de 80 semaines
avec REYATAZ poudre orale. Aucun décès n'a été rapporté. Le profil de tolérance
dans ces études était globalement comparable à celui observé dans les études
précédentes chez les enfants et les adultes. Les anomalies de laboratoire les
plus fréquemment rapportées chez les patients pédiatriques recevant REYATAZ
poudre orale étaient une élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la
LSN, de grade 3-4 ; 16 %) et une augmentation de l'amylase (grade 3-4 ; 33 %),
généralement d'origine non-pancréatique. Une élévation des ALAT était plus
fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques de ces études que chez les
adultes.

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Autres
populations particulières




Patients co-infectés par l'hépatite B et/ou
l'hépatite C
177
patients parmi les 1 151 patients recevant de l'atazanavir
400 mg une fois par jour, et 97 patients parmi les 655 patients
recevant de l'atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir
100 mg une fois par jour, présentaient une
hépatite B ou C chronique. Les patients co-infectés
étaient plus susceptibles de présenter des élévations des transaminases
hépatiques à l'inclusion par rapport à ceux sans hépatite virale
chronique.
Aucune différence dans la fréquence des hyperbilirubinémies
n'a été observée entre ces patients et les patients non infectés par
une
hépatite virale. La fréquence des hépatites liées au traitement ou de
l'augmentation des transaminases chez les patients co-infectés
était comparable entre REYATAZ et les traitements comparateurs (voir
rubrique Mises
en garde spéciales et précautions d'emploi).





Déclaration
des effets indésirables suspectés



La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport
bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale
de sécurtié du médicament et des produits de santé
(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :
www.ansm.sante.fr.

Contre-indications REYATAZ

+ -
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Patient de moins de 6 ans
  • Patient de moins de 35 kg
  • Allaitement
  • Intolérance au lactose
  • Patient hémodialysé

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

REYATAZ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
REYATAZ associé au ritonavir est contre-indiqué chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

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Co-administration avec la simvastatine ou la lovastatine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Association avec la rifampicine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Association avec
le sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5)
quand il est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire
(HTAP) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
En ce qui concerne la co-administration du sildénafil quand il est
utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile, voir les rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Co-administration
avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, isoforme du
cytochrome P450 et qui ont un indice thérapeutique étroit (ex.,
quétiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride,
pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie
orale (pour les précautions d'emploi relatives à l'administration du
midazolam par voie parentérale, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions),
lomitapide et les dérivés de l'ergot de seigle, notamment ergotamine,
dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-administration
avec des produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à
dose fixe d'elbasvir/grazoprévir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-administration avec une dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-administration avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-administration avec de l'apalutamide (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Précautions d’emploi REYATAZ

+ -
  • Hépatite B chronique
  • Hépatite C chronique
  • Dysfonctionnement hépatique
  • Antécédent de bloc auriculoventriculaire du 2ème degré
  • Antécédent de bloc auriculoventriculaire du 3ème degré
  • Antécédent de bloc de branche complet
  • Risque d'allongement de l'intervalle QT
  • Syndrome congénital du QT long
  • Hémophile
  • Elévation des transaminases
  • Elévation de la bilirubine
  • Cholélithiase
  • Néphrolithiase
  • Syndrome inflammatoire
  • Infection opportuniste
  • Ostéonécrose
  • Consommation d'alcool
  • Indice de masse corporelle élevé (> 30)
  • Arthralgie
  • Raideur articulaire
  • Difficulté à se mouvoir
  • Réaction cutanée sévère
  • Grossesse
  • Insuffisance hépatique légère à modérée
+ Afficher plus - Afficher moins

La co-administration de REYATAZ avec du ritonavir
à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n'a pas été cliniquement
évaluée. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir
peut altérer le profil de tolérance d'atazanavir
(effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et, par
conséquent, n'est pas recommandée. Une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour pourrait être
envisagée uniquement en cas de co-administration de
l'atazanavir et du ritonavir
avec l'efavirenz. Dans ce cas, une surveillance
clinique étroite est justifiée (voir rubrique Interactions avec d'autres
médicaments et autres formes d'interactions).

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Patients
avec pathologies coexistantes





Insuffisance
hépatique : L'atazanavir est principalement
métabolisé par le foie et des concentrations plasmatiques élevées ont été
observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir
rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).
La tolérance et l'efficacité de REYATAZ n'ont pas été établies chez les
patients présentant des troubles hépatiques sévères. Les patients souffrant
d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association
d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé et potentiellement fatal
d'effets indésirables hépatiques. Dans le cadre d'un traitement antiviral
concomitant anti-hépatite B ou C, se référer également aux Résumés des
Caractéristiques des Produits correspondants à ces médicaments (voir rubrique Effets
indésirables).





Les patients
ayant un dysfonctionnement hépatique pré-existant,
incluant une hépatite chronique active, présentent une fréquence plus élevée
d'anomalies de la fonction hépatique durant leur combinaison de traitement
antirétroviral et doivent être surveillés selon la pratique courante. S'il y a
des signes d'aggravation de la pathologie hépatique chez de tels patients, une
interruption ou un arrêt de traitement doit être envisagé.





Insuffisance
rénale : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients
atteints d'insuffisance rénale. Cependant, REYATAZ n'est pas recommandé chez
les patients hémodialysés (voir rubriques Posologie et mode d'administration
et Propriétés pharmacocinétiques).





Allongement de
l'intervalle QT : Des allongements asymptomatiques de l'espace PR liés à la
dose ont été observés chez des patients recevant REYATAZ au cours d'études
cliniques. Les médicaments connus pour induire des allongements de l'espace PR
doivent être utilisés avec précaution. Chez les patients ayant des antécédents
de troubles de la conduction cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire du second
ou du troisième degré ou bloc de branche complet), REYATAZ doit être utilisé
avec précaution et seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque (voir
rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
REYATAZ doit être utilisé avec
précaution en cas d'association à des médicaments pouvant
potentiellement
allonger l'intervalle QT et/ou chez les patients ayant des facteurs de
risque pré-existants (bradycardie, syndrome du QT long congénital,
désordres électrolytiques (voir rubriques Effets indésirables et Données
de sécurité préclinique)).

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Patients
hémophiles : Des cas d'augmentation des saignements comprenant des hématomes
cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés, chez les patients
hémophiles de types A et B traités avec les inhibiteurs de protéase. Une
quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients.
Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le
traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier si celui-ci
avait été interrompu. Une relation de causalité a été évoquée, bien que le
mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par
conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.





Poids
corporel et paramètres métaboliques



Une augmentation
du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications
peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si
pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains
cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre
une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des
taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations
en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques
devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.





Dans les
études cliniques, il a été démontré que REYATAZ (avec ou sans ritonavir) induisait moins de dyslipidémies que les
traitements comparateurs.





Hyperbilirubinémie



Des élévations
réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l'inhibition de
l'UDP- glucuronosyl transférase (UGT) ont été
observées chez des patients recevant REYATAZ (voir rubrique Effets
indésirables). Des élévations des transaminases hépatiques associées à des
élévations de la bilirubine, chez les patients recevant REYATAZ, doivent faire
l'objet d'une recherche d'autres étiologies. Un traitement antirétroviral
alternatif à REYATAZ peut être envisagé si la jaunisse ou l'ictère scléral
observé est jugé intolérable par le patient. Une réduction de la dose d'atazanavir pour pallier cet effet, n'est pas recommandée
dans la mesure où cela peut entraîner une perte de l'efficacité thérapeutique
et l'apparition de résistance.

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L'indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie
indirecte (non conjuguée) due à l'inhibition de l'UGT. Les associations de
REYATAZ et d'indinavir n'ont pas été étudiées et la co-administration de ces deux médicaments n'est pas
recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres
formes d'interactions).





Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation
restreintes



REYATAZ boosté
par le ritonavir constitue le traitement standard
recommandé afin d'assurer l'atteinte de paramètres pharmacocinétiques et de
taux de suppression virologique optimaux.

Le retrait du ritonavir d'un traitement par REYATAZ
boosté n'est pas recommandé, mais il peut être envisagé chez des patients
adultes à la dose de 400 mg administré une fois par jour avec de la nourriture
uniquement selon les conditions restreintes suivantes :




  • absence
    d'échec virologique antérieur


  • charge
    virale indétectable pendant les 6 derniers mois sous le traitement en cours


  • souches
    virales du VIH sans mutations de résistance (RAMs) au
    traitement en cours.






REYATAZ
administré sans ritonavir ne devrait pas être
envisagé chez les patients traités par du ténofovirdisoproxil ainsi que
d'autres médicaments concomittants qui réduisent la biodisponibilité de
l'atazanavir (voir rubrique Interactions avec d'autres
médicaments et autres formes d'interactions En cas de retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté), ou en cas d'observance incertaine.





REYATAZ
administré sans ritonavir ne devrait pas être utilisé
chez les patientes enceintes car cela peut entraîner une exposition
insuffisante, ce qui serait préoccupant pour l'infection maternelle et le
risque de transmission verticale.





Cholélithiase



Des cholélithiases ont été rapportées chez des patients
recevant REYATAZ (voir rubrique Effets indésirables). Des patients ont
dû être hospitalisés, et certains d'entre eux ont présenté des complications.
En cas de signes ou de symptômes de cholélithiase,
une interruption temporaire ou l'arrêt du traitement peut être envisagé.





Maladie
rénale chronique


Des insuffisances
rénales chroniques ont été rapportées après la commercialisation chez
les
patients infectés par le VIH traités par atazanavir,
avec ou sans ritonavir. Une large étude
observationnelle prospective a montré une association entre une
augmentation de
l'incidence des insuffisances rénales chroniques et une exposition
cumulée au
traitement contenant de l'atazanavir/ritonavir chez des patients
infectés par le VIH avec un DFGe initialement normal. Cette association
a été observée
indépendamment de l'exposition au ténofovirdisoproxil. Une surveillance
régulière de la fonction
rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du
traitement
(voir rubrique Effets indésirables).

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Néphrolithiase



Des néphrolithiases ont été rapportées chez des patients
recevant REYATAZ (voir rubrique Effets indésirables). Des patients ont
dû être hospitalisés, et certains d'entre eux ont présenté des complications.
Dans certains cas, la néphrolithiase a été associée à
une insuffisance rénale aigüe ou à une insuffisance rénale. En cas de signes ou
de symptômes de néphrolithiase, une interruption
temporaire ou l'arrêt du traitement peut être envisagé.





Syndrome de
Restauration Immunitaire



Chez les patients
infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction
inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles
peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une
aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement
au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement
par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à
cytomégalovirus, les infections mycobactériennes
généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
jirovecii.
Tout symptôme inflammatoire doit être
évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies
autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite autoimmune) ont
également été rapportées dans le cadre
d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition
décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l'instauration du traitement.





Ostéonécrose



L'étiologie est
considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la
consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse
corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en
particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou
ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est
conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des
douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se
mouvoir.

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Eruptions
cutanées et syndromes associés



Les éruptions
cutanées (rashs) sont habituellement des éruptions maculo-papuleuses
légères à modérées survenant au cours des trois premières semaines de
traitement par REYATAZ.





Des cas de
syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d'érythème multiforme, d'éruption cutanée
toxique et de syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés
chez des patients recevant REYATAZ. Les patients doivent être informés des
signes et des symptômes et doivent être étroitement suivis en cas d'apparition
de réactions cutanées. REYATAZ doit être arrêté en cas de survenue d'une
éruption cutanée sévère.





La prise en
charge la plus appropriée de ces effets dépend du diagnostic précoce et de
l'arrêt immédiat des médicaments suspectés. En cas de survenue d'un syndrome de
Stevens-Johnson (SSJ) ou un syndrome DRESS associé à l'utilisation de REYATAZ,
le patient ne doit pas reprendre REYATAZ.





Interactions
avec d'autres médicaments



L'association de
REYATAZ avec l'atorvastatine n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).





La co-administration de REYATAZ avec la névirapine
ou l'efavirenz n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Si la co-administration de REYATAZ et d'un INNTI est
nécessaire, une augmentation de la dose de REYATAZ et de ritonavir
respectivement à 400 mg et 200 mg, en association avec l'efavirenz
pourrait être envisagée avec une surveillance médicale étroite.





L'atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration de REYATAZ avec des médicaments
inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubriques Contre-indications
et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).





Inhibiteurs de
la PDE5 utilisés dans le traitement du dysfonctionnement érectile : des
précautions particulières doivent être prises lors de la prescription des
inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) dans le traitement du dysfonctionnement
érectile chez les patients recevant REYATAZ. La co-administration
de REYATAZ avec ces spécialités pharmaceutiques peut entraîner une forte
augmentation de leurs concentrations et la survenue des effets indésirables
associés aux inhibiteurs de la PDE5 tels que l'hypotension, des anomalies
visuelles et un priapisme (voir rubrique Interactions avec d'autres
médicaments et autres formes d'interactions).

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La co-administration du voriconazole
et de REYATAZ associé au ritonavir n'est pas
recommandée, à moins que l'évaluation du rapport bénéfice/risque ne justifie
l'utilisation du voriconazole.





Chez
une majorité de patients, une diminution de l'exposition à la fois au voriconazole et à l'atazanavir
est attendue. Une augmentation significative de l'exposition au voriconazole est attendue chez un petit nombre de patients
sans allèle fonctionnel CYP2C19 (voir rubrique Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).





L'utilisation concomitante
de REYATAZ/ritonavir et de fluticasone
ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n'est pas recommandée, à
moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque
d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou
une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique Interactions avec
d'autres médicaments et autres formes d'interactions).





L'utilisation
concomitante du salmétérol et de REYATAZ peut
entraîner une augmentation des effets indésirables cardiovasculaires associés
au salmétérol. La co-administration
du salmétérol et de REYATAZ n'est pas recommandée
(voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes
d'interactions).





L'absorption
d'atazanavir peut être diminuée dans les situations
où le pH gastrique est augmenté quelle qu'en soit la cause.





La co-administration de REYATAZ avec les inhibiteurs de la
pompe à protons n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec
d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si l'association de
REYATAZ avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une
surveillance clinique étroite est recommandée, associée à une augmentation de
la posologie de REYATAZ à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ;
des posologies des inhibiteurs de la pompe à protons comparables à l'oméprazole 20 mg ne doivent pas être dépassées.





La co-administration de REYATAZ et d'autres contraceptifs
hormonaux ou des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate ou noréthindrone n'a
pas été étudiée et par conséquent doit être évitée (voir rubrique Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

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Population
pédiatrique



Sécurité
d'emploi

Des allongements
asymptomatiques de l'espace PR ont été plus fréquents chez les patients
pédiatriques que chez l'adulte. Des cas de bloc atrioventriculaire
asymptomatique de premier et de deuxième degré ont été rapportés chez les
patients pédiatriques (voir rubrique Effets indésirables). Des
précautions doivent être prises avec les médicaments connus pour induire des
allongements de l'espace PR. Chez les patients pédiatriques avec des problèmes
préexistants de conduction (bloc de branche de deuxième degré ou atrioventriculaire plus élevé ou complexe), REYATAZ doit
être utilisé avec précaution et seulement si les bénéfices l'emportent sur le
risque. Une surveillance cardiaque est recommandée sur la base des données
cliniques disponibles (par exemple, bradycardie).





Efficacité

L'atazanavir/ritonavir n'est pas
efficace sur les souches virales présentant des mutations de résistance
multiples.





Excipients



Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.

Interactions médicamenteuses REYATAZ

+ -

Lorsque
REYATAZ et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction
métabolique du ritonavir peut prédominer puisque le ritonavir est un inhibiteur
du CYP3A4 plus puissant que l'atazanavir. Le Résumé des Caractéristiques du
Produit du ritonavir doit être consulté avant l'initiation d'un traitement à
base de REYATAZ et de ritonavir.









L'atazanavir
est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. Par
conséquent, REYATAZ est contre-indiqué avec les médicaments qui sont des
substrats du CYP3A4 et qui ont un indice thérapeutique étroit : quetiapine,
lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide,
quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale, lomitapide
et alcaloïdes de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine
(voir rubrique Contre-indications).

L'administration
concomitante de REYATAZ et de produits contenant du grazoprévir, y compris
l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée en raison
de l'augmentation des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d'elbasvir
et de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT associée à des
concentrations accrues de grazoprévir (voir rubrique Contre-indications).
La co- administration de REYATAZ avec la combinaison de dose fixe de
glecaprévir/pibrentasvir est contre- indiquée en raison de l'augmentation
potentielle du risque d'élévation des ALAT, du fait d'une augmentation
significative des concentrations plasmatiques du glecaprévir et du pibrentasvir
(voir rubrique Contre-indications)








Autres
interactions

Les
interactions entre l'atazanavir et les autres médicaments sont listées dans le
tableau ci-dessous (une augmentation est indiquée par “↑”, une diminution
par “↓”, une absence de changement par “↔”). Quand ils sont
disponibles, les intervalles de confiance (IC) à 90 % sont présentés entre
parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées dans le tableau 2
ont été conduites chez des sujets sains. Il est important de noter que de
nombreuses études ont été conduites avecde l'atazanavir non boosté, qui n'est
pas le schéma recommandé pour l'atazanavir (voir rubrique Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi).





Si le retrait
du ritonavir est médicalement justifié dans des conditions d'utilisation
restreintes (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi),
une attention particulière doit être portée aux interactions de l'atazanavir
qui peuvent être modifiées en l'absence du ritonavir (voir les informations après
le tableau 2 ci-dessous).





Tableau 2 :
Interactions entre REYATAZ et les autres médicaments











































































































































































































































































































































































































































































































































Médicaments par aire thérapeutique


Interaction

Recommendations concernant la
co-administration

ANTIVIRAUX ANTI-VHC

Grazoprévir 200 mg une fois par
jour


(atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg une fois par jour)

ASC d'atazanavir : ↑ 43 % (↑ 30 %
↑ 57 %)

Cmax d'atazanavir : ↑ 12 % (↑ 1 % ↑ 24 %)

Cmin d'atazanavir : ↑ 23 % (↑ 13% ↑ 134 %)



ASC du grazoprévir : ↑ 958 % (↑ 678 % ↑ 1339 %)

Cmaxdu grazoprévir : ↑ 524 % (↑ 342 % ↑ 781 %)

Cmin du grazoprévir : ↑ 1064 % (↑ 696 % ↑ 1602 %)



Les concentrations de grazoprévir étaient fortement augmentées lors de
l'administration concomitante d'atazanavir/ritonavir.

L'administration concomitante de
REYATAZ et d'elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée en raison d'une
augmentation significative des concentrations plasmatiques de grazoprévir et
d'une augmentation potentielle du risque d'élévation des taux d'ALAT (voir
rubrique Contre-indications).

Elbasvir 50 mg une fois par jour
(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour)

ASC d'atazanavir : ↑ 7 % (↓ 2 %
↑ 17 %)

Cmax d'atazanavir : ↑ 2 % (↓ 4 % ↑ 8 %)

Cmin d'atazanavir : ↑ 15 % (↑ 2 % ↑ 29 %)



ASC d'elbasvir : ↑ 376 % (↑ 307 % ↑ 456 %)

Cmax d'elbasvir : ↑ 315 % (↑ 246 % ↑ 397 %)

Cmin d'elbasvir : ↑ 545 % (↑ 451 % ↑ 654 %)



Les concentrations d'elbasvir étaient augmentées lors de l'administration
concomitante d'atazanavir/ritonavir.

Sofosbuvir 400 mg/velpatasvir
100 mg/voxilaprévir 100 mg en dose unique*


(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour)

ASC de sofosbuvir : ↑ 40% (↑ 25 %
↑ 57 %)

Cmax du sofosbuvir : ↑ 29 % (↑9 % ↑ 52 %)



SC de velpatasvir : ↑ 93 % (↑ 58 % ↑ 136 %)

Cmax de velpatasvir : ↑ 29 % (↑ 7 % ↑ 56 %)



ASC de voxilaprévir : ↑ 331 % (↑ 276 % ↑ 393 %)

Cmax de voxilaprévir : ↑ 342 % (↑ 265 % ↑ 435 %)



*Absence d'interaction pharmacocinétique dans les limites de 70-143 %



L'effet sur l'exposition à l'atazanavir et au ritonavir n'a pas été étudié.

Attendu :

↔ Atazanavir

↔ Ritonavir



Le mécanisme de l'interaction entre REYATAZ/ritonavir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir consiste en une inhibition de l'OATP1B,
de la P-gp, et du CYP3A.

La co-administration de REYATAZ et
de produits contenant du voxilaprévir devrait augmenter la concentration de
voxilaprévir. La co-administration de REYATAZ et de traitements contenant du voxilaprévir
n'est pas recommandée.

Glecaprévir 300 mg/pibrentasvir
120 mg une fois par jour
(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour*)

ASC de glecaprévir : ↑ 553 % (↑ 424 %
↑ 714 %)

Cmax de glecaprévir : ↑ 306 % (↑ 215 % ↑ 423 %)

Cmin de glecaprévir : ↑ 1 330 % (↑ 885 % ↑ 1970 %)



ASC de pibrentasvir : ↑ 64 % (↑ 48% ↑ 82 %)

Cmax de pibrentasvir : ↑ 29 % (↑ 15% ↑ 45 %)

Cmin de pibrentasvir : ↑ 129 % (↑ 95% ↑ 168 %)



* Effet de l'atazanavir et du ritonavir sur la première dose de glecaprévir
et pibrentasvir.

La co-administration de REYATAZ et
de glecaprévir/pibrentasvir est contre-indiquée en raison de
l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT, du fait d'une
augmentation significative des concentrations plasmatiques du glecaprévir et
du pibrentasvir (voir rubrique Contre-indications)
ANTIPLAQUETTAIRES
Ticagrélor Le mécanisme de l'interaction consiste en une
inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou
le ritonavir.
La co-administration de
REYATAZ avec le ticagrélor
n’est pas recommandée du fait
d’une augmentation potentielle
de l’activité antiplaquettaire du
ticagrélor.
Clopidogrel Le mécanisme de l'interaction consiste en une
inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou
le ritonavir.
La co-administration avec le
clopidogrel n’est pas
recommandée du fait d’une
diminution potentielle de
l’activité antiplaquettaire du
clopidogrel.
Prasugrel Le mécanisme de l'interaction consiste en une
inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou
le ritonavir.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire lorsque le
prasugrel est co-administré avec
REYATAZ (avec ou sans
ritonavir).

Antirétroviraux

Inhibiteurs de protéase : la co-administration de REYATAZ/ritonavir et d'autres
inhibiteurs de protéase n'a pas été étudiée, mais elle serait susceptible
d'induire une augmentation de l'exposition aux autres inhibiteurs de
protéase. Par conséquent, une telle co-administration n'est pas recommandée.

Ritonavir 100 mg une fois par jour


(atazanavir 300 mg une fois par jour)



Etudes conduites chez des patients infectés par le VIH

ASC d'atazanavir : ↑ 250 % (↑ 144 %
↑ 403 %)*

Cmax d'atazanavir : ↑ 120 % (↑ 56 % ↑ 211 %)*

Cmin d'atazanavir : ↑ 713 % (↑ 359 % ↑ 1339 %)*



*Dans une analyse combinée, l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg
(n = 33) a été comparé à l'atazanavir 400 mg sans ritonavir (n = 28).



Le mécanisme de l'interaction entre l'atazanavir et le ritonavir consiste en
une inhibition du CYP3A4.

Le ritonavir 100 mg une fois par
jour agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir.

Indinavir

L'indinavir est associé à une
hyperbilirubinémie indirecte non conjuguée due à l'inhibition de l'UGT.

La co-administration de REYATAZ et
de l'indinavir n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi)

Inhibiteurs
nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)

Lamivudine 150 mg deux fois par
jour + zidovudine 300 mg deux fois par jour


(400 mg d'atazanavir une fois par jour)

Aucun effet significatif sur les
concentrations de lamivudine et de zidovudine n'a été observé.

Sur la base de ces données et
considérant qu'un impact significatif du ritonavir sur la pharmacocinétique
des INTIs n'est pas attendu, la co-administration de ces médicaments et de
REYATAZ n'est pas supposée altérer significativement la pharmacocinétique de
ces médicaments lorsqu'ils sont co- administrés.

Abacavir

La co-administration d'abacavir et
de REYATAZ n'est pas supposée modifier significativement l'exposition à
l'abacavir.



Didanosine 200 mg en dose unique
(comprimés tamponnés) /stavudine 40 mg en dose unique


(atazanavir 400 mg en dose unique)

Administration concomittante
d'atazanavir avec ddI+d4T (à jeun)

ASC d'atazanavir : ↓ 87 % (↓ 92 % ↓ 79 %)

Cmax d'atazanavir : ↓ 89 % (↓ 94 % ↓ 82 %)

Cmin d'atazanavir : ↓ 84 % (↓ 90 % ↓ 73 %)



Atazanavir, dosé une heure après ddI+d4T (à jeun)

ASC d'atazanavir : ↔ 3 % (↓ 36 % ↑ 67 %)

Cmax d'atazanavir : ↑ 12 % (↓ 33 % ↑ 18 %)

Cmin d'atazanavir : ↔ 3 % (↓ 39 % ↑ 73 %)



Les concentrations d'atazanavir ont été fortement diminuées lors de la co-
administration avec la didanosine (comprimés tamponnés) et la stavudine. Le
mécanismede l'interaction est une diminution de la solubilité de l'atazanavir
suite à l'augmentation du pH liée à la présence d'agents antiacides dans la
didanosine comprimés tamponnés.


Aucun effet significatif sur les concentrations de didanosine et de stavudine
n'a été observé.

La didanosine doit être prise à
jeun, 2 heures après REYATAZ administré avec de la nourriture. Il n'est pas
attendu une modification significative de l'exposition à la stavudine lors de
la co-administration de la stavudine et de REYATAZ.






Didanosine 400 mg (gélules
gastro-résistantes) en dose unique


(atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par
jour)

Didanosine (avec nourriture)

ASC de la didanosine : ↓ 34 % (↓ 41 % ↓ 27 %)

Cmax de la didanosine : ↓ 38 % (↓ 48 % ↓ 26 %)

Cmin de la didanosine : ↑ 25 % (↓ 8 % ↑ 69 %)



Aucun effet significatif sur les concentrations d'atazanavir n'a été observé
lors de son administration avec la didanosine gastro-résistante, mais
l'administration avec de la nourriture a diminué les concentrations de
didanosine.

Fumarate de ténofovir disoproxil
300 mg une fois par jour
(atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par
jour)



300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil équivaut à 245 mg de ténofovir
disoproxil



Etudes conduites chez des patients infectés par le VIH

ASC d'atazanavir : ↓ 22 % (↓ 35 %
↓ 6 %)*

Cmax d'atazanavir : ↓ 16 % (↓ 30 % ↔ 0 %) *

Cmin d'atazanavir : ↓ 23 % (↓ 43 % ↑ 2 %) *



*Dans une analyse combinée de différentes étudescliniques,
l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-administré avec le fumarate de ténofovir
disoproxil 300 mg (n = 39) était comparé avec l'atazanavir/ritonavir 300/100
mg (n = 33).



L'efficacité de REYATAZ/ritonavir en association avec le fumarate de
ténofovir disoproxil a été démontrée chez les patients prétraités dans
l'étude clinique 045 et chez les patients naïfs dans l'étude clinique 138
(voir rubriques Effets indésirables et Propriétés
pharmacodynamiques). Le mécanisme de l'interaction entre l'atazanavir et
le fumarate de ténofovir disoproxil n'est pas connu.

En cas de co-administration avec
le fumarate de ténofovir disoproxil, il est recommandé de prendre REYATAZ 300
mg associé à 100 mg de ritonavir et 300 mg de fumarate de ténofovir
disoproxil (le tout en une prise par jour avec de la nourriture).

Fumarate de ténofovir disoproxil
300 mg une fois par jour


(atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par
jour)



300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil équivaut à 245 mg de ténofovir
disoproxil

ASC du fumarate de ténofovir
disoproxil : ↑ 37 % (↑ 30 % ↑ 45 %)

Cmax du fumarate de ténofovir disoproxil : ↑ 34 % (↑ 20 % ↑ 51 %)

Cmin du fumarate de ténofovir disoproxil : ↑ 29 % (↑ 21 % ↑ 36 %)


Les patients devront être soumis à
une surveillance étroite des effets indésirables associés au fumarate de
ténofovir disoproxil, en particulier des troubles rénaux.

Inhibiteurs non nucléosidiques de
la transcriptase inverse (INNTIs)

Efavirenz 600 mg une fois par jour
(atazanavir 400 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour)

Atazanavir (pris le soir) :
médicaments administrés avec de la nourriture

ASC d'atazanavir : ↔ 0 % (↓ 9 % ↑ 10 %)*

Cmax d'atazanavir : ↑ 17 % (↑ 8 % ↑ 27 %)*

Cmin d'atazanavir : ↓42 % (↓ 51 % ↓ 31 %)*

La co-administration d'éfavirenz
et de REYATAZ n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi).

Efavirenz 600 mg une fois par jour


(atazanavir 400 mg une fois par jour avec ritonavir 200 mg une fois par jour)


Atazanavir (pris le soir) :
médicaments administrés avec de la nourriture

ASC d'atazanavir : ↔ 6 % (↓ 10 % ↑ 26 %)*/**

Cmax d'atazanavir : ↔ 9 % (↓ 5 % ↑ 26 %)*/**

Cmin d'atazanavir : ↔ 12 % (↓16 % ↑ 49 %)*/**

*Comparé à REYATAZ300 mg/ritonavir 100 mg en une prise par jour le soir sans
efavirenz. Cette diminution de la Cmin d'atazanavir pourrait
diminuer l'efficacitéde l'atazanavir. Le mécanisme de l'interaction
éfavirenz/atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.

**basé sur une comparaison historique.





Névirapine 200 mg deux fois par
jour


(atazanavir 400 mg une fois parj our associé à ritonavir 100 mg une fois par
jour)



Etude conduite chez des patientsinfectés par le VIH.



ASC de la névirapine : ↑ 26 % (↑ 17 % ↑ 36 %)

Cmax de la névirapine : ↑ 21 % (↑ 11 % ↑ 32 %)

Cmin de la névirapine : ↑ 35 % (↑ 25 % ↑ 47 %)



ASC d'atazanavir : ↓ 19 % (↓ 35 % ↑ 2 %)*

Cmax d'atazanavir : ↔ 2 % (↓ 15 % ↑24 %)*

Cmin d'atazanavir : ↓ 59 % (↓ 73 % ↓ 40 %)*



*comparé à REYATAZ 300 mg/ritonavir
100 mg sans névirapine. Cette diminution de
la Cmin d’atazanavir pourrait diminuer
l’efficacité de l’atazanavir. Le mécanisme
de l’interaction névirapine/atazanavir consiste
en une induction du CYP3A4.


La co-administration de
la névirapine et de REYATAZ n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi).

Inhibiteurs de l'intégrase

Raltégravir 400 mg deux fois par
jour

(atazanavir/ritonavir)

ASC du raltégravir : ↑ 41 %

Cmax du raltégravir : ↑ 24 %

C12hr du raltégravir : ↑ 77 %



Le mécanisme consiste en une inhibition de l'UGT1A1.

Aucune adaptation posologique
n'est nécessaire pour raltégravir.

Antibiotiques

Clarithromycine 500 mg deuxfois
par jour


(400 mg d'atazanavir une fois par jour)

ASC de la clarithromycine : ↑ 94 % (↑ 75 %
↑ 116 %)

Cmax de la clarithromycine : ↑ 50 % (↑ 32 % ↑ 71 %)

Cmin de la clarithromycine : ↑ 160 % (↑ 135 % ↑ 188 %)



14-OH clarithromycine

ASC de la 14-OH clarithromycine : ↓ 70 % (↓ 74 % ↓ 66 %)

Cmax de la 14-OH clarithromycine : ↓ 72 % (↓ 76 % ↓ 67 %)

Cmin de la 14-OH clarithromycine : ↓ 62 % (↓ 66 % ↓ 58 %)



ASC d'atazanavir : ↑ 28 % (↑ 16 % ↑ 43 %)

Cmax d'atazanavir : ↔ 6 % (↓ 7 % ↑ 20 %)

Cmin d'atazanavir : ↑ 91 % (↑ 66 % ↑ 121 %)



Une réduction de la dose declarithromycine pourrait entraîner desconcentrations
thérapeutiques insuffisantes de la 14-OH clarithromycine.



Le mécanisme de
l'interaction de la clarithromycine et de l'atazanavir consiste en une
inhibition du CYP3A4.

Aucune recommandation concernant
la réduction de dosene peut être faite ; en conséquence, une surveillance est
nécessaire lorsque REYATAZ est co-administré avec la clarithromycine.

Antifongiques

Kétoconazole 200 mg une fois par
jour

(400 mg d'atazanavir une fois par jour)

Aucun effet significatif sur les
concentrations d'atazanavir n'a été observé.

Le kétoconazole et l'itraconazole
doivent être utilisés avec précaution avec REYATAZ/ritonavir, des doses
élevées de kétoconazole et d'itraconazole (> 200 mg/jour) ne sont pas
recommandées.

Itraconazole

L'itraconazole, comme le kétoconazole,
est un puissant inhibiteur ainsi qu'un substrat du cytochrome CYP3A4.



Sur la base de données obtenues
avec d'autres IPs boostés et le kétoconazole, où l'ASC du kétocanazole a été
multipliée par un facteur 3, une augmentation des concentrations du
kétoconazole ou de l'itraconazole est attendue avec REYATAZ/ritonavir.

Voriconazole 200 mg deux fois par
jour


(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour)



Sujets avec au moins un allèle fonctionnel CYP2C19.

ASC du voriconazole : ↓ 33 % (↓ 42 %
↓ 22 %)

Cmax du voriconazole : ↓ 10 % (↓ 22 % ↓ 4 %)

Cmin du voriconazole : ↓ 39 % (↓ 49 % ↓ 28 %)



ASC d'atazanavir : ↓ 12 % (↓ 18 % ↓ 5 %)

Cmax d'atazanavir : ↓ 13 % (↓ 20 % ↓ 4 %)

Cmin d'atazanavir : ↓ 20  % (↓ 28 % ↓ 10 %)



ASC du ritonavir : ↓ 12 % (↓ 17 % ↓ 7 %)

Cmax du titonavir : ↓ 9 % (↓ 17 % ↔ 0 %)

Cmin du ritonavir : ↓ 25 % (↓ 3 5% ↓ 14 %)



Chez une majorité de patients avec au moins un allèle fonctionnel CYP2C19,
une diminution de l'exposition à la fois au voriconazole et à l'atazanavir
est attendue.

La co-administration du
voriconazole et de REYATAZ associé au ritonavir n'est pas recommandée, à
moins qu'une évaluation du bénéfice/risque pour le patient ne justifie
l'utilisation du voriconazole (voir rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi ).



Si possible, on détermine le génotype CYP2C19 d'un patient au moment où le
traitement par voriconazole s'avère nécessaire.



Par conséquent, si l'association ne peut être évitée, les recommandations
suivantes s'imposent selon le statut du CYP2C19 :




- chez les patients avec au moins un
allèle fonctionnel CYP2C19, une surveillance clinique étroite est recommandée
pour déceler une perte de l'efficacité à la fois du voriconazole (signes
cliniques) et de l'atazanavir (réponse virologique).




- chez les patients sans allèle fonctionnel CYP2C19, une
surveillance clinique et biologique étroite des effets indésirables associés
au voriconazole est recommandée.




La sécurité et l'efficacité sont
surveillées quand il n'est pas possible de déterminer le génotype.

Voriconazole 50 mg deux fois par
jour


(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour)



Sujets sans allèle fonctionnel CYP2C19.

ASC du voriconazole : ↑ 561 % (↑ 451 %
↑ 699 %)

Cmax du voriconazole : ↑ 438 % (↑ 355 % ↑ 539 %)

Cmin du voriconazole : ↑ 765 % (↑ 571% ↑ 1 020 %)



ASC d'atazanavir : ↓ 20 % (↓ 35 % ↓ 3 %)

Cmax d'atazanavir : ↓ 19 % (↓ 34 % ↔ 0,2 %)

Cmin d'atazanavir : ↓ 31  % (↓ 46 % ↓ 13 %)



ASC du ritonavir : ↓ 11 % (↓ 20 % ↓ 1  %)

Cmax du ritonavir : ↓ 11 % (↓ 24 % ↑ 4 %)

Cmin du ritonavir : ↓ 19 % (↓ 35 % ↑ 1 %)



Chez un petit nombre de patients sans allèle fonctionnel CYP2C19, une augmentation
significative de l'exposition au voriconazole est attendue.

Fluconazole 200 mg une fois par
jour


(atazanavir 300 mg et ritonavir 100 mg une fois par jour)

Les concentrations d'atazanavir et
de fluconazole n'ont pas été significativement modifiées quand
REYATAZ/ritonavir a été co-administré avec le fluconazole.

Aucun ajustement posologique n'est
nécessaire pour le fluconazole et REYATAZ.

Antimycobactériens

Rifabutine 150 mg deux foispar
semaine

(atazanavir 300 mg et ritonavir 100 mg une fois par jour)

ASC de la rifabutine : ↑ 48 % (↑ 19 %
↑ 84 %)**

Cmax de la rifabutine : ↑ 149 % (↑ 103 % ↑ 206 %)**

Cmin de la rifabutine : ↑ 40 % (↑ 5 % ↑ 87 %)**



ASC de la 25-O-désacétyl-rifabutine : ↑ 990 % (↑ 714 % ↑ 1361 %)**

Cmax de la 25-O-désacétyl-rifabutine : ↑ 677 % (↑ 513 % ↑ 883 %)**

Cmin de la 25-O-désacétyl-rifabutine : ↑ 1045 % (↑ 715 % ↑ 1510 %)**



**Comparée à la rifabutine 150 mg une fois par jour administrée seule.

ASC totale de la rifabutine et de 25-O-désacétyl-rifabutine : ↑ 119 % (↑
78 % ↑ 169 %).


Lors des précendentes études, la pharmacocinétique de l'atazanavir n'a pas
été altérée par la rifabutine.

Lorsque la rifabutine est
administrée avec REYATAZ, une dose de rifabutine de 150 mg administrée 3 fois
par semaine à des jours fixes (par exemple, lundi-mercredi-vendredi) est
recommandée. Une surveillance accrue des effets indésirables associés à
la rifabutine, dont la neutropénie et l'uvéite, est justifiée du fait de
l'augmentation attendue de l'exposition à la rifabutine. Une réduction
posologique supplémentaire de la rifabutine à150 mg deux fois par semaine à
des jours fixes est recommandée chez les patients ne tolérant pas la dose de
150 mg trois fois par semaine. Il convient de note rque la posologie de 150
mg deux fois par semaine pourrait ne pas permettre une exposition optimale à
la rifabutine, conduisant ainsi à un risque de résistance à la rifamycine et à
l'échec du traitement. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour
REYATAZ.

Rifampicine

La rifampicine est un puissant inducteur
du CYP3A4 et entraîne une diminution de 72 % de l'ASC d'atazanavir qui peut
résulter en un échec virologique et un développement de résistance. Lors de
l'augmentation de la posologie de REYATAZ ou d'autres inhibiteurs de protéase
associés au ritonavir, pour palier à la diminution de l'exposition, une
fréquence élevée de réactions hépatiques a été rapportée.

La co-administration de la
rifampicine et de REYATAZ est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).


ANTIPSYCHOTIQUES

Quétiapine

Du fait de l'inhibition du CYP3A4
par REYATAZ, une augmentation des concentrations de la quétiapine est
attendue.

La co-administration de la
quétiapine et de REYATAZ est contre-indiquée car REYATAZ peut augmenter la
toxicité liée à la quétiapine. Une augmentation des concentrations
plasmatiques de quétiapine peut conduire à un coma (voir rubrique Contre-indications).


Lurasidone

Du fait de l'inhibition du CYP3A4
par REYATAZ, une augmentation des concentrations de la lurasidone est
attendue.

La co-administration de lurasidone
et de REYATAZ est contre-indiquée, car elle peut augmenter la toxicité liée à
la lurasidone (voir rubrique Contre-indications).

AGENTS ANTIACIDES

Antagonistes des récepteurs H2

Sans ténofovir

Chez les patients infectés par le
VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose recommandée de 300/100 mg une fois
par jour

Pour les patients ne prenant pas
de fumarate de ténofovir disoproxil, si
REYATAZ/ritonavir 300/100 mg est associé aux antagonistes des récepteurs H2,
une dose équivalente à 20 mg de famotidine 2 fois par jour ne doit pas être
dépassée. Si une dose supérieure de l'antagoniste des récepteurs H2 est
nécessaire (i.e. 40 mg de famotidine 2 fois par jour ou équivalent), une
augmentation de la dose de REYATAZ à 400 mg avec 100 mg de ritonavir peut
être envisagée.

Famotidine 20 mg deux fois par
jour


ASC d'atazanavir : ↓ 18 % (↓ 25 %
↑ 1 %)

Cmax d'atazanavir : ↓ 20 % (↓ 32 % ↓ 7 %)

Cmin d'atazanavir : ↔ 1 % (↓ 16 % ↑ 18 %)

Famotidine 40 mg deux fois par
jour


ASC d'atazanavir : ↓ 23 % (↓ 32 %
↓ 14 %)

Cmax d'atazanavir : ↓ 23 % (↓ 33 % ↓ 12 %)

Cmin d'atazanavir : ↓ 20 % (↓ 31 % ↓ 8 %)

Chez les volontaires sains sous
atazanavir/ritonavir à une dose augmentée à 400/100 mg une fois par jour

Famotidine 40 mg deux fois par
jour


ASC d'atazanavir : ↔ 3 % (↓ 14 %
↑ 22 %)

Cmax d'atazanavir : ↔ 2 % (↓ 13 % ↑ 8 %)

Cmin d'atazanavir : ↓ 14 % (↓ 32 % ↑ 8 %)

Avec fumarate de ténofovir
disoproxil 300 mg une fois par jour (équivalant à 245 mg de ténofovir
disoproxil)

Chez les patients infectés par le
VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose recommandée de 300/100 mg une fois
par jour

Chez les patients prenant du
fumarate de ténofovir disoproxil, si
l'association de REYATAZ/ritonavir est co-administrée avec le fumarate de
ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H2, une augmentation de
la dose de REYATAZ à 400 mg avec 100 mg de ritonavir est recommandée. Ne pas
dépasser une dose équivalente de 40 mg de famotidine deux fois par jour.

Famotidine 20 mg deux fois par
jour


ASC d'atazanavir : ↓ 21 % (↓ 34 %
↓ 4 %)*

Cmax d'atazanavir : ↓ 21 % (↓ 36 % ↓ 4 %)*

Cmin d'atazanavir : ↓ 19 % (↓ 37 % ↑ 5 %)*

Famotidine 40 mg deux fois par
jour


ASC d'atazanavir : ↓ 24 % (↓ 36 %
↓ 11 %)*

Cmax d'atazanavir : ↓ 23 % (↓ 36 % ↓ 8 %)*

Cmin d'atazanavir : ↓ 25 % (↓ 47 % ↑ 7 %)*

Chez les patients infectés par le
VIH sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée à 400/100 mg une fois par
jour

Famotidine 20 mg deux fois par
jour


ASC d'atazanavir : ↑ 18 % (↑ 6,5 %
↑ 30 %)*

Cmax d'atazanavir : ↑ 18 % (↑ 6,7 % ↑ 31 %)*

Cmin d'atazanavir : ↑ 24 % (↑ 10 % ↑ 39 %)*

Famotidine 40 mg deux fois par
jour


ASC d'atazanavir : ↔ 2,3 % (↓ 13 %
↑ 10 %)

Cmax d'atazanavir : ↔ 5 % (↓ 17 % ↑ 8,4 %)*

Cmin d'atazanavir : ↔ 1,3 % (↓ 10 % ↑ 15 %)*



*Comparé à atazanavir 300 mg une
fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour et au fumarate de ténofovir disoproxil 300
mg, le tout en une prise unique par jour avec de la nourriture. Comparé à
atazanavir 300 mg associé à ritonavir 100 mg sans fumarate de ténofovir
disoproxil
, il est attendu une diminution supplémentaire d'environ 20 % des
concentrations d'atazanavir.



Le mécanisme de l'interaction consiste en une
diminution de la solubilité de l'atazanavir suite à l'augmentation du pH
intra-gastrique avec les antagonistes des récepteurs H2.

Inhibiteurs de la pompe à protons

Oméprazole 40 mg une fois par jour


(atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par
jour)

Atazanavir (pris le matin) : 2
heures après l'oméprazole

ASC d'atazanavir : ↓ 61 % (↓ 65 % ↓55 %)

Cmax d'atazanavir : ↓ 66 % (↓ 62 % ↓49 %)

Cmin d'atazanavir : ↓ 65 % (↓ 71 % ↓59 %)

La co-administration de REYATAZ associé
au ritonavir et d'inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas recommandée. Si
l'association est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est
recommandée en association avec une augmentation de la dose de REYATAZ à 400
mg avec 100 mg de ritonavir ; des doses d'inhibiteurs de la pompe à protons
comparables à 20 mg d'omeprazole ne doivent pas être dépassées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Oméprazole 20 mg une fois par jour


(atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par
jour)

Atazanavir (pris le matin) : 1
heures après l'oméprazole

ASC d'atazanavir : ↓ 30 % (↓ 43 % ↓14 %)*

Cmax d'atazanavir : ↓ 31 % (↓ 42 % ↓17 %)*

Cmin d'atazanavir : ↓ 31 % (↓ 46 % ↓12 %)*



*Comparé à l'atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une
fois par jour.



La diminution d'ASC, Cmax et Cmin n'a pas été compensée
quand la prise d'une dose augmentée de REYATAZ/ritonavir (400/100 mg une fois
par jour) a été espacée de celle de l'oméprazole par un intervalle de 12
heures. Bien que non-étudiés, des résultats similaires sont attendus avec les
autres inhibiteurs de la pompe à protons. Cette diminution de l'exposition à
l'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le mécanisme
d'interaction consiste en une diminution de la solubilité d'atazanavir suite
à l'augmentation du pH intra-gastrique avec les inhibiteurs de la pompe à
protons.

Anti-acides

Antiacides et médicaments
contenant des tampons antiacides


Une baisse des concentrations
plasmatiques d'atazanavir est possible en cas de co-prescription de REYATAZ
avec des antiacides, y compris des médicaments tamponnés,du fait d'une
augmentation du pH gastrique induite par ces médicaments.

REYATAZ doit être administré 2
heures avant ou 1 heure après les antiacides ou des médicaments tamponnés.

ANTAGONISTE DES RECEPTEURS ALPHA-1
ADRENERGIQUES

Alfuzosine

Une augmentation des
concentrations d'alfuzosine est possible et peut induire une hypotension. Le
mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par
REYATAZ et/ou ritonavir.

La co-administration de
l'alfuzosine et de REYATAZ est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications).


ANTI-COAGULANTS

Anticoagulants oraux d'action
directe  (AODs)




Apixaban

Rivaroxaban


Une augmentation des concentrations
d'apixaban et du rivaroxaban est possible et peut induire un risque plus
élevé de saignement.


Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 et de
la P-gp par REYATAZ/ritonavir.



Le ritonavir est un inhibiteur puissant à la fois du CYP3A4 et de la P-gp.



REYATAZ est un inhibiteur du CYP3A4.  Le potentiel d'inhibition de la
P-gp par REYATAZ n'est pas connu et ne peut être exclu.

La co-administration d'apixaban ou
du rivaroxaban et de REYATAZ associé au ritonavir n'est pas recommandée.

Dabigatran

Une augmentation des
concentrations du dabigatran est possible et peut induire un risque plus
élevé de saignement. Le mécanisme de cette interaction consiste en une
inhibition de la P-gp.



Le ritonavir est un inhibiteur puissant de la P-gp.



Le potentiel d'inhibition de la P-gp par REYATAZ n'est pas connu et ne peut
être exclu.

La co-administration du dabigatran
et de REYATAZ associé au ritonavir n'est pas recommandée.

Edoxaban

Une augmentation des
concentrations d'édoxaban est possible et peut induire un risque plus élevé
de saignement. Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition
de la P-gp par REYATAZ/ritonavir.



Le ritonavir est un inhibiteur puissant de la P-gp.



Le potentiel d'inhibition de la P-gp par REYATAZ n'est pas connu et ne peut
être exclu.

La prudence s'impose quand
l'édoxaban est utilisé avec REYATAZ.





Veuillez vous référer aux rubriques Posologie et mode d'administrationet
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions du RCP de l'édoxaban pour
les recommandations posologiques d'édoxaban en cas de co-administration avec
les inhibiteurs de la P-gp.

Antivitamines K



Warfarine

La co-administration avec
REYATAZ/ritonavir peut induire une diminution ou, moins souvent, une
augmentation de l'INR (International Normalised Ratio).

Il est recommandé de surveiller
étroitement l'International Normalised Ratio (INR) lors du traitement avec
REYATAZ, particulièrement en début de traitement.

ANTIEPILEPTIQUES

Carbamazépine

REYATAZ peut augmenter les taux
plasmatiques de carbamazépine par inhibition du CYP3A4.

En raison de l'effet inducteur de la carbamazépine, une réduction des
concentrations de REYATAZ ne peut être exclue.

La carbamazépine doit être
utilisée avec précaution en association avec REYATAZ. Si besoin, il convient
de mesurer les concentrations sériques de carbamazépine et d'ajuster la
posologie en fonction des résulats. Une surveillance étroite de la réponse
virologique des patients doit être mise en place.

Phénytoine, phénobarbital

Le ritonavir peut réduire les taux
plasmatiques de phénytoïne et/ou de phénobarbital par induction du CYP2C9 et
du CYP2C19.

En raison de l'effet inducteur de la phénytoïne/du phénobarbital, une
réduction des concentrations de REYATAZ ne peut être exclue.

Le phénobarbital et la phénytoïne
doivent être utilisés avec précaution en association avec REYATAZ/ritonavir.



Quand REYATAZ/ritonavir est co-administré avec la phénytoïne ou le
phénobarbital, un ajustement posologique de la phénytoïne ou du phénobarbital
peut être nécessaire.



Une surveillance étroite de la réponse virologique des patients doit être
mise en place.

Lamotrigine

La co-administration de la
lamotrigine et de REYATAZ/ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques
de la lamotrigine par induction de l'UGT1A4.

La lamotrigine doit être utilisée
avec précaution en association avec REYATAZ/ritonavir.



Si besoin, il convient de mesurer les concentrations de lamotrigine et
d'ajuster la posologie en fonction des résultats.

ANTICANCEREUX ET
IMMUNOSUPPRESSEURS

Anticancéreux
Apalutamide Le mécanisme de l'interaction consiste en une
induction du CYP3A4 par l’apalutamide et en
une inhibition du CYP3A4 par l'atazanavir/le
ritonavir.
La co-administration avec
REYATAZ (avec ou sans
ritonavir) est contre-indiquée du
fait d’une diminution potentielle
de la concentration plasmatique
d’atazanavir et de ritonavir
entraînant une perte de réponse
virologique et une résistance
possible à la classe des
inhibiteurs de protéase (voir
rubrique Contre-indications). De plus, les
concentrations sériques
d'apalutamide peuvent augmenter
en cas de co-administration avec
l'atazanavir/ritonavir, entraînant
des effets indésirables graves
comme des convulsions.
Encorafénib Le mécanisme de l'interaction consiste en une
inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou
le ritonavir.
Éviter la co-administration
d’encorafénib avec REYATAZ
(avec ou sans ritonavir) du fait
d’une augmentation potentielle
de la concentration plasmatique
d’encorafénib et du risque
subséquent d’événements
indésirables graves tels qu’un
allongement de l’intervalle QT.
Si la co-administration
d’encorafénib avec REYATAZ
(avec ou sans ritonavir) est
indispensable, modifier la dose
d’encorafénib conformément aux
recommandations du Résumé des
Caractéristiques du Produit de
l’encorafénib concernant la
co-administration avec des
inhibiteurs modérés et puissants
du CYP3A4.
Ivosidénib Le mécanisme de l'interaction consiste en une
inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou
le ritonavir.
Éviter la co-administration
d’ivosidénib avec REYATAZ
(avec ou sans ritonavir) du fait
d’une augmentation potentielle
de la concentration plasmatique
d’ivosidénib et du risque
subséquent d’événements
indésirables graves tels qu’un
allongement de l’intervalle QT.
Si la co-administration
d’ivosidénib avec REYATAZ
(avec ou sans ritonavir) est
indispensable, modifier la dose
d’ivosidénib conformément aux
recommandations du Résumé des
Caractéristiques du Produit de
l’ivosidénib concernant la
co-administration avec des
inhibiteurs modérés et puissants
du CYP3A4.

Irinotécan

L'atazanavir inhibe l'UGT et peut
interférer avec le métabolisme de l'irinotécan, avec pour conséquence une
toxicité accrue de l'irinotécan.

En cas de co-administration de REYATAZ
avec l'irinotécan, les patients devront être soumis à une surveillance
étroite pour des effets indésirables liés à l'irinotécan.

Immunosuppresseurs

Cyclosporine

Tacrolimus


Sirolimus


Les concentrations de ces immunosuppresseurs
peuvent être augmentées lorsqu'ils sont co-administrés avec REYATAZ du fait
d'une inhibition du CYP3A4.

Un suivi thérapeutique des
concentrations de ces médicaments plus fréquent est recommandé jusqu'à la
stabilisation des concentrations plasmatiques.

MEDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES

Antiarhythmiques

Amiodarone,

Lidocaïne systémique,

Quinidine

Les concentrations de ces
antiarhytmiques peuvent être augmentées lorsqu'ils sont co-administrées avec
REYATAZ. Le mécanisme de l'interaction entre l'amiodarone ou la lidocaïne
systémique et l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A. La quinidine
possédant un index thérapeutique étroit est contre-indiquée du fait d'une
inhibition potentielle du CYP3A par REYATAZ.

Une vigilance accrue est
nécessaire ainsi que, si possible, un suivi des concentrations des
antiarhythmiques. L'utilisation concomitante de la quinidine est
contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Inhibiteurs calciques

Bépridil

REYATAZ ne doit pas être utilisé
en association avec les medicaments substrats du CYP3A4 qui possèdent
un index thérapeutique étroit.

La co-administration avec le
bépridil est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications)

Diltiazem 180 mg une fois par jour


(400 mg d'atazanavir une fois par jour)

ASC du diltiazem : ↑ 125 % (↑ 109 %
↑ 141 %)

Cmax du diltiazem : ↑ 98 % (↑ 78 %  ↑ 119 %)

Cmin du diltiazem : ↑ 142 % (↑ 114 % ↑ 173 %)



ASC du désacétyl-diltiazem : ↑ 165 % (↑ 145 % ↑ 187 %)

Cmax du désacétyl-diltiazem : ↑ 172 % (↑ 144 % ↑ 203 %)

Cmin du désacétyl-diltiazem : ↑ 121 % ( ↑ 102 % ↑ 142 %)



Aucun effet significatif sur les concentrations d'atazanavir n'a étéobservé.
Il a été observé un allongement de l'espace PR maximum comparé à l'atazanavir
seul. La co-administration du diltiazem et de REYATAZ/ritonavir n'a pas été
étudiée. Le mécanisme de l'interaction diltiazem/atazanavir consiste en une
inhibition du CYP3A4.

Une réduction de 50 % de la dose
initiale de diltiazem est recommandée, suivie d'une titration et d'une
surveillance de l'ECG selon les besoins.

Vérapamil

Les concentrations sériques du
vérapamil peuvent être augmentées par REYATAZ du fait d'une inhibition du
CYP3A4.

Une vigilance est nécessaire
lorsque le vérapamil est co-administré au REYATAZ.

CORTICOSTEROIDES
Dexaméthasone et autres
corticostéroïdes
(toutes voies
d’administration confondues)
La co-administration avec la dexaméthasone
ou d’autres corticostéroïdes inducteurs du
CYP3A peut entraîner une perte d’effet
thérapeutique de REYATAZ et le
développement d’une résistance à l’atazanavir
et/ou au ritonavir. Des corticostéroïdes
alternatifs doivent être envisagés.




Le mécanisme d'interaction consiste en une
induction du CYP3A4 par la dexaméthasone
et une inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir
et/ou le ritonavir.
La co-administration avec des
corticostéroïdes (toutes voies
d’administration confondues) qui
sont métabolisés par le CYP3A,
notamment lors d’une utilisation
à long terme, peut accroître le
risque de développement d’effets
systémiques liés à la
corticothérapie tels qu’un
syndrome de Cushing ou une
inhibition de la fonction
surrénalienne. Le bénéfice
potentiel du traitement avec des
corticoïdes par rapport au risque
d'effets systémiques doit être pris
en compte.




Pour la co-administration de
corticostéroïdes administrés par
voie cutanée sensibles à
l’inhibition du CYP3A, consulter
le Résumé des Caractéristiques
du Produit du corticostéroïde
pour connaître les conditions et
utilisations qui augmentent son
absorption systémique.

Propionate de fluticasone
intranasal 50 µg 4 fois par jour pendant 7 jours


(ritonavir gélules 100 mg deux fois par jour)



et




Corticostéroïdes
inhalés/intranasaux




Les taux plasmatiques de
propionate de fluticasone ont augmenté significativement alors que les taux
de cortisol endogène ont diminué d'environ 86 % (intervalle de confiance à 90 %
: 82 à 89 %). Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate
de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de
Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez
des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone
inhalé ou administré par voie nasale; ces effets pourraient également
survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP450 3A comme le
budésonide. Les effets d'une exposition systémique élevée du fluticasone sur les taux
plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus. Le mécanisme de cette
interaction consiste en une inhibition du CYP3A4.



L’utilisation concomitante de REYATAZ
(avec ou sans ritonavir) et d’autres
corticostéroïdes inhalés/intranasaux produit
probablement les mêmes effets.



La co-administration concomitante
de REYATAZ/ritonavir et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée, à
moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque
d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi). Une réduction des doses de
glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat
du CYP3A4 (par exemple, la béclométhasone) devra être envisagé et
s'accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De
plus, en cas d'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la
posologie devra être réalisée sur une période plus longue.



L’utilisation concomitante de
corticostéroïdes
inhalés/intranasaux et de
REYATAZ (avec ou sans
ritonavir) peut augmenter les
concentrations plasmatiques des
corticostéroïdes
inhalés/intranasaux. À utiliser
avec précaution. Envisager des
solutions alternatives aux
corticostéroïdes
inhalés/intranasaux, notamment
en cas d’utilisation à long terme.



DYFONCTIONNEMENT ERECTILE

Inhibiteurs des PDE5

Sildénafil,

tadalafil,


vardénafil


Le sildénafil, le tadalafil et le
vardénafil sont métabolisés par le CYP3A4. La co-administration de REYATAZ
peut entraîner une augmentation des concentrations de l'inhibiteur de la PDE5
et une augmentation des effets indésirables associés à l'inhibiteur de la
PDE5, notamment hypotension, anomalies visuelles et priapisme. Le mécanisme
de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4.

Les patients doivent être informés
de ces éventuels effets indésirables lors de l'utilisation des inhibiteurs de
la PDE5 avec REYATAZ (voir rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi). Voir aussi HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE dans
ce tableau pour d'autres informations concernant la co-administration de
REYATAZ avec le sildénafil.
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L’HORMONE DE LIBÉRATION DES GONADOTROPHINES
(GnRH)
Elagolix Le mécanisme d'interaction consiste en une
augmentation anticipée de l’exposition à
l’élagolix en présence d’une inhibition du
CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le ritonavir.
L’utilisation concomitante
d’élagolix 200 mg deux fois par
jour avec REYATAZ (avec ou
sans ritonavir) pendant plus de
1 mois n’est pas recommandée,
en raison du risque potentiel
d’événements indésirables tels
qu’une perte osseuse et une
élévation des transaminases
hépatiques. L’utilisation
concomitante d’élagolix 150 mg
une fois par jour avec REYATAZ
(avec ou sans ritonavir) doit être
limitée à 6 mois.
INHIBITEURS DES KINASES
Fostamatinib Le mécanisme d'interaction consiste en une
inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou
le ritonavir.
L’utilisation concomitante de
fostamatinib avec REYATAZ
(avec ou sans ritonavir) peut
augmenter la concentration
plasmatique de R406, le
métabolite actif du fostamatinib.
Il convient de surveiller
l’apparition des toxicités de
l’exposition au R406 entraînant
des effets indésirables liés à la
dose tels qu’une hépatotoxicité et
une neutropénie. Une réduction
de la dose de fostamatinib peut
être nécessaire.

PHYTOTHERAPIE

Millepertuis

(Hypericum perforatum)


La co-administration de REYATAZ
avec du millepertuis peut entraîner une réduction significative des
concentrations plasmatiques d'atazanavir. Cet effet peut être dû à une
induction du CYP3A4. Il y a un risque de perte d'efficacité thérapeutique et
de développement de résistance (voir rubrique Contre-indications).

La co-administration de REYATAZ
avec des produits contenant du millepertuis est contre-indiquée.

CONTRACEPTIFS HORMONAUX

Ethinylœstradiol 25 µg +
norgestimate


(atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100mg une fois par jour)

ASC de l'éthinylœstradiol : ↓ 19 %
(↓ 25 % ↓ 13 %)

Cmax de l'éthinylœstradiol : ↓ 16 % (↓ 26 % ↓ 5 %)

Cmin de l'éthinylœstradiol : ↓ 37 % (↓ 45 % ↓ 29 %)



ASC du norgestimate : ↑ 85 % (↑ 67 % ↑ 105 %)

Cmax du norgestimate : ↑ 68 % (↑ 51 % ↑ 88 %)

Cmin du norgestimate : ↑ 102 % (↑ 77 % ↑ 131 %)



Tandis que la concentration d'éthinylœstradiol a été augmentée avec
l'atazanavir administré seul, à cause de l'inhibition à la fois de l'UGT et
du CYP3A4 par l'atazanavir, l'effet combiné d'atazanavir/ritonavir est une
diminution des concentrations d'éthinylœstradiol liée à l'effet inducteur de
ritonavir.



L'augmentation de l'exposition au progestatif peut induire des effets
indésirables (par exemple, résistance de l'insuline, dyslipidémie, acné et
boutons) et, en conséquence, affecter l'observance.

Si un contraceptif oral est
administré avec REYATAZ/ritonavir, il est recommandé que le contraceptif oral
contienne au moins 30 µg d'éthinylœstradiol. De plus, le patient sera averti
de la nécessité d'une observance stricte de ce schéma posologique
contraceptif. La co-administration de REYATAZ/ritonavir et d'autres
contraceptifs hormonaux ou des contraceptifs oraux contenant des progestatifs
autres que le norgestimate n'a pas été étudiée et par conséquent doit être
évitée. Une méthode alternative fiable de contraception est recommandée.

Ethinylœstradiol 35 µg +
noréthindrone


(atazanavir 400 mg une fois par jour)

ASC de l'éthinylœstradiol : ↑ 48 %
(↑ 31 % ↑ 68 %)

Cmax de l'éthinylœstradiol : ↑ 15 % (↓ 1 % ↑ 32 %)

Cmin de l'éthinylœstradiol : ↑ 91 % (↑ 57 % ↑ 133 %)



ASC du noréthindrone : ↑ 110 % (↑ 68 % ↑ 162 %)

Cmax du noréthindrone  : ↑ 67 % (↑ 42 % ↑ 196 %)

Cmin de noréthindrone : ↑ 262 % (↑ 157 % ↑ 409 %)



L'augmentation de l'exposition au progestatif peut entraîner des effets
secondaires (tels que résistance à l'insuline, dyslipidémie, acné et
saignements), pouvant ainsi affecter l'observance.



AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase


Simvastatine

Lovastatine


La simvastatine et la lovastatine sont
principalement métabolisées par le CYP3A4 et l'administration conjointe au
REYATAZ peut entraîner une augmentation de leurs concentrations.

La co-administration de la
simvastatine ou de la lovastatine avec REYATAZ est contre- indiquée compte
tenu du risque accru de myopathie, incluant les rhabdomyolyses (voir rubrique
Contre-indications).

Atorvastatine

Le risque de myopathie incluant
une rhabomyolyse peut également être augmenté avec l'atorvastatine, qui est
également métabolisée par le CYP3A4.

La co-administration de
l'atorvastatine avec REYATAZ n'est pas recommandée. Si l'utilisation de
l'atorvastatine est jugée indispensable, la dose la plus faible
d'atorvastatine doit être administrée avec une surveillance étroite des
effets indésirables (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions
d'emploi).

Pravastatine

Fluvastatine


Bien que non étudié, il existe un
risque d'augmentation de l'exposition à la pravastatine ou à la fluvastatine
en cas de co-administration avec les inhibiteurs de protéase. La pravastatine
n'est pas métabolisée par le CYP3A4. La fluvastatine est partiellement
métabolisée par le CYP2C9.

La prudence est nécessaire en cas
de co-administration.

Autres agents modifiant les lipides




Lomitapide

Le métabolisme du lomitapide
dépend fortement du CYP3A4 et la co-administration avec REYATAZ associé au
ritonavir peut entraîner une augmentation des concentrations.

La co-administration de lomitapide
et de REYATAZ associé au ritonavir est contre-indiquée en raison d'un risque
potentiel d'augmentation marquée des taux de transaminases et
d'hépatotoxicité (voir rubrique Contre-indications).

AGONISTES BETA INHALES

Salmétérol

La co-administration avec REYATAZ peut
entraîner une augmentation des concentrations du salmétérol et une
augmentation des effets indésirables liés au salmétérol.



Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par
l'atazanavir et/ou ritonavir.

La co-administration de salmétérol
avec REYATAZ n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales
et précautions d'emploi).

OPIOIDES

Buprénorphine, une fois par jour,
dose de maintien stable

(atazanavir 300 mg ne fois par
jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)

ASC de la buprénorphine : ↑ 67 %

Cmax de la buprénorphine : ↑ 37 %

Cmin de la buprénorphine : ↑ 69 %



ASC de la norbuprénorphine : ↑ 105 %

Cmax de la norbuprénorphine : ↑ 61 %

Cmin de la norbuprénorphine : ↑ 101 %



Le mécanisme de l'interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 etde
l'UGT1A1.

Les concentrations d'atazanavir (quand il est administré avec du ritonavir)
n'ont pas été modifiées de manière significative.

La co-administration avec REYATAZ
associé au ritonavir justifie un suivi clinique des effets sédatifs et
cognitifs. Une réduction de la dose de buprénorphine peut être envisagée.

Méthadone, dose de maintien stable


(atazanavir 400 mg une fois par jour) une fois par jour

Aucun effet significatif sur les
concentrations de méthadone n'a été observé. Sachant qu'il a été démontré
qu'une faible dose de ritonavir (100 mg deux fois par jour) n'a pas d'effet
significatif sur les concentrations de méthadone, il n'est pas attendu
d'interaction si la méthadone est co-administrée avec du REYATAZ au vu de ces
données.

Aucun ajustement posologique n'est
nécessaire si la méthadone est co-administrée avec REYATAZ.

HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE


Inhibiteurs de la PDE5

Sildénafil

La co-administration avec REYATAZ
peut provoquer une augmentation des concentrations de l'inhibiteur de la PDE5
et une augmentation des effets indésirables liés à l'inhibiteur de la PDE5.



Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par
l'atazanavir et/ou ritonavir.

Il n'a pas été établi de dose
tolérée et efficace pour le sildénafil quand il est utilisé pour traiter
l'hypertension artérielle pulmonaire, en cas de co-administration avec
REYATAZ. Le sildénafil, quand il est utilisé pour le traitement de
l'hypertension artérielle pulmonaire, est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications).


SEDATIFS

Benzodiazépines

Midazolam

Triazolam


Le midazolam et le triazolam sont
très largement métabolisés par le CYP3A4. La co-administration avec REYATAZ
peut entraîner une augmentation importante de la concentration de ces
benzodiazépines. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite
sur la co-administration de REYATAZ avec les benzodiazépines. Sur la base des
données obtenues avec d'autres inhibiteurs du cytochrome CYP3A4, des
concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élévées sont
attendues quand celui-ci est administré par voie orale. Les données issues de
l'utilisation concomitante du midazolam par voie parentérale avec d'autres
inhibiteurs de la protéase suggèrent une augmentation possible, de 3 à 4 fois
des concentrations plasmatiques de midazolam.

La co-administration de REYATAZ
avec du triazolam ou du midazolam administré par voie orale est contre
indiquée (voir rubrique Contre-indications) alors que la prudence est
requise en cas de co-administration de REYATAZ avec le midazolam administré
par voie parentérale. En cas de co-administration de REYATAZ/ritonavir et du
midazolam administré par voie parentérale, celle-ci doit avoir lieu dans une
unité de soins intensifs, ou une unité similaire, garantissant une étroite
surveillance clinique et une prise en charge medicale appropriée en cas de
dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement
posologique doit être envisagé pour le midazolam, en particulier si plus
d'une dose de midazolam est administrée.






























En cas de retrait du ritonavir
d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir rubrique Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi)

Les
mêmes recommandations concernant les interactions médicamenteuses pourraient
s'appliquer à l'exception :




  • de la co-administration avec le ténofovir,la
    carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, les inhibiteurs de la pompe à
    protons, et la buprénorphine qui n'est pas recommandée.


  • de la co-administration avec la famotidine qui
    n'est pas recommandée mais si nécessaire, l'atazanavir sans ritonavir peut être
    administré soit 2 heures après la prise de famotidine soit 12 heures avant.
    Aucune dose unique de famotidine ne doit dépasser 20 mg, et la dose totale
    journalière ne doit pas dépasser 40 mg.


  • des recommandations suivantes :



    •      la
      co-administration d'apixaban, de dabigatran ou de rivaroxaban et de REYATAZ
      sans ritonavir peut  modifier les concentrations d'apixaban, de dabigatran
      ou de rivaroxaban,


    •      la
      co-administration de voriconazole et de REYATAZ sans ritonavir peut modifier
      les concentrations d'atazanavir,


    •      la
      co-administration de fluticasone et de REYATAZ sans ritonavir peut augmenter
      les concentrations de fluticasone comparé à la fluticasone donnée seule,


    •      si une
      contraception orale est co-administrée avec REYATAZ sans ritonavir, il est
      recommandé qu'elle ne contienne pas plus de 30 µg d'éthinylœstradiol,


    •      aucun
      ajustement de dose de lamotrigine n'est nécessaire.









Population
pédiatrique

Des études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.

Sans objet.

Surdosage REYATAZ

+ -

L'expérience
d'un surdosage aigu de REYATAZ chez l'homme est limitée. Des doses
uniques allant jusqu'à 1.200 mg ont été administrées à des volontaires
sains sans provoquer d'effets symptomatiques gênants. Aux doses élevées
conduisant à des expositions importantes au médicament, une jaunisse
due à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans changement
du test d'exploration de la fonction hépatique) ou des allongements de
l'espace PR, peuvent être observés (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Le
traitement d'un surdosage de REYATAZ est symptomatique et nécessite la
surveillance des fonctions vitales et de l'électrocardiogramme (ECG),
et de l'état clinique du patient. Si indiquée, l'élimination de
l'atazanavir non-absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou
lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour
aider à l'élimination de la substance non-absorbée. Il n'y a pas
d'antidote spécifique en cas de surdosage par REYATAZ. Dans la mesure
où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le foie et où il se
lie fortement aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une
élimination de ce médicament est limité.

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Grossesse et allaitement REYATAZ

+ -

Grossesse

Les
données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1 000
grossesses menées à terme) n'indiquent pas de toxicité malformative
d'atazanavir. Des études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence
de toxicité sur la fonction reproductrice (voir rubrique Données de sécurité préclinique). L'utilisation de REYATAZ associé
au ritonavir pendant la grossesse peut être envisagée seulement si le
bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel.

Dans
l'essai clinique AI424-182, REYATAZ/ritonavir (300/100 mg ou 400/100
mg) en association avec zidovudine/lamivudine a été administré à 41
femmes enceintes pendant le deuxième ou troisième trimestre. Six femmes
sur 20 (30 %) recevant REYATAZ/ritonavir 300/100 mg et 13 femmes sur 21
(62 %) recevant REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ont présenté une
hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Aucun cas d'acidose lactique n'a été
observé lors de l'essai clinique AI424-182.

L'étude
a évalué quarante nourrissons ayant reçu un traitement antirétroviral
prophylactique (n'incluant pas REYATAZ) et présentant des résultats
d'analyses pour l'ADN du VIH-1 négatifs au moment de l'accouchement
et/ou durant les six premiers mois post-partum. Trois nourrissons sur
20 (15 %) nés de femmes traitées par REYATAZ/ritonavir 300/100 mg et
quatre nourrissons sur 20 (20 %) nés de femmes traitées par
REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de
grade 3 à 4. Il n'y avait pas de signe de jaunisse pathologique et six
nourrissons sur 40 dans cette étude ont été traités par photothérapie
pendant une durée maximale de 4 jours. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a
été rapporté chez les nouveaux nés.

Pour les recommandations posologiques voir rubrique Posologie et mode d'administration et pour les données pharmacocinétiques voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques.

Les
conséquences de l'administration de REYATAZ associé au ritonavir à la
mère pendant la grossesse en termes d'aggravation de
l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère nucléaire
chez les nouveau-nés et nourrissons ne sont pas connues. Pendant la
périodeprécédant l'accouchement, une surveillance accrue devrait être envisagée.

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Allaitement


L'atazanavir a été
détecté dans le lait maternel humain. Afin d'éviter la transmission du
virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH
d'allaiter leur nourrisson.

Fertilité

Dans
une étude non-clinique de fertilité et de développement embryonnaire
précoce chez les rats, l'atazanavir a altéré le cycle œstral sans
effets sur l'accouplement ou la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).


Aspect et forme REYATAZ

+ -

Gélule.

Gélule
opaque bleue et blanche imprimée avec des encres blanches et bleues ;
avec « BMS 300 mg » d'un côté et « 3622 » de l'autre côté.


Chaque
étui contient un flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) fermé par
un bouchon sécurisé en polypropylène. Chaque flacon contient 30 gélules.


Autres formes

Composition REYATAZ

+ -
Principe actif Gélule
Atazanavir 300 mg *
* par dose unitaire
Principes actifs : Atazanavir
Excipients à effets notoires ? : Lactose monohydraté
Autres excipients: Contenu de la gélule : Crospovidone, Magnésium stéarate, Enveloppe de la gélule : Gélatine, Fer oxyde rouge, Fer oxyde noir, Fer oxyde jaune, Indigotine, Titane dioxyde, Encre blanche : Gomme laque, Titane dioxyde, Ammonium hydroxyde, Propylène glycol, Siméthicone

Mécanisme d’action REYATAZ

+ -

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique,
inhibiteurs de protéase, code ATC : J05AE08



Mécanisme
d'action



L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du
VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé bloque
sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique
viral gag-pol dans les cellules infectées par le
VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres
cellules.




Activité
antivirale in vitro :
l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1
(incluant tous les sous-types testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.



Résistance



Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral

Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement
antirétroviral traités par de l'atazanavir non
boosté, la substitution I50L, parfois en association avec la mutation A71V,
signe la résistance à l'atazanavir. Les niveaux des
résistances à l'atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois
sans mise en évidence d'une résistance phénotypique croisée aux autres IPs. Dans les essais cliniques réalisés chez les patients
naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir
boosté, la substitution I50L n'est apparue chez aucun des patients qui ne
présentaient pas de substitutions aux IPs à J0. La
substitution N88S a rarement été observée chez des patients en échec
virologique lors d'un traitement par l'atazanavir
(avec ou sans ritonavir). Alors qu'elle peut
contribuer à une diminution de la sensibilité à l'atazanavir
quand celle-ci apparaît avec d'autres substitutions de la protéase, dans les
études cliniques, la N88S seule n'entraîne pas toujours de résistance
phénotypique à l'atazanavir et elle n'a pas d'impact
systématique sur l'efficacité clinique.

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Tableau 3 : Nouvelles
substitutions chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec au
traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 138, 96 semaines)















Fréquence

Nouvelles substitutions aux IPs
(n = 26)a

>20 %

aucune

10-20 %

aucune


a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés
comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/mL).

La
substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients en échec
virologique sous REYATAZ/ritonavir et chez 7/26 des
patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.



Patients
adultes prétraités par un traitement antirétroviral

Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, une
résistance à
l'atazanavir a été décrite sur 100 isolats de
patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant
soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir +
saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par soit atazanavir,
soit atazanavir + ritonavir, 18 (30 %) ont présenté la mutation I50L
précédemment décrite chez les patients naïfs.




Tableau 4 :
Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement
comportant atazanavir + ritonavir
(Etude 045, 48 semaines)















Fréquence

Nouvelles substitutions aux IPs
(n = 35)a,b

>20 %

M36, M46, I54, A71, V82

10-20 %

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53,
I62, G73, I84, L90


a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés
comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/mL).

b Dix patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l'atazanavir + ritonavir (amplitude
de modification [FC] > 5,2 fois). L'amplitude de modification (FC) dans la
culture cellulaire par rapport à la référence de type-sauvage a été mesurée en
utilisant PhenoSenceTM (Monogram
Biosciences, South San Francisco, California, USA)

Aucune des nouvelles
substitutions (voir Tableau 4) n'est spécifique à l'atazanavir
et peut refléter la ré-émergence d'une résistance
archivée à l'atazanavir + ritonavir
dans l'étude 045 chez les patients prétraités.



La résistance
chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des
mutations de résistance majeures ou mineures habituellement décrites comme
étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de protéase.



Résultats
cliniques


Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral

L'étude 138
est une étude internationale, randomisée, en ouvert,
multicentrique, prospective comparant REYATAZ/ritonavir
(300 mg/100 mg une fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour), chaque bras
en association avec une dose fixe de fumarate de ténofovir
disoproxil/emtricitabine
(300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chez les patients naïfs de
traitement antirétroviral. L'efficacité de REYATAZ + ritonavir
s'est montrée similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir
+ ritonavir, sur la base du pourcentage de patients
avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/mL à 48 semaines (tableau 5).

L'analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontre
une durabilité de l'activité antivirale (tableau 5).

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Tableau 5 :
Données d'efficacité de l'étude 138 a















































































































































Paramètres

REYATAZ/ritonavirb


(300 mg/100 mg une fois par jour)

n = 440

Lopinavir/ritonavirc


(400 mg/100 mg deux fois par jour)

n = 443



Semaine 48

Semaine 96

Semaine 48

Semaine 96

ARN VIH < 50 copies/mL, %

Tous les patientsd

78

74

76

68

Différence estimée
    [IC 95 %]d

Semaine 48 : 1,7 % [-3,8 %, 7,1 %]

Semaine 96 : 6,1 % [0,3 %, 12,0 %]

Analyse en per protocole

86

(n = 392f)

91

(n = 352)

89

(n = 372)

89

(n = 331)

Différence estiméee


    [95 % CI]

Semaine 48 : -3 % [-7,6 %, 1,5 %]

Semaine 96 : 2,2 % [-2,3 %, 6,7 %]

ARN VIH < 50 copies/mL, % en
fonction des caractéristiques à J0d

ARN VIH
    < 100,000 copies/mL

82 (n = 217)

75 (n = 217)

81 (n = 218)

70 (n = 218)
    ≥ 100,000 copies/mL

74 (n = 223)

74 (n = 223)

72 (n = 225)

66 (n  = 225)

Taux de CD4
    < 50 cellules/mm3

78 (n = 58)

78 (n = 58)

63 (n = 48)

58 (n = 48)
    50 à < 100 cellules/mm3

76 (n =4 5)

71 (n = 45)

69 (n = 29)

69 (n = 29)
    100 à < 200 cellules/mm3

75 (n = 106)

71 (n = 106)

78 (n = 134)

70 (n = 134)
    ≥ 200 cellules/mm3

80 (n = 222)

76 (n = 222)

80 (n = 228)

69 (n = 228)

Variation moyenne des taux
d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/mL
    Tous les patients

-3,09 (n = 397)

-3,21 (n = 360)

-3,13 (n = 379)

-3,19 (n = 340)

Variation moyenne des taux de CD4
par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
    Tous les patients

203 (n = 370)

268 (n = 336)

219 (n = 363)

290 (n = 317)

Variation moyenne des taux de CD4
par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
    ARN VIH
    < 100,000 copies/mL

179 (n = 183)

243 (n = 163)

194 (n = 183)

267 (n = 152)
    ≥ 100,000 copies/mL

227 (n = 187)

291 (n = 173)

245 (n = 180)

310 (n = 165)


a La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214
cellules/mm3 (intervalle : 2 à 810 cellules/mm3) et la
valeur initiale des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 était de 4,94 log10 copies/mL
(intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/mL).

b REYATAZ/RTV associé au fumarate de ténofovir
disoproxil/emtricitabine
(dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour).

cLopinavir/RTV associé au fumarate de ténofovirdisoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une
fois par jour).

d Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes
considérées comme des échecs.

e Analyse en per protocol : excluant les
patients n'ayant pas terminé l'étude et les patients ayant des déviations
majeures au protocole.

f Nombre de patients évaluables.

Données sur
le retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de
l'atazanavir boosté (voir aussi rubrique Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi)



Etude 136 (INDUMA)
Dans une étude en ouvert,
randomisée, comparative, faisant suite à une phase
d'induction de 26 à 30 semaines par un traitement à base de REYATAZ 300
mg + ritonavir 100 mg une fois par jour et deux INTIs, le traitement
par REYATAZ non boosté à 400 mg une
fois par jour et deux INTIs, administré pendant une
phase de maintenance de 48 semaines (n = 87) a montré une efficacité
antivirale
comparable à celle du REYATAZ + ritonavir et deux INTIs (n = 85) chez des
patients infectés par le VIH avec une
suppression virologique complète, évaluée par le pourcentage de sujets
ayant un
ARN-VIH < 50 copies/mL : 78 % des sujets sous REYATAZ non boosté et
deux INTIs comparativement à 75 % sous REYATAZ + ritonavir et deux INTIs.




Onze sujets (13 %) dans le bras
REYATAZ non boosté et 6 (7 %) dans le bras REYATAZ + ritonavir,
ont présenté un rebond virologique. Quatre sujets dans le bras REYATAZ non
boosté et 2 dans le bras REYATAZ + ritonavir avaient
un ARN-VIH > 500 copies/mL durant la phase de maintenance. Aucun sujet dans
chacun des bras n'a présenté une émergence de résistance aux inhiniteurs de protéase. La mutation M184V de la
transcriptase inverse, qui confère une résistance à la lamivudine
et à l'emtricitabine, a été identifiée chez 2 sujets
dans le bras REYATAZ non boosté et 1 sujet dans le bras REYATAZ + ritonavir.



Il y a eu
moins d'arrêts de traitement dans le bras REYATAZ non boosté (1 vs 4 sujets
dans le bras REYATAZ + ritonavir). Il y a eu moins d'hyperbilirubinémie et de jaunisse dans le bras REYATAZ non
boosté comparé au bras REYATAZ + ritonavir
(respectivement 18 et 28 sujets).



Chez les
patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral

L'étude 045 est une étude randomisée et multicentrique comparant
REYATAZ/ritonavir (300/100 mg une fois par jour) et
REYATAZ/saquinavir (400/1 200 mg une fois par jour)
au lopinavir + ritonavir
(400/100 mg - association à dose fixe deux fois par jour), chacun en
association avec le fumarate de ténofovirdisoproxil (voir rubriques Interactions avec d'autres
médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables)
et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase
inverse (INTI), chez les patients en échec virologique après au moins deux
lignes de traitement ayant contenu au moins un IP, INTI et INNTI. Pour les
patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral précédent était en
moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI et de 85
semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34 % des patients recevaient un IP et
60 % recevaient un INNTI. Quinze des 120 patients (13 %) dans le bras de
traitement REYATAZ + ritonavir et 17 des 123 patients
(14 %) dans le bras lopinavir + ritonavir
avaient au moins quatre des substitutions aux IP parmi les 6 suivantes : L10,
M46, 154, V82, I84 et L90. Trente deux pour cent des
patients dans l'étude avaient une souche virale avec moins de deux
substitutions aux INTI.

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Le critère
principal d'efficacité de l'étude était la mesure de la différence moyenne sur
la période (ATV/RTV - LPV/RTV) des variations des taux d'ARN-VIH par rapport
aux valeurs initiales (Tableau 6).



Tableau 6 :
Données d'efficacité à la semaine 48a et à la semaine 96 (Etude 045)




















































































Paramètre

ATV/RTVb
(300 mg/ 100 mg

une fois par jour)

n = 120

LPV/RTVc
(400 mg/ 100 mg

deux fois par jour)

n = 123

Différence moyenne sur

la période
ATV/RTV-LPV/RTV

[IC 97.5 %d]



Semaine 48

Semaine 96

Semaine 48

Semaine 96

Semaine 48

Semaine 96

Variation moyenne des taux
d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/mL

Tous les

patients

-1,93

(n = 90 e)

-2,29

(n = 64)

-1,87

(n = 99)

-2,08

(n = 65)

0,13

[-0,12, 0,39]

0,14

[-0,13, 0,41]

ARN VIH < 50 copies/mL, %f
(répondeurs/évaluables)

Tous les

patients

36 (43/120)

32 (38/120)

42 (52/123)

35 (41/118)

NA

NA

ARN VIH < 50 copies/mL en
fonction des substitutions selectionnées aux IP à
J0f, g % (répondeurs/évaluables)

0-2

44 (28/63)

41 (26/63)

56 (32/57)

48 (26/54)

NA

NA

3

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

33 (5/15)

NA

NA

≥ 4

27 (12/45)

24 (11/45)

28 (14/50)

20 (10/49)

NA

NA

Variation moyenne des taux de CD4
par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3

Tous les

patients

110 ( n = 83)

122 (n = 60)

121 (n = 94)

154 (n = 60)

NA

NA


a Les valeurs initiales
moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm3 (intervalle : 14 à
1 543 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux d'ARN-VIH-1
étaient de 4,4 log10 copies/mL (intervalle : 2,6 à 5,88 log10
copies/mL).

b ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir
disoproxil/emtricitabine
(dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).

c LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir
disoproxil/emtricitabine
(dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).

d Intervalle de confiance.

e Nombre de patients évaluables.

f Analyse en intention de traiter, avec données manquantes
considérées comme des échecs. Les répondeurs sous LPV/RTV qui ont terminé le
traitement avant la semaine 96 sont exclus de l'analyse à 96 semaines. La
proportion de patients avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/mL était
respectivement de 53 % et 43 % pour ATV/RTV et de 54 % et 46 % pour LPV/RTV à la
semaine 48 et à la semaine 96.

g Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau
des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73,
V82, I84, et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à J0.

NA = non applicable.

A 48 semaines
de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport
aux
valeurs initiales pour REYATAZ+ ritonavir et pour le lopinavir +
ritonavir étaient
similaires (non-inférieures). Des résultats consistants ont été obtenus
en
analyse LOCF (last observation carriedforward) (avec une différence
entre les groupes de 0,11
log10 copies/ml et un IC 97,5 % de [-0,15, 0,36]). Selon l'analyse en
per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes,
les pourcentages des patients avec une charge virale VIH inférieure à
400
copies/mL (et inférieure à 50 copies/mL) dans le bras REYATAZ +
ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient respectivement de
55% (40 %) et de 56 %
(46 %).



A 96 semaines
de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport
aux
valeurs initiales pour REYATAZ + ritonavir et pour le
lopinavir + ritonavir
répondent aux critères de non-infériorité selon l'analyse effectuée
dans la
population des patients restés sous traitement randomisés à 96 semaines
(VR-OC). Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode
d'analyse
LOCF (last observation carriedforward).
Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en
compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients avec une
charge
virale VIH inférieure à 400 copies/mL (< 50 copies/mL) pour REYATAZ
+ ritonavir étaient de 84 % (72 %) et pour le lopinavir + ritonavir
étaient de
82 % (72 %). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96
semaines,
48 % de l'ensemble des patients restaient dans l'étude.



L'efficacité
de REYATAZ + saquinavir a été démontrée comme étant
inférieure à celle de l'association lopinavir + ritonavir.



Population
pédiatrique


L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d'emploi, de la tolérance
et de l'efficacité de REYATAZ est basée sur les données issues de l'étude
clinique multicentrique AI424-020 menée en ouvert chez des patients âgés de 3
mois à 21 ans. Globalement dans cette étude 182 patients pédiatriques (81 patients
naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par un traitement
antirétroviral) ont reçu REYATAZ une fois par jour (forme gélule ou poudre),
avec ou sans ritonavir, en association avec deux
INTI.

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Les données
cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pour soutenir
l'utilisation de l'atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez l'enfant âgé de moins de 6 ans.



Les données
d'efficacité observées chez les 41 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins
de 18 ans ayant reçu les gélules de REYATAZ associé au ritonavir
sont présentées dans le tableau 7. Pour les patients pédiatriques naïfs de
traitement, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de 344
cellules/mm3 (intervalle : de 2 à 800 cellules/mm3) et
les valeurs initiales des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 étaient de 4,67 log10
copies/mL (intervalle : de 3,70 à 5,00 log10 copies/mL). Pour les
patients pédiatriques prétraités, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4
était de 522 cellules/mm3 (intervalle : de 100 à 1 157 cellules/mm3)
et les valeurs initiales des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 étaient de 4,09 log10
copies/mL (intervalle : de 3,28 à 5,00 log10 copies/mL).



Tableau 7 :
Données d'efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans) à la
semaine 48 (Etude AI424-020)


















































Paramètres

Naïfs de traitement REYATAZ

Gélules/ritonavir

(300 mg/100 mg unefois par jour)

n = 16

Prétraités REYATAZ

Gélules/ritonavir

(300 mg/100 mg une fois par jour)

n = 25

ARN VIH < 50 copies/mL, % a

Tous les patients

81 (13/16)

24 (6/25)

ARN VIH < 400 copies/mL, % a

Tous les patients

88 (14/16)

32 (8/25)

Variation moyenne des taux de CD4
par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3

Tous les patients

293 (n = 14b)

229 (n = 14b)

ARN VIH < 50 copies/mL en
fonction des substitutions selectionnées aux IPc, % (répondeurs/évaluablesd)


0-2

NA

27 (4/15)

3

NA

-

≥ 4

NA

0 (0/3)


a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes
considérées comme des échecs.

b Nombre de patients évaluables.

c IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV,
F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; IP mineurs : L10CFIRV,
V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Inclut les patients avec des données de résistance à baseline.

NA : non applicable.

Autres informations REYATAZ

+ -
  • Forme pharmaceutique : Gélule
  • Voie d'administration : Orale
  • Code ATC : J05AE08
  • Classe pharmacothérapeutique : Atazanavir
  • Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
  • Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 66745660
  • Service médical rendu (SMR) : Important
  • Laboratoire titulaire AMM : Bristol myers squibb eeig (17/04/2008)
  • Laboratoire exploitant : Bristol-myers squibb
Les génériques de REYATAZ (ATAZANAVIR (SULFATE D'))

Sources :

  • Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
  • Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
  • Répertoire des génériques de l’ANSM
  • Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
  • Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
  • Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
  • Informations grossistes répartiteurs
  • Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
  • Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
  • Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
  • Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
  • Ministère de la santé : substances dopantes
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