SKUDEXUM 75 mg/25 mg, comprimé pelliculé, boîte de 10

Traitement symptomatique de courte durée de la douleur aiguë modérée à sévère chez les patients adultes dont la douleur nécessite une association de tramadol et dexkétoprofène.

Posologie

La dose recommandée est d'un comprimé pelliculé (correspondant à 75 mg de chlorhydrate de tramadol et 25 mg de dexkétoprofène). Des doses supplémentaires peuvent être prises si nécessaire, avec un intervalle minimum de 8 heures. La dose totale journalière ne doit pas dépasser trois comprimés pelliculés par jour (correspondant à 225 mg de chlorhydrate de tramadol et 75 mg de dexkétoprofène).

SKUDEXUM est uniquement destiné à un usage de courte durée, strictement limité à la durée des symptômes, et sans dépasser 5 jours. La substitution de la combinaison par un agent antalgique seul doit être évaluée selon l'intensité de douleur et la réponse du patient.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la dose efficace la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients âgés

Chez les patients âgés, la dose initiale recommandée est d'un comprimé pelliculé; des doses supplémentaires peuvent être prises si nécessaire avec un intervalle minimal de 8 heures, sans dépasser la dose totale journalière de 2 comprimés pelliculés (correspondant à 150 mg de chlorhydrate de tramadol et 50 mg de dexkétoprofène). Uniquement après qu'une bonne tolérance générale a été établie, la dose peut être augmentée à un maximum de 3 comprimés pelliculés par jour, comme recommandé pour la population générale.

Les données disponibles chez les patients de plus de 75 ans sont limitées, SKUDEXUM doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée doivent commencer le traitement avec un nombre réduit de doses (dose totale journalière de 2 comprimés pelliculés de SKUDEXUM) et faire l'objet d'une surveillance étroite.

SKUDEXUM ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications).

Insuffisance rénale

La dose totale journalière initiale doit être réduite à 2 comprimés pelliculés de SKUDEXUM chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 60 et 89 ml/min) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

SKUDEXUM ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 59 ml/min) (voir rubrique Contre-indications).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de SKUDEXUM chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Par conséquent, SKUDEXUM ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent.

Mode d'administration

Voie orale.

SKUDEXUM doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d'eau). La prise concomitante de nourriture ralentit l'absorption du médicament (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Pour un effet plus rapide, les comprimés peuvent être pris au moins 30 minutes avant les repas.

• Thrombocytose
• Neutropénie
• Thrombopénie
• Hypersensibilité
• Dyspnée
• Bronchospasme allergique
• Sibilance respiratoire

Les événements indésirables rapportés au cours des essais cliniques avec un lien possible avec SKUDEXUM ainsi que les effets indésirables rapportés dans les RCP de dexkétoprofène et de tramadol forme orale sont listés dans le tableau ci-dessous et présentés par classe de systèmes d'organes.

Les fréquences sont définies comme suit :

• Très fréquent : ≥ 1/10
• Fréquent : ≥ 1/100 et < 1/10
• Peu fréquent : ≥ 1/1 000 et < 1/100
• Rare : ≥ 1/10 000 et < 1/1 000
• Très rare (< 1/10 000)
• Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Dexkétoprofène-tramadol

Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient les vomissements, les nausées et les sensations vertigineuses (respectivement 2,9 %, 2,7 % et 1,1 % des patients).

Dexkétoprofène

Gastro-intestinal : les événements indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères gastroduodénaux, des perforations et des hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, en particulier chez les patients âgés, peuvent survenir (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des cas de nausées, de vomissements, de diarrhée, de flatulences, de constipation, de dyspepsie, de douleurs abdominales, de méléna, d'hématémèse, de stomatite ulcéreuse, d'aggravation de colite ou de maladie de Crohn (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) ont été rapportés à la suite de l'administration de dexkétoprofène. Des cas de gastrite ont été observés de manière moins fréquente. Des cas d'oedèmes, d'hypertension et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés en association à un traitement par AINS.

Comme avec d'autres AINS, les effets indésirables suivants sont susceptibles de survenir : méningite aseptique, tout particulièrement chez les patients atteints de lupus érythémateux systémique ou de connectivite mixte ; et réactions hématologiques (purpura, anémie aplasique et hémolytique et, rarement, agranulocytose et hypoplasie médullaire).

Réactions bulleuses, notamment syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (très rare).

Des données d'essais cliniques et d'épidémiologie suggèrent que l'utilisation de certains AINS (en particulier à doses élevées et à long terme) peut être associée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tramadol

Les effets indésirables liés au tramadol les plus fréquemment rapportés sont les nausées et les  sensations vertigineuses, survenant chez plus de 10 % des patients.

Une dépression respiratoire peut survenir si les doses recommandées sont largement dépassées ou si d'autres dépresseurs du SNC sont administrés de manière concomitante (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Des cas d'aggravation d'un asthme existant ont été rapportés, bien qu'aucun lien de causalité n'ait pu être établi.

Des convulsions épileptiformes sont survenues principalement après administration de doses élevées de tramadol ou après traitement concomitant avec des médicaments pouvant abaisser le seuil épileptogène ou provoquer eux-mêmes des convulsions cérébrales (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Des symptômes de sevrage, similaires à ceux observés en cas de sevrage des opiacés, peuvent survenir  tels que : agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

D'autres symptômes très rarement observés lors de l'arrêt du traitement par tramadol comprennent : les crises de panique, une anxiété sévère, des hallucinations, des paresthésies, des acouphènes et des troubles inhabituels du SNC (c'est-à-dire confusion, délires, dépersonnalisation, déréalisation et paranoïa).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

• Antécédent d'asthme, de polype nasal, d'oedème de Quincke ou d'urticaire après administration d'AINS
• Antécédent d'asthme, de polype nasal, d'oedème de Quincke ou d'urticaire après administration d'aspirine
• Antécédent de bronchospasme associé à la prise d'AINS
• Antécédent de bronchospasme associé à la prise d'aspirine
• Antécédent de rhinite associée à la prise d'AINS
• Antécédent de rhinite associée à la prise d'aspirine
• Antécédent de photosensibilité au kétoprofène

Les contre-indications signalées pour le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapie doivent être prises en compte.

Le dexkétoprofène ne doit pas être administré dans les cas suivants :

· hypersensibilité au dexkétoprofène, à tout autre AINS ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients ;

· patients chez lesquels des substances ayant un mode d'action similaire (par exemple acide acétylsalicylique ou autres AINS) entraînent des crises d'asthme, un bronchospasme, une rhinite aiguë ou provoquent des polypes nasaux, de l'urticaire ou un oedème angioneurotique ;

· réactions photoallergiques ou phototoxiques connues au cours d'un traitement par kétoprofène ou fibrates ;

· patients présentant un ulcère gastroduodénal actif ou une hémorragie gastro-intestinale active ou tout antécédent d'hémorragie, d'ulcération ou de perforations gastro-intestinales ;

· patients ayant des antécédents d'hémorragie ou de perforations gastro-intestinales, liées à un traitement antérieur par AINS ;

· patients présentant une dyspepsie chronique ;

· patients présentant d'autres hémorragies actives ou des troubles hémorragiques ;

· patients présentant une maladie de Crohn ou une rectocolite hémorragique (colite ulcéreuse) ;

· patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ;

· patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 59 ml/min) ;

· patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ;

· patients présentant un terrain hémorragique et d'autres troubles de la coagulation ;

· patients présentant une déshydratation sévère (provoquée par des vomissements, une diarrhée ou une prise insuffisante de liquides).

Le tramadol ne doit pas être administré dans les cas suivants :

· hypersensibilité au tramadol ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients ;

· intoxication aiguë à l'alcool, aux hypnotiques, aux analgésiques, aux opioïdes ou aux psychotropes ;

· patients recevant des IMAO ou en ayant pris au cours des 14 derniers jours (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ;

· patients dont l'épilepsie n'est pas équilibrée de manière adéquate par un traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) ;

· dépression respiratoire sévère.

SKUDEXUM est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

• Terrain allergique
• Sujet âgé
• Antécédent d'oesophagite
• Antécédent de gastrite
• Symptômes gastro-intestinaux
• Antécédents de maladie gastro-intestinale
• Insuffisance rénale légère (60 < Clcr < 89 ml/mn)

Les mises en garde spéciales et les
précautions signalées pour le dexkétoprofène et le tramadol en
monothérapies doivent être prises en compte.

Dexkétoprofène

Administrer avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'allergies.

L'utilisation
concomitante de dexkétoprofène et d'autres AINS, y compris des
inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2, doit être évitée (voir
rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La
survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de
la dose efficace la plus faible possible pendant la durée de traitement
la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (rubrique Posologie et mode d'administration et risques gastro-intestinaux [GI] et cardiovasculaires ci-dessous).

Risques gastro-intestinaux

Des
hémorragies, ulcérations et perforations gastro-intestinales,
potentiellement fatales, ont été signalées avec tous les AINS à tout
moment du traitement, sans qu'il y ait nécessairement eu de signes
d'alerte ou d'antécédents d'événements gastro-intestinaux graves. En
cas d'apparition d'une hémorragie ou d'une ulcération
gastro-intestinales chez un patient recevant du dexkétoprofène, le
traitement doit être arrêté.

Le
risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinales
augmente avec la dose d'AINS chez les patients ayant des antécédents
d'ulcère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou
de perforation (voir rubrique Contre-indications), ainsi que chez les patients âgés.

Comme
pour tous les AINS, tout antécédent d'oesophagite, de gastrite et/ou
d'ulcère gastroduodénal doit être identifié afin de pouvoir s'assurer
de leur guérison totale avant le début du traitement par
dexkétoprofène. Les patients présentant des symptômes
gastro-intestinaux ou des antécédents de pathologie gastro-intestinale
doivent faire l'objet d'une surveillance des troubles digestifs, en
particulier des hémorragies gastro-intestinales.

Les
AINS doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant des
antécédents de maladie gastro-intestinale (colite ulcéreuse, maladie de
Crohn), car leur pathologie est susceptible d'être aggravée (voir
rubrique Effets indésirables).

Une
association avec des agents protecteurs (par exemple misoprostol
ou inhibiteurs de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces
patients, ainsi que pour les patients nécessitant un traitement
concomitant par des doses faibles d'acide acétylsalicylique ou d'autres
médicaments susceptibles d'augmenter le risque gastro-intestinal (voir
ci-dessous et rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les
patients ayant des antécédents de toxicité gastro-intestinale, en
particulier s'ils sont âgés, doivent signaler tout symptôme
gastro-intestinal inhabituel (en particulier tout saignement
gastro-intestinal), en particulier en début de traitement.

Une
attention particulière doit être portée aux patients recevant des
traitements concomitants susceptibles d'augmenter le risque
d'ulcération ou d'hémorragie, tels que les corticostéroïdes oraux, les
anticoagulants comme la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la
recapture de la sérotonine ou les agents antiagrégants plaquettaires
comme l'acide acétylsalicylique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Risques rénaux

Une
attention particulière doit être portée aux patients présentant une
insuffisance rénale. Chez ces patients, l'utilisation d'AINS peut
entraîner une détérioration de la fonction rénale, une rétention
hydrique et des oedèmes. Il est également nécessaire de faire preuve de
prudence chez les patients recevant un traitement diurétique et chez
ceux susceptibles de développer une hypovolémie, car le risque de
néphrotoxicité est augmenté.

Une
prise adéquate de liquides doit être assurée au cours du traitement
afin de prévenir toute déshydratation et toute possible augmentation
associée de la toxicité rénale.

Comme
tous les AINS, le dexkétoprofène peut augmenter les taux plasmatiques
d'urée et de créatinine. Comme d'autres inhibiteurs de la synthèse des
prostaglandines, il peut être associé à des effets indésirables
touchant le système rénal qui peuvent conduire à une glomérulonéphrite,
une néphrite interstitielle, une nécrose papillaire rénale, un syndrome
néphrotique et une insuffisance rénale aiguë.

Risques hépatiques

Une
attention particulière doit être portée chez les patients insuffisants
hépatiques. Comme les autres AINS, le dexkétoprofène peut entraîner des
augmentations légères et transitoires de certains paramètres
hépatiques, ainsi que des augmentations significatives des taux
d'aspartate-aminotransférase (ASAT) ou transaminase
glutamo-oxaloacétique sérique (SGOT), et d'alanine-aminotransférase
(ALAT) ou transaminase glutamopyruvique sérique (SGPT). En cas
d'augmentation significative de ces paramètres, le traitement doit être
arrêté.

Risques cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une
surveillance appropriée et des conseils sont requis pour les patients
ayant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque
congestive légère à modérée, car des cas de rétention hydrique et
d'oedèmes ont été signalés lors de traitements par AINS. Il convient
d'être particulièrement prudent avec les patients ayant des antécédents
de pathologie cardiaque, en particulier  ceux ayant présenté des
épisodes d'insuffisance cardiaque, car il existe un risque accru de
déclencher une insuffisance cardiaque.

Des
données cliniques et épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de
certains AINS (en particulier à doses élevées et à long terme) peut
être associée à une légère augmentation du risque d'événements
thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident
vasculaire cérébral). Les données sont insuffisantes pour écarter un
tel risque avec le dexkétoprofène.

Les
patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance
cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique établie, une
pathologie artérielle périphérique et/ou une pathologie vasculaire
cérébrale ne doivent être traités par dexkétoprofène uniquement après
évaluation attentive du rapport bénéfice/risque. Une évaluation
similaire doit être réalisée avant d'instaurer un traitement à long
terme chez des patients présentant des facteurs de risque de
pathologies cardiovasculaires (par exemple hypertension,
hyperlipidémie, diabète, tabagisme).

Tous
les AINS non sélectifs peuvent inhiber l'agrégation plaquettaire et
rallonger le temps de saignement en inhibant la synthèse des
prostaglandines. Par conséquent, l'utilisation de dexkétoprofène est
déconseillée chez les patients recevant d'autres traitements
interférant avec l'hémostase, tels que la warfarine ou autres
coumarines ou l'héparine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Réactions cutanées

Des
réactions cutanées graves, certaines fatales, incluant des dermatites
exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des nécrolyses
épidermiques toxiques, ont été signalées très rarement lors de
traitements par AINS (voir rubrique Effets indésirables).
Le risque d'apparition de ces réactions semble être le plus élevé en
début de traitement, la réaction survenant dans la majorité des cas au
cours du premier mois de traitement. Le traitement par dexkétoprofène
doit être arrêté dès la première apparition d'une éruption cutanée, de
lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Patients âgés

Les
réactions indésirables aux AINS, en particulier les hémorragies et les
perforations gastro-intestinales potentiellement fatales, sont plus
fréquentes chez les personnes âgées (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Ces patients doivent commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible.

Les
patients âgés sont plus susceptibles de présenter une insuffisance
rénale, cardiovasculaire ou hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Dissimulation des symptômes d'une infection sous-jacente

Le
dexkétoprofène peut masquer les symptômes d'une infection, ce qui peut
retarder la mise en place d'un traitement adéquat et ainsi aggraver
l'évolution de l'infection. C'est ce qui a été observé dans le cas de
la pneumonie communautaire d'origine bactérienne et des complications
bactériennes de la varicelle. Lorsque le dexkétoprofène est administré
pour soulager la douleur liée à l'infection, il est conseillé de
surveiller l'infection. En milieu non hospitalier, le patient doit
consulter un médecin si les symptômes persistent ou s'ils s'aggravent.

De
manière exceptionnelle, la varicelle peut être à l'origine de graves
complications infectieuses touchant la peau et les tissus mous. À ce
jour, il ne peut être exclu que les AINS jouent un rôle dans
l'aggravation de ces infections. Par conséquent, il est recommandé
d'éviter l'utilisation de dexkétoprofène en cas de varicelle.

Autres informations :

Une prudence particulière est nécessaire chez les patients :

• présentant un trouble congénital du métabolisme de la porphyrine (par exemple porphyrie aiguë intermittente) ;
• présentant une déshydratation ;
• juste après une intervention chirurgicale lourde.

Des
cas graves de réactions d'hypersensibilité aiguë (choc anaphylactique
par exemple) ont été observés à de très rares occasions. Le traitement
doit être arrêté dès l'apparition des premiers signes de réaction
d'hypersensibilité grave suivant une prise de dexkétoprofène. En
fonction des symptômes, tous les actes médicaux nécessaires doivent
être initiés par un professionnel de santé spécialiste.

Les
patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, une
sinusite chronique et/ou une polypose nasale ont un risque plus élevé
d'allergie à l'acide acétylsalicylique et/ou aux AINS que le reste de
la population. L'administration de ce médicament peut provoquer des
crises d'asthme ou un bronchospasme, en particulier chez les sujets
allergiques à l'acide acétylsalicylique ou aux AINS (voir rubrique Contre-indications).

Le
dexkétoprofène doit être administré avec précaution aux patients
souffrant de troubles hématopoïétiques, de lupus érythémateux
systémique ou d'une connectivité mixte.

Population pédiatrique

La
sécurité et l'efficacité de SKUDEXUM chez les enfants et les
adolescents n'ont pas été établies. Par conséquent, SKUDEXUM ne doit
pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.

Tramadol

Le
tramadol doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant
une addiction, et ceux présentant un traumatisme crânien, un choc, une
altération de la conscience sans cause évidente, des troubles du centre
ou de la fonction respiratoires ou une hypertension intracrânienne.

Ce produit doit être utilisé avec précaution chez les patients sensibles aux opiacés.

Il
convient d'être prudent lors du traitement de patients présentant une
dépression respiratoire, ou en cas d'administration concomitante de
médicaments dépresseurs du SNC (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ou si la dose recommandée est significativement dépassée (voir rubrique Surdosage) ;  la possibilité d'une dépression respiratoire ne peut être exclue dans ces situations.

Des
convulsions ont été signalées chez des patients recevant du tramadol
aux doses recommandées. Ce risque peut être accru lorsque les doses de
tramadol dépassent la dose limite supérieure quotidienne recommandée
(400 mg).

De plus, le tramadol
peut accroitre le risque de convulsions chez les patients prenant
d'autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (voir
rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Les patients épileptiques ou ceux susceptibles de présenter des
convulsions ne doivent être traités par du tramadol qu'en cas de
nécessité absolue.

Une tolérance,
ainsi qu'une dépendance physique et psychique peuvent survenir,
particulièrement après une utilisation au long cours. Chez les patients
présentant une tendance à l'abus de médicaments ou à la dépendance, un
traitement par tramadol ne doit s'effectuer que sur de courtes périodes
et sous surveillance médicale stricte. En cas d'arrêt de traitement par
tramadol, il est conseillé de réduire progressivement la dose afin
d'éviter les symptômes de sevrage.

Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés

L'utilisation
concomitante de Skudexum et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou
des médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression
respiratoire, un coma et  le décès. En raison de ces risques, la
prescription  en association avec ces médicaments sédatifs doit
être réservée aux patients pour lesquels des options alternatives de
traitement ne sont pas possibles. S'il est décidé de prescrire
Skudexum  en association avec des médicaments sédatifs, la dose
efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement
doit être aussi courte que possible.

Les
patients doivent être suivis de près pour les signes et symptômes de
dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement
recommandé d'informer les patients et le personnel soignant d'être
sensibilisés à ces symptômes (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Syndrome sérotoninergique

Le
syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, a
été rapporté chez des patients traités par le tramadol en association
avec d'autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir
rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Effets indésirables et Surdosage).

Si
un traitement concomitant avec d'autres agents sérotoninergiques est
justifié sur le plan clinique, il est conseillé d'observer
attentivement le patient, tout particulièrement pendant l'instauration
du traitement et les augmentations de dose.

Les
symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des
modifications de l'état mental, une instabilité autonome, des anomalies
neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En
cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou
un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité
des symptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apporte
généralement une amélioration rapide.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les
opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,
notamment l'apnée centrale du sommeil (ACS) et l'hypoxémie liée au
sommeil. Le risque d'ACS augmente en fonction de la dose d'opioïdes
utilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la
dose totale d'opioïdes doit être envisagée.

Insuffisance surrénalienne

Les
antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer une
insuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et
un traitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes
d'insuffisance surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex.
douleur abdominale sévère, nausées et vomissements, hypotension
artérielle, fatigue extrême, diminution de l'appétit et perte de poids.

Métabolisme du CYP2D6

Le
tramadol est métabolisé par l'intermédiaire d'une enzyme hépatique, le
CYP2D6. En cas de déficit ou d'absence totale de cette enzyme chez le
patient, l'effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Il est
estimé que jusqu'à 7 % de la population caucasienne pourrait présenter
ce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide,
il existe un risque, même à dose recommandée, de manifestation d'effets
indésirables liés à la toxicité des opiacés. Les symptômes généraux de
toxicité des opiacés incluent une confusion mentale, une somnolence,
une respiration superficielle, des pupilles contractées, des nausées,
des vomissements, une constipation et une perte d'appétit. Dans les cas
graves, les patients peuvent présenter les symptômes d'une défaillance
circulatoire et respiratoire pouvant engager le pronostic vital et
conduire à une issue fatale dans de très rares cas. Les prévalences
estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentes populations
sont résumées ci-dessous:

Utilisation postopératoire chez les enfants

La
littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants en
postopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans
le cadre du traitement de l'apnée obstructive du sommeil, ayant mené à
des événements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic
vital. L'administration de tramadol à des enfants pour le soulagement
de douleurs postopératoires doit être sujette à la plus grande prudence
et doit s'accompagner d'une étroite surveillance des symptômes en lien
avec la toxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L'utilisation
du tramadol n'est pas recommandée chez les enfants présentant une
fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficit
neuromusculaire, d'affections cardiaques ou respiratoires sévères,
d'infections des voies aériennes supérieures ou des poumons, de
polytraumatismes ou d'interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs
sont susceptibles d'aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire essentiellement "sans sodium".

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté au cours des études cliniques. Les données rapportées pour le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapies doivent être prises en compte.

Symptômes

Dexkétoprofène

La symptomatologie en cas de surdosage de dexkétoprofène n'est pas connue.

Les médicaments contenant du dexkétoprofène ont entraîné des troubles gastro-intestinaux (vomissements, anorexie, douleurs abdominales) et neurologiques (somnolence, vertiges, désorientation, céphalées).

Tramadol

En principe, en cas de surdosage de tramadol, les mêmes symptômes que ceux observés avec tous les autres analgésiques à action centrale (opioïdes) apparaissent. Ceux-ci incluent en particulier un myosis, des vomissements, un collapsus cardiovasculaire, des troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma, des convulsions et une dépression respiratoire pouvant aller jusqu'à l'arrêt respiratoire. Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.

Prise en charge

Dexkétoprofène

En cas de prise accidentelle ou excessive, instaurer immédiatement un traitement symptomatique  selon l'état clinique du patient.

Si une dose supérieure à 5 mg/kg a été prise par un adulte ou un enfant, il convient d'administrer du charbon activé au cours de l'heure suivant l'ingestion. Le dexkétoprofène peut être éliminé par dialyse.

Tramadol

Garder les voies respiratoires libres (et éviter l'aspiration), maintenir la respiration et la circulation en fonction des symptômes. L'antidote en cas de dépression respiratoire est la naloxone. Dans des expériences menées sur les animaux, la naloxone n'avait aucun effet sur les convulsions. Dans ce cas, il convient d'administrer du diazépam par voie intraveineuse.

En cas d'intoxication par voie orale, une désintoxication gastro-intestinale à l'aide de charbon activé est recommandée dans les deux heures suivant la prise du tramadol.

Le tramadol peut être éliminé par dialyse, mais son épuration du sérum par hémodialyse ou hémofiltration est très faible. Par conséquent, le traitement d'une intoxication aiguë au tramadol par hémodialyse ou hémofiltration seule n'est pas adapté à une désintoxication.

Grossesse

Aucun cas de grossesse n'a été observé au cours du développement clinique de SKUDEXUM. Le profil de sécurité de SKUDEXUM pendant la grossesse n'a pas été établi dans les études cliniques incluses dans cette rubrique. Les données rapportées pour le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapies doivent être prises en compte.

Dexkétoprofène

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines est susceptible d'avoir des effets délétères sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire/foetal. Des données issues d'études épidémiologiques ont soulevé des inquiétudes portant sur un risque accru de fausse couche, de malformations cardiaques et de laparoschisis après utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformations cardiovasculaires est passé de moins de 1 % à environ 1,5 %. Il est supposé que ce risque augmente avec la dose et la durée du traitement. Chez les animaux, il a été démontré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation de la perte pré et post-implantatoire et de la létalité embryofoetale. De plus, il a été fait état d'incidences accrues de diverses malformations, notamment cardiovasculaires, chez des animaux auxquels un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines a été administré pendant l'organogénèse. Néanmoins, les études animales portant sur le dexkétoprofène n'ont mis en évidence aucune toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

A partir de la 20e semaine d'aménorrhée, l'utilisation de dexkétoprofène peut provoquer un oligoamnios résultant d'une dysfonction rénale foetale. Cet effet peut survenir peu de temps après le début du traitement et est généralement réversible à l'arrêt de celui-ci. En outre, des cas de constriction du canal artériel ont été observés après le traitement au cours du deuxième trimestre, dont la plupart ont disparu après l'arrêt du traitement.

Au cours du troisième trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines sont susceptibles d'exposer le foetus à :

· une toxicité cardio-pulmonaire (constriction/fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire) ;

· un dysfonction rénal (voir ci-dessus) ;

À la fin de la grossesse, la mère et le nouveau-né sont susceptibles d'être exposés à :

· un allongement possible du temps de saignement, un effet antiagrégant pouvant survenir même à très faibles doses ;

· une inhibition des contractions utérines pouvant retarder ou allonger le travail.

Tramadol

Des études animales portant sur le tramadol ont montré des effets, à très fortes doses, sur le développement des organes, l'ossification et la mortalité néonatale. Aucun effet tératogène n'a été observé. Le tramadol traverse la barrière placentaire. Les données disponibles portant sur la sécurité du tramadol pendant la grossesse humaine sont insuffisantes.

Le tramadol, administré avant ou pendant l'accouchement, n'altère pas la contractilité utérine. Chez le nouveau-né, il est susceptible d'induire des modifications de la fréquence respiratoire qui ne sont généralement pas cliniquement pertinentes. L'utilisation chronique pendant la grossesse peut conduire à un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Compte tenu des informations ci-dessus, SKUDEXUM est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications).

Allaitement

Aucun essai contrôlé n'a été mené afin d'étudier l'excrétion de SKUDEXUM dans le lait maternel. Les données rapportées pour le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapies doivent être prises en compte.

Dexkétoprofène

On ignore si le dexkétoprofène est excrété dans le lait maternel.

Tramadol

Le tramadol et ses métabolites sont retrouvés en faibles quantités dans le lait maternel.

Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrété dans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une prise orale quotidienne jusqu'à 400 mg de tramadol par la mère correspond à une quantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3 % de la dose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit de ne pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d'interrompre l'allaitement lors d'un traitement par tramadol. L'interruption de l'allaitement n'est généralement pas nécessaire à la suite d'une prise unique de tramadol.

Compte tenu des informations ci-dessus, SKUDEXUM est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Comme les autres AINS, l'utilisation de dexkétoprofène peut temporairement altérer la fertilité féminine ; il est déconseillé chez les femmes qui tentent de concevoir. Chez les femmes rencontrant des difficultés pour concevoir ou subissant des tests de fertilité, l'arrêt du traitement par dexkétoprofène doit être envisagé.

Autres formes

• SKUDEXUM 75 mg/25 mg, granulés pour solution buvable en sachet, sachets boîte de 15

Classe pharmacothérapeutique :
Opioïdes en association avec des analgésiques non opioïdes, code ATC :
N02AJ14.

Mécanisme d'action

Le
dexkétoprofène est le sel de trométhamine
de l'acide S-(+)-2-(3-benzoylphényl) propionique, un
médicament analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique appartenant au
groupe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (M01AE).

Le
mécanisme d'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens est lié à la
réduction de la synthèse des prostaglandines par inhibition de la voie de la
cyclo-oxygénase. Plus précisément, il existe une inhibition de la
transformation de l'acide arachidonique en endoperoxydes cycliques, PGG2 et PGH2,
qui produisent les prostaglandines PGE1, PGE2, PGF2α
et PGD2 ainsi que la prostacycline PGI2
et des thromboxanes (TxA2 et TxB2).
De plus, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines pourrait affecter
d'autres médiateurs de l'inflammation tels que les kinines,
entraînant une action indirecte qui s'ajouterait à l'action directe.

Des
études animales et humaines ont démontré que le dexkétoprofène
est un inhibiteur des activités de COX-1 et de COX-2.

Le
chlorhydrate de tramadol est un analgésique opioïde
de synthèse à action centrale. Il s'agit d'un agoniste partiel et non sélectif
des récepteurs opioïdes µ, δ et κ, avec une affinité
particulière pour les récepteurs µ. L'activité opioïde est due à la fois à
une liaison de faible affinité de la molécule et une liaison de plus grande
affinité du métabolite O-déméthylé M1 aux
récepteurs opioïdes µ. Dans les modèles animaux, M1 possède un effet
analgésique jusqu'à 6 fois plus puissant que celui du tramadol
et une affinité pour les récepteurs opioïdes µ 200 fois plus grande.
Dans plusieurs tests réalisés sur les animaux, l'analgésie induite par le tramadol n'était que partiellement antagonisée
par la naloxone, un antagoniste des opiacés. La
contribution relative du tramadol et de M1 à
l'analgésie humaine dépend des concentrations plasmatiques de chaque molécule.

Il
a démontré que le tramadol inhibe la recapture de la
noradrénaline et de la sérotonine in vitro, comme cela a été le cas
pour certains autres analgésiques opioïdes. Ces mécanismes sont susceptibles de
contribuer de manière indépendante au profil analgésique global du tramadol.

Le
tramadol possède un effet antitussif. À l'inverse de
ce qui est observé pour la morphine, une large gamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire.
La motilité gastro-intestinale est également moins affectée. Les effets sur le
système cardiovasculaire tendent à être légers. La puissance du tramadol serait de 1/10 (un dixième) à 1/6 (un sixième)
celle de la morphine.

Effets pharmacodynamiques

Des
études précliniques ont montré une interaction synergique entre les substances
actives observée dans des modèles d'inflammation aiguë et chronique et
suggèrent que des doses plus faibles de chaque substance active permettent
d'obtenir une analgésie efficace.

Efficacité et sécurité clinique

Des
études cliniques réalisées sur plusieurs modèles de douleur nociceptive modérée
à sévère (y compris douleurs dentaires, somatiques et viscérales) ont montré
l'activité analgésique effective de SKUDEXUM.

Dans
une étude en groupes parallèles, randomisée, en double aveugle et portant sur
des doses multiples, réalisée sur 606 patientes présentant une douleur
modérée à sévère après une hystérectomie abdominale, avec une moyenne d'âge de
47,6 ans (min : 25 -  max : 73), l'efficacité analgésique
de l'association par rapport aux composants individuels a été évaluée par la
somme des différences entre les scores d'intensité de la douleur sur
8 heures (SPID8) après la première dose du traitement à l'étude, l'intensité
de la douleur étant évaluée sur une échelle visuelle analogique (EVA) de
100 mm. Une valeur plus élevée de la SPID
indique un plus grand soulagement de la douleur. Le traitement par SKUDEXUM a
entraîné un effet analgésique significativement plus important que celui des
composants individuels administrés à la même dose (25 mg de dexkétoprofène) ou à une dose plus élevée (100 mg de tramadol) ; les résultats sont les suivants :
SKUDEXUM (241,8), dexkétoprofène 25 mg (184,5)
et tramadol 100 mg (157,3).

Au
cours des 8 premières heures après l'administration de SKUDEXUM, les patients
ont rapporté une Intensité de Douleur significativement plus faible (ID-VAS =
33.6) avec une différence statistiquement significative (p < 0.0001) versus
25 mg de dexkétoprofène (ID-VAS = 42.6) et 100 mg de tramadol (ID-VAS = 42.9). L'effet antalgique supérieur a
été aussi démontré sur une période de 56 heures après administration de doses
répétées selon le schéma posologique dans une population ITT de patients, dans
laquelle des patients qui n'ont pas reçu le traitement actif en première dose
unique ont été exclus, avec une différence statistiquement significative (p
< 0.0001) entre SKUDEXUM et 25 mg de dexkétoprofène
(-8.4) et 100 mg de tramadol (-5.5).

Les
patients traités avec SKUDEXUM ont eu besoin de moins de médicaments de secours
pour contrôler la douleur (11.8 % patients comparé à 21.3 % (p = 0.0104) et
21.4 % (p = 0.0097) sous 25 mg de dexkétoprofène et
100 mg de tramadol, respectivement). Quand l'impact
de l'utilisation de médicaments de secours est pris en compte, l'effet
antalgique supérieur de SKUDEXUM dans l'utilisation répétée sur 56 heures
devient plus évident, atteignant une différence en ID-VAS en faveur du SKUDEXUM
versus le dexkétoprofène (-11.0) et le tramadol (-9.1) avec une significativité statistique (p =
< 0.0001).

Dans
une étude en groupes parallèles, randomisée, en double aveugle et portant sur
des doses multiples, réalisée sur 641 patients présentant une douleur
modérée à sévère après une arthroplastie totale de la hanche, avec une moyenne
d'âge de 61,9 ans (min : 29 - max : 80), l'efficacité analgésique de
l'association par rapport aux composants individuels a été évaluée sur
8 heures après la première dose du traitement à l'étude (SPID8). Le traitement
par SKUDEXUM a entraîné un effet analgésique significativement plus important
que celui des composants individuels administrés à la même dose (25 mg de dexkétoprofène) ou à une dose plus élevée (100 mg de tramadol) ; les résultats étant les suivants :
SKUDEXUM (246,9), dexkétoprofène 25 mg (208,8)
et tramadol 100 mg (204,6).

Au
cours des 8 premières heures après SKUDEXUM, les patients ont rapporté une
Intensité de Douleur significativement plus basse (ID-VAS = 26.3) avec une
différence statistiquement significative (p < 0.0001) versus 25 mg de
dexkétoprofène (ID-VAS = 33.6) et 100 mg de tramadol (ID-VAS = 33.7).

L'effet
antalgique supérieur a été aussi démontré sur 56 heures après l'administration
de doses répétées selon le schéma posologique dans une population ITT dans
laquelle des patients qui n'ont pas reçu le traitement actif en première dose
unique ont été exclus, avec une différence statistiquement significative (p
< 0.0001) entre SKUDEXUM et 25 mg de dexkétoprofène
(-8.1) et 100 mg de tramadol (-6.3),
respectivement.

Les
médicaments de secours pour contrôler la douleur ont été exigés chez 15.5 % de
patients sous SKUDEXUM, en comparaison à 28.0 % (p = 0.0017) et 25.2 % (p =
0.0125) sous 25 mg de dexkétoprofène et 100 mg de tramadol, respectivement. Quand l'impact de l'utilisation
des médicaments de secours est pris en compte, l'effet antalgique supérieur de
SKUDEXUM dans l'utilisation répétée sur 56 heures devient plus évident,
atteignant une différence statistique (p = < 0.0001) en ID-VAS en faveur du
SKUDEXUM versus le dexkétoprofène (-10.4) et tramadol (-8.3).

Population pédiatrique

L'Agence
européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre
les résultats d'études portant sur l'utilisation de SKUDEXUM dans tous les sous-groupes
de la population pédiatrique pour le traitement de la douleur aiguë modérée à
sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour des
informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique).

• Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
• Voie d'administration : Orale
• Code ATC : N02AJ14
• Classe pharmacothérapeutique : Tramadol + dexketoprofène
• Conditions de prescription et de délivrance : Liste IPrescription limitée à 12 semaines.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 60162494
• Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important , Important , Important
• Laboratoire titulaire AMM : Menarini inter op luxemb (11/04/2016)
• Laboratoire exploitant : Menarini france

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :