RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé, boîte de 4 plaquettes de 6
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Principes actifs Artéméther,...
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Prix de vente 33,19 €
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Taux de remboursement S. Sociale 65 %
RIAMET est habituellement prescrit pour :
Indications RIAMET
+ -Traitement de l'accès palustre non compliqué à Plasmodium falciparum chez l'adulte, l'enfant et le nourrisson de plus de 5 kg.
Il conviendra de prendre en considération les recommandations en vigueur pour une utilisation adaptée des traitements antipaludiques.
Comment prendre RIAMET
+ -Posologie
Adultes et enfants de 12 ans ou plus et pesant 35 kg ou plus :
La dose totale sera administrée en 6 prises de 4 comprimés (soit 24 comprimés) réparties sur une durée totale de 60 heures selon le schéma suivant :
Première prise au moment du diagnostic : 4 comprimés.
Puis 5 prises de 4 comprimés 8, 24, 36, 48 et 60 heures après la première prise.
Enfants et nourrissons pesant de 5 kg à moins de 35 kg :
La dose totale recommandée est de 6 prises de 1 à 3 comprimés en fonction du poids corporel :
Poids corporel de 5 kg à moins de 15 kg :
Première prise au moment du diagnostic : 1 comprimé.
Puis 5 prises de 1 comprimé 8, 24, 36, 48 et 60 heures après la première prise.
Poids corporel de 15 kg à moins de 25 kg :
Première prise au moment du diagnostic : 2 comprimés
Puis 5 prises de 2 comprimés 8, 24, 36, 48 et 60 heures après la première prise.
Poids corporel de 25 kg à moins de 35 kg :
Première prise au moment du diagnostic : 3 comprimés
Puis 5 prises de 3 comprimés 8, 24, 36, 48 et 60 heures après la première prise.
Nourrissons pesant moins de 5 kg :
La sécurité et l'efficacité de RIAMET n'ont pas été établies chez les nourrissons pesant moins de 5 kg et aucune recommandation de dose ne peut être effectuée. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques.
Sujets âgés
Aucune information ne suggère que la posologie chez les patients de plus de 65 ans doit être différente de celle chez les jeunes adultes.
Mode d'administration
Comprimés pour une administration par voie orale.
Afin d'améliorer l'absorption des principes actifs, RIAMET doit être pris au cours d'un repas ou avec une boisson lactée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). RIAMET pourra être utilisé avec de l'eau en cas d'intolérance alimentaire, mais l'exposition systémique risque alors d'être diminuée. En cas de vomissements dans l'heure qui suit la prise, une dose complète sera réadministrée.
Pour l'administration chez les jeunes enfants et les nourrissons, le(s) comprimé(s) pourront être écrasés.
Effets indésirables possibles RIAMET
+ -- Anémie hémolytique
- Réaction d'hypersensibilité
- Perte d'appétit
- Trouble du sommeil
- Insomnie
- Céphalée
- Etourdissement
- Paresthésie
- Ataxie
- Hypo-esthésie
- Somnolence
- Mouvement clonique
- Palpitation
- Allongement de l'intervalle QTc
- Toux
- Vomissement
- Douleur abdominale
- Nausée
- Diarrhée
- Anomalie du bilan hépatique
- Rash
- Prurit
- Urticaire
- Angioedème
- Arthralgie
- Myalgie
- Asthénie
- Fatigue
- Trouble de la marche
La tolérance de RIAMET a été évaluée au cours de 20 études cliniques incluant plus de 3500 patients. Un total de 1810 adultes et adolescents de plus de 12 ans ainsi que 1788 nourrissons et enfants âgés de 12 ans ou moins ont été traités par RIAMET au cours des essais cliniques.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous selon des classes de systèmes d'organes.
Les effets indésirables sont classés par fréquence dans chaque classe (selon la classification MedDRA) : Très fréquent (= 1/10 cas); fréquent (= 1/100 cas, < 1/10 cas); peu fréquent (= 1/1 000 cas, < 1/100 cas); rare (= 1/10 000 cas, < 1/1 000 cas); très rare (< 1/10 000 cas), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables
| Adultes et adolescents de plus de 12 ans | Nourrissons et enfants âgés de 12 ans ou moins (estimation d'incidence) | |
Affections hématologiques et du système lymphatique | |||
Anémie hémolytique retardée# | Fréquence indéterminée | Fréquence indéterminée | |
Affections du système immunitaire | |||
Réactions d'hypersensibilité | Fréquence indéterminée | Rare | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | |||
Perte d'appétit | Très fréquent | Très fréquent (16,8 %) | |
Affections psychiatriques | |||
Troubles du sommeil | Très fréquent | Fréquent (6,4 %) | |
Insomnie | Fréquent | Peu fréquent | |
Affections du système nerveux | |||
Céphalées | Très fréquent | Très fréquent (17,1 %) | |
Etourdissements | Très fréquent | Fréquent (5,5 %) | |
Paresthésies | Fréquent | - | |
Ataxie, hypoesthésie | Peu fréquent | - | |
Somnolence | Peu fréquent | Peu fréquent | |
Mouvements cloniques | Fréquent | Peu fréquent | |
Affections cardiaques | |||
Palpitations | Très fréquent | Fréquent (1,8 %) | |
Allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme | Fréquent | Fréquent (5,3 %) | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |||
Toux | Fréquent | Très fréquent (22,7 %) | |
Affections gastro-intestinales | |||
Vomissements | Très fréquent | Très fréquent (20,2 %) | |
Douleurs abdominales | Très fréquent | Très fréquent (12,1 %) | |
Nausées | Très fréquent | Fréquent (6,5 %) | |
Diarrhées | Fréquent | Fréquent (8,4 %) | |
Affections hépatobiliaires | |||
Anomalies du bilan hépatique | Peu fréquent | Fréquent (4,1 %) | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |||
Rash | Fréquent | Fréquent (2,7 %) | |
Prurit | Fréquent | Peu fréquent | |
Urticaire | Peu fréquent | Peu fréquent | |
Angioedème* | Fréquence indéterminée | Fréquence indéterminée | |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | |||
Arthralgies | Très fréquent | Fréquent (2,1 %) | |
Myalgies | Très fréquent | Fréquent (2,2 %) | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |||
Asthénie | Très fréquent | Fréquent (5,2 %) | |
Fatigue | Très fréquent | Fréquent (9,2 %) | |
Troubles de la marche | Fréquent | - | |
* : Ces effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation. Ces effets rapportés spontanément étant issus d'une population de taille inconnue, il est difficile d'estimer leur fréquence.
# : A été rapportée jusqu'à quelques semaines après l'arrêt du traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Contre-indications RIAMET
+ -- Paludisme sévère selon la définition de l'OMS
- Antécédent familial de mort subite
- Antécédent de QT long
- Risque d'allongement de l'intervalle QT
- Antécédent de troubles du rythme
- Antécédent de bradycardie
- Insuffisance cardiaque congestive avec diminution de la fraction d'éjection systolique du ventricule gauche
- Hypokaliémie
- Hypomagnésémie
- Allaitement
- Absence de contraception efficace non hormonale
- Patient de moins de 5 kg
- Nouveau-né
- Grossesse
· hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients,
· paludisme sévère selon la définition de l'OMS*,
· traitement concomitant par un médicament métabolisé par le cytochrome CYP2D6 (tel que le métoprolol, l'imipramine, l'amitriptyline, la clomipramine),
· antécédents familiaux de mort subite ou antécédents de QTc long congénital, ou tout autre facteur de risque d'augmentation de l'intervalle QTc,
· traitement concomitant par d'autres médicaments susceptibles de favoriser l'allongement de l'intervalle QTc (proarythmiques) tels que :
o antiarythmiques de classe IA et III ;
o neuroleptiques, antidépresseurs ;
o macrolides, fluoroquinolones, imidazolés et antifongiques triazolés ;
o certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ;
o cisapride ;
o flécaïnide.
· antécédents de troubles du rythme cardiaque symptomatiques, de bradycardie cliniquement significative ou insuffisance cardiaque congestive avec diminution de la fraction d'éjection systolique du ventricule gauche,
· anomalies du ionogramme sanguin, tels que hypokaliémie ou hypomagnésémie.
· traitement concomitant par de puissants inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum).
*Présence d'un ou plusieurs signes clinique ou biologique suivant :
Manifestations cliniques : prostration ; troubles de la conscience ou coma profond ; difficultés d'alimentation ; respiration profonde, détresse respiratoire (respiration en état d'acidose) ; convulsions multiples ; collapsus circulatoire ou choc, oedème pulmonaire (signes radiologiques) ; saignements anormaux ; ictère ; hémoglobinurie.
Analyses biologiques : anémie normocytaire sévère ; hémoglobinurie ; hypoglycémie ; acidose métabolique ; insuffisance rénale ; hyperlactatémie ; hyperparasitémie.
Précautions d’emploi RIAMET
+ -- Insuffisance rénale sévère
- Insuffisance hépatique sévère
- Patiente en âge de procréer
Il n'est pas recommandé d'utiliser RIAMET pendant le premier trimestre de la grossesse dans les situations où d'autres antipaludiques adaptés et efficaces sont disponibles (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).
RIAMET n'a pas été évalué dans le traitement du paludisme sévère, notamment neuropaludisme ou autres manifestations sévères tels qu'oedème pulmonaire ou insuffisance rénale.
Les données de tolérance et d'efficacité étant limitées, il convient de ne pas administrer RIAMET en association à un autre médicament antipaludique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), sauf si la situation ne permet pas d'envisager une thérapeutique alternative. Cependant, si l'état d'un patient se dégrade sous RIAMET, un autre traitement antipaludique doit être instauré sans délai. Dans ce cas, une surveillance électrocardiographique est recommandée et des mesures devront être prises pour corriger d'éventuels troubles électrolytiques.
Il convient de prendre en considération la demi-vie d'élimination longue de la luméfantrine lors de l'administration de quinine à des patients traités préalablement par RIAMET.
En cas d'administration de quinine après RIAMET, une surveillance étroite de l'ECG est recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Si RIAMET est administré après la prise de méfloquine, les apports alimentaires devront être étroitement surveillés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Chez les patients traités préalablement par l'halofantrine, il est recommandé de respecter un délai d'au moins un mois après la dernière prise d'halofantrine avant l'administration de RIAMET.
RIAMET n'est pas indiqué, et n'a pas été évalué, pour la prophylaxie du paludisme.
RIAMET doit être utilisé avec précaution chez les patients traités par des médicaments antirétroviraux (ARV) car la diminution des concentrations d'artéméther, de dihydroartémisinine (DHA) et/ou de luméfantrine peut aboutir à une diminution de l'efficacité antipaludique de RIAMET (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Comme d'autres antipaludiques (tels que: l'halofantrine, la quinine et la quinidine), RIAMET peut entraîner un allongement de l'intervalle QT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
La prudence est recommandée en cas d'association de RIAMET avec des médicaments présentant un effet inhibiteur, inducteur modéré ou compétitif sur le CYP3A4 en raison de la possibilité d'une modification de l'effet thérapeutique des médicaments associés. Les médicaments ayant un effet combiné inhibiteur/inducteur sur le CYP3A4, en particulier les médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse doivent être utilisés avec précaution chez les patients traités par RIAMET (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).
La prudence est recommandée lors de la prise concomitante de RIAMET avec des contraceptifs hormonaux. RIAMET peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, il doit être conseillé aux patientes prenant des contraceptifs hormonaux par voir orale, dispositif transdermique ou tout autre contraceptif hormonal systémique, d'utiliser une méthode contraceptive supplémentaire non hormonale pendant environ un mois (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Si l'intolérance alimentaire persiste pendant le traitement, une surveillance étroite est recommandée en raison d'un risque plus élevé d'échec du traitement.
Insuffisants rénaux
Il n'a pas été mené d'étude spécifique au sein de cette population. La luméfantrine, l'artéméther et la dihydroartémisinine ne sont pas excrétés de façon significative par voie rénale dans les études conduites chez des volontaires sains et l'expérience clinique est limitée. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale.
La prudence est recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère. Une surveillance électrocardiographique (ECG) et une surveillance de la kaliémie sont recommandées.
Insuffisants hépatiques
Il n'a pas été mené d'étude spécifique au sein de cette population. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, une augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'artéméther et à la luméfantrine et/ou à leurs métabolites ne peut être exclue. Par conséquent, la prudence est requise pour le choix de la dose chez les patients insuffisants hépatiques sévères (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Une surveillance électrocardiographique (ECG) et une surveillance de la kaliémie sont recommandées. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.
Réinfestations
Chez un nombre limité de patients résidant en zone d'endémie, une seconde cure de RIAMET s'est montrée efficace en traitement d'un nouvel accès par réinfestation. Néanmoins, en l'absence de donnée de cancérogénèse et de recul clinique suffisant, l'administration de plus de 2 cures consécutives ne peut être recommandée.
Excipient à effet notoire :
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Interactions médicamenteuses RIAMET
+ -Associations contre-indiquées
Interactions avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc
RIAMET est contre-indiqué avec l'administration concomitante de médicaments (ils peuvent causer des allongements de l'intervalle QTc et des torsades de pointes) tels que : les antiarythmiques de classe IA et III, les neuroleptiques et les antidépresseurs, certains antibiotiques appartenant aux classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, imidazolés, et agents antifongiques triazolés, certaines antihistamines non sédativess (terfénadine, astémizole), cisapride, flécaïnide (voir rubrique Contre-indications).
Interactions avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6
Une inhibition du cytochrome CYP2D6 par la luméfantrine a été observée au cours des études menées in vitro. Cette observation peut être prédictive d'un éventuel retentissement clinique lors de l'administration de produits ayant une marge thérapeutique étroite. L'administration concomitante de RIAMET avec des médicaments métabolisés par cette isoenzyme (par exemple les neuroleptiques, le métoprolol, et les antidépresseurs tricycliques tels que l'imipramine, l'amitriptyline et la clomipramine) est ainsi contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).
Interactions avec de puissants inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine
L'administration par voie orale de rifampicine (dose de 600 mg par jour), un puissant inducteur du CYP3A4, avec des comprimés de RIAMET (6 doses réparties sur 3 jours) chez six patients adultes co-infectés par le VIH-1 et la tuberculose sans être atteints par le paludisme a entrainé une diminution significative de l'exposition à l'artéméther (89%), à la DHA (85%) et à la luméfantrine (68%) par comparaison aux valeurs d'exposition après la prise de RIAMET seul. L'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis est contre-indiquée avec la prise de RIAMET (voir rubrique Contre-indications).
Les médicaments inducteurs ne doivent pas être administrés pendant au moins un mois après la prise de RIAMET, à moins que le prescripteur ne juge que le traitement par RIAMET soit indispensable.
Associations déconseillées
Interactions avec d'autres médicaments antipaludiques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)
Les données de sécurité d'emploi et d'efficacité étant limitées, RIAMET ne doit pas être administré en association à un autre médicament antipaludique, sauf si la situation ne permet pas d'envisager une thérapeutique alternative (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Si RIAMET est administré après une administration de méfloquine ou de quinine, une étroite surveillance des apports alimentaires (pour la méfloquine) ou de l'ECG (pour la quinine) est recommandée. Il convient de prendre en considération la demi-vie d'élimination longue de la luméfantrine lors de l'administration de quinine chez les patients traités préalablement par RIAMET. Chez les patients traités préalablement par l'halofantrine, un délai d'au moins un mois après la dernière prise d'halofantrine doit être respecté avant l'administration de RIAMET (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Méfloquine
Une étude d'interaction médicamenteuse a été effectuée chez des volontaires sains avec l'administration de 6 doses de RIAMET réparties sur 60 heures. La cure de RIAMET était débutée 12 h après l'achèvement d'une cure de 3 doses de méfloquine ou de placebo. Les concentrations plasmatiques de méfloquine déterminées à partir de l'adjonction de RIAMET n'étaient pas différentes de celles observées chez des patients ayant reçu un placebo après une cure de méfloquine.
Un traitement préalable par méfloquine n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques d'artéméther ou sur le rapport des concentrations plasmatiques artéméther/dihydroartémisinine, mais une réduction significative des taux plasmatiques de luméfantrine a été observée, due probablement à une diminution de son absorption, elle-même secondaire à une diminution de la production biliaire induite par la méfloquine. Il doit être conseillé aux patients de prendre RIAMET au cours d'un repas pour compenser la diminution de la biodisponibilité.
Quinine
Une étude d'interaction menée chez des hommes volontaires sains n'a pas révélé de modification des concentrations plasmatiques de luméfantrine et de quinine lorsque la quinine intraveineuse (10 mg/kg en 2 heures) était administrée de façon séquentielle 2 heures après la dernière dose (6ème dose) de RIAMET (de manière à atteindre simultanément les concentrations plasmatiques maximales de luméfantrine et de quinine). Les taux plasmatiques d'artéméther et de dihydroartémisinine (DHA) retrouvés étaient diminués. Dans cette étude, l'administration de RIAMET chez 14 sujets n'a pas entraîné d'effet sur l'intervalle QTc. La perfusion de quinine en monothérapie chez 14 autres sujets a induit un allongement transitoire de l'intervalle QTc, compatible avec les effets cardiotoxiques connus avec la quinine. Cet effet était retrouvé légèrement, mais significativement, supérieur lorsque la quinine intraveineuse a été administrée après RIAMET à 14 autres sujets. Il semble donc que le risque inhérent d'allongement de l'intervalle QTc associé à la quinine intraveineuse ait été majoré par l'administration préalable de RIAMET.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Interactions affectant l'utilisation de RIAMET
Interactions avec les inhibiteurs du CYP3A4
L'artéméther et la luméfantrine sont tous deux métabolisés essentiellement par le cytochrome CYP3A4, mais aux concentrations thérapeutiques, il n'a pas été mis en évidence d'effet inhibiteur sur cette enzyme.
Kétoconazole
L'administration concomitante de kétoconazole par voie orale et de RIAMET chez des volontaires sains adultes a entraîné une augmentation modérée (d'un facteur 2 ou moins) de l'exposition systémique à l'artéméther, à la DHA et à la luméfantrine. Cette augmentation de l'exposition systémique à chacun des antipaludiques n'a pas été associée à une augmentation des effets indésirables ou des modifications des paramètres électrocardiographiques. Sur la base de cette étude, l'adaptation de la dose de RIAMET n'apparaît pas utile lors de l'administration concomitante avec du kétoconazole ou avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 chez des patients impaludés par P. falciparum.
RIAMET doit être utilisé avec précaution avec les médicaments qui inhibent le CYP3A4 et est contre-indiqué avec les médicaments qui sont également connus pour allonger l'intervalle QTc (voir rubrique Contre-indications Contre-indications), en raison de la possibilité d'augmentation des concentrations de luméfantrine pouvant conduire à un allongement de l'intervalle QT.
Interactions avec les inducteurs de CYP3A4 faibles à modérés
L'administration concomitante de RIAMET avec des inducteurs modérés du CYP3A4 peut entrainer une diminution des concentrations d'artéméther et/ou luméfantrine et la perte de l'efficacité antipaludique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Interactions avec les médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
L'artéméther et la luméfantrine sont tous deux métabolisés par le CYP3A4. Les ARV tels que les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse sont connus pour avoir des profils d'activité variables d'inhibition, d'induction ou de compétition sur le CYP3A4. RIAMET doit être utilisé avec précaution chez les patients sous antirétroviraux car une diminution des concentrations d'artéméther, de DHA, et/ou de luméfantrine peut entrainer une diminution de l'efficacité antipaludique de RIAMET, et une augmentation des concentrations de luméfantrine peut entrainer un allongement de l'intervalle QT (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Lopinovir/ritonavir
Dans une étude clinique chez des volontaires sains, le lopinavir et le ritonavir ont diminué d'approximativement 40% les expositions systémiques à l'artéméther et au DHA, mais ont augmenté d'approximativement 2 à 3 fois l'exposition à la luméfantrine. Les expositions au lopinavir et au ritonavir n'ont pas été significativement affectées par l'utilisation concomitante de RIAMET.
Névirapine
Dans une étude clinique chez des adultes infectés par le VIH, la névirapine a significativement réduit le Cmax médian et l'aire sous la courbe (ASC) de l'artéméther d'approximativement 61% et 72% respectivement, et réduit le Cmax médian et l'ASC de la dihydroartémisinine d'approximativement 45% et 37% respectivement.
Le Cmax et l'ASC de la luméfantrine n'ont pas été réduits par la névirapine. L'artéméther et la luméfantrine ont réduit le Cmax médian et l'ASC de la névirapine d'approximativement 43% et 46% respectivement.
Efavirenz
L'efavirenz diminue les expositions à l'artéméther, la DHA et la luméfantrine d'approximativement 50%, 45% et 20% respectivement. Les expositions à l'efavirenz ne sont pas significativement modifiées par l'utilisation concomitante de RIAMET.
Associations à prendre en compte
Interactions avec des médicaments métabolisés par les enzymes du CYP450
L'administration concomitante de RIAMET avec des substrats du CYP3A4 peut entrainer une diminution de la concentration des substrats et une potentielle perte de leur efficacité. Les études cliniques menées chez l'homme ont montré que l'artémisinine pouvait exercer un effet inducteur sur le CYP3A4 et le CYP2C19 et un effet inhibiteur sur le CYP2D6 et le CYP1A2. Même si les effets observés étaient de faible amplitude dans la majorité des cas, il est possible que ces effets entraînent une modification de l'effet thérapeutique des médicaments métabolisés essentiellement par l'action de ces enzymes (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Interactions avec les contraceptifs hormonaux
Des études menées in vitro n'ont pas montré d'induction du métabolisme de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel par l'artéméther, la DHA ou la luméfantrine. Cependant, il a été rapporté que l'artéméther induit faiblement l'activité du CYP2C19, CYP2B6 et CYP3A dans la population humaine. Par conséquent, RIAMET peut potentiellement réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux par voie orale, dispositif transdermique ou autre contraceptif hormonal systémique doivent utiliser une méthode contraceptive supplémentaire non hormonale pendant environ un mois (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Fertilité, grossesse et allaitement).
Interactions médicament-aliments/boissons
RIAMET doit être pris au cours des repas ou avec une boisson riche en graisses telle que le lait afin d'améliorer l'absorption de l'artéméther et de la luméfantrine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Le jus de pamplemousse doit être utilisé avec précaution pendant le traitement par RIAMET. L'administration d'artéméther avec du jus de pamplemousse chez des adultes sains a entrainé un doublement de l'exposition systémique à la molécule mère.
Sans objet.
Surdosage RIAMET
+ -En cas de suspicion de surdosage : traitement symptomatique, surveillance électrocardiographique et surveillance de la kaliémie.
Grossesse et allaitement RIAMET
+ -Femmes en âge de procréer
Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux par voie orale, dispositif transdermique ou autre contraceptif hormonal systémique doivent utiliser une méthode contraceptive supplémentaire non hormonale pendant environ un mois (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Grossesse
Une méta-analyse d'études observationnelles incluant plus de 500 femmes ayant été exposées à l'artéméther-luméfantrine au cours du premier trimestre de grossesse, a évalué les grossesses pathologiques. Les données ont montré que, comparé à la quinine, le traitement par l'artémisinine, y compris l'artéméther-luméfantrine, n'était pas associé à un risque accru de fausse couche, de mortinatalité ou d'anomalies congénitales. Cependant, en raison des limites de ces études, le risque d'aboutir à une grossesse pathologique chez les femmes ayant été exposées à l'artéméther-luméfantrine en début de grossesse ne peut être exclu.
Les données de sécurité d'emploi des études dédiées à la grossesse incluant plus de 1200 femmes enceintes ayant été exposées à l'artéméther-luméfantrine au cours du deuxième ou troisième trimestre n'ont pas montré d'augmentation en termes de grossesse pathologique ou d'effet tératogène par rapport aux taux habituels.
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
Il n'est pas recommandé d'utiliser RIAMET pendant le premier trimestre de la grossesse dans les situations où d'autres antipaludiques adaptés et efficaces sont disponibles (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Cependant, le traitement ne doit pas être différé dans les situations où le pronostic vital est engagé si d'autres antipaludiques efficaces ne sont pas disponibles.
Pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, le traitement par RIAMET sera envisagé si le bénéfice escompté pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le foetus.
Allaitement
Les données chez l'animal suggèrent un passage dans le lait maternel mais aucune donnée clinique humaine n'est disponible. Les femmes traitées par RIAMET ne doivent pas allaiter pendant leur traitement. Du fait de la longue demi-vie d'élimination de la luméfantrine (2 à 6 jours), il est recommandé de respecter un délai d'au moins une semaine après la dernière prise de RIAMET avant de reprendre l'allaitement, sauf si les bénéfices potentiels pour la mère et l'enfant sont supérieurs aux risques du traitement par RIAMET.
Fertilité
Aucune information n'est disponible concernant les effets de RIAMET sur la fertilité humaine (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
Aspect et forme RIAMET
+ -Comprimé.
Comprimé jaune pâle, rond avec « NC » gravé sur une face et « CG » sur l'autre.
24 (4x6) comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium)
Aucun conditionnement spécifique pour le traitement des enfants et des nourrissons n'est disponible. Le conditionnement de 24 comprimés doit être utilisé pour cette population de patients et le parent ou le soignant doit prendre en compte les instructions nécessaires (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).
Composition RIAMET
+ -Principe actif | Comprimé |
---|---|
Artéméther | 20 mg * |
Luméfantrine | 120 mg * |
Aucun excipient à effet notoire ? n'est présent dans la composition de ce médicament
Mécanisme d’action RIAMET
+ -Classe pharmacothérapeutique : Antipaludique. Schizonticide sanguin, code ATC : P01BF01
Effets pharmacodynamiques
RIAMET est une association fixe d'artéméther et de luméfantrine en proportion respective de 1 pour 6. Chacun des principes actifs exerce une activité au niveau de la vacuole digestive du parasite où ils semblent altérer la transformation de l'hème, produit de dégradation de l'hémoglobine toxique pour le parasite, en hémozoïne non toxique, pigment du Plasmodium. La luméfantrine semble interférer avec la polymérisation intraparasitaire. L'artéméther agit par l'intermédiaire des radicaux libres toxiques produits à la suite du clivage de la liaison endoperoxyde catalysé par le fer intraparasitaire de l'hème. L'artéméther et la luméfantrine bloquent ensuite la synthèse d'acides nucléiques et de protéines intraparasitaires. Il a été reporté que RIAMET a une activité puissante dans l'élimination des gamétocytes.
En 2015, la résistance aux artémisinines a émergé en Asie du Sud-Est. Les études avec RIAMET dans cette région ont montré un délai dans l'élimination des parasites (se manifestant par une proportion plus élevée de patients atteints de parasitémie au Jour 3 après l'initiation du traitement), bien que l'efficacité globale mesurée par les taux de guérison après 28 jours reste élevée (OMS 2014). En Afrique, seuls des rapports isolés sur le délai d'élimination des parasites sont disponibles et aucune tendance claire de développement de résistance n'a été observée.
Traitement de l'accès palustre non compliqué à Plasmodium falciparum
L'efficacité de RIAMET a été évaluée dans le traitement de l'accès palustre non compliqué (défini comme un paludisme symptomatique à Plasmodium falciparum sans signe ni symptôme traduisant un paludisme sévère ou sans mise en évidence d'un dysfonctionnement d'un organe vital) dans cinq études avec administration en 6 prises et dans une étude comparant une administration en 6 prises avec une administration en 4 prises. La densité parasitaire initiale variait entre 500/µl - 200 000/ µl (parasitémie comprise entre 0,01% et 4%) chez la majorité des patients. Les études ont été menées chez des adultes et des enfants (poids corporel =5 kg), sains (hormis l'accès palustre) partiellement immunisés ou non immunisés présentant un paludisme non compliqué en Thaïlande, Afrique Sub-saharienne, Europe et Amérique du Sud.
Les critères d'efficacité étaient :
· taux de guérison à 28 jours, proportion de patients présentant une élimination des parasites asexués en 7 jours sans recrudescence au jour 28
· délai d'élimination du parasite (PCT), défini comme le temps entre la première prise et la première disparition totale et continue du parasite asexué se prolongeant pendant au moins 48 heures
· délai d'élimination de la fièvre (FCT), défini comme le temps entre la première prise et le moment où la température corporelle descend en dessous de 37,5°C et reste en dessous de 37,5°C pendant au moins 48h (seulement pour les patients ayant une température > à 37,5°C initialement).
Dans la population en intention de traiter modifiée (mITT) ont été inclus tous les patients présentant un diagnostic confirmé de paludisme et ayant reçu au moins une dose du médicament étudié. Les patients évaluables sont généralement tous les patients qui ont eu une évaluation parasitologique au jour 7 et au jour 28 ou étant en échec thérapeutique au jour 28. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Tableau 2 : Résultats de l'efficacité clinique
Etude N° : | Âge | Taux de guérison à 28 jours1 n/N (%) chez les patients évaluables corrigé par PCR | FCT2 médian | PCT2médian [25e, 75e percentile] | Année/ Lieu d'étude |
A0254 | 3-62 ans | 93/96 (96,9) | n3=59 | n=118 | 1996-97 Thaïlande |
A026 | 2-63 ans | 130/133 (97,7) | n3=87 | NA | 1997-98 |
A028 | 12-71 ans | 148/154 (96,1) | n3=76 | n=164 | 1998-99 |
A2401 | 16-66 ans | 119/124 (96,0) | n3=100 | n=162 | 2001-05 |
A2403 | 2 mois-9 ans | 289/299 (96,7) | n3=309 | n=310 | 2002-03 |
B2303CT | 3 mois-12 ans | 403/419 (96,2) | n3=323 | n=452 | 2006-07 |
B2303DT | 3 mois-12 ans | 394/416 (94,7) | n3=311 | n=446 | 2006-07 |
1 Taux d'efficacité et de guérison basé sur l'examen microscopique d'un frottis sanguin
2 Population mITT
3 Seulement pour les patients ayant une température corporelle >37,5°C
4 Seulement les données du groupe ayant reçu 6 prises sur 60 heures sont présentées
CT -RIAMET, comprimés administrés sous forme écrasée
DT -RIAMET, comprimés dispersibles
RIAMET n'est pas indiqué, et n'a pas été évalué, dans le traitement du paludisme à Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ou Plasmodium ovale, bien qu'au cours des études cliniques, certains patients présentaient une co-infestation à Plasmodium falciparum et Plasmodium vivax avant la mise en route du traitement. Chez 319 patients adultes pour lesquels des gamétocytes étaient présents, le délai médian d'élimination des gamétocytes avec RIAMET était de 96 heures. RIAMET est actif sur les schizontes sanguins de Plasmodium vivax mais pas sur les hypnozoïtes intrahépatiques.
Population pédiatrique
Trois études ont été conduites.
L'étude A2403 a été conduite en Afrique chez 310 nourrissons et enfants âgés de 2 mois à 9 ans, pesant entre 5 et 25 kg, ayant une température axillaire = 37,5°C. Les résultats des taux de guérison à 28 jours (corrigé par PCR), le temps médian d'élimination du parasite (PCT) et le temps médian d'élimination de la fièvre (FCT) sont rapportés dans le tableau 3 ci-dessous.
L'étude B2303 a été menée en Afrique chez 452 nourrissons et enfants, âgés entre 3 mois et 12 ans, pesant entre 5 et 35 kg, avec une fièvre (= 37,5°C au niveau axillaire ou = 38°C au niveau rectal) ou un antécédent de fièvre dans les précédentes 24 heures. Cette étude a comparé les comprimés après écrasement avec les comprimés dispersibles. Les résultats du taux de guérison à 28 jours (corrigé par PCR), le temps médian d'élimination du parasite (PCT) et le temps médian d'élimination de la fièvre (FCT) sont rapportés dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3 Efficacité clinique en fonction du poids dans les études pédiatriques
Étude N : | PCT1 médian [25e, 75e percentile] | Taux de guérison à 28 jours2 n/N (%) chez les patients évaluables corrigé par PCR
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Etude A2403 |
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Étude B2303CT |
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1 Population mITT
2 Taux d'efficacité et de guérison basé sur l'examen microscopique d'un frottis sanguin
CT RIAMET comprimés administrés sous forme écrasée
L'étude B2306 était une étude multicentrique, en ouvert, avec un seul bras, menée en Afrique, au Bénin et au Burkina Faso auprès de 20 nourrissons afin d'évaluer l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique des comprimés dispersibles chez les nourrissons avec un âge >28 jours et un poids corporel <5 kg, traités avec un comprimé dispersible (20 mg d'artéméther/120 mg de luméfantrine) administré deux fois par jour pendant trois jours et suivis pendant six semaines (suivi principal) et jusqu'à l'âge de 12 mois (suivi à long terme).
Les comprimés dispersibles ont été bien tolérés avec des effets indésirables rapportés de sévérité légère à modérée. Dans la population per protocole, les taux de guérison corrigés par PCR à 28 et 42 jours étaient de 100% (IC à 95% : 79,4 ; 100). Pour les résultats relatifs aux expositions importantes, voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques. Bien qu'aucune neurotoxicité n'ait été observée chez les patients de l'étude B2306, l'artéméther a été associé à une neurotoxicité dans des études chez le rat et le chien, voir rubrique Données de sécurité préclinique.
Allongement de l'intervalle QT/QTc
Adultes et enfants présentant un paludisme : voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. Mises en garde et précautions d'emploi relatives au risque d'augmentation de QT/QTc.
Adultes sains
Dans une étude clinique menée en groupes parallèles, contrôlée versus placebo et moxifloxacine chez des adultes volontaires sains (n=42 dans chaque groupe), l'administration de RIAMET en 6 prises était associée à un allongement de l'intervalle QTcF.
L'allongement moyen par rapport à l'état initial, observé 68, 72, 96 et 108 heures après l'administration de la première dose était respectivement de 7,45 ; 7,29 ; 6,12 et 6,84 msec. L'allongement moyen de QTcF 156 et 168 heures après l'administration de la première dose était proche de zéro par rapport à l'état initial. Aucun patient n'a présenté d'augmentation > 30 msec par rapport à l'état initial, ni d'allongement > 500 msec en valeur absolue. Par rapport au placebo, le traitement par moxifloxacine (contrôle), était associé à une augmentation de l'intervalle QTcF jusqu'à 12 heures après l'administration d'une dose unique avec une augmentation maximale de 14,1 msec observée 1 heure après la prise.
Parmi les patients adultes/adolescents inclus dans les essais cliniques, 8 patients (0,8%) traités par RIAMET ont présenté un QTcB >500 msec et 3 patients (0,4%) un QTcF >500 msec. Un allongement de l'intervalle QTcF >30 msec a été observé chez 36% des patients.
Dans les essais cliniques conduits chez les enfants avec l'administration de 6 doses, aucun patient n'a présenté un QTcF post-baseline >500 msec tandis que 29,4% avaient un QTcF augmenté >30% par rapport à l'état initial, et 5,1% > 60 msec. Dans les essais cliniques conduits chez les adultes et les adolescents avec l'administration de 6 doses, un allongement du QTcF post-baseline >500 msec a été rapporté chez 0,2% des patients, tandis qu'une augmentation du QTcF post baseline >30 msec a été rapportée chez 33,9% et >60 msec chez 6,2% des patients.
Parmi les enfants/nourrissons inclus dans les essais cliniques conduits avec RIAMET, 3 patients (0,2%) ont présenté un QTcB >500 msec. Aucun n'a présenté un QTcF >500 msec. Un allongement de l'intervalle QTcF > 30 msec a été observé chez 34% des enfants dont le poids corporel était compris entre 5 et 10 kg, 31% des enfants dont le poids était compris entre 10 et 15 kg, 24% des enfants dont le poids était compris entre 15 et 25 kg et 32% des enfants dont le poids était compris entre 25 et 35 kg.
Autres informations RIAMET
+ -- Forme pharmaceutique : Comprimé
- Voie d'administration : Orale
- Code ATC : P01BF01
- Classe pharmacothérapeutique : Artémether et luméfantrine
- Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.
- Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 65574434
- Service médical rendu (SMR) : Important
- Laboratoire titulaire AMM : Novartis pharma (23/04/2001)
- Laboratoire exploitant : Sandoz
Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.
Sources :
- Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
- Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
- Répertoire des génériques de l’ANSM
- Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
- Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
- Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
- Informations grossistes répartiteurs
- Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
- Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
- Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
- Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
- Ministère de la santé : substances dopantes