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VALGANCICLOVIR TEVA 450 mg, comprimé pelliculé, boîte de 60 plaquettes prédécoupées de 1

Mis à jour le 16/09/2024
  • Principe actif Valganciclovir
  • Prix de vente 590,11 €
  • Taux de remboursement S. Sociale 65 %

VALGANCICLOVIR TEVA est habituellement prescrit pour :

Indications VALGANCICLOVIR TEVA

+ -

VALGANCICLOVIR TEVA est indiqué dans le traitement d'attaque et le traitement d'entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les adultes atteints de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

VALGANCICLOVIR TEVA est indiqué en traitement prophylactique des infections à CMV chez les adultes et les enfants (de la naissance à 18 ans) CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide à partir d'un donneur CMV-positif.

Comment prendre VALGANCICLOVIR TEVA

+ -

Posologie

Attention
- Il est essentiel d'observer strictement les recommandations
posologiques afin d'éviter un surdosage (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Surdosage).

Le
valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir
après administration orale. Un traitement par le valganciclovir per os
à la posologie de 900 mg deux fois par jour équivaut à un
traitement par le ganciclovir administré par voie IV à la posologie de
5 mg/kg deux fois par jour.

Traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV)

Adulte

Traitement d'attaque de la rétinite à CMV

Pour
les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologie
recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de
VALGANCICLOVIR TEVA dosés à 450 mg) deux fois par jour pendant
21 jours ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du
possible avec des aliments. Un traitement d'attaque prolongé peut
accroître le risque de toxicité médullaire (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Traitement d'entretien de la rétinite à CMV

En
poursuite d'un traitement d'attaque ou chez les patients présentant une
rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de
900 mg de valganciclovir (deux comprimés de VALGANCICLOVIR TEVA
dosés à 450 mg) une fois par jour ; les comprimés doivent
être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Le traitement
d'attaque peut être répété chez les patients dont la rétinite
s'aggrave ; toutefois, la possibilité d'une résistance virale au
médicament devra être envisagée.

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La durée du traitement d'entretien doit être déterminée au cas par cas.

Population pédiatrique

La
sécurité et l'efficacité du valganciclovir dans le traitement de la
rétinite à CMV n'ont pas été établies au cours d'études cliniques
adéquates et bien contrôlées chez des patients pédiatriques.

Traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation d'organes solides :

Adultes

Chez
les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandée
est de 900 mg (deux comprimés de VALGANCICLOVIR TEVA dosés à
450 mg) une fois par jour, le traitement doit être débuté dans les
10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à
100 jours après celle-ci.

La prophylaxie peut être poursuivie jusqu'à 200 jours après la transplantation (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Chez
les patients transplantés d'un organe solide autre que le rein, la
posologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de
VALGANCICLOVIR TEVA dosés à 450 mg) une fois par jour, le
traitement devant être débuté dans les 10 jours suivant la
transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

Les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments.

Population pédiatrique

Chez
des enfants ayant reçu une greffe d'organe solide, dès la naissance,
qui ont un risque de développer une infection à CMV, la dose
quotidienne unique recommandée de VALGANCICLOVIR TEVA est calculée en
fonction de la surface corporelle (SC) et de la clairance de la
créatinine (ClCr), calculée avec la formule de Schwartz (ClCrS), selon
l'équation suivante :

Posologie
pédiatrique (mg) = 7 × SC × ClCrS (voir la formule de la surface
corporelle de Mosteller et la formule de la clairance de la créatinine
de Schwartz ci-dessous).

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Si la
clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartz
dépasse 150 ml/min/1,73 m², alors une valeur maximale de
150 ml/min/1,73 m² doit être utilisée dans l'équation :



k = 0,45* pour les
patients âgés de moins de 2 ans ; 0,55 pour les garçons âgés
de 2 à moins de 13 ans et pour les filles âgées de 2 à
16 ans ; et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans.
Pour les patients âgés de plus de 16 ans, se référer à la
posologie de l'adulte.

Les valeurs
de k sont basées sur la méthode de Jaffé pour la mesure de la
créatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des
méthodes enzymatiques sont utilisées.

* Pour
certaines sous-populations, une diminution de la valeur du k peut
également être nécessaire (par exemple chez les enfants ayant un faible
poids à la naissance).

Pour les
enfants ayant reçu une greffe de rein, la dose quotidienne unique
recommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit être administrée dans les
10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu'à
200 jours après la transplantation.

Pour
les enfants ayant reçu une greffe d'organe solide autre que le rein, la
dose quotidienne unique recommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit être
administrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se
poursuivre jusqu'à 100 jours après la transplantation.

Toutes
les doses calculées doivent être arrondies à l'incrément de 25 mg
le plus proche pour la dose réelle administrable. Si la dose calculée
dépasse 900 mg, une dose maximum de 900 mg doit être
administrée. La solution buvable est la formulation recommandée dans la
mesure où elle permet d'administrer une dose calculée selon la formule
ci-dessus. Cependant, les comprimés pelliculés de VALGANCICLOVIR TEVA
peuvent être utilisés si la dose calculée est comprise dans une fenêtre
de plus ou moins 10 % des dosages disponibles en comprimés, et si
le patient est en mesure d'avaler des comprimés. Par exemple, si la
dose calculée est comprise entre 405 mg et 495 mg, un
comprimé à 450 mg peut être administré.

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Il
est recommandé de contrôler la créatinine sérique régulièrement et de
prendre en compte les variations de taille et de poids corporel, puis
d'adapter la posologie en conséquence au cours de la période de
prophylaxie.

Instructions posologiques particulières

Population pédiatrique

Chez
des enfants ayant reçu une greffe d'organe solide, la posologie est
adaptée individuellement selon la fonction rénale du patient et de sa
surface corporelle.

Personnes âgées

La
sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette population
de patients. Aucune étude n'a été menée chez les adultes âgés de plus
de 65 ans. Etant donné que la clairance rénale diminue avec l'âge,
VALGANCICLOVIR TEVA doit être administré aux patients âgés avec une
attention particulière sur l'état de leur fonction rénale (voir tableau
ci-dessous) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

La
créatinine sérique ou la clairance de la créatinine estimée doivent
être étroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en
fonction de la clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau
ci-dessous (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Une
estimation de la clairance de la créatinine (ml/min) peut être obtenue
à partir de la valeur de la créatinine sérique au moyen de la formule
suivante :



Chez la femme = 0,85 x la valeur chez l'homme

ClCr (ml/min) Posologie du valganciclovir
Traitement d'attaque
Posologie du valganciclovir
Traitement d'entretien - Prophylaxie


≥ 60 900 mg (2 comprimés) 2 fois par jour 900 mg (2 comprimés) 1 fois par jour

40 - 59 450 mg (1 comprimé) 2 fois par jour 450 mg (1 comprimé) 1 fois par jour

25 - 39 450 mg (1 comprimé) 1 fois par jour 450 mg (1 comprimé) tous les 2 jours

10 - 24 450 mg (1 comprimé) tous les 2 jours 450 mg (1 comprimé) 2 fois par semaine

< 10 Non recommandé Non recommandé

Hémodialyse

Pour
les patients sous hémodialyse (ClCr < 10 ml/min), il n'est
pas possible de recommander une posologie. De ce fait, VALGANCICLOVIR
TEVA ne devra pas être utilisé chez ces patients (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

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La sécurité et l'efficacité du valganciclovir n'ont pas été établies chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie ou une pancytopénie de caractère sévère

Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi avant de débuter le traitement.

En
cas de dégradation significative de la numération formule sanguine au
cours du traitement par VALGANCICLOVIR TEVA, l'administration de
facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou l'interruption du
traitement doivent être envisagées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Mode d'administration

VALGANCICLOVIR
TEVA est administré par voie orale et doit, dans la mesure du possible,
être pris avec des aliments (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Précaution à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament

Les
comprimés ne doivent être ni cassés ni broyés. VALGANCICLOVIR TEVA
étant considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez
l'Homme, des précautions doivent être prises pour la manipulation de
comprimés cassés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Eviter le contact direct des comprimés cassés ou broyés avec la peau ou
les muqueuses. En cas de contact, laver abondamment au savon et à
l'eau ; rincer les yeux abondamment à l'eau stérile ou à l'eau
courante en l'absence d'eau stérile.

Effets indésirables possibles VALGANCICLOVIR TEVA

+ -
  • Candidose
  • Candidose buccale
  • Infection des voies aériennes supérieures
  • Sepsis
  • Grippe
  • Infection des voies urinaires
  • Cellulite infectieuse
  • Neutropénie
  • Anémie
  • Thrombopénie
  • Leucopénie
  • Pancytopénie
  • Myélosuppression
  • Anémie aplasique
  • Agranulocytose
  • Granulocytopénie
  • Hypersensibilité
  • Réaction anaphylactique
  • Diminution de l'appétit
  • Diminution du poids
  • Dépression
  • Etat confusionnel
  • Anxiété
  • Agitation
  • Trouble psychotique
  • Pensée anormale
  • Hallucination
  • Céphalée
  • Insomnie
  • Neuropathie périphérique
  • Sensation vertigineuse
  • Paresthésie
  • Hypo-esthésie
  • Convulsions
  • Dysgueusie
  • Tremblement
  • Trouble de la vision
  • Décollement de la rétine
  • Corps flottants oculaires
  • Douleur oculaire
  • Conjonctivite
  • Oedème maculaire
  • Douleur auriculaire
  • Surdité
  • Arythmie
  • Hypotension
  • Toux
  • Dyspnée
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Vomissement
  • Douleur abdominale
  • Dyspepsie
  • Flatulence
  • Douleur abdominale haute
  • Constipation
  • Ulcération buccale
  • Dysphagie
  • Distension abdominale
  • Pancréatite
  • Augmentation des phosphatases alcalines
  • Trouble de la fonction hépatique
  • Aspartate aminotransférase augmentée
  • Alanine aminotransférase augmentée
  • Dermatite
  • Sueurs nocturnes
  • Prurit cutané
  • Rash cutané
  • Alopécie
  • Sécheresse cutanée
  • Urticaire
  • Douleur dorsale
  • Myalgie
  • Arthralgie
  • Spasme musculaire
  • Altération de la fonction rénale
  • Diminution de la clairance de la créatinine
  • Augmentation de la créatinine sanguine
  • Insuffisance rénale
  • Hématurie
  • Infertilité masculine
  • Fièvre
  • Fatigue
  • Douleur
  • Frissons
  • Malaise
  • Asthénie
  • Douleur thoracique
+ Afficher plus - Afficher moins

a)  Résumé du profil de sécurité

Le
valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement et
largement métabolisée en ganciclovir après administration orale. Lors
d'un traitement par le valganciclovir, la survenue des effets
indésirables imputables à l'utilisation du ganciclovir peut être
attendue. Tous les effets indésirables observés dans les études
cliniques du valganciclovir avaient déjà été observés avec le
ganciclovir. Par conséquent, les effets indésirables rapportés avec le
ganciclovir intraveineux ou oral (la formulation par voie orale n'est
plus disponible) ou avec le valganciclovir sont inclus dans le tableau
des effets indésirables ci-dessous.

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Chez
les patients traités par valganciclovir/ganciclovir, les effets
indésirables les plus graves et les plus fréquents sont hématologiques
et incluent neutropénie, anémie et thrombopénie — voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Les
fréquences présentées dans le tableau des effets indésirables
proviennent d'une population de patients (n = 1 704)
recevant un traitement d'entretien par ganciclovir ou valganciclovir. A
l'exception de la réaction anaphylactique, l'agranulocytose et la
granulocytopénie, dont les fréquences sont tirées de l'expérience
post-AMM. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes
d'organes MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies en
utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10),
fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent
(≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000,
< 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Le
profil de sécurité global du ganciclovir/valganciclovir est cohérent
entre les populations de patients infectés par le VIH et les patients
transplantés, à l'exception du décollement de la rétine qui a
uniquement été rapporté chez les patients présentant une rétinite à
CMV. Cependant, il existe des différences dans la fréquence de certains
effets.

Le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de diarrhée, par comparaison au ganciclovir utilisé par voie intraveineuse.

La
fièvre, les infections à Candida, la dépression, la neutropénie sévère
(NAN < 500 µl) et les réactions cutanées sont plus
fréquemment rapportées chez les patients infectés par le VIH. Des
dysfonctionnements rénaux et hépatiques sont rapportés plus fréquemment
chez les receveurs de greffe d'organe.

b)  Tableau des effets indésirables

Classe de systèmes d'organes Très fréquent
(≥ 1/10)
Fréquent
(≥ 1/100 à < 1/10)
Peu fréquent
(≥ 1/1 000 à < 1/100)
Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)
Infections et infestations Candidoses, y compris buccales, infection des voies aériennes supérieures Sepsis, grippe, infection des voies urinaires, cellulite



Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie, anémie Thrombopénie, leucopénie, pancytopénie Myélosuppression Anémie aplasique, agranulocytose*, granulocytopénie*
Affections du système immunitaire

Hypersensibilité Réaction anaphylactique*

Troubles du métabolisme et de la nutrition Appétit diminué  Poids diminué



Affections psychiatriques

Dépression, état confusionnel, anxiété Agitation, trouble psychotique, pensée anormale, hallucinations

Affections du système nerveux Céphalées Insomnie,
neuropathie périphérique, sensations vertigineuses, paresthésies,
hypoesthésies, convulsions, dysgueusie (perturbations du goût)
Tremblements

Affections oculaires

Défauts visuels, décollement de la rétine**, corps flottants, douleur oculaire, conjonctivite, Œdème maculaire



Affections de l'oreille et du labyrinthe

Douleur auriculaire Surdité

Affections cardiaques



Arythmies

Affections vasculaires

Hypotension



Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux, dyspnée





Affections gastro-intestinales Diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales Dyspepsie,
flatulence, douleurs abdominales hautes, constipation, ulcération
buccale, dysphagie, distension abdominale, pancréatite




Affections hépatobiliaires

Phosphatase
alcaline sanguine augmentée, troubles de la fonction hépatique,
aspartate aminotransférase augmentée, alanine aminotransférase
augmentée




Affections de la peau et du tissu sous-cutané Dermatite Sueurs nocturnes, prurit, rash, alopécie Sécheresse cutanée, urticaire

Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses

Douleurs dorsales, myalgie, arthralgie, spasmes musculaires



Affections du rein et des voies urinaires

Atteinte de la fonction rénale, clairance de la créatinine diminuée, créatinine sanguine augmentée Insuffisance rénale, hématurie

Affections des organes de reproduction et du sein



Infertilité masculine

Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fièvre, fatigue Douleur, frissons, malaise, asthénie Douleur thoracique

* Les fréquences de ces effets indésirables sont tirées de données post-AMM

** Le décollement de la rétine a uniquement été rapporté chez les patients VIH traités pour une rétinite à CMV

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Description de certains effets indésirables

Neutropénie

Le risque de neutropénie ne peut être anticipé sur la base du nombre de polynucléaires neutrophiles avant traitement.

La
neutropénie apparaît habituellement durant la première ou la deuxième
semaine du traitement d'induction. La numération des polynucléaires
neutrophiles se normalise habituellement en 2 à 5 jours après
l'arrêt du médicament ou une réduction de sa dose (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Thrombopénie

Le
risque de survenue d'une thrombopénie est plus élevé chez les patients
dont la numération plaquettaire est initialement basse
(< 100 000/µl). Les patients présentant une
immunosuppression iatrogène due à un traitement par des médicaments
immunosuppresseurs sont exposés à un risque plus élevé de thrombopénie
que les patients atteints du sida (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvant engager le pronostic vital.

Influence de la durée du traitement ou de l'indication sur les effets indésirables

Des
cas de neutropénie sévère (NAN < 500/µl) sont plus fréquemment
observés chez les patients atteints de rétinite à CMV (14 %) sous
traitement par valganciclovir, par ganciclovir par voie orale ou
intraveineuse que chez les patients ayant reçu une greffe d'organe
solide sous traitement par valganciclovir ou ganciclovir oral. Chez les
patients recevant du valganciclovir ou du ganciclovir oral jusqu'au 100e
jour après la transplantation, l'incidence de la neutropénie sévère
était respectivement de 5 % et de 3 %, alors que chez les
patients recevant du valganciclovir jusqu'au 200e jour après la transplantation, l'incidence de la neutropénie sévère était de 10 %.

En
comparaison avec les patients atteints de rétinite à CMV, une
augmentation plus importante de la créatinine sérique a été observée
chez les patients ayant reçu une greffe d'organe solide traités
jusqu'au 100e jour ou 200e jour après la
transplantation, à la fois par valganciclovir et par ganciclovir par
voie orale. Cependant, l'altération de la fonction rénale est une
caractéristique fréquente chez le patient ayant reçu une greffe
d'organe solide.

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Le profil de
sécurité global du valganciclovir est resté similaire lorsque la
prophylaxie a été prolongée jusqu'à 200 jours chez des patients à
haut risque ayant reçu une greffe de rein. Des cas de leucopénie ont
été rapportés selon une incidence légèrement supérieure dans le bras
200 jours, tandis que les incidences de la neutropénie, de
l'anémie et de la thrombopénie ont été similaires dans les deux bras.

c)  Population pédiatrique

Le
valganciclovir a été étudié chez 179 enfants (âgés de
3 semaines à 16 ans) ayant reçu une greffe d'organe solide et
étant à risque de développer une infection à CMV et chez
133 nouveau-nés présentant une infection à CMV congénitale
symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), la durée de l'exposition au
ganciclovir étant comprise entre 2 et 200 jours.

Les
effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du
traitement dans les études cliniques pédiatriques ont été les
suivants : diarrhée, nausées, neutropénie, leucopénie et anémie.

Chez
les patients ayant reçu une greffe d'organe solide, le profil global de
sécurité d'emploi chez les enfants était similaire à celui des adultes.
Les cas de neutropénie ont été rapportés avec une incidence légèrement
supérieure dans les deux études réalisées chez des enfants ayant reçu
une greffe d'organe solide par rapport aux adultes, mais aucune
corrélation entre la neutropénie et les événements indésirables
infectieux n'a été observée dans la population pédiatrique. Un risque
plus élevé de cytopénies chez les nouveau-nés et les nourrissons
justifie une surveillance attentive de la numération globulaire au sein
de ces groupes d'âge (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Chez
les enfants ayant bénéficié d'une greffe de rein, l'exposition
prolongée au valganciclovir jusqu'à 200 jours n'a pas été associée
à une augmentation globale de l'incidence des événements indésirables.
L'incidence des neutropénies sévères (numération absolue des
neutrophiles [NAN] < 500/µl) a été plus élevée chez les enfants
ayant bénéficié d'une greffe de rein traités pendant 200 jours que
chez les enfants traités pendant 100 jours ainsi que chez les
adultes ayant reçu une greffe de rein traités pendant 100 ou
200 jours (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

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Seules
des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou les
nourrissons présentant des infections congénitales symptomatiques à CMV
traités par du valganciclovir. Cependant, le profil de sécurité
d'emploi semble être conforme au profil de sécurité d'emploi connu du
valganciclovir et du ganciclovir.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des
produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de
Pharmacovigilance - Site internet : signalement.social-sante.gouv.fr.

Contre-indications VALGANCICLOVIR TEVA

+ -
  • Allaitement
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Insuffisance rénale (Clcr < 10 ml/mn)
  • Hémodialyse
  • Patient de moins de 6 ans
  • Intolérance au lactose
  • Grossesse
+ Afficher plus - Afficher moins

VALGANCICLOVIR TEVA est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au valganciclovir, au ganciclovir ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

VALGANCICLOVIR TEVA est contre-indiqué durant l'allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Précautions d’emploi VALGANCICLOVIR TEVA

+ -
  • Patiente en âge de procréer
  • Homme fertile
  • Homme dont la partenaire est enceinte ou susceptible de l'être
  • Cytopénie
  • Neutropénie < = 500/mm3
  • Thrombopénie < 25000/mm3
  • Hémoglobine < 8 g/dL
  • Antécédent de cytopénie d'origine médicamenteuse
  • Radiothérapie
  • Insuffisance rénale (10 < Clcr < 60 ml/mn)
  • Greffé de poumon
  • Greffe d'intestin
  • Insuffisant hépatique
  • Patient âgé
  • Patient de 6 à 16 ans
  • Contact cutané avec le médicament
  • Muqueuse
  • Contact oculaire
+ Afficher plus - Afficher moins

Hypersensibilité croisée

En raison de la similarité de la structure chimique du ganciclovir et de celle de l'aciclovir et du penciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. VALGANCICLOVIR TEVA doit donc être prescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues respectives, le valaciclovir ou le famciclovir).

Mutagénicité, tératogénicité, carcinogénicité, fertilité et contraception

Avant l'instauration du traitement par le valganciclovir, les patients doivent être avertis des risques potentiels pour le foetus. Dans les études chez l'animal, le ganciclovir s'est révélé mutagène, tératogène, carcinogène, ainsi qu'un agent altérant la fertilité. VALGANCICLOVIR TEVA doit donc être considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l'Homme, avec la capacité de provoquer des malformations congénitales et des cancers (voir rubrique Données de sécurité préclinique). D'après des études cliniques et non cliniques, il est également probable que le valganciclovir provoque une inhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins 30 jours après l'arrêt du traitement. Les hommes doivent être informés de la nécessité d'avoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement, et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf s'il est certain que la partenaire n'est pas à risque de procréer (voir rubriques Fertilité, grossesse et allaitement, Effets indésirables et Données de sécurité préclinique).

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Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long terme sur la reproduction.

Myélosuppression

Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, une pancytopénie, une insuffisance médullaire et une anémie d'origine centrale, de caractère sévère, ont été observées chez des patients traités par valganciclovir (ou par le ganciclovir). Aucun traitement ne devra être entrepris si le nombre absolu des polynucléaires neutrophiles est inférieur à 500 cellules/µl, ou le nombre des plaquettes inférieur à 25 000/µl, ou la valeur de l'hémoglobine inférieure à 8 g/dl (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risque éventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris en compte (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

VALGANCICLOVIR TEVA doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d'origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients sous radiothérapie.

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et le nombre des plaquettes régulièrement durant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisants rénaux et chez les enfants, au minimum à chaque fois que le patient se rend dans l'établissement où il a été greffé. Chez les patients développant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie de caractère sévère, il est recommandé d'envisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Différence de biodisponibilité avec le ganciclovir par voie orale

La biodisponibilité du ganciclovir après administration unique de 900 mg de valganciclovir est d'environ 60 % comparé à environ 6 % après administration orale de 1000 mg de ganciclovir (en gélules). Une exposition excessive au ganciclovir peut entraîner des effets indésirables pouvant menacer le pronostic vital. Il est donc conseillé de respecter scrupuleusement les posologies recommandées lors de l'instauration du traitement, lors du passage du traitement d'attaque au traitement d'entretien, ainsi que chez les patients qui passent du ganciclovir oral au valganciclovir, car VALGANCICLOVIR TEVA ne peut être substitué au ganciclovir en gélules sur la base d'un comprimé pour une gélule. Les patients passant des gélules de ganciclovir à VALGANCICLOVIR TEVA doivent être avertis du risque de surdosage s'ils prennent un nombre de comprimés de VALGANCICLOVIR TEVA supérieur au nombre prescrit (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Surdosage).

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Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Valganciclovir Teva ne doit pas être utilisé chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation avec d'autres médicaments

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de l'imipénème-cilastatine et du ganciclovir. VALGANCICLOVIR TEVA ne doit pas être utilisé en même temps que l'imipénème-cilastatine sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Chez les patients traités par VALGANCICLOVIR TEVA et par (a) la didanosine, (b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple la zidovudine), ou (c) des substances modifiant la fonction rénale, la recherche de signes de toxicité accrue devra être étroitement surveillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'essai clinique contrôlé utilisant le valganciclovir dans le traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation tel que décrit dans la rubrique Propriétés pharmacodynamiques n'a pas inclus de patients ayant bénéficié d'une greffe de poumon ou d'intestin. Par conséquent, l'expérience chez ces patients transplantés reste limitée.

Excipient

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions médicamenteuses VALGANCICLOVIR TEVA

+ -
Interactions médicamenteuses avec le valganciclovir

Aucune étude in vivo d'interactions médicamenteuses avec valganciclovir n'a été réalisée. Le valganciclovir étant rapidement et largement métabolisé en ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avec le ganciclovir sont attendues avec le valganciclovir.

Interactions médicamenteuses avec le ganciclovir

Interactions pharmacocinétiques

Probénécide

L'administration de probénécide et de ganciclovir per os a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20 %), provoquant une augmentation statistiquement significative de l'exposition au ganciclovir (40 %). Ces modifications étaient compatibles avec un mécanisme d'interaction faisant intervenir une compétition pour la sécrétion tubulaire rénale. Par conséquent, les patients recevant du probénécide et VALGANCICLOVIR TEVA doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicité du ganciclovir.

Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine ont systématiquement augmenté en cas d'administration concomitante de ganciclovir intraveineux. A des doses intraveineuses de 5 et 10 mg/kg/jour, une augmentation de l'ASC de la didanosine allant de 38 % à 67 % a été observée, confirmant une interaction pharmacocinétique durant l'administration concomitante de ces médicaments. Aucun effet significatif sur les concentrations du ganciclovir n'a été constaté. Les patients doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne les signes liés à la toxicité de la didanosine comme la pancréatite (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Autres antirétroviraux

Les isoenzymes du cytochrome P450 ne jouent aucun rôle dans la pharmacocinétique du ganciclovir. Par conséquent, les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ne sont pas attendues.

Interactions pharmacodynamiques

Imipénème-cilastatine

Des convulsions ont été rapportées chez des patients prenant, de façon concomitante, du ganciclovir et de l'imipénème-cilastatine. Ces médicaments ne doivent pas être utilisés de façon concomitante sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Zidovudine

La zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d'induire une neutropénie et une anémie. Une interaction pharmacodynamique peut survenir durant l'administration concomitante de ces médicaments. Certains patients peuvent ne pas tolérer un traitement simultané par ces deux produits à la posologie usuelle (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Interactions médicamenteuses potentielles

La toxicité peut être accrue lorsque le ganciclovir/valganciclovir est administré de façon concomitante avec d'autres médicaments dont l'effet myélosuppresseur est connu ou qui sont associés à une altération de la fonction rénale. Cela inclut les analogues nucléosidiques (par exemple, zidovudine, didanosine, stavudine) ainsi que les analogues nucléotidiques (par exemple, ténofovir, adéfovir), les immunosuppresseurs (par exemple, ciclosporine, tacrolimus, mycophénolate mofétil), les agents antinéoplasiques (par exemple, doxorubicine, vinblastine, vincristine, hydroxyurée) et les agents anti-infectieux (triméthoprime/sulfamide, dapsone, amphotéricine B, flucytosine, pentamidine).

De ce fait, on n'envisagera d'associer ces médicaments au valganciclovir que si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Sans objet.

Surdosage VALGANCICLOVIR TEVA

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Expérience du surdosage en valganciclovir et en ganciclovir intraveineux

On peut aussi s'attendre à ce qu'un surdosage en valganciclovir puisse se traduire par une toxicité rénale accrue (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

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Des cas de surdosage en ganciclovir intraveineux, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés durant les études cliniques et après mise sur le marché. Dans certains cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. La majorité des patients a présenté un ou plusieurs des événements indésirables suivants :

· Toxicité hématologique : myélosuppression, dont pancytopénie, insuffisance médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie.

· Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique.

· Néphrotoxicité : aggravation de l'hématurie chez un patient avec insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, élévation de la créatinine.

· Toxicité gastro-intestinale : douleurs abdominales, diarrhée, vomissements.

· Neurotoxicité : tremblements généralisés, convulsions.

L'hémodialyse et l'hydratation pourraient être bénéfiques en permettant une réduction des concentrations plasmatiques chez les patients ayant reçu un surdosage en valganciclovir (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Grossesse et allaitement VALGANCICLOVIR TEVA

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Contraception chez l'homme et la femme

En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et de tératogénicité, les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 30 jours après le traitement. Les patients de sexe masculin doivent être informés de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception mécanique pendant le traitement et pendant au moins 90 jours après le traitement par valganciclovir, sauf s'il est certain que la partenaire n'est pas exposée à un risque de grossesse (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Données de sécurité préclinique).

Grossesse

La sécurité du valganciclovir chez la femme enceinte n'a pas été établie. Son métabolite actif, le ganciclovir, traverse facilement le placenta humain. Compte tenu de son mécanisme d'action pharmacologique et des effets nocifs sur la reproduction observés avec le ganciclovir dans les études chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité préclinique), il existe un risque théorique de tératogénicité chez l'Homme.

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VALGANCICLOVIR TEVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènes potentiels pour le foetus.

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion de ganciclovir dans le lait maternel humain ; toutefois, l'éventualité d'une excrétion du ganciclovir dans le lait maternel, provoquant des effets indésirables graves chez le nourrisson, ne peut être écartée. Des données chez l'animal indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de rates allaitantes. De ce fait, l'allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement par valganciclovir (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité préclinique).

Fertilité

Une étude clinique de faible envergure chez des patients transplantés rénaux recevant du valganciclovir dans le cadre d'une prophylaxie des infections à CMV jusqu'à 200 jours a démontré un impact du valganciclovir sur la spermatogenèse avec une diminution de la densité et de la motilité des spermatozoïdes mesurés à la fin du traitement. Cet effet semble être réversible, et environ 6 mois après l'arrêt du valganciclovir, la densité moyenne et la motilité des spermatozoïdes retrouvent des niveaux comparables à ceux observés chez les témoins non traités.

Lors d'études menées chez l'animal, le ganciclovir a altéré la fertilité chez les souris mâles et femelles et il a été démontré qu'il inhibait la spermatogenèse et induisait une atrophie testiculaire chez la souris, le rat et le chien à des doses considérées comme cliniquement pertinentes.

Sur la base d'études cliniques et non cliniques, il est probable que le ganciclovir (et le valganciclovir) puisse provoquer une inhibition temporaire ou permanente de la spermatogenèse chez l'homme (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Données de sécurité préclinique).

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Aspect et forme VALGANCICLOVIR TEVA

+ -

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de forme ovale, à bords biseautés, de couleur rose, portant la mention « 93 » sur une face et la mention « 5465 » sur l'autre face.

60 x 1 comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/PVC/Aluminium).

Autres formes

Composition VALGANCICLOVIR TEVA

+ -
Principe actif Comprimé pelliculé
Valganciclovir 450 mg *
* par dose unitaire
Principes actifs : Valganciclovir
Excipients à effets notoires ? : Lactose monohydraté
Autres excipients: Noyau : Cellulose microcristalline, Mannitol, Magnésium stéarate, Silice colloïdale anhydre, Crospovidone type A, Opadry II 32K54870 rose : Hypromellose, Titane dioxyde, Triacétine, Fer oxyde rouge

Mécanisme d’action VALGANCICLOVIR TEVA

+ -

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique,  nucléosides et nucléotides, inhibiteurs de la transcriptase inverse exclus, code ATC : J05A B14

Mécanisme d'action

Le valganciclovir est un L-valyl ester (prodrogue) du ganciclovir. Après administration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovir est un analogue de synthèse de la 2'-désoxyguanosine, qui inhibe la réplication des virus du groupe herpès in vitro et in vivo.

Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (CMVH), les Herpes virus simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les Herpes virus humains 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d'Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de l'hépatite B (VHB).

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97. Une phosphorylation ultérieure sous l'influence de kinases cellulaires conduit au ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolisme intracellulaire lent. Le métabolisme en ganciclovir triphosphate a été mis en évidence dans des cellules infectées par le HSV et le CMVH, avec des demi-vies respectives de 18 heures et 6 à 24 heures, après élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus.

L'activité virustatique du ganciclovir est due à l'inhibition de la synthèse de l'ADN viral par : (a) inhibition compétitive de l'incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l'ADN par l'ADN-polymérase virale, et (b) incorporation de ganciclovir triphosphate dans l'ADN viral provoquant l'arrêt de l'élongation de l'ADN viral ou la limitant très fortement.

Activité antivirale

L'activité antivirale in vitro, mesurée par la CI50 du ganciclovir vis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM (3,5 µg/ml).

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L'effet antiviral clinique du valganciclovir a été démontré dans le traitement de patients atteints du SIDA et présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée. L'excrétion urinaire de CMV a été diminuée de 46 % des patients (32/69) à l'entrée dans l'étude à 7 % des patients (4/55) après quatre semaines de traitement par le valganciclovir.

Efficacité et sécurité clinique

Adultes

Traitement de la rétinite à CMV

Des patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ont été randomisés dans une étude pour recevoir un traitement d'attaque par le valganciclovir (900 mg deux fois par jour) ou par le ganciclovir intraveineux (5 mg/kg deux fois par jour). La proportion des patients avec progression photographique de la rétinite à CMV à la 4ème semaine était comparable dans les deux groupes traités, une progression étant constatée chez 7 patients sur 70 dans le groupe ganciclovir intraveineux et chez 7 patients sur 71 dans le groupe valganciclovir.

Après le traitement d'attaque, tous les patients de cette étude ont reçu un traitement d'entretien par le valganciclovir à la dose de 900 mg une fois par jour. Le délai moyen (médian) entre la randomisation et la progression de la rétinite à CMV a été de 226 (160) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d'attaque et un traitement d'entretien par le valganciclovir et de 219 (125) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d'attaque par le ganciclovir intraveineux et un traitement d'entretien par le valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes

Une étude clinique randomisée en double aveugle avec comparateur actif a été conduite chez des patients ayant reçu une greffe de coeur, de foie ou de rein (les patients ayant reçu une greffe de poumon ou d'intestin n'ont pas été inclus dans cette étude), à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) et qui ont reçu soit du valganciclovir (900 mg une fois par jour) soit du ganciclovir oral (1 000 mg trois fois par jour), le traitement étant débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

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L'incidence de la maladie à CMV (syndrome viral avec virémie à CMV ou maladie à CMV avec invasion tissulaire) au cours des six premiers mois suivant la transplantation était de 12,1 % dans le bras valganciclovir (n = 239) et de 15,2 % dans le bras ganciclovir oral (n = 125). La grande majorité des cas s'est produite après l'arrêt de la prophylaxie (100 jours après transplantation) avec une apparition en moyenne plus tardive des cas dans le bras valganciclovir que dans le bras ganciclovir oral.

L'incidence du rejet aigu au cours des six premiers mois était de 29,7 % chez les patients randomisés dans le bras valganciclovir contre 36,0 % dans le bras ganciclovir oral avec une incidence équivalente de perte du greffon se produisant chez 0,8 % des patients dans chacun des bras.

Une étude clinique contrôlée versus placebo, en double aveugle, a été conduite chez 326 patients ayant reçu une greffe de rein à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la prolongation de la durée de la prophylaxie par valganciclovir de 100 jours à 200 jours après la transplantation. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir les comprimés de valganciclovir (900 mg une fois par jour) dans les 10 jours suivant la transplantation et soit jusqu'à 200 jours après celle-ci, soit jusqu'à 100 jours après celle-ci, suivis de 100 jours de placebo.

La proportion de patients qui ont développé une maladie à CMV dans les 12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableau ci-dessous.

Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développé une maladie à CMV1, population en ITT dans les 12 moisA

Valganciclovir
900 mg une fois par jour
100 jours
(N = 163)
Valganciclovir
900 mg une fois par jour
200 Jours
(N = 155)
Différence entre les groupes de traitement
Maladie à CMV confirmée ou suspectée2 71 (43,6 %)
[35,8 % ; 51,5 %]
36 (23,2 %)
[16,8 % ; 30,7 %]
20,3 %
[9,9 % ; 30,8 %]
Maladie à CMV confirmée 60 (36,8 %)
[29,4 % ; 44,7 %]
25 (16,1 %)
[10,7 % ; 22,9 %]
20,7 %
[10,9 % ; 30,4 %]

1 La maladie à CMV est définie soit par un syndrome à CMV soit par une maladie à CMV avec invasion tissulaire.

2 Une maladie à CMV confirmée est une maladie à CMV prouvée cliniquement. Une maladie à CMV a été considérée pour les patients sans évaluation à 52 semaines et pour ceux sans confirmation de maladie à CMV avant cette période.

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A Les résultats à 24 mois étaient comparables à ceux obtenus à 12 mois : maladie à CMV confirmée ou suspectée chez 48,5 % des patients dans le bras de la prophylaxie à 100 jours versus 34,2 % des patients dans le bras de la prophylaxie à 200 jours ; la différence entre les groupes de traitement était 14,3 % [3,2 % ; 25,3 %].

Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ont développé une maladie à CMV après une prophylaxie par le valganciclovir de 200 jours après transplantation est significativement moins élevé comparé au nombre de patients ayant reçu une prophylaxie par le valganciclovir de 100 jours après la transplantation.

Le taux de survie du greffon ainsi que l'incidence d'un rejet aigu prouvé par biopsie est similaire dans les deux groupes de traitement. Le taux de survie du greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2 % (160/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et de 98,1 % (152/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Quatre cas supplémentaires de perte de greffon ont été rapportés, tous dans le groupe de traitement à 100 jours jusqu'à 24 mois après la transplantation. L'incidence d'un rejet aigu prouvé par biopsie à 12 mois après transplantation était de 17,2 % (28/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et de 11,0 % (17/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Un cas supplémentaire a été rapporté jusqu'à 24 mois après la transplantation dans le groupe de traitement à 200 jours.

Résistance virale

Des virus résistant au ganciclovir peuvent apparaître après traitement chronique par le valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gène de la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir et/ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54). Dans des isolats cliniques, sept substitutions canoniques au niveau du gène UL97 : M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W sont les plus fréquemment rapportées lors des substitutions associées à la résistance au ganciclovir.

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Les virus contenant des mutations au niveau du gène UL97 sont résistants au ganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations au niveau du gène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter une résistance croisée à d'autres antiviraux qui ciblent également la polymérase virale.

Traitement de la rétinite à CMV :

Une analyse génotypique des CMV dans des isolats de polynucléaires (PMNL) obtenus chez 148 patients ayant une rétinite à CMV inclus dans une étude clinique a révélé des taux de présence de mutations UL97 dans 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % et 15,3 % de ces isolats après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Etude de comparateur actif

La résistance a été étudiée par une analyse génotypique des CMV dans des PMNL collectés 1) à J100 (fin de la prophylaxie) et 2) en cas de suspicion de maladie à CMV jusqu'à 6 mois après transplantation. Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir, 198 échantillons à J100 ont été recueillis pour être testés et aucune mutation de résistance au ganciclovir n'a été observée.

Ceci est à comparer aux deux mutations de résistance au ganciclovir détectées dans les 103 échantillons testés (1,9 %) des patients du bras comparateur (ganciclovir oral).

Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir, 50 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et aucune mutation de résistance n'a été observée.

Parmi les 127 patients randomisés dans le bras comparateur ganciclovir, 29 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et deux mutations de résistance ont été observées soit une incidence de résistance de 6,9 %.

Etude de prolongation de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation

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Une analyse génotypique a été conduite sur les gènes viraux UL54 et UL97 extraits de 72 patients qui ont répondu au critère d'analyse de la résistance : patients qui ont eu une charge virale positive (> 600 copies/ml) à la fin de la prophylaxie et/ou patients qui ont une maladie à CMV confirmée jusqu'à 12 mois (52 semaines) après la transplantation. Trois patients dans chaque groupe de traitement ont eu une mutation de résistance au ganciclovir.

Population pédiatrique

Traitement de la rétinite à CMV

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dispense vis-à-vis de l'obligation d'effectuer des études avec le valganciclovir dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection à CMV chez des patients immunodéprimés (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Prévention des infections à CMV en cas de transplantation

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été administré une fois par jour jusqu'à 100 jours selon l'algorithme d'adaptation posologique pédiatrique (voir rubrique Posologie et mode d'administration) permettant d'obtenir des expositions similaires à celles de l'adulte (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le suivi après le traitement était de 12 semaines. Le statut sérologique CMV D/R initial était D+/R- dans 40 % des cas, D+/R+ dans 38 %, D-/R+ dans 19 % et D-/R- dans 3 % des cas. La présence du virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux rapportés chez l'adulte (voir rubrique Effets indésirables).

Une étude de tolérance de phase IV chez des enfants ayant bénéficié d'une greffe de rein (âgés de 1 à 16 ans, n = 57) recevant du valganciclovir une fois par jour jusqu'à 200 jours, selon l'algorithme posologique (voir rubrique Posologie et mode d'administration), a mis en évidence une faible incidence du CMV. Le suivi post-thérapeutique a été de 24 semaines. Le statut sérologique des donneurs et des receveurs (D/R) vis-à-vis du CMV à l'inclusion a été le suivant : D+/R+ dans 45 % des cas ; D+/R- dans 39 % des cas ; D-/R+ dans 7 % des cas ; D-/R- dans 7 % des cas et non déterminé (ND)/R+ dans 2 % des cas. Une virémie à CMV a été rapportée chez trois patients et une maladie à CMV a été suspectée chez un patient, mais non confirmée par une PCR effectuée sur le CMV par le laboratoire central. Les effets indésirables observés ont été de nature similaire à ceux survenant chez les patients adultes (voir rubrique Effets indésirables).

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Ces données soutiennent l'extrapolation des données d'efficacité des adultes à des enfants, et permettent de fournir des recommandations posologiques pour les patients pédiatriques.

Une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez des patients ayant bénéficié d'une greffe cardiaque (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14), traités par une dose quotidienne unique de valganciclovir selon l'algorithme posologique pédiatrique (voir rubrique Posologie et mode d'administration) pendant deux jours consécutifs, a mis en évidence des expositions similaires à celles constatées chez l'adulte (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le suivi post-thérapeutique a été de sept jours. Le profil de tolérance a été conforme à celui observé au cours d'autres études menées chez des enfants et des adultes, bien que le nombre de patients et l'exposition au valganciclovir aient été limités au cours de cette étude.

Infection à CMV congénitale

L'efficacité et la tolérance du ganciclovir et/ou du valganciclovir ont été étudiées dans deux études chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infection symptomatique congénitale à CMV.

Au cours de la première étude, la pharmacocinétique et la tolérance d'une dose unique de valganciclovir (écart de doses : 14-16-20 mg/kg/dose) ont été étudiées chez 24 nouveau-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteints d'une infection congénitale à CMV symptomatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les nouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral. Parmi les 24 patients, 19 ont reçu jusqu'à 4 semaines de traitement oral par valganciclovir suivi de ganciclovir par voie I.V. au cours des 2 semaines suivantes. Les 5 autres patients ont reçu le ganciclovir par voie I.V. pendant la période de suivi de l'étude. Dans la seconde étude, l'efficacité et la tolérance d'un traitement par le valganciclovir de six semaines par rapport à six mois ont été étudiées chez 109 nourrissons âgés de 2 à 30 jours présentant une infection symptomatique congénitale à CMV. Tous les nourrissons ont reçu le valganciclovir par voie orale à la posologie de 16 mg/kg deux fois par jour pendant six semaines. Après six semaines de traitement, les nourrissons ont été randomisés selon une proportion de 1:1 pour poursuivre le traitement par le valganciclovir à la même posologie ou recevoir un placebo afin de compléter les six mois de traitement.

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Le valganciclovir n'est actuellement pas recommandé dans cette indication thérapeutique. Le design des études et les résultats obtenus sont trop limités pour conclure sur l'efficacité et la sécurité du valganciclovir.

Autres informations VALGANCICLOVIR TEVA

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  • Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
  • Voie d'administration : Orale
  • Code ATC : J05AB14
  • Classe pharmacothérapeutique : Valganciclovir
  • Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.
  • Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 64913045
  • Laboratoire titulaire AMM : Teva sante (31/08/2016)
  • Laboratoire exploitant : Teva sante

Sources :

  • Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
  • Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
  • Répertoire des génériques de l’ANSM
  • Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
  • Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
  • Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
  • Informations grossistes répartiteurs
  • Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
  • Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
  • Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
  • Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
  • Ministère de la santé : substances dopantes
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